KR20190134786A - 방광암의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 방광암을 가진 개체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스를 방광내 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 방광암을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 키트가 제공된다.

Description

방광암의 치료 방법

관련 출원과의 상호참조

본 출원은, 모두 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 2017년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/485,805호 및 2017년 5월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/500,729호에 대한 우선권을 주장한다.

기술분야

본 발명은 종양용해성 바이러스, 예컨대 CG0070을 사용하여 방광 상피내 암종(bladder carcinoma in situ)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

대략 77,000건의 새로운 방광암 사례가 2016년에 진단되었다. 근육 비침습성 방광암(병기 Ta, T1, 또는 상피내 암종)이 이들 사례의 70 내지 80%를 차지하며, 한편 근육 침습성 질병(병기 T2 이상) 및 전이성 질병이 나머지 20 내지 30%를 구성한다. 방광암은 이들의 구별되는 세포 성장 패턴에 기초하여 다음 2가지 아형으로 나누어진다: 유두 종양 및 편평 종양. 상피내 암종은 방광의 표면 층에 국한된 편평 종양이다. Ta 및 T1 병기의 유두 종양에 비하여, 방광 CIS는 진단하기가 더 어려우며, 근육 침습성 방광암으로 진행될 위험이 높다.

방광내 바실루스 칼메트-구에린(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)은 방광 CIS에 대한 표준 치료이다. 환자는 전형적으로 유도 과정을 제공받는데, 이러한 유도 과정은 6주 동안 BCG의 매주 방광내 점적주입 후, 6 내지 12개월 동안의 매달 유지 치료로 이루어진다. 그러나, 약 30 내지 40%의 환자는 BCG 치료의 단회 과정에 반응하지 않는다. 한 연구에서는, 2.5년의 중위 추적을 가진 BCG-치료된 CIS 환자들 중 전체 진행 위험이 약 14%였다. 문헌[Witjes, J. A. European urology 45.2 (2004): 142-146]을 참조한다. BCG에 실패한 CIS 환자에서의 진행 가능성이 상당하기 때문에, 부분적 및 전치적 방광절제술을 포함한 방광절제술이 선택 치료를 유지한다. 그러나, 방광절제술은 심각한 부작용과 관련되어 있고 환자의 삶의 질에 불리한 영향을 준다. 더욱이, 임상적으로 국부화된 방광암에 대한 근치적 방광절제술 후의 재발 위험이 높고, 이는 병기-의존적이다. 예를 들어, 문헌[Bassi P et al. J. Urol. 1999;161:1494-7]을 참조한다. 수술 또는 화학요법에 대해 참아내기 어려운, 노인 및 신부전을 가진 환자는 방광 CIS의 치료를 위한 추가의 임상적 난제를 제기한다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 출원은 종양용해성 바이러스, 예를 들어 CG0070의 방광내 투여를 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하기 위한 방법, 조성물(약제학적 조성물을 포함함) 및 키트를 제공한다.

일 태양에서, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 유지 단계 동안 3주 동안 주당 1회 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다.

다른 태양에서, 개체에서의 방광 보존 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 유지 단계 동안 3주 동안 주당 1회 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 전술된 방법들 중 임의의 것에 따르면, 종양용해성 바이러스는 유지 단계 동안 매 6개월마다 3주 동안 주당 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 유지 단계 전에 유도 단계를 추가로 포함하며, 상기 유도 단계는 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 6주 동안 주당 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유도 단계의 시작과 상기 유지 단계의 시작은 약 3개월만큼 간격을 둔다. 일부 실시 형태에서, 상기 유도 단계의 시작과 상기 유지 단계의 시작은 약 6개월만큼 간격을 둔다. 일부 실시 형태에서, 상기 유도 단계는 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 치료 계획(treatment regimen)의 개월수 0 및 개월수 3에서 6주 동안 주당 1회 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 경요도 방광 종양 절제술(transurothelial resection of bladder tumor, TURBT)을 받은 적이 없는 개체에서 Ta 또는 T1 방광암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다.

본 출원의 일 태양에서, 개체(예컨대, 인간)에서 방광염을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광 상피내 암종만을 가진다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광 상피내 암종 및 Ta 또는 Ta 병기의 암종(CIS + Ta 또는 CIS + T1)을 가진다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 방광암을 갖지만, 상피내 암종은 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 방광암을 가지며, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 받은 적이 없다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 절제 불가능한 Ta 또는 T1 병기 방광암을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 약 6개월 이내에 상기 BCG 치료에 실패하였다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG에 불응성이다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술을 받은 적이 없다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광절제술은 근치적 방광절제술이다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 암 세포에서 우선적으로 복제된다. 일부 실시 형태에서, 상기 암 세포는 Rb 경로에서 결함성이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 E2F-1 프로모터는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF, IL-2, IL-12, 인터페론, CCL4, CCL19, CCL21, CXCL13, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, RIG-I, MDA5, LGP2, 및 LTαβ로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF이다. 일부 실시 형태에서, 상기 이종 유전자는 바이러스 프로모터에 작동가능하게 연결된다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스, 우두 바이러스, 볼거리 바이러스, 뉴캐슬병(Newcastle disease) 바이러스, 폴리오 바이러스, 홍역 바이러스, 세네카 밸리(Seneca valley) 바이러스, 콕사키 바이러스, 레오 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 마라바 및 랍도바이러스, 및 파보바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양용해성 아데노바이러스이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 이종 유전자는 E1 프로모터 또는 E3 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 혈청형 5이며, 천연 아데노바이러스의 내인성 E1a 프로모터가 인간 E2F-1 프로모터에 의해 대체되고, 상기 천연 아데노바이러스의 내인성 E3 19kD 코딩 영역이 인간 GM-CSF를 인코딩하는 핵산에 의해 대체된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 CG0070이다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자의 용량으로 투여된다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주 동안 투여된다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 개체에게 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 형질도입 향상제를 방광내 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 형질도입 향상제는 N-도데실-β-D-말토시드(DDM)이다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 적어도 1회 반복된다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다.

전술된 방법들 중 어느 하나에 따른 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다.

또한 일 태양에서, 개체(예컨대, 인간)에서 방광암을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 상기 개체에게 방광내 투여되고, 상기 약제학적 조성물은 종양용해성 바이러스를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다.

추가로 일 태양에서, 개체(예컨대, 인간)에서 방광암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 종양용해성 바이러스의 용도가 제공되며, 상기 약제는 상기 개체에게 방광내 투여되고, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다.

본 발명의 이들 및 다른 태양 및 이점은 후속하는 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본 명세서에 기재된 다양한 실시 형태의 특성 중 하나, 일부 또는 전부를 조합하여 본 발명의 다른 실시 형태를 형성할 수 있음이 이해되어야 한다.

도 1은 CG0070 및 야생형(wt) 아데노바이러스 유형 5의 개략도이다. CG0070은 아데노바이러스 혈청형 5에 기초하지만, 내인성 E1a 프로모터 및 E3 19kD 코딩 영역이 각각 인간 E2F-1 프로모터 및 인간 GM-CSF의 cDNA 코딩 영역으로 대체되었다.
도 2는 다양한 병기의 고분화도(high-grade) 근육-비침습성 방광암을 가진 환자에서 방광내 CG0070 요법을 받은 후 6개월째의 완전 반응(CR)의 백분율을 나타낸다.

본 발명은 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스, 예컨대 CG0070을 방광내 투여함으로써 개체에서 방광암을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 시험관내(In vitro) 연구는 조건부 복제성(conditionally replicating) 종양용해성 바이러스, 예컨대 CG0070을 사용하는 것이 방광암을 치료하기 위한 효과적인 전략일 수 있음을 시사해 왔다. 문헌[Ramesh N, Ge Y, Ennist DL, Zhu M, Mina M, Ganesh S, Reddy PS, Yu DC. CG0070, a conditionally replicating granulocyte macrophage colony-stimulating factor-armed oncolytic adenovirus for the treatment of bladder cancer. Clin Cancer Res. 2006; 12:305-13]. 그러나, 소정의 환자 집단에서의 CG0070의 예기치 않은 효능 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 투여 계획의 효과는 이전에 알려져 있지 않았다. 본 방법은 방광암에서 방광-보존적(bladder-preserving)이고, 고도로 효능이 있고, 잘 참아내게 하고, 이에는 이전에 표준 치료 요법에 실패한 것들이 포함된다. II상 임상 시험에서, 본 발명자들은 의외로, 이전에 BCG 요법에 실패한 순수한 CIS를 가진 환자의 72.2%가 6개월의 방광내 CG0070 요법 후에 완전 반응(CR)을 가졌음을 알아내었다. 종양용해성 바이러스의 치료적 효과는 단제요법제로서의 종양용해성 바이러스를 사용하여 달성되거나, 또는 면역 관문 조절제와 병용되지 않은 상태로 달성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은, 고위험 방광 CIS를 갖지만, 방광절제술을 받는 것을 거부하거나 방광절제술에 부적격한 환자들에 특히 유용하다.

따라서, 본 출원의 일 태양은 개체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 방광내 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 CG0070이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다.

또한, 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 조성물(예컨대, 약제학적 조성물), 의약, 키트, 및 단위 투여량이 제공된다.

I. 정의

이하에서 달리 정의되지 않는 한, 용어는 당업계에 일반적으로 사용되는 바와 같이 본 명세서에 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "방광 상피내 암종", "방광 CIS", 및 "방광의 상피내 암종"은 요로상피의 전체 또는 부분 두께에 영향을 줄 수 있는 세포학적으로 악성인 세포로 구성되는 편평(즉, 비유두상) 병변을 특징으로 하는 방광암의 임상 병기를 지칭하는 데 상호교환 가능하게 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 방법이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 방광암에 기인되는 하나 이상의 증상 경감, 방광암 정도의 저하, 방광암의 안정화(예를 들어, 방광암의 악화를 예방 또는 지연), 방광암의 확산(예를 들어, 전이)을 예방 또는 지연, 방광암 재발의 예방 또는 지연, 방광암 재발률의 감소, 방광암 진행의 지연 또는 둔화, 방광암 상태의 개선, 방광암 관해(부분 관해 또는 완전 관해)의 제공, 방광암을 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 의약품 용량의 감소, 방광암 진행의 지연, 삶의 질 상승, 및/또는 생존 연장. 또한, "치료"에는 방광암의 병리학적 결과의 감소가 포함된다. 본 발명의 방법은 이들 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다.

본 명세서에 사용되는 "이전 요법"은 종양용해성 바이러스의 방광내 투여를 포함하는 본 명세서에 기재된 방법과 상이하고 본 방법 이전에 실시되었던 치료적 계획을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "위험이 있는" 개체는 방광 CIS가 발생될 위험이 있는 인간 개체이다. "위험이 있는" 인간 개체는 검출가능한 질병을 가질 수 있거나 그렇지 않을 수 있으며, 본 명세서에 기재된 치료 방법 이전에 검출가능한 질병을 나타내었을 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 인간 개체가 하나 이상의 이른바 위험 인자를 가짐을 의미하는데, 이때 위험 인자는 근육 침습성 방광암의 발생과 상관되는 측정가능한 파라미터로서, 이들은 본 명세서에 기재되어 있다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 인간 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 인간 개체보다 방광 CIS가 발생될 가능성이 더 높다.

"애쥬번트 환경(adjuvant setting)"은 개체가 방광암 병력을 가졌고, (반드시 그런 것은 아니지만) 일반적으로, 수술(예를 들어, 경요도 방광 종양 절제술("TURBT"), 부분 방광절제술, 또는 근치적 방광절제술), 방사선 요법, 및 화학요법을 포함하지만 이로 한정되지 않는 요법에 반응성을 나타내었던 임상 환경을 지칭한다. "애쥬번트 환경"에서의 치료 또는 관리는 후속 치료 방식을 지칭한다.

"네오애쥬번트 환경"은 상기 방법이 1차/결정적 요법 전에 수행되는 임상 환경을 지칭한다.

용어 "개체", "대상체", 및 "환자"는 인간을 포함한 포유동물을 기재하는 데 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. 개체는 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 개체는 방광 CIS를 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 치료를 필요로 한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 방광암의 발생을 "지연시키는 것"은 방광암의 발생을 연기, 저해, 둔화, 지체, 안정화, 및/또는 미루는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질병의 병력 및/또는 치료 중인 개체에 따라 다양한 기간으로 될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분하거나 유의한 지연은 사실상 개체에서 질병이 발생되지 않는다는 점에서 예방을 포함할 수 있다. 방광암의 발생을 "지연시키는" 방법은 본 방법을 사용하지 않는 경우에 비하여 주어진 시간 프레임 내에서 질병 발생의 가능성을 감소시키고/시키거나 주어진 시간 프레임 내에서 방광암의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계학적으로 유의한 수의 개체를 사용하여 임상 연구에 기초한다. 방광암 발생은 요세포진 검사(urinary cytology), 요도 방광경 검사(UCS), 컴퓨터 단층촬영(CT 스캔, 예를 들어, 나선형 CT 스캔), 내시경 초음파(EUS), 내시경 역행 담췌관조영술(ERCP), 복강경 검사, 또는 생검(예를 들어, 경피 바늘 생검 또는 미세 바늘 흡인)을 포함하지만 이로 한정되지 않는 표준 방법을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발생은 또한 초기에는 검출 불가능할 수 있는 방광암 진행을 지칭할 수 있으며, 재발을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "병용 요법"은 제1 작용제가 다른 작용제와 함께 투여되는 것을 의미한다. "~와 함께"는 하나의 치료 양식을 다른 치료 양식에 더하여 투여하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "~와 함께"는 하나의 치료 양식을 다른 하나의 치료 양식의 전달 전에, 동안에, 또는 후에 개체에게 투여하는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단제요법"은 단일 치료제, 예컨대 종양용해성 바이러스의 투여를 지칭하는 것으로, 이것은 다른 치료 양식, 예컨대 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 종양용해성 바이러스에 의한 단제요법은 본 발명의 목적상 상이한 치료 양식으로 간주되지 않는 전처리, 예컨대 형질도입 향상제(예를 들어, DDM)와 함께 투여될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "유효량"은 특정 장애, 질환 또는 질병을 치료하기에, 예컨대 그의 증상의 하나 이상을 개선, 고식, 감퇴, 및/또는 지연시키기에 충분한 작용제(예컨대, 본 명세서에 기재된 종양용해성 바이러스) 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암과 관련하여, 유효량은 종양이 수축하게 하기에 그리고/또는 종양의 성장 속도를 감소시키기에(예컨대, 종양 성장을 억제하기에), 또는 암에서의 다른 원치 않는 세포 증식을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 유효량은 방광암의 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 유효량은 재발을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 유효량은 개체의 재발률을 감소시키기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 유효량은 개체에서 종양 전이를 억제하기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 작용제 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/있거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/있거나; (iii) 말초 기관 내로의 암 세포 침윤을 억제, 지연, 어느 정도까지 둔화, 및 바람직하게는 정지시킬 수 있고/있거나; (iv) 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도까지 둔화, 및 바람직하게는 정지)할 수 있고/있거나; (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/있거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방할 수 있고/있거나; (vii) 종양의 발생 및/또는 재발을 지연시킬 수 있고/있거나; (viii) 종양의 재발률을 감소시킬 수 있고/있거나; (ix) 암과 관련된 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 당업계에 이해되는 바와 같이, "유효량"은 1회 이상의 용량으로 가능할 수 있으며, 즉 단회 용량 또는 다회 용량이 원하는 치료 종점을 달성하는 데 필요할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동시 투여"는 병용 요법에서의 제1 요법과 제2 요법이 동시에 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법과 제2 요법이 동시에 투여되는 경우, 제1 요법 및 제2 요법은 동일한 조성물(예를 들어, 제1 요법 및 제2 요법 둘 모두를 포함하는 조성물)에 또는 별개의 조성물(예를 들어, 제1 요법이 하나의 조성물에 함유되어 있고, 제2 요법이 다른 조성물에 함유되어 있음)에 함유되어 있을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "순차적 투여" 또는 "순차적으로"는 병용 요법에서의 제1 요법과 제2 요법이, 예를 들어 약 1분 초과, 예컨대 약 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60분, 또는 그 이상 초과 중 어느 하나의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 경우에, 용어 "순차적 투여"는 병용 요법에서의 제1 요법과 제2 요법이 약 1일 초과, 예컨대 1일 내지 1주, 2주, 3주, 4주, 8주, 12주, 또는 그 이상 초과 중 어느 하나의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법 또는 제2 요법 중 어느 것도 먼저 투여될 수 있다. 제1 요법 및 제2 요법은 별개의 조성물 내에 함유되어 있으며, 이들 조성물은 동일하거나 상이한 패키지 또는 키트 내에 수용될 수 있다.

용어 "직전에 투여되는"은 제1 요법이 제2 요법의 투여 전 약 15분 이내, 예컨대 약 10, 5 또는 1분 중 어느 하나 이내에 투여됨을 의미한다. 용어 "직후에 투여되는"은 제1 요법이 제2 요법의 투여 후 약 15분 이내, 예컨대 약 15, 10 또는 1분 중 어느 하나 이내에 투여됨을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 적합한"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한 물질을 의미하며, 예를 들어 이러한 물질은 임의의 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나, 이를 함유한 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성 시험 및 제조 시험의 요구되는 기준을 충족하고/하거나, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug administration)에 의해 작성된 불활성 성분 지침서(Inactive Ingredient Guide)에 포함되어 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "유해 사건(adverse event)" 또는 "AE"는 시판되는 의약품을 제공받은 개체에서의 또는 시험용(investigational) 또는 비시험용 약제학적 작용제를 제공받고 있는 임상 시험에 참여 중인 개체에서의 어떠한 바람직하지 않은 의료 사건을 지칭한다. AE는 개체의 치료와 반드시 인과 관계를 가져야 하는 것은 아니다. 따라서, AE는 의약품과 관련되는 것으로 간주되는지 여부와 관계 없이, 의약품의 사용과 시간적으로 관련된, 임의의 바람직하지 않고 의도치 않은 징후, 증상, 또는 질병일 수 있다. AE는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 기존 질병의 증악; 기존의 에피소드 사건 또는 질환의 빈도 또는 강도의 증가; 연구 시작 전에 존재하였을 수 있더라도 연구 약물 투여 후에 검출되거나 진단된 질환; 및 기저선에서 존재하였고 연구 시작 후에 악화되는, 계속 지속되는 질병 또는 증상. AE는 일반적으로 하기는 포함하지 않는다: 의료 또는 수술 절차(예를 들어, 수술, 내시경, 치아 적출, 또는 수혈); 그러나, 이러한 절차로 이어지는 질환은 유해 사건임; 악화되지 않은, 연구의 시작 시점에서 존재하거나 검출되는 기존 질병, 질환, 또는 검사소견의 이상(laboratory abnormality); 바람직하지 않은 의료 사건과 관련 없는 선택적 목적을 위해 행해지는 입원 또는 절차(예를 들어, 미용 또는 선택적 수술을 위한 입원 또는 사회적/편의성 입원); 개체의 질환에 대해 예상되는 것보다 더 심하지 않는 한, 연구 중인 질병 또는 그 질병과 관련된 징후/증상; 및 어떠한 임상 징후 또는 증상이 없는 연구 약물의 과잉투여.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "심각한 유해 사건" 또는 (SAE)는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 용량에서의 임의의 바람직하지 않는 의료 사건을 지칭한다: a) 치명적인 것; b) 생명을 위협하는 것(사건이 발생하였을 때 그로부터의 즉각적인 사망 위험으로서 정의됨); c) 지속적 또는 유의한 불능 또는 무능을 초래하는 것; d) 입원환자 입원을 필요로 하거나 기존 입원을 연장시키는 것(예외: 연구 동안 악화되지 않은 기존의 질환의 선택적 치료를 위한 입원은 유해 사건으로 간주되지 않는다. 입원 동안 발생하는 합병증은 AE이고, 합병증에 의해 입원이 연장되면, 그러한 사건은 심각한 것임); e) 의약을 제공받은 개체의 자손에서의 선천성 이상/출생 결함인 것; 또는 f) 개체의 기초 질병과 명백히 관련되지 않는 한 상기 열거된 결과들 중 하나를 예방하기 위하여 중재를 필요로 할 수 있거나 개체를 위태롭게 할 수 있는, 상기 정의에 포함되지 않은 질환. "효능 결여"(진행성 질병)는 AE 또는 SAE로 간주되지 않는다. 효능 결여로 인한 징후 및 증상 또는 임상 후유증은 이들이 AE 또는 SAE 정의를 충족한다면 보고되어야 한다.

하기 정의가 표적 병변에 기초하여 반응을 평가하는 데 사용될 수 있다: "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소실을 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 기저선 최장 직경의 합계(SLD)를 기준으로서 취할 때 표적 병변의 SLD의 적어도 30% 감소를 지칭하고; "안정한 질병" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이래로 최하의 SLD를 기준으로서 취할 때, PR에 부합되기에 충분한 표적 병변의 수축, 또는 PD에 부합되기에 충분한 증가 어느 것도 아닌 것을 지칭하고; "진행성 질병" 또는 "PD"는 치료가 시작된 이래로 기록된 최하의 SLD를 기준으로서 취할 때 표적 병변의 SLD의 적어도 20% 증가, 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재를 지칭함.

반응 평가에 대한 하기의 정의가 비표적 병변을 평가하는 데 사용될 수 있다: "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 비표적 병변의 소실을 지칭하고; "안정한 질병" 또는 "SD"는 CR 또는 PD에 부합되지 않는 하나 이상의 비표적 병변의 지속을 지칭하고; "진행성 질병" 또는 "PD"는 기존의 비표적 병변(들)의 "명백한 진행"을 지칭하거나, 또는 하나 이상의 새로운 병변(들)의 출현이 진행성 질환으로 간주된다(개체에 대한 PD가 오직 비표적 병변(들)의 진행에 기초하여 한 시점에 대해 평가되는 경우, 추가의 기준이 충족될 필요가 있다).

"무진행 생존"(PFS)은 치료 동안 및 치료 후에 암이 성장하지 않는 기간을 나타낸다. 무진행 생존은 개체가 안정한 질병을 겪은 시간의 양뿐만 아니라, 개체가 완전 반응 또는 부분 반응을 겪는 시간의 양을 포함한다.

"무방광절제술 생존"(CFS)은 의사에 의해 결정되는 바와 같이 환자에 대해 방광절제술이 필요하지 않는 치료 동안 및 치료 후의 기간을 나타낸다.

본 명세서에서 "예측하는" 또는 "예측"은 개체가 치료 계획에 대하여 유리하게 또는 불리하게 반응할 가능성을 지칭하는 데 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료 시작 시점" 또는 "기저선"은 치료에 대한 최초의 노출 시점 또는 노출 이전의 기간을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "샘플"은, 예를 들어, 물리적, 생화학적, 화학적, 생리학적 및/또는 유전적 특징을 기준으로 하여 특징규명되고/되거나 확인되는 분자를 함유하는 조성물을 지칭한다.

본 명세서에 기재된 본 발명의 실시 형태는 실시 형태로 "이루어지는" 및/또는 "실질적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해된다.

본 명세서에서의 "약" 값 또는 파라미터에 관한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 변화량을 포함한다(그리고 기술한다). 예를 들어, "약 X"에 관한 기재는 "X"의 기재를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 값 또는 파라미터가 "아닌" 것에 관한 언급은 일반적으로 값 또는 파라미터 "이외의" 것을 의미하고 기재한다. 예를 들어, 본 방법이 유형 X의 암을 치료하는 데 사용되지 않는다는 것은 상기 방법이 X 이외의 유형의 암을 치료하는 데 사용된다는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "약 X-Y"는 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수형 "부정관사(a)", "또는" 및 "정관사(the)"는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다.

II. 방광암의 치료 방법

본 출원의 일 태양은 바이러스, 예컨대 종양용해성 바이러스의 국부 투여에 의한 개체(예컨대, 인간 개체)에서의 방광암의 치료에 관한 것이다. 이와 관련하여, 종양용해성 바이러스의 국부 투여는 종양용해성 바이러스의 방광내 투여를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법들 중 임의의 것은 방광 종양의 성장을 억제하고/하거나, 방광 종양의 전이를 억제하고/하거나, 방광암을 가진 개체의 생존(예컨대, 무질병 생존, 무진행 생존, 또는 무방광절제술 생존)을 연장시키고/시키거나, 방광암을 가진 개체에서 질병 관해를 야기하고/하거나, 방광암을 가진 개체의 질병 진행을 예방하고/하거나, 방광암을 가진 개체의 삶의 질을 개선하는 것에 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 방광-보존적 또는 방광-구제적(bladder-sparing)이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광-보존적 또는 방광-구제적 방법은 개체의 삶의 질을 개선하는 데 유용하다.

일부 실시 형태에서, 방광암의 치료 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 3주 동안 주당 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 개월수 0에서 6주 동안 주당 1회 그리고 개월수 6에서 3주 동안 주당 1회 전달된다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 유도 단계 및 유지 단계 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 유도 기간은 종양용해성 바이러스를 6주 동안 주당 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유도 기간은 상기 종양용해성 바이러스를 개월수 0 및 개월수 3에서 6주 동안 주당 1회 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 상기 유지 단계는 유도 단계 후에, 종양용해성 바이러스를 3주 동안 주당 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유지 단계는 상기 종양용해성 바이러스를 매 6개월마다 3주 동안 주당 1회 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유지 단계는 상기 종양용해성 바이러스를 매 6개월마다 3주 동안 매주 2, 3, 4, 5, 6회, 또는 필요에 따라 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유지 단계는 종양용해성 바이러스를 개월수 6, 12, 및 18에서 3주 동안 매주 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유지 단계는 종양용해성 바이러스를 개월수 3, 6, 12, 및 18에서 3주 동안 매주 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 투여 스케줄은 종양용해성 바이러스에 대한 개체의 반응에 기초하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 개체에게 종양용해성 바이러스가 개월수 0에서 6주 동안 주당 1회 투여되고, 개월수 3에서 재평가한다. 일부 실시 형태에서, 개월수 3에서 완전 반응을 갖는 개체는 종양용해성 바이러스를 매 6개월마다 6주 동안 주당 1회 투여하는 것을 포함하는 유지 단계를 시작한다. 일부 실시 형태에서, 3개월째에 완전 반응을 갖지 않는 개체는 제2 유도 용량의 종양용해성 바이러스를 6주 동안 주당 1회 제공받는다.

따라서, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 종양용해성 바이러스를 매 6개월마다 3주 동안 매주 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)는 방광내 투여되며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta 또는 T1을 동반하지 않는 CIS, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 방광암을 가지며, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 받은 적이 없다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 절제 불가능한 Ta 또는 T1 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 치료 계획의 개월수 6, 12, 및 18에서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 치료 계획의 개월수 3, 6, 12, 및 18에서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 종양용해성 바이러스는 필요에 따라 매 6개월마다 3주 동안 매주 투여된다.

일부 실시 형태에서, 방광암의 치료 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 종양용해성 바이러스를 유도 단계 동안 6주 동안 주당 1회, 그리고 유지 단계 동안 3주 동안 주당 1회 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)는 방광내 투여되며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta 또는 T1을 동반하지 않는 CIS, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 절제 불가능한 Ta 또는 T1 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 유도 단계는 상기 종양용해성 바이러스를 개월수 0 및 개월수 3에서 6주 동안 주당 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유지 단계는 상기 종양용해성 바이러스를 개월수 6, 12, 및 18에서 3주 동안 주당 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유지 단계는 상기 종양용해성 바이러스를 개월수 3, 6, 12, 및 18에서 3주 동안 주당 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 유지 단계는 상기 종양용해성 바이러스를 필요에 따라 매 6개월마다 3주 동안 주당 1회 투여하는 것을 포함한다.

본 방법은 환자에서 방광절제술에 대한 필요성을 감소시킨다는 이점을 가지며, 이에 따라 방광-구제적 방법에, 그리고 방광절제술에 부적격하거나 이를 거부하는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 방광-구제적 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 종양용해성 바이러스를 매 6개월마다 3주 동안 매주 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)는 방광내 투여되며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta 또는 T1을 동반하지 않는 CIS, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 방광암을 가지며, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 받은 적이 없다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 절제 불가능한 Ta 또는 T1 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 치료 계획의 개월수 6, 12, 및 18에서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 치료 계획의 개월수 3, 6, 12, 및 18에서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 종양용해성 바이러스는 필요에 따라 매 6개월마다 3주 동안 매주 투여된다.

일부 실시 형태에서, 유지 요법의 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 종양용해성 바이러스를 매 6개월마다 3주 동안 매주 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)는 방광내 투여되며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta 또는 T1을 동반하지 않는 CIS, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 방광암을 가지며, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 받은 적이 없다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 절제 불가능한 Ta 또는 T1 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 치료 계획의 개월수 6, 12, 및 18에서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 치료 계획의 개월수 3, 6, 12, 및 18에서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 종양용해성 바이러스는 필요에 따라 매 6개월마다 3주 동안 매주 투여된다.

일부 실시 형태에서, 개체는 21회 이하의 용량의 종양용해성 바이러스를 제공받는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 또는 6회 이하의 종양용해성 바이러스를 제공받는다.

일부 실시 형태에서, 개체에서 방광암(예컨대, CIS 방광암 또는 TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 분화도 방광암)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스(예컨대, 종양용해성 아데노바이러스)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-선택적 프로모터는 종양 세포에서 상기 종양용해성 바이러스의 우선적인 복제를 가능하게 한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 암 세포, 예컨대 Rb 경로에서 결함성인 암 세포에서 우선적으로 복제된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스, 우두 바이러스, 볼거리 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 폴리오 바이러스, 홍역 바이러스, 세네카 밸리 바이러스, 콕사키 바이러스, 레오 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 마라바 및 랍도바이러스, 및 파보바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 E2F-1 프로모터, 예컨대 인간 E2F-1 프로모터 또는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인, 케모카인, 또는 PRRago(즉, 병원체 인식 수용체 효능제))를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 면역 관문 조절제가 아니다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF, IL-2, IL-12, 인터페론(예컨대, 유형 1, 유형 2 또는 유형 3 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ), CCL4, CCL19, CCL21, CXCL13, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, RIG-I, MDA5, LGP2, 및 LTαβ로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 STING(즉, 인터페론 유전자의 자극제(stimulator of interferon gene)) 활성화제(예컨대, CDN, 즉 사이클릭 다이뉴클레오티드), PRRago(예컨대, CpG, 이미퀴모드, 또는 폴리 I:C), TLR 자극제(예컨대, GS-9620, AED-1419, CYT-003-QbG10, AVE-0675, 또는 PF-7909), 및 RLR 자극제(예컨대, RIG-I, Mda5, 또는 LGP2 자극제)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 수지상 세포, T 세포, B 세포, 및/또는 T 소낭 헬퍼 세포를 유도한다.

일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 상기 종양용해성 바이러스에 의해 발현된다. 예를 들어, 상기 종양용해성 바이러스는 상기 면역-관련 분자를 인코딩하는 핵산을 포함할 수 있으며, 상기 핵산은 상기 바이러스 벡터 내에 또는 별개의 벡터 상에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스이며, 상기 바이러스 벡터는 상기 면역-관련 분자를 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자를 인코딩하는 핵산은 바이러스 프로모터, 예컨대 E1 프로모터, 또는 E3 프로모터에 작동가능하게 연결된다.

일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 개체에서 면역 반응을 향상시킨다. 면역-관련 분자는 사이토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자(CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파(TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 릴랙신, 프로릴랙신, 여포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 황체형성 호르몬(LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유아세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러관-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-관련 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF(M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 또는 포말리도미드를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 개체에서 방광암(예컨대, CIS 방광암 또는 TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 분화도 방광암)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터, 및 바이러스 프로모터에 작동가능하게 연결된 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인)를 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 E2F-1 프로모터, 예컨대 인간 E2F-1 프로모터 또는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자를 인코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결된 바이러스 프로모터는 E3 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 6주 또는 약 3주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 혈청형 5이다. 일부 실시 형태에서, 천연 아데노바이러스의 내인성 E1a 프로모터 및 E3 19kD 코딩 영역은 인간 E2F-1 프로모터 및 인간 GM-CSF를 인코딩하는 핵산으로 대체된다. 일부 실시 형태에서, 폴리아데닐화 신호(PA)가 상기 E2F-1 프로모터의 5'에 삽입된다. 일부 실시 형태에서, 인간 GM-CSF를 인코딩하는 상기 핵산은 상기 E3 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시 형태에서, 아데노바이러스 혈청형 5의 벡터 골격은 야생형 아데노바이러스 혈청형 5 게놈과 동일한 E2, E4, 후기 단백질 영역 또는 역위 말단 반복부(ITR)를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 도 1에 나타낸 바와 같은 게놈 구조를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 조건부 복제성이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 암 세포에서 우선적으로 복제된다. 일부 실시 형태에서, 암 세포는 Rb 경로-결함성 암 세포이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 CG0070이다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 개체에서 방광암(예컨대, CIS 방광암 또는 TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 분화도 방광암)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 아데노바이러스 혈청형 5를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 천연 아데노바이러스의 내인성 E1a 프로모터 및 E3 19kD 코딩 영역이 인간 E2F-1 프로모터 및 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인, 예를 들어 GM-CSF)를 인코딩하는 핵산에 의해 대체된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 인간 E2F-1 프로모터 또는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 아데노바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 아데노바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 아데노바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 아데노바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 6주 또는 약 3주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 방광암(예컨대, CIS 방광암 또는 TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 분화도 방광암)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 CG0070의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 6주 또는 약 3주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 상기 개체에게 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 상기 개체에게 단일 치료제로서 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "면역 관문 조절제"는 억제성 면역 관문 분자를 억제하는 분자 또는 작용제(예컨대, 항체), 또는 면역 세포(예컨대, T 세포) 또는 종양 세포 상의 면역 자극성 분자를 활성화시키는 면역-자극제를 지칭한다. "면역 관문 분자"는 종양 세포에 대한 면역 신호를 높이는 분자(즉, "면역 자극성 분자") 또는 면역 신호를 줄이는 분자(즉, "억제성 면역 관문 분자")를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 상기 개체에게 면역-자극제와 함께 투여되지 않는다. 면역-자극제는 OX40의 리간드(예를 들어, OX40L), CD-28의 리간드(예를 들어, CD80, CD86), ICOS의 리간드(예를 들어, B7RP1), 4-1BB의 리간드(예를 들어, 4-1BBL, Ultra4-1BBL), CD27의 리간드(예를 들어, CD70), CD40의 리간드(예를 들어, CD40L), 및 TCR의 리간드(예를 들어, MHC 클래스 I 또는 클래스 II 분자, IMCgp100)로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 자극성 분자의 천연 또는 조작된 리간드일 수 있다. 면역-자극제는 또한 항-CD28(예를 들어, TGN-1412), 항-OX40(예를 들어, MEDI6469, MEDI-0562), 항-ICOS(예를 들어, MEDI-570), 항-GITR(예를 들어, TRX518, INBRX-110, NOV-120301), 항-41-BB(예를 들어, BMS-663513, PF-05082566), 항-CD27(예를 들어, BION-1402, 발리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40(예를 들어, CP870,893, BI-655064, BMS-986090, APX005, APX005M), 항-CD3(예를 들어, 블리나투모맙, 무로모납), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 상기 개체에게 면역 관문 억제제와 함께 투여되지 않는다. 면역 관문 억제제는 CTLA-4의 리간드(예를 들어, B7.1, B7.2), TIM3의 리간드(예를 들어, 갈렉틴-9), A2a 수용체의 리간드(예를 들어, 아데노신, 레가데노손(Regadenoson)), LAG3의 리간드(예를 들어, MHC 클래스 I 또는 MHC 클래스 II 분자), BTLA의 리간드(예를 들어, HVEM, B7-H4), KIR의 리간드(예를 들어, MHC 클래스 I 또는 MHC 클래스 II 분자), PD-1의 리간드(예를 들어, PD-L1, PD-L2), IDO의 리간드(예를 들어, NKTR-218, 인독시모드(Indoximod), NLG919) 및 CD47의 리간드(예를 들어, SIRP-알파 수용체)로 이루어진 군으로부터 선택되는 억제성 면역 관문 분자의 천연 또는 조작된 리간드일 수 있다. 면역 관문 억제제는 또한 항-CTLA-4(예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙, KAHR-102), 항-TIM3(예를 들어, F38-2E2, ENUM005), 항-LAG3(예를 들어, BMS-986016, IMP701, IMP321, C9B7W), 항-KIR(예를 들어, 리릴루맙 및 IPH2101), 항-PD-1(예를 들어, 니볼루맙, 피딜리주맙, 펨브롤리주맙, BMS-936559, 아테졸리주맙, 람브롤리주맙, MK-3475, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042), 항-PD-L1(예를 들어, KY-1003(EP20120194977호), MCLA-145, RG7446, BMS-936559, MEDI-4736, MSB0010718C, AUR-012, STI-A1010, PCT/US2001/020964, MPDL3280A, AMP-224, 다피롤리주맙 페골(CDP-7657), MEDI-4920), 항-CD73(예를 들어, AR-42 (OSU-HDAC42, HDAC-42, AR42, AR 42, OSU-HDAC 42, OSU-HDAC-42, NSC D736012, HDAC-42, HDAC 42, HDAC42, NSCD736012, NSC-D736012, MEDI-9447), 항-B7-H3(예를 들어, MGA271, DS-5573a, 8H9), 항-CD47(예를 들어, CC-90002, TTI-621, VLST-007), 항-BTLA, 항-VISTA, 항-A2aR, 항-B7-1, 항-B7-H4, 항-CD52(예컨대, 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-IL-35 및 항-TGF-β(예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택되는 억제성 면역 관문 단백질을 표적화하는 항체일 수 있다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 개체에서 방광암(예컨대, CIS 방광암 또는 TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 분화도 방광암)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스(예컨대, 아데노바이러스)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터, 및 바이러스 프로모터에 작동가능하게 연결된 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인)를 인코딩하는 핵산을 포함하고, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스(예컨대, 종양용해성 아데노바이러스)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터, 및 바이러스 프로모터에 작동가능하게 연결된 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인)를 인코딩하는 핵산을 포함하고, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 E2F-1 프로모터, 예컨대 인간 E2F-1 프로모터 또는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자를 인코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결된 바이러스 프로모터는 E3 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 6주 또는 약 3주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 개체에서 방광암(예컨대, CIS 방광암 또는 TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 분화도 방광암)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 아데노바이러스 혈청형 5를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 천연 아데노바이러스의 내인성 E1a 프로모터 및 E3 19kD 코딩 영역이 인간 E2F-1 프로모터 및 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인, 예를 들어 GM-CSF)를 인코딩하는 핵산에 의해 대체되고, 상기 아데노바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 개체에서 방광 상피내 암종을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 아데노바이러스 혈청형 5를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 천연 아데노바이러스의 내인성 E1a 프로모터 및 E3 19kD 코딩 영역이 인간 E2F-1 프로모터 및 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인, 예를 들어 GM-CSF)를 인코딩하는 핵산에 의해 대체되고, 상기 아데노바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 인간 E2F-1 프로모터 또는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 아데노바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 아데노바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 아데노바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 아데노바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 개체에서 방광암(예컨대, CIS 방광암 또는 TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 분화도 방광암)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함하며, CG0070은 단일 투여제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 개체에서 방광 상피내 암종을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함하며, CG0070은 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 CG0070의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

환자 집단

본 명세서에 기재된 방법은 다양한 방광암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 AJCC(American Joint Committee on Cancer, 미국 공동 암 위원회) 가이드라인에 의해 TNM 병기결정 시스템(staging system)에 따라 결정되는 바와 같은 병기 Ta, T1 또는 CIS(TIS)의 방광암을 갖는다.

일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 이행 세포 암종 또는 요로상피세포 암종이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 전이성 요로상피세포 암종이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 방광의 요로상피 내에 위치된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 상부 요로 내에 위치된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 요관 내에 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 요도 내에 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 신우 내에 있다.

"방광 상피내 암종"은 고분화도 방광암으로서, 병기 0is, Tis, 편평, 또는 방광 CIS로도 알려져 있다. 방광 CIS는 방광의 내벽 상에서만 발견되고, 그것은 방광의 중공 부분을 향해 성장하지 않았으며, 그것은 방광의 근육 또는 결합 조직의 두꺼운 층까지 확산되지 않았다. 방광 CIS는 공격적인 질병으로 간주되며, 침습성 방광암의 전구체인 것으로 여겨진다. 방광암에 대한 NCCN 가이드라인에 따르면, 방광 CIS에 대한 현재의 표준 요법은 절제 후, BCG에 의한 방광내 요법이다. BCG는 일반적으로 6주 동안 주 1회 제공된 후, 4 내지 6주의 휴지 기간이 뒤따르며, 요법 시작 후 주수 12에서 완전한 재평가를 갖는다. 환자가 BCG를 참아낼 수 없는 경우, 방광내용 미토마이신 C가 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 "순수한 CIS" 또는 "CIS"의 병리학적 병기를 가지며, 상기 개체는 단지 하나 이상의 방광 상피내 암종만을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Tis, N0, M0의 병리학적 병기를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 1차 종양이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광 CIS는 재발성 종양이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 10개 또는 그 이상 중 어느 하나의 방광 상피내 암종을 갖는다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 하나 이상의 방광 상피내 암종과 Ta 또는 T1 병기의 하나 이상의 유두 암종을 동시에 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 "CIS + Ta"의 병리학적 병기를 가지며, 상기 개체는 하나 이상의 방광 상피내 암종과 하나 이상의 Ta 병기 유두 암종을 동시에 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 "CIS + T1"의 병리학적 병기를 가지며, 상기 개체는 하나 이상의 방광 상피내 암종과 하나 이상의 T1 병기 유두 암종을 동시에 갖는다.

"유두 암종"은 방광의 내측 표면으로부터 중공 중심을 향해 가느다란, 손가락-유사 돌출부에서 성장하는 방광 종양을 지칭한다. 유두 암종은 종종 더 깊은 방광 층 내로 성장하지 않고서 방광의 중심을 향해 성장한다. 이들 종양은 비침습성 유두암으로 불린다. 극저분화도(느린 성장) 비침습성 유두암은 때때로 PUNLMP(papillary urothelial neoplasm of low-malignant potential, 저악성도의 유두 요로 신생물)로 불린다.

"Ta" 병기 유두 암종은 방광의 내벽의 표면 상에서 발견되는 유두 암종을 지칭한다. 암 세포들이 함께 모여 있고 종종 용이하게 제거될 수 있다. 암은 방광벽의 근육 또는 결합 조직을 침습하지 않았다. Ta 유두 암종은 또한 비침습성 유두 요로상피세포 암종, 또는 병기 0a 방광암으로 불린다.

"T1" 병기 유두 암종은 방광의 내벽을 통해 고유층 내로 성장한 유두 암종을 지칭한다. 이것은 방광벽 내의 근육의 두꺼운 층까지 또는 림프절 또는 다른 기관까지 확산되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 상기 암종은 상피하 결합 조직을 침습하였다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 CIS와의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 저분화도 또는 고분화도 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 저분화도 Ta 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 Ta 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 저분화도 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 CIS와 동시성인 저분화도 또는 고분화도 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 저분화도 Ta 병기의 동시성 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 Ta 병기의 동시성 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 저분화도 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 CIS를 수반하지 않는 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 저분화도 또는 고분화도 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 저분화도 Ta 병기의 동시성 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 Ta 병기의 동시성 유두 암종을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 저분화도 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 고분화도 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 CIS를 동반하지 않는 Ta 또는 T1 병기 방광암을 갖는다.

방광암은 요세포진 검사, 요도 방광경 검사(UCS), 생검(예컨대, 경요도 방광 종양 절제술, 또는 "TURBT"), 컴퓨터 단층촬영(CT 또는 CAT) 스캔(예를 들어, CT 요로조영), 자기 공명 영상(MRI, 즉 MR 요로조영), 양전자 방출 단층촬영(PET 또는 PET-CT) 스캔, 초음파(예를 들어, 신장 초음파), 요관경 검사, 및 X-선 영상(예를 들어, 흉부 영상)을 포함하지만 이로 한정되지 않는 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 검출되고 병기결정될 수 있다. 방광 CIS의 구별되는 특징은 CIS 세포들의 응집성 및 부착성이 감소된다는 사실이다. 그 결과, 더 많은 세포가 소변에 존재하며, 이는 요세포진 검사에 의해 검출될 수 있다. 추가적으로, 방광 CIS는 생검 시에 노출된 상피의 증가된 가능성과 관련된다. 소변 샘플 또는 생검 샘플로부터의 종양 세포는 면역조직화학, ELISA, RT-PCR, 또는 방광 CIS 또는 유두 종양에 대한 소변 마커를 검출하기에 적합한 다른 방법을 사용하여 검사될 수 있다. 형광 방광경 검사 방법, 예를 들어 포르피린계 감광제를 사용하는 것이 CIS 병변을 검출하는 데 특히 적합할 수 있다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 방광 상피내 암종만을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다.

일부 실시 형태에서, 방광 CIS를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하고, 상기 개체는 Ta 또는 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다.

일부 실시 형태에서, 방광 CIS(예컨대, 순수한 CIS)를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함하며, CG0070은 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 약 3주 또는 약 6주 동안 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 CG0070의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다.

일부 실시 형태에서, CIS를 동반하는 T1 병기 방광암을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함하며, CG0070은 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 약 3주 또는 약 6주 동안 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 CG0070의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다.

일부 실시 형태에서, CIS를 동반하는 Ta 병기 방광암을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함하며, CG0070은 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 약 6주 동안 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 CG0070의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다.

일부 실시 형태에서, CIS를 동반하지 않는 T1 병기 방광암을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함하며, CG0070은 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 약 6주 동안 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 CG0070의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다.

일부 실시 형태에서, CIS를 동반하지 않는 Ta 병기 방광암을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함하며, CG0070은 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 약 6주 동안 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 CG0070의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 초기 병기 방광암, 비전이성 방광암, 비침습성 방광암, 근육-비침습성 방광암, 원발성 방광암, 국부 진행성 방광암(예컨대, 절제 불가능한 국부 진행성 방광암), 전이성 방광암, 또는 관해기에 있는 방광암을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 절제가능한 국한성이거나, 절제 불가능한 국한성이거나, 또는 절제 불가능하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 표준 방광내 주입(방광내) 요법에 불응성이었던 고분화도 근육-비침습성 암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 표준 방광내 주입(방광내) 요법에 불응성이었던 고분화도 근육-비침습성 CIS를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 요로상피세포(즉, 이행 세포) 암종을 갖는다.

본 명세서에 제공된 방법은 방광암을 갖는 것으로 진단받았거나 이로 의심되는 개체(예를 들어, 인간)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 종양 절제, 예컨대 TURBT, 또는 부분 방광절제술을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 TURBT만을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 TURBT 및 이와 병행하여 화학방사선 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 반복된 TURBT를 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 적어도 약 1, 2, 3, 4회, 또는 그 이상 중 어느 하나로 TURBT를 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 최대의 TURBT를 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 종양 절제를 받은 적이 없다. 방광암에 대한 NCCN 가이드라인에 따르면, 최대의 TURBT 및 이와 병행하는 화학방사선 요법에 의한 방광 보존이 일반적으로 환자에게 더 작은 단발성 종양, 음성 림프절, 상피내 암종 부재, 종양-관련 수신증 부재, 및 우수한 전처리 방광 기능을 보유하게 한다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 CG0070에 의한 치료 전에, TURBT 또는 부분 방광절제술을 받은 적이 없는 방광암을 가진 개체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 병기 암을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 절제 불가능하거나 잔존 질병을 동반하는 것으로 여겨진다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 적절한 절제를 허용하지 않는 기초적인 의학적 질환을 갖는다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 절제되지 않았거나 절제 불가능한 것으로 여겨지는 T1 또는 Ta 병기 방광암을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 CG0070을 방광내 투여하는 단계를 포함하며, CG0070은 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 약 6주 동안 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 CG0070의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, CG0070은 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술, 예컨대 부분 방광절제술 또는 근치적 방광절제술을 거부해 왔다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술, 예컨대 부분 방광절제술 또는 근치적 방광절제술에 대해 적격하지 않다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술에 대해 참아내기 어렵다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 의학적으로 수술 불가능하다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 외부-빔 방사선 요법의 전과정을 받은 적이 있으며, 거대한 잔존 질병을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 방광-보존적 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 노인 환자이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 연령으로 인해 방광절제술을 참아낼 수 없다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 적어도 약 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95세 또는 그 이상 중 어느 하나이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 신장 결손증 또는 신부전을 갖는다. 방광암에 대한 NCCN 가이드라인에 따르면, 적절한 절제연(margin)으로 부분 절제(segmental resection)에 적합한 위치에서 단발성 병변을 갖는 T2 근육 침습성 질병에 대해서는 부분 방광절제술이 지시되어 있고, 상피내 암종은 무작위 생검에 의해 결정된다. 잔존하는 고분화도 T1, 및 근육-침습성 질병에 대해서는 근치적 방광절제술 또는 방광전립선 절제술이 지시되어 있다. 환자에게 요법이 주어지지 않으면, 진단 3개월 이내에 방광절제술이 통상 주어진다. 추가적으로, TURBT 또는 BCG 치료 후, Ta, T1 또는 CIS 병기의 재발성 또는 지속성 방광암에 대해서는 방광절제술이 지시되어 있다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 NCCN(National Comprehensive Cancer Network, 미국 종합 암 네트워크) 가이드라인 하에서 근치적 방광절제술에 대해 부적격하다. 예를 들어, 상기 개체는 노쇠로 인해 치유적 요법에 부적합할 수 있다. 본 발명의 방법 전에, 그러한 개체는 전형적으로 화학요법 없이 고식적 방사선을 제공받았다(3.5 Gy/분할(fraction) - 10회 처리; 또는 7 Gy/분할 - 7회 처리; TURBT; 또는 무처리).

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 ASA(American Society of Anesthesiology, 미국 마취과 학회) 가이드라인에 기초하여 근치적 방광절제술을 참아낼 수 없다. 예를 들어, 근치적 방광절제술을 참아낼 수 없는 개체는 전신 마취 또는 경막외 마취를 필요로 하는 수술에 대해 의학적으로 부적합한 것으로 간주될 수 있다.

다른 실시 형태에서, 상기 개체는 ASA에 의해 제공되는 CGA(Comprehensive Geriatric Assessment, 노인 포괄 평가)에 의해 결정될 때 운영중인 수술후 관리 인프라구조 또는 사람이 없을 수 있다. 이들 가이드라인 하에서, 개체는, 그 또는 그녀가 일상의 비정상적인 독립적 활동, 심각한 영양실조, 인지 장애, 또는 노인에 대한 동반이환 CISR-G(cumulative illness rating scale, 누적 질병 평가 척도) 등급 3-4를 나타내는 경우, 개체는 노쇠한 것으로 여겨진다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 방광암을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하고, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다.

본 발명의 방법은 또한 방광의 제거를 필요로 하는 표준 치료 계획에 비하여 중요하고 유의한 치료 효과를 제공한다. 본 발명은 또한, 방광절제술에 대해 적격하지만 방광절제술을 받지 않는 것으로 선택된 개체에 대한 방광-구제적 프로토콜로서 유용하다는 이점을 갖는다. 본 발명의 방법은 현재 이용가능한 치료에 비하여, 방광암을 가진 후에 방광을 보유할 수 있는 개체에 대해 삶의 질을 크게 개선시킨다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 방광-구제적 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하고, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 방광암에 대해 치료받은 적이 있다("이전 요법"으로도 지칭됨). 일부 실시 형태에서, 이전 요법은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상)의 치료 양식을 포함하며, 이에는 수술(예컨대, 경요도 방광 종양 절제술, 또는 부분 방광절제술), 방광내 요법(예컨대, BCG 또는 방광내 화학요법), 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 BCG 요법 후 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 후에 재발하는 개체에 특히 적합하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 BCG 요법을 제공받은 후 적어도 9개월 이내에 재발하는 개체에 특히 적합하다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 CIS를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 방광암에 대한 표준 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 비침습성 유두 암종에 대한 표준 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 방광 CIS에 대한 표준 요법으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 이전 표준 요법은 방광내 요법, 예컨대 방광내 화학요법 또는 방광내 면역요법이다. 일부 실시 형태에서, 상기 이전 표준 요법은 미토마이신 C에 의한 치료이다. 일부 실시 형태에서, 상기 이전 표준 요법은 인터페론(예컨대, 인터페론-α)에 의한 치료이다. 일부 실시 형태에서, 상기 이전 표준 요법은 백금계 작용제에 의한 치료이다. 일부 실시 형태에서, 상기 이전 표준 요법은 미토마이신 및 티오테파에 의한 치료이다. 일부 실시 형태에서, 상기 이전 표준 요법은 시스플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 및 발루비신에 의한 치료이다. 일부 실시 형태에서, 상기 이전 표준 요법은 BCG 치료이다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 관해기에 있는 방광 CIS, 진행성 방광 CIS, 지속성 방광 CIS, 또는 재발성 방광 CIS를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 다른 작용제(예컨대, BCG, 또는 화학요법제)에 의한 방광 CIS의 치료에 저항성이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 다른 작용제(예컨대, BCG 또는 화학요법제)에 의한 방광 CIS의 치료에 대해 초기에는 반응하지만 치료 후에 진행되어 왔다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 TURBT를 받은 후에 지속성 또는 재발성 방광 CIS를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광내 요법, 예컨대 방광내 BCG 또는 방광내 화학요법(예를 들어, 미토마이신 C)을 받은 후에 지속성 또는 재발성 방광 CIS를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 적어도 2회의 연속 사이클 또는 방광내 요법, 및/또는 적어도 2가지의 방광내 작용제(예를 들어, 방광내 BCG 후에, 방광내 미토마이신 C)를 받은 후에 지속성 또는 재발성 방광 CIS를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 TURBT와 하나 이상의 방광내 요법의 병용 요법을 받은 후에 지속성 또는 재발성 방광 CIS를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전 요법(예컨대, 이전 표준 요법, 예를 들어 방광내 BCG) 후에 재발성 방광 CIS(예컨대, 순수한 CIS)를 갖는다. 예를 들어, 상기 개체는 이전 요법에 의한 치료에 대해 초기에는 반응성일 수 있지만, 이전 요법의 중단 시에 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 또는 60개월 중 어느 하나 후에 방광 CIS가 발생된다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 BCG 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 적어도 1회(예컨대, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6회, 또는 그 이상 중 어느 하나) 과정의 방광내 BCG 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광내 BCG 치료는 적어도 약 4주 동안, 예컨대 적어도 약 5, 6, 7, 8, 9주, 또는 그 이상 동안 중 어느 하나로의 매주 BCG의 방광내 점적주입을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 방광내 BCG 치료의 유도 과정(예컨대, 약 4 내지 약 9주, 예를 들어 약 6주의 BCG 투여)을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 방광내 BCG 치료의 유도 과정 및 적어도 1회의 유지 과정을 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 이전에 BCG의 6-233k 유도 과정 후, 3, 6, 12, 18, 24, 30 및 36개월 이상 중 어느 하나에서 3주간 점적주입에 의한 유지를 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 적어도 약 3개월 동안, 예컨대 적어도 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36개월 또는 그 이상 동안 중 어느 하나로 방광내 BCG 치료를 유지해 왔다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 본 출원의 바이러스 치료를 받기 전 약 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개월 중 어느 하나 이내에 BCG 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광내 BCG 치료 후 심각한 유해 효과를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 세균뇨, 지속적인 육안적 혈뇨, 지속적인 심각한 국부 증상, 또는 전신 증상을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 용량 감소 후에도 방광내 BCG 치료를 참아낼 수 없다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 실패하였다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG의 마지막 투여 후 약 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개월 중 어느 하나 이내에 BCG 치료에 실패하였다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광내 BCG 치료의 유도 과정에 실패하였다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 유지 과정(들) 동안 또는 그 후에 BCG 치료에 실패하였다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 부분 반응을 가졌다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료의 유해 효과를 참아낼 수 없었다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG의 마지막 투여(예컨대, BCG 유도 또는 BCG 유지) 후 약 24, 22, 20, 18, 16, 14, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개월 이내 중 어느 하나 후에 질병 재발을 가졌다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료의 유지 과정을 받음에도 불구하고 질병 진행을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료 전에 방광 CIS를 가졌다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료 전에 방광 CIS를 갖지 않았다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료 전에 유두 종양(예컨대, 병기 Ta 또는 T1)을 가졌다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료 전에 방광 CIS 및 유두 종양(예컨대, 병기 Ta 또는 T1) 둘 모두를 가졌다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 개체에서 BCG-무반응성 근육-비침습성 방광암(예컨대, BCG-무반응성 방광 CIS)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광 CIS만을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 6주) 동안 투여된다.

일부 실시 형태에서, 방광 CIS를 가진 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하고, 상기 개체는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광 CIS만을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다.

종점

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 개체에서 방광암의 진행을 예방한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 적어도 약 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60개월 또는 그 이상 중 어느 하나만큼 근육-비침습성 방광암의 근육 침습성 방광암으로의 진행을 예방한다.

일부 실시 형태에서, 방광암을 가진 개체에서 질병 진행을 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 방광암의 성장을 억제하거나 또는 그의 크기를 감소시킨다. 일부 실시 형태에서, 방광암의 크기는 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나를 포함함) 감소된다.

일부 실시 형태에서, 방광암을 가진 개체에서 종양 성장을 억제하거나 종양 크기를 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 개체에서 질병 관해(부분 또는 완전)를 야기한다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24개월, 또는 그 이상 중 어느 하나 동안 질병 관해를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 방광 CIS(예컨대, 순수한 CIS)를 가진 개체에서 질병 관해(예컨대, 부분 또는 완전 관해)를 야기하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 개체에서 종양 전이를 억제한다. 일부 실시 형태에서, 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나를 포함함)의 전이가 억제된다. 일부 실시 형태에서, 림프절로의 전이를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 폐로의 전이를 억제하는 방법이 제공된다. 전이는 당업계에 알려진 임의의 방법, 예컨대 혈액 검사, 골 스캔, X-선 스캔, CT 스캔, PET 스캔, 및 생검에 의해 평가될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 방광암을 가진 개체에서 종양 전이를 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 개체에서 생존(예컨대, 무질병 생존, 무진행 생존, 또는 무방광절제술 생존)을 연장시킨다. 일부 실시 형태에서, 상기 생존은 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24개월, 또는 그 이상의 개월 동안 연장된다.

일부 실시 형태에서, 방광암을 가진 개체에서 생존(예컨대, 무질병 생존, 무진행 생존, 또는 무방광절제술 생존)을 연장시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 상기 방법은 개체의 삶의 질을 개선한다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 적어도 약 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60개월 또는 그 이상 중 어느 하나 동안 본 출원의 바이러스 요법을 제공받은 후에 방광절제술(예컨대, 부분 방광절제술 또는 근치적 방광절제술)을 필요로 하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 출원의 방법은 상기 개체에서 근치적 방광절제술에 대한 필요성을 지연시키거나 없애주며, 상기 개체는 다른 방광 CIS 환자에 비해 개선된 삶의 질을 즐기는데, 그 이유는 상기 개체는 근치적 방광절제술 후의 재건 수술로 인한 바람직하지 않은 부작용을 겪지 않기 때문이다.

일부 실시 형태에서, 방광 CIS(예컨대, 순수한 CIS)를 가진 개체에서 삶의 질을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 개체가 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 받지 않고서 상기 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

일부 실시 형태에서, 개체에서 방광 CIS(예컨대, 순수한 CIS)를 치료하는 방광-보존적 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다.

치료 계획

종양용해성 바이러스의 방광내 투여는 종양용해성 바이러스에 대한 비교적 편리하면서도 여전히 효과적인 방광내 종양 노출뿐만 아니라 다른 조직에 대한 잠재적으로 감소된 독성이라는 유일한 기회를 제공한다. 종양용해성 바이러스에 적합한 투여량은 종양용해성 바이러스의 성질, 치료되는 방광 상피내 암종의 유형, 및 투여 경로와 같은 인자들에 좌우된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 종양용해성 바이러스와 관련된 "입자수"는 종양용해성 바이러스의 물리적 단수 단위의 집합적 수를 의미한다. 이러한 수는 당업계에 알려진 바와 같은 감염성 검정에 의해 감염성 역가 단위, 예를 들어 플라크 형성 단위(pfu) 또는 국제 단위를 의미하는 다른 수로 변환될 수 있거나 그와 등가이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1x10⁵개의 입자, 1x10⁶개의 입자, 1x10⁷개의 입자, 1x10⁸개의 입자, 1x10⁹개의 입자, 1x10¹⁰개의 입자, 2x10¹⁰개의 입자, 5x10¹⁰개의 입자, 1x10¹¹개의 입자, 2x10¹¹개의 입자, 5x10¹¹개의 입자, 1x10¹²개의 입자, 2x10¹²개의 입자, 5x10¹²개의 입자, 1x10¹³개의 입자, 2x10¹³개의 입자, 5x10¹³개의 입자, 1x10¹⁴개의 입자, 또는 1x10¹⁵개의 입자 중 어느 하나의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1x10⁵개의 입자 내지 약 1x10⁶개의 입자, 약 1x10⁶개의 입자 내지 약 1x10⁷개의 입자, 약 1x10⁷개의 입자 내지 약 1x10⁸개의 입자, 약 1x10⁸개의 입자 내지 약 1x10⁹개의 입자, 약 1x10⁹개의 입자 내지 약 1x10¹⁰개의 입자, 약 1x10¹⁰개의 입자 내지 약 1x10¹¹개의 입자, 약 1x10¹¹개의 입자 내지 약 5x10¹¹개의 입자, 약 5x10¹¹개의 입자 내지 약 1x10¹²개의 입자, 약 1x10¹²개의 입자 내지 약 2x10¹²개의 입자, 약 2x10¹²개의 입자 내지 약 5x10¹²개의 입자, 약 5x10¹²개의 입자 내지 약 1x10¹³개의 입자, 약 1x10¹³개의 입자 내지 약 1x10¹⁴개의 입자, 또는 약 1x10¹⁴개의 입자 내지 약 1x10¹⁵개의 입자 중 어느 하나의 용량으로 투여된다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매일 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 1주에 적어도 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 7회(즉, 매일) 중 어느 하나로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 휴식기 없이 매주; 3주 중 2주간; 4주 중 3주간; 격주마다 1회; 매 3주마다 1회; 매 4주마다 1회; 매 6주마다 1회; 매 8주마다, 매달, 또는 매 2개월 내지 12개월마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 12일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만 중 어느 하나이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월 또는 12개월 초과 중 어느 하나이다. 일부 실시 형태에서, 투여 스케줄에 휴식기가 없다. 일부 실시 형태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이내이다.

종양용해성 바이러스의 투여는 연장된 기간, 예컨대 약 1개월 내지 최대 약 7년에 걸쳐 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 또는 84개월 중 어느 하나의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 적어도 4주 또는 6주의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매 3개월마다 4주 동안 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매 3개월마다 6주 동안 매주 투여된다.

일부 실시 형태에서, 각각의 치료 과정은 약 3주 또는 약 6주 동안 종양용해성 바이러스의 매주 투여를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 각각의 치료 과정 사이의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개월, 또는 그 이상의 개월 중 어느 하나이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 치료 과정 사이의 간격은 약 6, 5, 4, 3, 2, 1개월, 또는 그 이하의 개월 이내 중 어느 하나이다. 일부 실시 형태에서, 상기 치료 과정은 적어도 1회, 예컨대 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6회, 또는 그 이상 중 어느 하나로 반복된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 종양용해성 바이러스의 초기 과정으로 치료된 후, 유지 과정이 뒤따른다. 일부 실시 형태에서, 상기 초기 과정과 유지 과정은 동일한 용량 및 스케줄을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 초기 과정과 유지 과정은 상이한 용량 및/또는 스케줄을 갖는다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 용액으로서 카테터를 통해 점적주입에 의해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 방광내 점적주입을 위해 사용되는 용액의 총 부피는 약 1 mL, 10 mL, 50 mL, 75 mL, 100 mL, 125 mL, 150 mL, 200 mL, 250 mL, 300 mL, 400 mL 또는 500 mL 중 어느 하나이다. 일부 실시 형태에서, 방광내 점적주입을 위해 사용되는 용액의 총 부피는 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 10 mL 내지 약 50 mL, 약 50 mL 내지 약 75 mL, 약 75 mL 내지 약 100 mL, 약 100mL 내지 약 125 mL, 약 75 mL 내지 약 125 mL, 약 100 mL 내지 약 150 mL, 약 150 mL 내지 약 200 mL, 약 200 mL 내지 약 300 mL, 약 300 mL 내지 약 400 mL, 약 400 mL 내지 약 500 mL, 약 50 mL 내지 약 500 mL, 약 50 mL 내지 약 250 mL, 또는 약 100 mL 내지 약 250 mL 중 어느 하나이다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁵개의 입자(예컨대, 약 1 × 10¹¹ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 입자, 예를 들어 약 1 × 10¹²개의 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 점적주입에 의해 약 50 내지 약 500 mL(예컨대, 약 100 mL)의 부피로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 50 mL 중 약 1x10¹²개의 용량으로 투여된다.

종양용해성 바이러스의 용액은 방광 종양 세포들 중에의 종양용해성 바이러스의 균일한 분포 또는 충분한 노출을 달성하기 위하여, 비우기 전에 소정 시간 동안 방광 내에 체류될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 용액은 적어도 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 또는 그 이상 중 어느 하나 동안 개체의 방광 내에 체류된다. 일부 실시 형태에서, 상기 용액은 약 5분 내지 약10분, 약 10분 내지 약 15분, 약 10분 내지 약 20분, 약 20분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 45분, 약 45분 내지 약 50분, 약 50분 내지 약 1시간, 약 5분 내지 약 15분, 약 10분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 1시간, 또는 약 1시간 내지 약 2시간 중 어느 하나 동안 개체의 방광 내에 체류된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스(예를 들어, CG0070)는 약 45분 내지 약 50분 동안 개체의 방광 내에 체류된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 방광내 투여의 효율은 유효량의 형질도입 향상제, 예컨대 DDM의 방광내 투여를 포함하는 전처리에 의해 추가로 향상된다.

본 명세서에 기재된 방법은 종양용해성 바이러스의 투여 전에 전처리 조성물을 개체에게 방광내 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물은 형질도입 향상제, 예컨대 N-도데실-β-D-말토시드(DDM)를 포함한다. DDM은 12-탄소 단일쇄로 유도체화된 말토스로 구성된 비이온성 계면활성제이며, 순한 세제 및 가용화제로서 작용한다. 이것은 식품 첨가제로서 사용되어 왔고 설치류에서 점막 표면 침투를 향상시키는 것으로 알려져 있는데, 이는 아마도 막 관련 GAG 및 밀착 연접에 대한 그의 효과 때문일 것이다.

일부 실시 형태에서, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (1) 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 방광내 투여하는 단계; 및 후속으로, 2) 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 종양용해성 바이러스의 투여 전에 절제술을 받지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 방광암을 가지며, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 받은 적이 없다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 절제 불가능한 Ta 또는 T1 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체에게 형질도입 향상제를 방광내 투여하기 전에 식염수 세척이 수행된다.

일부 실시 형태에서, 방광암(예컨대, CIS 방광암 또는 TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 분화도 방광암)의 치료 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 (1) 방광내용 식염수 세척액을 투여하는 단계; (2) 방광내용 세척액을 형질도입 향상제(예컨대, DDM)와 함께 투여하는 단계; (3) 상기 개체에게 형질도입 향상제(예컨대, DDM)의 방광내 점적주입제를 투여하는 단계; 및 후속으로, 4) 상기 개체에게 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성이거나 또는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 방광절제술(예컨대, 근치적 방광절제술)을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격하다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 10⁸ 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자(예컨대, 약 1 × 10¹²개의 바이러스 입자)의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주(예컨대, 약 3주 또는 약 6주) 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 CIS, CIS + Ta, CIS + T1, Ta, 또는 T1 분화도 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 방광암을 가지며, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 받은 적이 없다. 일부 실시 형태에서, 상기 방광암은 절제 불가능한 Ta 또는 T1 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 종양용해성 바이러스의 투여 전에 절제술을 받지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 형질도입 향상제는 방광내 점적주입 동안 12 내지 15분 동안 방광 내에 체류된다. 일부 실시 형태에서, 식염수 헹굼액이 형질도입 향상제의 방광내 점적주입 후에 투여되고, 종양용해성 바이러스가 투여된다.

전처리 조성물은 방광내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물은 형질도입 향상제(예컨대, DDM)의 용액을 포함한다. 전처리 조성물(예컨대, DDM 용액)의 적합한 농도는 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5% 중 어느 하나의 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물은 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 0.1% 내지 약 5% 중 어느 하나의 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 포함한다.

전처리 조성물(예컨대, DDM)에 대해 적합한 투여량은 약 0.1 mg/㎏, 0.5 mg/㎏, 1 mg/㎏, 1.5mg/㎏, 2 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 5 mg/㎏, 10 mg/㎏, 25 mg/㎏, 50 mg/㎏, 100 mg/㎏, 150 mg/㎏, 200 mg/㎏, 250 mg/㎏, 300 mg/㎏, 400 mg/㎏, 500 mg/㎏, 0.1 mg/㎏ 내지 0.5 mg/㎏, 0.5 mg/㎏ 내지 1 mg/㎏, 1 mg/㎏ 내지 2 mg/㎏, 2 mg/㎏ 내지 5mg/㎏, 5mg/㎏ 내지 10 mg/㎏, 10 mg/㎏ 내지 25 mg/㎏, 25 mg/㎏ 내지 50 mg/㎏, 50 mg/㎏ 내지 100 mg/㎏, 100 mg/㎏ 내지 150 mg/㎏, 150 mg/㎏ 내지 200 mg/㎏, 200 mg/㎏ 내지 250 mg/㎏, 250 mg/㎏ 내지 500 mg/㎏, 또는 0.5 mg/㎏ 내지 약 5 mg/㎏ 중 어느 하나를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물에 대해 적합한 투여량은 약 0.1 g, 0.2 g, 0.5g, 0.75 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 5 g, 또는 10 g 중 어느 하나의 형질도입 향상제(예컨대, DDM)이다.

일부 실시 형태에서, 상기 전처리 단계는 종양용해성 바이러스의 투여 전에, 개체의 방광의 내강 표면을 전처리 조성물과 접촉시킴으로써 수행된다. 예를 들어, 전처리 조성물은 약 0.01% 내지 약 0.5%(예컨대, 0.05 내지 약 0.2%, 예를 들어 약 0.1%)의 형질도입 향상제(예컨대, DDM)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물(예컨대, DDM)의 총 부피는 약 10 mL 내지 약 1000 mL(예컨대, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 약 100 mL 내지 약 500 mL, 또는 약 500 mL 내지 약 1000 mL)이다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물은 약 0.1%의 DDM을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물에 대해 적합한 투여량은 약 0.1 g, 0.2 g, 0.5g, 0.75 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 5 g, 또는 10 g 중 어느 하나의 형질도입 향상제(예컨대, DDM)이다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물의 유효량은 약 1 g의 DDM(예를 들어, 100 mL의 0.1% DDM 용액)이다.

일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물(예컨대, DDM)은 종양용해성 바이러스의 투여 직전에(예컨대, 5분 이내에) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물(예컨대, DDM)은 종양용해성 바이러스의 투여 전 약 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 90분, 2시간, 3시간 또는 4시간 이내 중 어느 하나로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물(예컨대, DDM)은 종양용해성 바이러스의 투여 전 약 2시간 이내에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물(예컨대, DDM 용액)은 적어도 약 5분, 10분, 15분, 또는 20분 동안 중 어느 하나로 방광 내에 체류된다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물(예컨대, DDM 용액)은 약 5분 내지 약 10분, 약 10분 내지 약 15분, 약 12분 내지 약 15분, 약 15분 내지 약 20분, 또는 약 10분 내지 약 20분 동안 중 어느 하나로 방광 내에 체류된다. 일부 실시 형태에서, 상기 전처리 조성물(예컨대, DDM 용액)은 약 12분 내지 약 15분 동안 방광 내에 체류된다.

일부 실시 형태에서, 상기 전처리 단계는 종양용해성 바이러스의 투여 전에, 개체의 방광의 내강 표면을 전처리 조성물과 접촉시킴으로써 수행된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 전처리 조성물과 접촉된 방광의 내강 표면을 세척하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 종양용해성 바이러스의 투여 전에 방광을 전처리 조성물과 접촉시킨 후에 방광의 내강 표면을 세척하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시 형태에서, 상기 전처리 단계는 75 mL 또는 100 mL의 전처리 조성물(예컨대, DDM 용액)을 방광내 점적주입하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 상기 개체는 인간 개체이다. 일부 실시 형태에서, 방광 상피내 암종에 대해 치료되는 개체는 본 명세서에 기재된 질환들 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인되었다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환의 숙련된 의사에 의한 확인은 당업계에서 일상적인 것이며(예를 들어, 혈액 검사, X-선, 초음파, CT 스캔, PET 스캔, PET/CT 스캔, MRI 스캔, PET/MRI 스캔, 핵 의학 방사성 동위원소 스캔, 내시경, 생검, 혈관조영술, CT-혈관조영술 등에 의함), 또한 개인 또는 타인에 의해, 예를 들어 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 종대된 림프절, 기침, 황달, 부종, 체중 손실, 악액질, 발한, 빈혈, 부신생물 현상, 혈전증 등으로 인해 의심될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 개체는 유전자 프로파일링, 가족 병력, 병력(예를 들어, 관련 질환의 출현 및 바이러스성 감염 병력), 라이프스타일 또는 습관을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 숙련자에 의해 인식되는 진단 접근법 및/또는 다수의 위험 인자 중 임의의 하나 이상에 기초하여 본 명세서에 기재된 치료 방법들 중 어느 하나에 대해 선택된다.

종양용해성 바이러스

본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 종양용해성 바이러스, 예를 들어 종양용해성 아데노바이러스에 관한 것이다. 종양용해성 바이러스는 천연 발생 바이러스, 또는 유전자적으로 변형된 바이러스, 예를 들어 약독화 바이러스, 및/또는 추가의 유리한 특징을 갖는(예를 들어, 암 세포에서의 우선적인 복제를 갖거나, 또는 면역-관련 분자를 인코딩하는) 바이러스일 수 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 예시적인 바이러스는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 아데노바이러스, 예를 들어 H101(ONCOCRINE^α), CG-TG-102(Ad5/3-D24-GM-CSF), 및 CG0070; 단순 포진 바이러스, 예를 들어 탈리모겐 라헤르파라프벡(Talimogene laherparapvec)(T-VEC) 및 HSV-1716(SEPREHVIR^α); 레오 바이러스, 예를 들어 REOLYSIN^®; 우두 바이러스, 예를 들어 JX-594; 세네카 밸리 바이러스, 예를 들어 NTX-010 및 SVV-001; 뉴캐슬병 바이러스, 예를 들어 NDV-NS1 및 GL-ONC1; 폴리오 바이러스, 예를 들어 PVS-RIPO; 홍역 바이러스, 예를 들어 MV-NIS; 콕사키 바이러스, 예를 들어 CAVATAK™; 수포성 구내염 바이러스; 마라바 및 랍도바이러스; 파보바이러스 및 볼거리 바이러스.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 야생형 종양용해성 바이러스이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 유전자적으로 변형된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 (예를 들어, 다회 계대, 불활성화 또는 유전자적 변형을 통해) 약독화된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 복제 적격성(replication competent)이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 암 세포, 예컨대 Rb 경로에서 결함성인 암 세포에서 우선적으로 복제된다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스(예컨대, 종양용해성 아데노바이러스)는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 E2F-1 프로모터, 예컨대 인간 E2F-1 프로모터 또는 하기에 나타낸 바와 같은 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스(예컨대, 종양용해성 아데노바이러스)는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양-선택적 프로모터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 종양-선택적 프로모터는 E2F-1 프로모터, 예컨대 인간 E2F-1 프로모터 또는 하기에 나타낸 바와 같은 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택된다.

서열 번호 1(E2F-1 프로모터)

gggcccaaaattagcaagtgaccacgtggttctgaagccagtggcctaaggaccacccttgcagaaccgtggtctccttgtcacagtctaggcagcctctggcttagcctctgtttctttcataacctttctcagcgcctgctctgggccagaccagtgttgggaggagtcgctactgagctcctagattggcaggggaggcagatggagaaaaggagtgtgtgtggtcagcattggagcagaggcagcagtgggcaatagaggaagtgagtaaatccttgggagggctccctagaagtgatgtgttttctttttttgttttagagacaggatctcgctctgtcgcccaggctggtgtgcagtggcatgatcatagctcactgcagcctcgacttctcgggctcaagcaatcctcccacctcagcctcccaagtagctgggactacgggcacacgccaccatgcctggctaatttttgtattttttgtagagatgggtcttcaccatgttgatcaggctggtctcgaactcctgggctcatgcgatccaccccgccagctgattacagggattccggtggtgagccaccgcgcccagacgccacttcatcgtattgtaaacgtctgttacctttctgttcccctgtctactggactgtgagctccttagggccacgaattgaggatggggcacagagcaagctctccaaacgtttgttgaatgagtgagggaatgaatgagttcaagcagatgctatacgttggctgttggagattttggctaaaatgggacttgcaggaaagcccgacgtccccctcgccatttccaggcaccgctcttcagcttgggctctgggtgagcgggatagggctgggtgcaggattaggataatgtcatgggtgaggcaagttgaggatggaagaggtggctgatggctgggctgtggaactgatgatcctgaaaagaagaggggacagtctctggaaatctaagctgaggctgttgggggctacaggttgagggtcacgtgcagaagagaggctctgttctgaacctgcactatagaaaggtcagtgggatgcgggagcgtcggggcggggcggggcctatgttcccgtgtccccacgcctccagcaggggacgcccgggctgggggcggggagtcagaccgcgcctggtaccatccggacaaagcctgcgcgcgccccgccccgccattggccgtaccgccccgcgccgccgccccatcccgcccctcgccgccgggtccggcgcgttaaagccaataggaaccgccgccgttgttcccgtcacggacggggcagccaattgtggcggcgctcggcggctcgtggctctttcgcggcaaaaaggatttggcgcgtaaaagtggccgggactttgcaggcagcggcggccgggggcggagcgggatcgagccctcgccgaggcctgccgccatgggcccgcgccgccgccgccgcctgtcacccgggccgcgcgggccgtgagcgtcatg

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스(예컨대, 종양용해성 아데노바이러스)는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터, 및 바이러스 프로모터에 작동가능하게 연결된 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인)를 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 E2F-1 프로모터, 예컨대 인간 E2F-1 프로모터 또는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자를 인코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결된 바이러스 프로모터는 E3 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF이다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스(예컨대, 종양용해성 아데노바이러스)는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-선택적 프로모터, 및 바이러스 프로모터에 작동가능하게 연결된 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인)를 인코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-선택적 프로모터는 E2F-1 프로모터, 예컨대 인간 E2F-1 프로모터 또는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자를 인코딩하는 핵산에 작동가능하게 연결된 바이러스 프로모터는 E3 프로모터이다. 일부 실시 형태에서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF이다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 혈청형 5이며, 천연 아데노바이러스의 내인성 E1a 프로모터 및 E3 19kD 코딩 영역은 인간 E2F-1 프로모터 및 면역-관련 분자(예컨대, 사이토카인 또는 케모카인, 예를 들어 GM-CSF)를 인코딩하는 핵산으로 대체된다. 일부 실시 형태에서, 상기 종양-특이적 프로모터는 인간 E2F-1 프로모터 또는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 E2F-1 프로모터이다.

일부 실시 형태에서, 상기 종양용해성 바이러스는 E1a 유전자에서 E2F 프로모터를 그리고 E3 유전자에서 GM-CSF 발현을 갖는 아데노바이러스 혈청형 5인 CG0070이다.

CG0070은 Rb 경로-결함성 암 세포에서 우선적으로 복제되고 이를 사멸시키도록 설계된 조건부 복제성 종양용해성 아데노바이러스(혈청형 5)이다. 이 벡터는 Rb-경로-결함성 종양 세포에서 상향 조절되는 프로모터(예를 들어, E2F-1 프로모터)에 의해 전사적으로 조절된다. 모든 암의 대략 85%에서, Rb 경로의 하나 이상의 유전자, 예컨대 종양 억제인자 Rb 유전자는 돌연변이된다. Cg0070은은 또한, 그의 제한된 번식에 더하여, 인간 사이토카인 GM-CSF를 인코딩하는데, 이때 GM-CSF는 감염된 종양 세포에서 선택적으로 발현되어 감염되지 않은 원거리(예를 들어, 전이) 및 근거리 종양 병소에 대한 면역 반응을 자극한다.

종양용해성 아데노바이러스 벡터 CG0070의 게놈 구조가 도 1에 개략적으로 나타나 있다. 아데노바이러스 초기 E1A 유전자의 산물은 아데노바이러스 게놈의 다른 영역의 효율적인 발현에 필수적이다. CG0070은 E1A 유전자 산물에 대해 종양 특이성을 제공하는 인간 E2F-1 프로모터의 제어 하에서 E1A 유전자를 발현하도록 조작되었다. 전사 통독(transcriptional read-through) 활성화 E1A 발현으로부터 보호하기 위하여, 폴리아데닐화 신호(PA)를 E2F-1 프로모터의 5'에 삽입하였다. CG0070은 19kD-코딩 영역을 제외한 전체 야생형 E3 영역을 포함한다. E3-함유 종양용해성 아데노바이러스 벡터와 E3-결실된 종양용해성 아데노바이러스 벡터의 직접적인 비교는 종양 확산 및 효능에 있어서 E3-함유 벡터의 우월성을 보여주었다. 19kD 유전자 대신에, CG0070은 내인성 E3 프로모터(E3P)의 제어 하에서 인간 GM-CSF에 대한 cDNA를 운반한다. E3 프로모터는 다시 E1A에 의해 활성화되기 때문에, 바이러스 복제 및 GM-CSF 발현 둘 모두는 궁극적으로 E2F-1 프로모터의 제어 하에 있다. E2, E4, 후기 단백질 영역 및 역위 말단 반복부(ITR)를 포함한 바이러스 벡터 골격의 나머지는 야생형 Ad5 게놈과 동일하다.

CG0070은 HeLa-S3 세포에서 제조되며, 감염된 HeLa-S3 세포로부터 표면활성제 용해에 의해 방출된다. CG0070을 크로마토그래피에 의해 용해물로부터 정제하고, 이어서 5% 수크로스, 10 mM Tris, 0.05% 폴리소르베이트-80, 1% 글리신, 1 mM 염화마그네슘(pH 7.8) 중에서 제형화한다.

CG0070은 마개달린 유리 바이알 내에 멸균된 약간 유백색의 동결 액체로서 공급된다. mL당 입자 농도(vp/mL)는 CG0070의 각각의 로트에 대한 분석 증명서(Certificate of Analysis)에 기재되어 있다.

CG0070은, 그것이 장시간 지속되는 항-종양 면역을 생성하기 위한 주요 사이토카인인 인간 GM-CSF에 대한 cDNA를 운반한다는 점에서 추가의 잠재적인 항-종양 활성을 갖는다. 따라서, CG0070은 다음 2가지 기전에 의해 종양을 공격할 가능성을 갖는 선택적 복제성 종양용해성 벡터이다: 복제성 벡터로서의 직접적인 세포독성 및 숙주 면역 반응의 유도. CG0070의 종양 선택성 및 항-종양 활성 및 안전성을 특성화하기 위하여 시험관내 및 생체내(in vivo) 연구가 수행되어 왔다. 예를 들어, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제20150190505호를 참조한다.

III. 약제학적 조성물, 키트, 및 제조 물품

다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 방법들 중 어느 하나에 유용한 키트, 단위 투여량, 및 제조 물품이 제공된다.

일부 실시 형태에서, 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 방법들 중 어느 하나에 따른 방광 CIS(예컨대, 순수한 CIS)를 치료하는 데 사용될 수 있다.

적합한 약제학적 담체는 멸균수; 식염수, 덱스트로스; 물 또는 식염수 중 덱스트로스; 피마자유 1몰당 약 30 내지 약 35 몰의 에틸렌 옥사이드를 배합한 피마자유 및 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물; 액체 산; 저급 알칸올; 오일, 예컨대 옥수수유; 지방산의 모노- 또는 다이-글리세라이드, 또는 인지질, 예를 들어 레시틴 등과 같은 유화제를 동반하는 땅콩유, 참깨유 등; 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜; 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 존재 하에서의 수성 매체; 소듐 알기네이트; 단독으로의 또는 레시틴과 같은 적합한 분배제를 동반하는 폴리(비닐피롤리돈) 등; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 등을 포함한다. 담체는 또한 침투 향상제와 함께 애쥬번트(adjuvant), 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등을 함유할 수 있다. 최종 형태는 무균 상태일 수 있으며, 또한 주사 기구, 예컨대 중공 침을 용이하게 통과할 수 있다. 적절한 점도는 용매 또는 부형제의 적절한 선택에 의해 달성되어 유지될 수 있다. 약제학적 담체는 약물 전달을 위한 능동적 또는 수동적 부형제, 예컨대 중합체 및 비중합체 시스템을 포함할 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 담체 및 그의 제형화는 표준 제형화 논문, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기재되어 있다.

본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 조성물의 특성을 개선시키기 위해 다른 작용제, 부형제, 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 적절한 부형제 및 희석제의 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 식염수, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 또는 약 6.5 내지 약 7.0의 pH 범위를 포함하는 약 4.5 내지 약 9.0의 범위의 pH를 갖도록 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 또한 적절한 장성 개질제(tonicity modifier), 예컨대 글리세롤을 첨가하여 혈액과 등장성이 되도록 제조될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 개체에서 방광 상피내 암종(예컨대, 순수한 CIS)을 치료하기 위한 키트가 제공되며, 상기 키트는 종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 키트는 전처리 조성물을 추가로 포함하며, 상기 전처리 조성물은 형질도입 향상제, 예컨대 N-도데실-β-D-말토시드(DDM)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 키트는 전술된 방법들 중 어느 하나를 수행하기 위한 장치, 재료, 및/또는 설명서를 추가로 포함한다. 방광내 전달을 위한 의료 장치는 카테터, 예를 들어 Rusch 173430 Foley Catheter & BARD LUBRI-SIL Foley Catheter #70516SI를 포함할 수 있다.

종양용해성 바이러스(예컨대, CG0070)의 사용에 관한 설명서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄, 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지(예를 들어, 다회-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간 동안, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 12개월 또는 그 이상 동안 중 어느 하나에서 개체의 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 투여량으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 종양용해성 바이러스가 담긴 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 약국, 예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 포장된 다회 단위 용량의 종양용해성 바이러스 및 사용 설명서를 포함할 수 있다.

본 발명의 키트는 적합한 포장물 내에 존재한다. 적합한 포장물에는 바이알, 병, 자르(jar), 유연 포장물(예를 들어, 밀봉된 마일러(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 키트는 선택적으로 추가의 성분, 예컨대 완충액 및 해석을 제공하는 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 본 출원은 또한 바이알(예컨대, 밀봉된 바이알), 병, 자르, 유연 포장물 등을 포함하는 제조 물품을 제공한다.

제조 물품은 용기, 및 용기 상의 또는 용기와 결합된 라벨 또는 첨부 문서(package insert)를 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 일반적으로, 용기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 방광 CIS를 치료하기에 효과적인 조성물을 보유하며, 멸균 접속 포트를 가질 수 있다. 라벨 또는 첨부 문서는 조성물이 해당 개체의 특정 상태를 치료하는 데 사용됨을 나타낸다. 라벨 또는 첨부 문서는 해당 개체에게 조성물을 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 것이다. 본 명세서에 기재된 병용 요법을 포함하는 제조 물품 및 키트가 또한 고려된다.

첨부 문서는 해당 치료적 제품의 사용에 관한 표시, 용법, 용량, 투여, 금기 및/또는 경고에 관한 정보가 들어 있는 치료적 제품의 시판용 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 첨부 문서는 조성물이 방광 상피내 암종(예컨대, 순수한 CIS)을 치료하는 데 사용됨을 나타낸다.

추가적으로, 제조 물품은 약제학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 정세균 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 상업적 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 기타 재료를 추가로 포함할 수 있으며, 이에는 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 및 주사기가 포함된다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이므로, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 하기 실시예 및 상세한 설명은 제한으로서가 아니라 예시로서 제공된다.

실시예 1: BCG-무반응성 근육-비침습성 방광암(NMIBC)을 치료하기 위한 CG0070의 II상 임상 시험

본 실시예는 BG 요법에 실패하였고 방광절제술을 거부한 근육-비침습성 방광 암종을 가진 환자에서의 방광내 CG0070 단제요법의 안전성 및 효능의 오픈-라벨, 단일군, II상, 다시설 연구(open-label, single-arm, Phase II, multicenter study)를 기술한다. BCG 방광내 요법(표준 치료)에 실패한 NMIBC(Cis, Ta 및/또는 T1을 동반하는 Cis, 빈번하거나 제어되지 않는 재발을 갖는 고분화도 Ta 또는 T1)를 가진 대부분의 환자는 통상 다른 선택의 여지 없이 방광절제술로 진행해야 한다. 방광절제술은 주요 이환율, 사망률 및 삶의 질과 관련된 수술이다. 이환율 및 장기간의 지루한 의료는 방광절제술 후의 환자의 나머지 수명과 관련된다. NMIBC 병기의 대부분의 환자는 근육 층 내로의 질병 진행 또는 전이의 징후를 나타내지 않아서, 수술을 결정하기가 매우 어렵다. 이러한 환자 집단들 중 치료적 대안에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.

CG0070은 결함성 망막아세포종(Rb) 경로를 통해 방광 종양 세포를 파괴하는 복제 선택적 종양용해성 아데노바이러스이다. 방광내 CG0070에 대한 이전의 보고는 이전에 BCG에 반응하지 않은 고분화도 NMIBC를 가진 환자에서 유망한 활성을 보여주고 있다. 그러나, 제한된 증식은, 특히 병리학적 하위세트에 대한 효능의 분석을 방해해 왔다. CG0070의 제1 방광내 투여로부터 6개월째에 중간 분석을 수행하여, Ta 또는 T1 병기의 동시성 유두 암종을 동반하거나 동반하지 않는 방광 상피내 암종(CIS)을 가진 환자에서 CG0070 단제요법의 효능을 조사하였다.

실험 설계

본 연구에서, 각각의 환자는 6주 동안 매주 1x10¹²개의 바이러스 입자의 용량으로 방광내 CG0070을 제공받았다. 환자는 첫 번째 방광내 중재 후 6개월째에 부분 반응 또는 완전 반응을 달성하였으며, 이를 CG0070의 6주간 방광내 점적주입의 동일한 치료 과정으로 유지하였다. 24개월 동안 매 3개월마다 환자를 추적하였다. 6개월 추적 시점에서, 환자는 방광경 검사, 요세포진 검사 및 생검을 받았다. 의심스러운 병변이 발견되지 않았다면, 방광의 무작위 생검을 환자로부터 획득하였다. 생검 샘플이 지역 병리학자 및 중앙 병리학자에 의해 검토되었으며, 두 생검 판독치 모두를 사용하여 치료 반응을 결정하였다.

본 연구의 1차 결과는 CG0070의 첫 번째 방광내 투여 날짜로부터의 18개월 시점에서 지속적 완전 반응 비율(durable complete response proportion, DCR)을 측정한다. DCR은 적어도 6개월 또는 그 이상 동안(첫 번째 중간 분석), 최초로 확인된 완전 반응 날짜로부터 적어도 12개월 또는 그 이상 동안, 및 첫 번째 방광내 중재의 날짜로부터 적어도 18개월 동안 이어지는 지속적 완전 반응을 경험하는 환자의 비율로서 정의된다. 2차 결과 측정은 하기를 포함한다: 첫 번째 방광내 치료 후 18개월째에서의 무방광절제술 생존, 첫 번째 방광내 치료 후 18개월째에서의 완전 반응 생존, 첫 번째 방광내 치료 후 18개월째에서의 무진행 생존, 첫 번째 방광내 치료 후 18개월째에서 근육 침습성 질병으로 진행되기까지의 시간, 첫 번째 방광내 치료 후 18개월째 및 24개월째에서의 전체 생존, 최대 24개월까지의 생검 또는 방광절제술에서 중재전과 중재후 사이에서의 PD-L1 상태 변화, IHC에 의한 종양 부위에서의 암 세포 및 면역 세포의 PD-L1 상태, 방광절제술에서의 기관 국한성 질병 비율, 방광절제술 시에 부위 림프절 내에 암 세포가 없는 환자 비율, 첫 번째 방광내 치료 후 24개월째에서의 완전 반응 비율, 적어도 12개월의 지속기간의 완전 반응을 갖는 환자의 비율, 첫 번째 방광내 치료 후 24개월째에서의 질병 퇴행 비율, 및 12개월 미만의 지속기간의 부분 반응 및/또는 완전 반응을 갖는 환자의 비율.

환자는 본 연구에 적격하기 위하여 다음 조건을 모두 충족해야 한다.

1. 성인 및 노인을 포함한 18세 이상의 연령;

2. 환자는 2004 WHO 분류 시스템에 의해 규정된 바와 같은 병리학적으로 확인된 근육-비침습성 방광암(NMIBC) 고분화도 질병(HG)을 가져야 함;

3. 환자는 근육 침습성 질병의 증거를 갖지 않아야 함;

4. 환자는 조직병리학적으로 확인된 이행 세포(요로상피세포) 암종을 위하여 중앙 병리학자에게 충분한 생검 샘플을 제공할 수 있어야 한다. 혼합된 조직 구조를 갖는(그러나 50% 미만의 변이체를 갖는) 요로상피 종양은 적격함;

5. 환자는 권장 스케줄마다 적어도 2개 이상의 이전 과정의 방광내 요법을 받았어야 한다. BCG는 투여된 이전 요법들 중 하나이었어야 함;

6. 환자는 6개월 기간 이내에 BCG 유도 요법에 실패하였거나 또는 BCG로 성공적으로 치료되었지만, 후속으로 재발을 갖는 것으로 확인될 수 있다. 방광내 BCG 요법의 첫 번째 표준 과정은 적어도 6주간 치료(과정당 점적주입의 허용가능한 범위는 4 내지 9회임)를 포함해야 한다. BCG 요법의 두 번째 과정은 적어도 2주간 치료를 포함해야 함;

7. 환자는 등록 시점에서 또는 과거에 Cis, 또는 Ta 및/또는 T1 질병을 동반하는 Cis 중 어느 하나를 갖는다. 등록 시점에서 Ta 또는 T1 질병만을 갖고 Cis 병력은 없는 환자의 경우, 이들은 질병 재발을 가져야 하는데, 이러한 질병 재발은 임의의 종류의 가장 최근의 방광내 요법 후 12개월 이내에, 또는 BCG 유지 후 18개월 이내에, 또는 BCG 유도 후 24개월 이내에 일어나야 함.

8. T1 환자는 근육의 증거가 그들의 최근 생검 내에 포함되어 있을 필요가 있으며; 그렇지 않으면, 등록 전에 재-TURBT가 행해져야 함;

9. 근치적 방광절제술이 사전 동의서의 특별 서명란에 환자에 의해 거부되어 있으며, 이로써 방광절제술의 지연이 그/그녀의 질병 진행의 가능성을 증가시킬 수 있고, 그 결과 심각한 그리고 생명을 위협하는 결과를 초래할 수 있음을 대상체에게 연구자가 명확히 설명한 것이 됨.

10. 환자는 그들의 가장 최근의 진단 절차 후 10주 이내에 본 연구에 들어갈 수 있어야 하는데, 이때 이러한 진단 절차는 통상 진단적 생검, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT) 절차 또는 양성 요세포진 검사임;

11. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group, 미 동부 종양학 협력 그룹) 수행도(performance status) <2;

12. 임신 또는 수유 상태 아님;

13. 임신 가능성이 있는 환자는 적절한 피임을 사용하는 것에 동의해야 함;

14. 연구 특이적 사전 동의서 및 개인 건강 정보의 공개에 대한 HIPAA 허가에 대해 동의함; 및

15. 적절한 기저선 CBC, 신장 및 간 기능. WBC > 3000개 세포/㎣, ANC > 1,000개 세포/㎣, 헤모글로빈 > 9.5 g/dL, 및 혈소판 카운트 > 100,000개 세포/㎣로 기재된 파라미터; 적절한 신장 기능: 혈청 크레아티닌 < 2.5 mg/dL; 빌리루빈, AST 및 ALT는 2 × ULN(Upper Limit of Normal, 정상치 상한) 이하임; PIT/INR, PTT, 및 피브리노겐은 기관 허용 한계(institutional acceptable limit) 이내임; CG0070의 초회 용량 전의 절대 림프구 카운트 ≥ 800개/μL.

하기 배제 기준들 중 임의의 것을 충족하는 환자는 본 연구로부터 제외됨:

1. 방광암을 위한 이전 전신 화학요법 또는 방사선. 주: 표재성 질병을 위한 이전 면역요법 또는 방광내(방광 내에 투여됨) 화학요법은 허용됨;

2. 인간화 또는 인간 치료적 단일클론 항체에 대한 노출 후 아나필락시 반응의 병력, GM-CSF 또는 효모 유래 산물에 대한 과민증, 임상적으로 의미있는 알레르기 반응 또는 본 연구 약물에서의 제형 부형제들 중 임의의 것에 대한 임의의 알려진 과민증 또는 이전 반응;

3. HIV, HBV 또는 HCV로 감염된 것으로 알려짐;

4. 연구가 진행되는 동안 연구 프로토콜에 명시되지 않은 화학요법 또는 방사선 요법의 사용이 예상됨;

5. 연구자의 의견에서, 연구 벡터의 투여가 환자에게 유해할 것이거나, 유해 사건의 해석을 불명료하게 할 것이거나, 또는 적절한 외과적 절제를 허용하지 않는 임의의 기초적인 의학적 질환;

6. 등록 전 28일 이내에 임의의 조사 임상 시험에 대한 전신 치료;

7. 임의의 전신 스테로이드를 포함한 면역억제제 또는 면역조절제에 의한 병행 치료(예외: 흡입 또는 국소 적용 스테로이드, 및 급성 및 만성 표준 용량 NSAID는 허용됨). 짧은 과정(즉, 1일 이하)의 글루코코르티코이드의 사용은 CT 스캔에 사용되는 IV 조영제에 대한 반응을 방지하기 위해 허용됨;

8. 연구 개시 후 3개월 이내에 사이클로스포린, 항흉선세포 글로불린, 또는 타크롤리무스를 포함하는 면역억제 요법;

9. 지난 일년 이내에 이전의 실험 암 백신 치료(예를 들어, 수지상 세포 요법, 열 충격 백신)의 이력;

10. 요로상피세포 암종을 제외한 III기 또는 그 이상의 암의 병력. 기저 세포 또는 편평 세포 피부암은 적절하게 치료되었어야 하며, 대상체는 등록 시점에서 무질병 상태이어야 한다. I기 또는 II기 암의 병력을 가진 대상체는 적절하게 치료되었어야 하며, 등록 시점에서 2년 이상 동안 무질병 상태였어야 함;

11. 진행성 또는 지속성 바이러스 또는 세균 감염;

12. 모든 감염은 치유되어야 하며, 환자는 연구에 들어가기 전에 항생제 없이 7일 동안 열 없는 상태로 유지되어야 함;

13. 특히 방광 감염을 비롯한 요로 감염은 연구에 들어가기 전에 치유되어야 함; 및

14. 본 프로토콜을 따르는 것이나 연구자 및 현장 직원에 충분히 협조하는 것에 기꺼이 응하지 않거나 그것이 불가능함.

중간 분석 결과

중간 분석 1

마감일(cutoff date)이 2016년 10월인 중간 분석에서, 잔존 고분화도 Ta, T1, 또는 상피내 암종(CIS) +/- Ta/T1을 가진 36명의 환자는 이러한 II상 단일군 다시설 시험(NCT02365818)에서 6개월 추적을 가졌다. 선정 기준은 CIS에 대한 방광내 요법의 적어도 2가지 이전 과정을 받았을 것을 요구하였으며, 이들 중 적어도 한 가지는 BCG의 과정이다. 환자는 6개월 이내에 BCG 유도 요법에 실패하였거나, 또는 BCG로 성공적으로 치료되었지만 후속으로 재발되었다. 6개월째에서의 완전 반응(CR)은 세포진 검사, 방광경 검사, 및 무작위 생검에 대한 질병의 부재로서 규정하였다.

도 2 및 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 이러한 중간 분석에서의 36명의 환자 중에서, 18명의 CIS, 4명의 CIS + Ta, 3명의 CIS + T1, 8명의 Ta, 및 3명의 T1이 있었다. 전체 6개월 CR은 44%였다. 특히, 순수한 CIS를 가진 환자에 대한 6개월 CR은 72.2%였으며, CIS +/- Ta/T1은 52%, CIS + Ta/T1은 0%, 순수한 Ta/T1은 27%였다. CIS를 가진 무반응자 중에는, 6개월째에 지속성 CIS를 가진 4명의 환자(22%), 및 CIS + T1로 진행된 1명의 환자(5.6%)가 있었다. 순수한 T1 또는 CIS + Ta/T1을 가진 환자는 6개월 CR을 갖지 않았다. CIS + Ta/T1(n=7) 둘 모두를 가진 환자 중에서, 5명은 지속성 Ta/T1 +/- CIS를 가졌으며, 한편 2명은 6개월째에서의 생검에서 CIS를 가졌다.

[표 1]

6개월째에서의 모든 치료 관련 유해 사건(AE)은 등급 1 내지 3이었으며, 가장 일반적으로는 비뇨기 관련이었다: 배뇨통(47%), 방광 경련(44%), 혈뇨(36%), 및 요절박(33%). 면역학적 치료 관련 AE는 피로(11%) 및 오한(5.6%)을 포함하였다. 등급 3 치료 관련 AE는 배뇨통(5.6%) 및 저혈압(2.7%)을 포함하였다. 등급 4/5 치료 관련 AE는 없었다.

중간 분석 2

마감일이 2017년 4월 14일인 중간 분석에서의 6개월 임상 반응 결과가 표 2 내지 표 5에 요약되어 있다.

병리학 검사 또는 요세포진 검사 어느 것에 따라서도, 또는 가장 최근의 병리학 검사에서 악성종양의 증거가 없는 환자는 본 연구에 부적격하였다. 각각의 환자의 기저선 병기를 결정하기 위하여, 지역 병리학자 및 중앙 병리학자에 의해 환자 샘플을 평가하였다. 지역 병리학자와 중앙 병리학자가 일치하지 않았지만, 둘 모두가 악성종양을 발견하였다면, 지역 병리학자 및 중앙 병리학자 둘 모두에 의해 결정된 병기를 합하였다. 지역 병리학자와 중앙 병리학자가 일치하지 않고 단지 한쪽 병리학자만이 악성종양을 발견하였다면, 환자는 악성종양을 발견한 병리학자에 의해 결정되는 병기를 사용하여 악성종양을 갖는 것으로 간주하였다. 환자 샘플이 지역 병리학자 또는 중앙 병리학자 중 어느 한쪽 병리학자에 의해서만 평가되었다면, 단일의 이용가능한 판독치를 사용하였다. 어떤 병리학자도 악성종양을 발견하지 않았지만 요세포진 검사가 양성이었다면, 환자의 병기는 "불명"으로 주석을 달았다. 어떤 병리학자도 악성종양을 발견하지 않았고 요세포진 검사가 부재 또는 음성이었다면, 환자의 병기는 "음성"으로 주석을 달았다. "유두"를 갖는 병리 보고서는 Ta + T1로 입력하였다. "고분화도 UCC"를 갖는 병리 보고서는 고유층(T1) 또는 근육층(T2) 내로의 침습이 확인되지 않았다면 "Ta"로서 해석하였다. 요세포진 검사가 유일한 평가 방법이고 그 결과가 비정형적이거나 의심스럽고, 병리 보고서가 없었다면, 이러한 병기는 "음성"으로 주석을 달았다. 요세포진 검사가 유일한 평가 방법이고 두 번째 요세포진 검사 결과가 음성이었다면, 이 시점은 음성인 것으로 간주되었다.

환자의 임상 반응은 전술된 기저선 병기 평가에 대한 것과 동일한 병기결정 규칙을 사용하여 결정하였다. 완전 반응(CR)을 갖는 환자는 CG0070 치료 후 6개월째에 "음성"으로 평가된 환자를 포함한다. 진행성 질병(PD)을 가진 환자는 "음성"으로의 이전 시점 평가 및 "음성"이 아닌 것으로의 현재의 시점 평가를 가진 환자 및 T2 이상의 병기로의 진행을 가진 환자를 포함한다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

본 II상 연구는, 방광내 CG0070이 고위험 BCG-무반응성 NMIBC를 가진 환자에 대해 허용가능한 독성 수준을 가지면서 6개월째에 전체 46.7% 완전 반응률을 생성하였음을 입증한다. 순수한 CIS를 가진 환자에서 특히 강한 반응 및 제한된 진행이 있다. 본 연구를 위해 진행 중인 추적은 BCG-무반응성 NMIBC 집단에서 가치가 있을 것이다.

최종 결과

CIS, CIS +Ta, CIS +T1, Ta, 또는 T1 병기 방광암을 가진 총 67명의 환자를 방광내용 CG0070으로 치료하였다. 전술된 바와 같이, 완전 반응을 위해 6개월째 및 12개월째에 환자를 평가하였다. 표 7은 BCG 무반응성, BCG 불응성, 및 BCG 재발성 방광암을 가진 환자의 경우의 CG0070에 대한 반응률을 보여준다. BCG 무반응성 환자는 6개월째에 49% 완전 반응률, 그리고 12개월째에 30% 완전 반응률을 나타낸다. BCG 불응성 환자는 6개월째에 56% 완전 반응률, 그리고 12개월째에 44% 완전 반응률을 나타내었다. 마지막으로, BCG 재발성 환자는 6개월째에 35% 반응률, 그리고 12개월째에 18% 반응률을 나타내었다. 이는 CG0070이 BCG 무반응성, BCG 재발성, 및 BCG 불응성 환자를 치료하기에 효과적임을 입증한다.

[표 6]

[표 7]

BCG 무반응성 방광암을 가진 환자의 반응성을 또한 암 아형에 의해 분석하였으며, 이는 표 8에 요약된 바와 같다. 표 8에 나타낸 바와 같이, 유두암을 가진 환자는 CIS-함유 암을 가진 환자보다 다소 더 높은 완전 반응률을 나타내었다(6개월째에 62% vs. 46% CR, 그리고 12개월째에 55% vs. 26% CR).

[표 8]

재발까지의 시간과 CG0700 요법에 대한 반응성 사이의 연관성을 또한 평가하였다. CR을 달성한 후에 재발된 14명으로 계수된 대상체 중에서, 64%(9/14)는 3개월째에서 CR을 달성한 후 6개월째에서 재발되었다. CR은 이 시점 후에 재발이 일어나지 않는다면 9개월째에서 시작을 지속할 수 있다. Ta/T1 환자는 CR을 달성한 후에 재발되지 않았다.

요약하면, CG0700의 이러한 상 II 연구는 CIS-함유 및 유두 방광암 둘 모두를 치료하는 그의 유효성을 입증한다. 무반응성, BCG 불응성, 및 BCG 재발성 방광암을 가진 환자는 모두 CG0700에 대해 높은 반응률을 나타내었으며, 이는 이들 치료가 충분하지 않은 환자 집단에서의 그의 효능을 입증한다. CG0700 요법의 높은 효능 수준은, 이것이 근치적 방광절제술에 대한 실행가능한 대안일 수 있어서, 근육-비침습성 방광암을 가진 환자가 그들의 방광을 보존할 수 있게 하고 이들 환자에 대한 삶의 질을 증가시킬 수 있음을 시사한다.

실시예 2: 방광암을 가진 환자의 치료를 위한 CG0070의 III상 임상 시험

본 연구는 유도 단계 및 유지 단계를 포함하는 CG0070에 의한 치료 계획의 효과를 보여준다. 방광암을 가진 환자에게 유도 단계 동안 개월수 0에서 6주 동안 주당 1회 CG0700 요법이 투여된다. 3개월째에, 환자는 재평가된다. 지속성 질병을 가진 환자는 유도 요법을 계속하여 3개월째에 6주 동안 매주 CG0070을 제공받을 것이다. 완전 반응을 나타내는 환자는 유지 단계를 시작하여 3개월째에 3주 동안 매주 CG0070을 제공받을 것이다. 개월수 6에서, 모든 환자는 유지 단계에서 3주 동안 매주 CG0070을 제공받을 것이다. 개월수 12 및 개월수 18에서, 환자는 유지 단계 동안 3주 동안 매주 CG0070을 제공받을 것이다. 환자는 최대 21회 용량의 CG0700을 제공받을 것이다. 완전 반응률을 평가한다.

실시예 3: TURBT를 받지 않은 Ta 또는 T1 근육-비침습성 방광암을 가진 환자의 치료

본 연구는, 예를 들어 네오애쥬번트 환경에서, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 받지 않은 Ta 또는 T1 근육-비침습성 방광암을 가진 환자의 치료 효과를 보여준다. TURBT를 받지 않은 환자에게 CG0070을 투여한다. 환자는 TURBT에 대해 부적격한 환자 및 절제 불가능한 Ta 또는 T1 병기 방광암을 가진 것으로 간주되는 환자들을 포함한다. 완전 반응률을 평가한다.

SEQUENCE LISTING <110> COLD GENESYS, INC. <120> METHODS OF TREATING BLADDER CANCER <130> 74444-20004.44 <140> Not Yet Assigned <141> 2018-04-13 <150> PCT/US2018/027549 <151> 2018-04-13 <150> US 62/500,729 <151> 2017-05-03 <150> US 62/485,805 <151> 2017-04-14 <160> 1 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 1519 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 gggcccaaaa ttagcaagtg accacgtggt tctgaagcca gtggcctaag gaccaccctt 60 gcagaaccgt ggtctccttg tcacagtcta ggcagcctct ggcttagcct ctgtttcttt 120 cataaccttt ctcagcgcct gctctgggcc agaccagtgt tgggaggagt cgctactgag 180 ctcctagatt ggcaggggag gcagatggag aaaaggagtg tgtgtggtca gcattggagc 240 agaggcagca gtgggcaata gaggaagtga gtaaatcctt gggagggctc cctagaagtg 300 atgtgttttc tttttttgtt ttagagacag gatctcgctc tgtcgcccag gctggtgtgc 360 agtggcatga tcatagctca ctgcagcctc gacttctcgg gctcaagcaa tcctcccacc 420 tcagcctccc aagtagctgg gactacgggc acacgccacc atgcctggct aatttttgta 480 ttttttgtag agatgggtct tcaccatgtt gatcaggctg gtctcgaact cctgggctca 540 tgcgatccac cccgccagct gattacaggg attccggtgg tgagccaccg cgcccagacg 600 ccacttcatc gtattgtaaa cgtctgttac ctttctgttc ccctgtctac tggactgtga 660 gctccttagg gccacgaatt gaggatgggg cacagagcaa gctctccaaa cgtttgttga 720 atgagtgagg gaatgaatga gttcaagcag atgctatacg ttggctgttg gagattttgg 780 ctaaaatggg acttgcagga aagcccgacg tccccctcgc catttccagg caccgctctt 840 cagcttgggc tctgggtgag cgggataggg ctgggtgcag gattaggata atgtcatggg 900 tgaggcaagt tgaggatgga agaggtggct gatggctggg ctgtggaact gatgatcctg 960 aaaagaagag gggacagtct ctggaaatct aagctgaggc tgttgggggc tacaggttga 1020 gggtcacgtg cagaagagag gctctgttct gaacctgcac tatagaaagg tcagtgggat 1080 gcgggagcgt cggggcgggg cggggcctat gttcccgtgt ccccacgcct ccagcagggg 1140 acgcccgggc tgggggcggg gagtcagacc gcgcctggta ccatccggac aaagcctgcg 1200 cgcgccccgc cccgccattg gccgtaccgc cccgcgccgc cgccccatcc cgcccctcgc 1260 cgccgggtcc ggcgcgttaa agccaatagg aaccgccgcc gttgttcccg tcacggacgg 1320 ggcagccaat tgtggcggcg ctcggcggct cgtggctctt tcgcggcaaa aaggatttgg 1380 cgcgtaaaag tggccgggac tttgcaggca gcggcggccg ggggcggagc gggatcgagc 1440 cctcgccgag gcctgccgcc atgggcccgc gccgccgccg ccgcctgtca cccgggccgc 1500 gcgggccgtg agcgtcatg 1519

Claims (42)

1. 개체에서 방광 상피내 암종(bladder carcinoma in situ)을 치료하는 방법으로서,
   상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 개체는 방광 상피내 암종만을 갖는, 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 병기(stage)의 동시성 유두 암종을 갖지 않는, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 매주 투여되는, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1주 내지 약 6주 동안 투여되는, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 1회 동안 반복되는, 방법.
7. 개체에서 방광암을 치료하는 방법으로서,
   상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 유지 단계 동안 3주 동안 주당 1회 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하는, 방법.
8. 개체에서의 방광 보존 방법으로서,
   상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 유지 단계 동안 3주 동안 주당 1회 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하는, 방법.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 상기 유지 단계 동안 매 6개월마다 3주 동안 주당 1회 투여되는, 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 유지 단계 전에 유도 단계를 추가로 포함하며, 상기 유도 단계는 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 6주 동안 주당 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 유도 단계의 시작과 상기 유지 단계의 시작은 약 3개월만큼 간격을 두는, 방법.
12. 제10항에 있어서, 상기 유도 단계의 시작과 상기 유지 단계의 시작은 약 6개월만큼 간격을 두는, 방법.
13. 제10항에 있어서, 상기 유도 단계는 상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 치료 계획(treatment regimen)의 개월수 0 및 개월수 3에서 6주 동안 주당 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 상피내 암종을 갖는, 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 병기의 동시성 유두 암종을 갖지 않는, 방법.
16. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 Ta 또는 T1 병기 방광암을 갖는, 방법.
17. 경요도 방광 종양 절제술(transurothelial resection of bladder tumor, TURBT)을 받은 적이 없는 개체에서 Ta 또는 T1 방광암을 치료하는 방법으로서,
    상기 개체에게 유효량의 종양용해성 바이러스를 방광내 투여하는 단계를 포함하며, 상기 종양용해성 바이러스는 바이러스 벡터를 포함하며, 상기 바이러스 벡터는 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자에 작동가능하게 연결된 종양 세포-특이적 프로모터 및 면역-관련 분자를 인코딩하는 이종 유전자를 포함하는, 방법.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 BCG 치료에 무반응성인, 방법.
19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 BCG 치료에 후속하여 질병 재발을 갖는, 방법.
20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 개체는 약 6개월 이내에 상기 BCG 치료에 실패한, 방법.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 방광절제술을 받은 적이 없는, 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 개체는 방광절제술을 거부해 왔거나 그에 대해 부적격한, 방법.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 암 세포에서 우선적으로 복제되는, 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 암 세포는 상기 Rb 경로에서 결함성인, 방법.
25. 제23항에 있어서, 상기 종양 세포-특이적 프로모터는 E2F-1 프로모터인, 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 E2F-1 프로모터는 서열 번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF, IL-2, IL-12, 인터페론, CCL4, CCL19, CCL21, CXCL13, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, RIG-I, MDA5, LGP2, 및 LTαβ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
28. 제27항에 있어서, 상기 면역-관련 분자는 GM-CSF인, 방법.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이종 유전자는 바이러스 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 방법.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스, 우두 바이러스, 볼거리 바이러스, 뉴캐슬병(Newcastle disease) 바이러스, 폴리오 바이러스, 홍역 바이러스, 세네카 밸리(Seneca valley) 바이러스, 콕사키 바이러스, 레오 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 마라바 및 랍도바이러스, 및 파보바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
31. 제30항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 종양용해성 아데노바이러스인, 방법.
32. 제31항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 유전자는 E1A, E1B, 및 E4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
33. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 이종 유전자는 E1 프로모터 또는 E3 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 방법.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 아데노바이러스 혈청형 5이며, 천연 아데노바이러스의 내인성 E1a 프로모터가 인간 E2F-1 프로모터에 의해 대체되고, 상기 천연 아데노바이러스의 내인성 E3 19kD 코딩 영역이 인간 GM-CSF를 인코딩하는 핵산에 의해 대체되는, 방법.
35. 제34항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 CG0070인, 방법.
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 약 1 × 내지 약 1 × 10¹⁴개의 바이러스 입자의 용량으로 투여되는, 방법.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 50 mL의 부피로 투여되는, 방법.
38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체에게 상기 종양용해성 바이러스의 투여 전에 형질도입 향상제를 방광내 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
39. 제38항에 있어서, 상기 형질도입 향상제는 N-도데실-β-D-말토시드(DDM)인, 방법.
40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 면역 관문 조절제와 함께 투여되지 않는, 방법.
41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양용해성 바이러스는 단일 치료제로서 투여되는, 방법.
42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인, 방법.

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