JP2017526687A - チャネル調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
これは、2014年11月14日出願の米国規定出願第62/080,217号、2014年11月26日出願の同第62/085,226号、2015年4月10日出願の同第62/146,128号、2015年4月14日出願の同第62/147,488号、2014年8月22日出願の新国出願第628630号、及び2015年7月2日出願の同第709673号に対する優先権を主張する米国出願であり、これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
くつかの態様において、式Iの化合物、例えば、トナベルサット、及び/または前述の化合物のうちのいずれかの類似体もしくはプロドラッグ、あるいはペプチド5またはその類似体は、ギャップ結合チャネル及び/またはヘミチャネル、ならびにパネキシンチャネルの調節が有益であり得る障害の治療のためのパネキシン拮抗薬と一緒に使用されてもよい。式Iの化合物、例えば、トナベルサット、及び/または前述の化合物のうちのいずれかの類似体の投与は、パネキシン拮抗薬の投与と同時、それに続いて、またはそれの前でもよい。
供し、本方法は、対象に、パネキシン調節剤、例えば、式VIの化合物、例えば、プロベネシド、及び/またはこれらの前述の化合物のうちのいずれかの1つ以上の類似体もしくはプロドラッグ、ならびに/あるいはパネキシン1の合成模倣ペプチド遮断薬、例えば、10Panx1、またはこれらのいずれかの類似体を投与することを含む。関連する実施形態において、本発明は、対象における癒着形成を治療または減少させるための薬剤の製造における、パネキシン調節剤、例えば、式VIの化合物、例えば、プロベネシド、及び/またはこれらの前述の化合物のうちのいずれかの1つ以上の類似体もしくはプロドラッグ、ならびに/あるいはパネキシン1の合成模倣ペプチド遮断薬、例えば、10Panx1、またはこれらのいずれかの類似体の使用を提供する。関連する実施形態において、本発明は、例えば、対象における癒着形成を治療または減少させるための、パネキシン調節剤、例えば、式VIの化合物、例えば、プロベネシド、及び/またはこれらの前述の化合物のうちのいずれかの1つ以上の類似体もしくはプロドラッグ、ならびに/あるいはパネキシン1の合成模倣ペプチド遮断薬、例えば、10Panx1、またはこれらのいずれかの類似体を提供する。
43ヘミチャネル調節剤である。いくつかの態様において、コネキシン調節剤は、例えば、Cx26、Cx30、Cx31.1、Cx36、Cx37、Cx40、Cx45、Cx50、Cx57、または眼もしくは血管中の前記コネキシンを含む任意の他のコネキシンもしくはヘミチャネルの調節剤、及び/または少なくとも1つのパネキシンもしくはパネキシンチャネル調節剤であるか、あるいは、これらを含んでもよいか、または含まなくてもよい。いくつかの態様において、本発明の組成物及び方法は、眼圧が正常レベル、例えば、21mm Hg未満のときでさえ、緑内障を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、本調節剤は、前述のもののうちのいずれかを含んでもよいか、または含まなくてもよい。
ことを含む。本発明のいくつかの態様において、対象の脈絡膜に、脈絡膜潅流の障害及び/もしくは脈絡膜炎、または脈絡膜過剰潅流を低減させるのに有効な、治療的に有効な量のギャップ結合調節剤、コネキシン調節剤、またはパネキシンもしくはパネキシンチャネル調節剤の投与は、脈絡毛細管板内皮細胞喪失及び/または脈絡毛細管板脱落も低減させ、それにより眼の障害を治療または予防する。いくつかの態様において、脈絡膜潅流の障害及び/もしくは脈絡膜炎、または脈絡膜過剰潅流の低減は、網膜色素上皮変性及び/またはドルーゼン発生も低減し、さもなければ、乾燥型黄斑変性または湿潤型黄斑変性であり得る黄斑変性または黄斑ジストロフィの進行を改善、停止、減速、及び/または逆戻りさせる。いくつかの態様において、脈絡膜潅流の障害及び/もしくは脈絡膜炎、または脈絡膜過剰潅流を低減させるためのギャップ結合調節剤、コネキシン調節剤、またはパネキシンもしくはパネキシンチャネル調節剤は、Cx43調節剤である。脈絡膜潅流の障害及び/もしくは脈絡膜炎、または脈絡膜過剰潅流を低減させるためのギャップ結合調節剤、コネキシン調節剤、またはパネキシンもしくはパネキシンチャネル調節剤は、眼治療薬と一緒に投与されてもよい。
4(Panx2ポリヌクレオチド)、(変異体1の場合、Panx2ポリヌクレオチドRefSeq番号NM_052839.3)、配列番号285(Panx2ポリヌクレオチド変異体2の場合、RefSeq番号NM_001160300.1)、配列番号286(Panx2ポリヌクレオチド変異体3の場合、RefSeq番号NR_027691.1)、もしくは配列番号287(Panx3ポリヌクレオチド)(Panx3ポリヌクレオチドRefSeq番号NM_052959.2)、またはこれらの変異体の8〜80個のヌクレオチド部分に対して、少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%の相同性を有してもよい。いくつかの態様において、パネキシン調節剤は、パネキシンペプチド配列を含んでもよいか、または含まなくてもよい。パネキシンペプチド配列は、ポリペプチド配列番号288(Panx1ペプチド)、配列番号289(Panx2ペプチド)、もしくは配列番号290(Panx3ペプチド)、またはこれらの変異体の8〜40個の連続したアミノ酸、細胞外ドメイン、細胞内ドメイン、カルボキシ末端部、またはアミノ末端部を含み得る。いくつかの実施形態において、本調節剤は、前述のもののうちのいずれかを含んでもよいか、または含まなくてもよい。
(ii)天然もしくは非天然アルファ−アミノ酸の側鎖、または本明細書に記載されるペプチド、あるいは
(iii)ビオチンまたはビオチンに化学的に結合することから選択され、
R10及びR15は独立して、C1−4アルキルまたはC1−4フルオロアルキルから選択され、
Xは、薬学的に許容されるアニオンである。
Bは、直接結合、−C(O)O*−、−C(R23)(R24)O*、C(O)O C(R23)(R24)*、または
C(R23)(R24)OC(O)O*であり、*と印が付けられた原子は、R21に直接結合し、
R23及びR24は独立して、H、フルオロ、C1−4アルキル、またはC1−4フルオロアルキルから選択され、
R21は、基[21]、[22]、[22A]、[23]、[24]、[25]、及び[26]から選択され、**と印が付けられた原子は、Bに直接結合し、
R27は独立して、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルから選択され、
R28は、
(i)H、C1−4アルキル、もしくはC1−4フルオロアルキル、あるいは
(ii)天然もしくは非天然アルファ−アミノ酸の側鎖、または本明細書に記載されるペプチド、あるいは
(iii)ビオチンまたはビオチンに化学的に結合することから選択され、
R34は、H、C1−4アルキル、またはC1−4フルオロアルキルであり、
Xは、薬学的に許容されるアニオンであり、
R30及びR35は独立して、C1−4アルキルまたはC1−4フルオロアルキルである。
(i)H、C1−4フルオロアルキル、もしくは任意選択的に置換されたC1−4アルキルから選択されるか、または、
(ii)−A300−R300であり、
A300は、直接結合、−C(O)O*−、−C(R3)(R4)O*−、−C(O)O−C(R3)(R4)O*−、または−C(R3)(R4)OC(O)O*−であり、*と印が付けられた原子は、R30に直接結合し、
R3及びR4は独立して、H、フルオロ、C1−4アルキル、もしくはC1−4フルオロアルキルから選択されるか、または
R3及びR4共に、これらがシクロプロピル基を結合形成する原子、
R300は、基[1]、[2]、[2A]、[3]、[4]、[5]、または[6]から選択され、**と印が付けられた原子は、A300に直接結合し、
R8は、
(iii)H、C1−4アルキル、もしくはC1−4フルオロアルキル、あるいは
(iv)天然もしくは非天然アルファ−アミノ酸の側鎖、または本明細書に記載されるペプチド、あるいは
(v)ビオチンまたはビオチンに化学的に結合することから選択され、
R9は、H、−N(R)(R12)、または−N+(R1l)(R12)(R13)X−、または−N(Rll)C(O)R14から選択され、
R11、R12、及びR13は独立して、H、C1−4アルキル、またはC1−4フルオロアルキルから選択され、
R14は、H、C1−4アルキル、またはC1−4フルオロアルキルであり、
R10及びR15は独立して、C1−4アルキルまたはC1−4フルオロアルキルから選択され、
Xは、薬学的に許容されるアニオンである。
するための、単独で、またはパネキシンチャネル開口を遮断もしくは改善するか、さもなければ拮抗もしくは抑制する小分子と一緒に、ヘミチャネル開口を遮断または改善するか、さもなければ拮抗または抑制する小分子の使用を含む。様々な好ましい実施形態において、ヘミチャネル開口を遮断または改善もしくは抑制する小分子は、トナベルサットもしくはその類似体、またはこれらのいずれかのプロドラッグである。様々な実施形態において、パネキシンチャネル開口を遮断または改善もしくは抑制する小分子は、プロベネシドもしくはその類似体、またはこれらのいずれかのプロドラッグである。様々な好ましい実施形態において、疾患、障害、または病態は、眼新生血管疾患、眼の浮腫、眼の微小血管障害、及び糖尿病性の眼の疾患である。ある特定の実施形態において、疾患、障害、または病態は、糖尿病性網膜症、虚血性網膜症、脈絡膜血管新生、虹彩血管新生、角膜血管新生、網膜血管新生、眼内血管新生、湿潤型老人性黄斑変性、乾燥型老人性黄斑変性、眼の地図状萎縮、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜虚血、増殖性糖尿病性網膜症、コーツ病、網膜中心静脈閉塞(CRVO)、分岐網膜中心静脈閉塞(BRVO)、未熟児の網膜症(ROP)、結膜下出血、及び高血圧性網膜症、ぶどう膜炎または白内障である。
本発明は、ギャップ結合チャネルの調節剤、ヘミチャネルの調節剤、パネキシンチャネルの調節剤、パネキシン転写、翻訳、機能、及び/または活性の調節剤、ならびに小分子調節剤を含む、コネキシン転写、翻訳、機能及び/または活性の調節剤に関する。調節剤は、前眼部、後眼部における、ならびに網膜、脈絡膜、及び脈絡毛細管板内を含む血管内における眼の疾患、障害、または病態を含む、本明細書に記載される疾患、障害、または病態を治療するために、単独で、または組み合わせて使用され得る。
例として、トナベルサットは、N−[(3S,4S)−6−アセチル−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロクロメン−4−イル]−3−クロロ−4−フルオロベンズアミドまたは(3S−cis)−N−(6−アセチル−3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−(ジメチル−d6)−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミドのIUPAC名で知られている場合がある。
R1は、アセチルであり、
R2は水素、C3−8シクロアルキル、任意選択的に酸素によって中断されているか、またはヒドロキシによって置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは置換アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、もしくはCF3S;または基であるCF3−A−(式中、Aは、−CF2−、−CO−、−CH2−、CH(OH)、SO2、SO、CH2−O−、もしくはCONHである)、または基であるCF2H−A′−(式中、A′は、酸素、硫黄、SO、SO2、CF2もしくはCFHである);いずれかの芳香族部分が任意選択的に置換された、トリフルオロメトキシ、C1−6アルキルスルフィニル、ペルフルオロC2−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシスルフィニル、C1−6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニル;いずれかのアミノ部分が任意選択的に1つまたは2つのC1−6アルキル基、またはC1−6アルキルスルフィニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルコキシスルフィニルアミノまたはC1−6アルコキシスルホニルアミノ、あるいはC1−6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノ、または−C(C1−6アルキル)NOHまたは−C(C1−6アルキル)NNH2によって末端置換されたエチレニルによって置換された、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル−チオカルボニル、C1−6アルコキシ−チオカルボニル、C1−6アルキル−チオカルボニルオキシ、1−メルカプトC2−7アルキル、ホルミル、もしくはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル;または任意選択的に1つまたは2つのC1−6アルキルによって、またはC2−7アルカノイルによって置換されたアミノ;R3及びR4のうちの1つは水素またはC1−4アルキルであり、他のものはC1−4アルキル、CF3であるか、またはCH2Xaは、任意選択的に1つまたは2つのC1−4アルキル基、シアノまたはC1−4アルコキシカルボニルによって置換されたフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ、−S−C1−4アルキル、ニトロ、アミノ;あるいはR3及びR4共に、任意選択的にC1−4アルキルによって置換されたC2−5ポリメチレンであり、
様々な小有機分子が、ギャップ結合またはヘミチャネル電流の抑制において活性を有することが報告されている。これらには、トリアリールメタン(TRAM)、キニン、メフロキン、フェナム酸、2−アミノフェノキシボレート及び誘導体、グリチルレチン酸及び誘導体、ハロタン及びエタン等の揮発性麻酔薬、長鎖アルコール(例えば、ヘプタノール及びオクタノール)等の親油性化合物、オレアミドを含む脂肪酸アミド、シクロデキストリン、シスプラチン、ポリアミン、及びテトラアリルアンモニウム(tetraalylammonium)イオンが含まれる。ますます多くの研究もまた、E1(Gap26ペプチド)の保存QPG及びSHVRモチーフ、ならびにE2(Gap27ペプチド)中のSRPTEKモチーフを伴う細胞外ループE1及びE2内と、細胞質ループ(Gap19ペプチド)内と、の特定の配列に対応するペプチドを使用した、ギャップ結合チャネル及びヘミチャネルの抑制を報告している。最も効き目があるそのようなペプチド摸倣薬は、ペプチド5(VDCFLSRPTEKT)(配列番号168)である。
いくつかの態様において、パネキシン調節剤は、パネキシンペプチド配列を含んでもよいか、または含まなくてもよい。パネキシンペプチド配列は、ポリペプチドPanx1、Panx2、もしくはPanx3の8〜40個の連続したアミノ酸、細胞外ドメイン、細胞内ドメイン、カルボキシ末端部、またはアミノ末端部を含み得る。いくつかの実施形態において、パネキシン調節剤は、Panx1、2、または3の細胞外ループの一部分を含んでもよい。いくつかの実施形態において、例えば、パネキシン調節剤は、例えば、Panx1摸倣物遮断ペプチド10Panx1(WRQAAFVDSY)を含んでもよい。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドであるパネキシン調節剤は、配列番号283(Panx1ポリヌクレオチド)、(Panx1ポリヌクレオチドRefSeq番号NM_015368.3)、配列番号284(Panx2ポリヌクレオチド)、(変異体1の場合、Panx2ポリヌクレオチドRefSeq番号NM_052839.3)、配列番号285(Panx2ポリヌクレオチド変異体2の場合、RefSeq番号NM_001160300.1)、配列番号286(Panx2ポリヌクレオチド変異体3の場合、RefSeq番号NR_027691.1)、または配列番号287(Panx3ポリヌクレオチド)(Panx3ポリヌクレオチドRefSeq番号NM_052959.2)の8〜80個のヌクレオチド部分に対して、少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%の相同性を有してもよい。いくつかの態様において、パネキシン調節剤は、パネキシンペプチド配列を含んでもよいか、または含まなくてもよい。パネキシンペプチド配列は、ポリペプチド配列番号288(Panx1ペプチド)、配列番号289(Panx2ペプチド)、もしくは配列番号290(Panx3ペプチド)、またはこれらの変異体の8〜40個の連続したアミノ酸、細胞外ドメイン、細胞内ドメイン、カルボキシ末端部、またはアミノ末端部を含み得る。Panx1、2、及び3ポリペプチドの配列を、以下に示す。
クレオチドもしくはポリヌクレオチド、またはコネキシンペプチドもしくはペプチド模倣薬等のコネキシンペプチドもしくはペプチド模倣薬を含む。コネキシンペプチドまたはペプチド模倣薬は、例えば、コネキシンの細胞外ドメインの一部分を含むペプチド、及びコネキシンまたはギャップ結合閉鎖化合物のカルボキシ末端部分の一部分を含むペプチドを含む本明細書に記載されるペプチドのうちのいずれか、ならびに本明細書に記載される眼の障害のうちのいずれかの治癒等の、発明の方法で有用なヘミチャネル閉鎖化合物を含む。
25、26、30、30.2、30.3、31、31.1、31.9、32、36、37、40、40.1、43、45、46、47、50、59、及び62のうちの1つ以上を含んでもよい。一実施形態において、ヘミチャネルは、前述のコネキシンのうちの1つからなる。一実施形態において、ヘミチャネルは、コネキシン26、30、32、36、37、40、45、及び47のうちの1つ以上を含む。一実施形態において、ヘミチャネルは、コネキシン26、30、32、36、37、40、45、または47のうちの1つからなる。1つの特定の実施形態において、ヘミチャネルは、コネキシン30及びコネキシン43のうちの1つ以上を含む。1つの特定の実施形態において、ヘミチャネルは、コネキシン30またはコネキシン43のうちの1つからなる。1つの特定の実施形態において、ヘミチャネルは、コネキシン45またはコネキシン46またはコネキシン50のうちの1つからなり、一実施形態において、ヘミチャネルは、コネキシン26を除く1つ以上のコネキシンを含む。
たは眼を含む血管を含む、眼内また眼の上にあるものである。
活性を特徴とする眼疾患、障害、及び病態も含まれる。望ましくないZO−1タンパク質もしくはZO−1タンパク質活性を特徴とするか、またはZO−1タンパク質もしくはZO−1タンパク質活性の減少から恩恵を受ける疾患、障害、及び病態も含まれる。望ましくないより低いRac1もしくはRac1活性を特徴とするか、またはRac1もしくはRac1活性の増加から恩恵を受ける疾患、障害、及び病態も含まれるRhoA GTPaseもしくはRhoA GTPase活性の望ましくない減少を特徴とするか、またはRhoA GTPaseもしくはRhoA GTPase活性の減少から恩恵を受ける疾患、障害、及び病態も含まれる。
GAの症状は、通常潜行性であり、多くの場合、定期眼底検査の間に発見される。GAが両側性であり、両方の眼の中心窩に関与するとき、患者は、中心視覚の低下を訴え得る。症状の一般的な状態は、初めは、最小サイズの印刷物、次いで、後に、より大きい印刷物及び/または字を読むのが困難になることである。GAの診断の確認は、ステレオ生体顕微鏡検査の高解像度眼底レンズを使用した臨床検査によってである。これは、または明瞭かつホタテガイの縁のように波を打った縁を有する退色の特性領域(単数または複数)を見せる。GAの領域が500マイクロメートルよりも大きいとき、大きい脈絡膜血管が退色の領域内にはっきりと見える。
滲出型AMDの発病に典型的な最大の症状は、中心視覚のぼやけ及び歪みである。大部分の患者は、直線が湾曲または波状に見えると訴えるようになる。患者は、第1の眼が影響を受けるときには視覚症状に気づかない場合がある。滲出型AMDが第2の眼で生じると、患者は、読んだり、運転したり、また顔の表情や特徴などの細部を見たりすることが突然できなくなる。夜間に気づくが患者らが慣れるにつれて数分以内に解消される視野における中心の暗い斑のAMDを患う多数の患者によって説明されるこの症状。この症状は、必ずしも滲出型AMDを発症するとは限らないAMDを患う患者においても存在し得る。
これは、新生血管AMDの典型的な形態であり、これにおいては、急な壁に囲まれた(steep walled)出血性色素上皮剥離を伴う高度に滲出型の病変が、最も典型的には視神経乳頭に隣接して見られるが、黄斑内及びさらには黄斑外のいずれの場所でも生じ得る。高速フルオレセインまたはインドシアニングリーン血管造影により、典型的には、血管造影の後期に漏出する脈絡膜血管の過蛍光性拡張複合体(分岐している血管網)が明らかとなる。これらの拡張複合体は、ポリープまたはブドウのように見え、これが名前の由来である。これは、元々は中年黒人集団において説明され、女性においてより一般的に見られた。IPCは、AMDのスペクトルの一部と見なされ、高血圧及び虚血性心疾患との強い関連性が説明されている。共焦点高速撮像デバイスを使用することで、IPCをより頻繁に診断することが可能となり、IPCは、アジア系集団の高齢者における漿液血液黄斑症の3分の1超、及び白色人種で見られるものの8〜13%を占める。この障害も、本明細書に記載されるように、調節剤、例えば、ギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療され得る。
血管漏出、出血、及び併発線維症によって起きる眼中の高秩序組織構造の分断は、視軸の機械的分断及び/または生物学的機能不全につながり得る。眼線維症はまた、例えば、水晶体、黄斑、または網膜の線維症を含み得、かつ例えば、進行性網膜下線維症及び黄斑前線維症(PMF)を含んでもよい。黄斑線維症は、損傷または傷害に応答して、線維性瘢痕組織の薄板が黄斑の上部に形成するときに発生する。黄斑への損傷は、眼外傷、網膜裂孔若しくは剥離、硝子体の収縮、または糖尿病若しくは高血圧等の全身性疾患に起因して生じ得る。黄斑線維症は、黄斑ひだ形成症、網膜上膜、またはセロファン黄斑症とも称され得る。網膜下線維症は、次第に拡大及び癒着する線維性網膜下病変をもたらす慢性硝子体炎症と関連し得、嚢胞様黄斑浮腫と関連し得る。網膜の前側で黄斑に影響するPMF、一方で黄斑変性は網膜の下側に影響する。PMFの一次症状は、発症に数週間から数カ月かかり得る、片眼における視覚の歪みの段階的な発症である。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
ぶどう膜炎は、眼の中間層であるブドウ膜の炎症である。ブドウ膜は、眼の中間の色素性血管構造からなり、虹彩、脈絡膜、及び毛様体を含む。脈絡膜は、網膜と白眼(強膜)との間に挟まれ、網膜の深層に血流を提供する。ぶどう膜炎は、虹彩炎(前部ぶどう膜炎)と呼ばれる虹彩の炎症を含み得る。この障害も、本明細書に記載されるように、調節剤、例えば、ギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療されてもよい。
これは、高齢者における最も一般的な滲出型中心黄斑障害である。糖尿病を患う患者は、多くの場合に黄斑浮腫の背景において、網膜毛細血管瘤、出血、及び滲出液を呈する頻度が高い。静脈充血またはビーズ形成と併せた黄斑アーケードの外でのより甚大な血管所見の存在は、臨床医に糖尿病性黄斑症の診断を警告するだろう。視覚機能の低減は、中心窩が関与するCNVを患う眼と比較して、糖尿病性黄斑症を患う眼においてより明らかではない。黄斑付近の血管は、流体またはタンパク質を黄斑へと漏出させる。フルオレセイン血管造影が、脈絡膜血管新生及びRPE下の病的状態がないことを確認するために必要とされる。滲出型AMD及び糖尿病性黄斑症は、これらの両方が共通の状態であるため、共存し得る。この障害は、脈絡膜血管新生と関連した強度近視のように、本明細書に記載されるように、調節剤、例えば、ギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
糖尿病性黄斑浮腫は、黄斑内における血管からの流体の漏出に起因する、糖尿病を患う対象における網膜の腫脹である。黄斑は、網膜の中心部分であり、これは、色を検知し昼間視力が依存する分化した神経終末である錐体視細胞が豊富な小さい領域である。黄斑浮腫が発症するにつれ、中心視野の真ん中において、またはちょうどその側部にぼやけが生じる。糖尿病性黄斑浮腫に由来する視力喪失は、数カ月間にわたって進行し、焦点をはっきりと合わせることを不可能にし得る。糖尿病において共通の黄斑浮腫。糖尿病患者が黄斑浮腫を発現する生涯リスクは約10%である。この状態は、糖尿病性網膜症(網膜疾患)の程度と密接に関連している。高血圧(血圧が高いこと)及び体液鬱滞も、流体を血管内から網膜中に至らせる毛細血管内の静水圧を増加させる。糖尿病患者における体液鬱滞の一般的な原因は、尿中のタンパク質の喪失(タンパク尿)を伴う腎臓疾患である。糖尿病性黄斑浮腫は、限局型及びびまん型に分類される。これは、この2つの型の治療法が異なるため、重要な差異である。限局性黄斑浮腫は、流体を漏出させる傾向にある血管異常の病巣、主に網膜毛細血管瘤によって引き起こされ、一方でびまん性黄斑浮腫は、網膜における拡張した網膜毛細血管によって引き起こされる。この障害も、本明細書に記載されるように、調節剤、例えば、ギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療されてもよい。
糖尿病性網膜症は、最終的に失明につながり得る。これは、全身性疾患の眼症状発現であり、少なくとも10年間糖尿病を患っている全患者の最大80%を苦しめている。糖尿病性網膜症性高血糖は、血管壁の障害につながる周皮細胞死滅及び基底膜肥厚を誘導する。この損傷は、血液網膜関門を改変して、網膜血管を透過性にする。眼中のもの等の微小血管は、不良な血糖制御に特に弱い。糖尿病における異常なコネキシン発現は、皮膚、腎臓、膀胱、神経周膜、水晶体、及び心臓76を含むいくつかの組織における合併症と関連する。網膜において、高血糖は、背景にある糖尿病性網膜症の特質である血管ドロップアウト及び周皮細胞喪につながるアポトーシスを誘導することが知られている。最近の知見は、Cxn43発現の減少がアポトーシス及び血管恒常性の崩壊を始動することを示す(Bobbie MW,Roy S,Trudeau K,Munger SJ,Simon AM,Roy S,Invest Ophthalmol Vis Sci.;51(7):3758−63,2010)。しかしながら、上の記述は、大部分は非増殖性糖尿病性網膜症の初期段階における疾患の根底にある背景を指し、一部の患者は損傷した血管が流体及び脂質を黄斑へと漏出させるときに黄斑性浮腫を発症することになるが、ほとんどの患者はその視覚のいずれの変化にも気づかない。疾患が進行するにつれて、糖尿病性網膜症は、血管増殖段階に入る。網膜中の低い酸素レベルのせいで、新たな血管は、脆弱であり、網膜に沿って硝子体液中へと成長する。これらの血管は、出血し、視覚を曇らせ、網膜を破壊し得る。線維血管増殖は、網膜剥離を引き起こし得、血管は、眼の前眼房の隅角の中へも成長して、血管新生緑内障を引き起こし得る。糖尿病性網膜症は、慢性かつ無症候性の炎症の際立った特徴を有する(Zhang W,Liu H,Rojas M,Caldwell RW,Caldwell RB,Immunotherapy,3(5):609−28,2011)。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。いくつかの実施形態において、本調節剤は、この糖尿病性網膜症の炎症期を治療することもできる。
いくつかの脈絡膜炎症性白点症候群(例えば、推定眼ヒストプラスマ症、点状脈絡膜内層症、多病巣性脈絡膜内層症)は、炎症性脈絡膜血管新生と関連し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される調節剤は、脈絡膜の炎症を防ぎ、それにより炎症性CNVを防ぐ。
中心性漿液性網膜脈絡膜症は、血管新生のあらゆる痕跡のない網膜神経感覚上皮下内の漿液の集積を特徴とする。慢性CSRは、時折、AMDと混同され、重ねて病歴、症状、及び網膜撮像の組み合わせが、通常これら2つを区別するのに役立つ。CNV及びIPCVは、慢性CSRの合併症として起こり得る。慢性CSRは、中央黄斑の下に蓄積する傾向がある網膜下の流体の漏出を特徴とする。これは、脈絡膜液が網膜下腔内へと漏出することを許容する。流出の蓄積は、網膜色素上皮内の小さい裂のために起こる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される調節剤は、脈絡膜の炎症を防ぐか、もしくはさもなければ改善し、かつ/または脈絡膜毛細血管脱落を防ぐか、もしくは改善する。脈絡膜の維持は、網膜下腔内への脈絡膜液の漏出を防ぎ得る。
時折、周中心窩末梢血管拡張または傍中心窩末梢血管拡張とも称される特発性黄斑部毛細血管拡張症(MACTEL)は、特にn AMDのRAP形態を有するnAMDと区別することが困難であり得る。2つの種類の毛細血管拡張症が説明されており、1型MACTELは、中年の人々において起こり、病態は、通常片眼性であり、血管が漏出性、かつ網膜内液の蓄積が嚢胞性黄斑障害及び周囲の滲出とともに起こる滲出性特徴を呈する。2型MACTELは、より高齢の人々において起こり、中心窩への明らかな経時的、かつ周中心窩領域全体に広がる クリスタリン沈着、色素変化、及びの直角の細静脈の痕跡を伴う、通常両側性である 。漏出がフルオレセイン血管造影で検出可能な一方、網膜肥厚の上昇の痕跡は存在しない。嚢胞性腔は、OCTを使用した網膜内の痕跡であり、これらの腔は、網膜組織の喪失を反映すると考えられている。時折、網膜下血管新生は、網膜循環から発症し、生じる。黄斑部毛細血管拡張症は、黄斑の中心である中心窩の周囲の小さい血管に問題があるとき、発症する。2つの種類の黄斑部毛細血管拡張症が存在し、各々が別に発症する。2型黄斑部毛細血管拡張症:黄斑部毛細血管拡張症の最も一般的な形態は、中心窩周囲の小さい血管が漏出し、拡張する(広がる)か、またはこれらの両方である、2型黄斑部毛細血管拡張症である。いくつかの事例では、新しい血管が網膜下に形成し、これらは、破れるかまたは漏出し得る。漏出血管からの流体は、中心視覚に影響を与える黄斑浮腫と呼ばれる病態である、黄斑の腫れまたは肥厚を引き起こす。また、瘢痕組織は、時折黄斑及び中心窩上に形成し得、細部の視覚の喪失を引き起こす。2方は、両方の眼に発症するが、必ずしも同じ重症度ではない。1型黄斑部毛細血管拡張症:1型黄斑部毛細血管拡張症において、血管が拡張して小さい動脈瘤を形成し、腫れ及び黄斑細胞の損傷を引き起こす。この疾患は、ほぼ常に1つの眼に起こり、これが2型との違いをつける。これらの障害も、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/もしくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤もしくはパネキシンチャネル調節剤で治療され得る。
PDは、黄斑を冒し、非滲出型AMDと間違われ得る。見られるPDの最も一般的な種類は、成人卵黄状黄斑ジストロフィ(AVMD)であり、より一般的でないのは、蝶型パターンジストロフィである。PDは、遺伝的基盤を有する病態であるが、家族歴は多くの場合存在しない。PDは通常、脈絡膜血管新生または萎縮性変化によって合併しない限り、AMDよりも良好な視覚の結果と関連する。AVMDを、特にAMDと区別することは、困難であり得る。症状は、 特に、CNVまたは萎縮がPDを合併した場合、類似し得るが、多くの場合、AVMDは、定期的な眼底検査で無症状の個人において識別される。眼底自家蛍光画像が、特に光干渉断層撮影と組み合わせたとき、PDをAMDと区別するのに役立つ。フルオレセイン血管造影は、AVMDにおける典型的な「冠状徴候(corona sign)」を示すことができ、蝶型PDに見られる分岐線は、血管造影の段階を通して漏出を示さない、沈着の面積に分散した過蛍光と関連付けられる。時折、卵黄状病変の蛍光眼底造影染色は、CNVからの活発な漏出と間違えられ得る。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
網膜下血管新生は、脈絡膜内における新しい血管の形成からなる病理学的プロセスである。AMDの湿潤型において、異常な血管が、黄斑下に成長し、流体及び血液を漏出させる。網膜下血管新生と呼ばれるこの異常な血管も、網膜を持ち上げ得る。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
網膜剥離は、網膜下液が網膜神経感覚上皮と網膜色素上皮との間に蓄積したときに起こる。このプロセスは、3つの手段で起こり得る。1つの機構は、硝子体が網膜下腔に直接入ることを許容する網膜内の裂を伴う。これは、裂孔原性網膜剥離として知られている。第2の機構は、網膜または硝子体の表面上の増殖性膜を伴う。これらの膜は、網膜神経感覚上皮上で牽引し、網膜神経感覚上皮と網膜色素上皮との間の物理的分離を引き起こす。これは、牽引性網膜剥離と呼ばれる。網膜剥離の第3の機構は、炎症性介在物質または腫瘤病変からの流体の滲出に起因する網膜下液の蓄積に起因する。この機構は、漿液性網膜剥離または滲出性網膜剥離として知られる。漿液性剥離は、サルコイドーシスまたは脈絡膜新生物等のいくつかの炎症性、または滲出性網膜疾患プロセスによって引き起こされる。いくつかの態様において、本明細書に記載される調節剤は、下部の脈絡毛細管板における炎症を制御するために使用され、網膜下液の蓄積を制御し、かつ/または例えば、網膜神経感覚上皮の漿液性剥離につながり得る網膜下液の蓄積を防ぐ。
RPE剥離は、RPEの基底膜とブルッフ膜の内部コラーゲン層との間の正常な結合を妨害する、任意の数の脈絡膜障害に起因し得る非特異的解剖学的変化である。この妨害は、下部の脈絡毛細管板からの漿液が網膜下色素上皮腔内へのアクセスを得ることを許容する。老人性黄斑変性、脈絡膜新生血管膜、強度近視、色素線条、遺伝性脈絡膜変性、POHS、及び脈絡膜の腫瘍がすべて、RPE剥離の発症における誘発病態として確認されている。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
網膜出血は、出血が眼の後壁上のリテンシティブ組織(retensitive tissue)内へ起こる眼の傷害である。網膜出血は、高血圧、網膜静脈閉塞(網膜静脈の閉塞)、または(容易に損傷を受ける小さい脆弱な血管の形成を引き起こす)真性糖尿病によって引き起こされ得る。網膜出血、特に慢性疾患と関連しない軽度のものは、通常治療しなくても再吸収する。レーザ手術は、治療オプションであり、これは、レーザ光線を使用して、網膜内の損傷を受けた血管を封鎖する。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
いくつかの態様において、コネキシン調節剤は、瘢痕化、炎症、及び線維素形成の生成を防ぐことができる。したがって、コネキシン調節剤は、網膜上、網膜内、網膜下、もしくは色素上皮下の瘢痕/グリア組織、または線維素様の沈着を防ぐことができる。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
網膜脈絡膜吻合は、網膜と脈絡膜循環との間の通信を表し、新生血管老人性黄斑変性(AMD)を有する患者のサブセットで記載される。網膜血管腫増殖は、円盤状の瘢痕を有する眼における網膜循環と脈絡膜循環との間の吻合の存在によって証明される。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
脈絡膜血管新生(CNV)は、眼の脈絡膜層における新しい血管の生成である。これは、変性黄斑症湿潤型AMD(老人性黄斑変性)の一般的な徴候である。CNVは、脈絡膜の最内層であるブルッフ膜に欠損がある個人において急速に起こり得る。CNVは、過剰な量の血管内皮成長因子(VEGF)とも関連付けられている。湿潤型AMDと同様に、CNVは、しばしばまれな遺伝性疾患である弾力線維性仮性黄色腫と共に、及びまれにより一般的な視神経乳頭ドルーゼンと共にも起こり得る。CNVは、極度近視または悪性近視変性とも関連付けられており、脈絡膜血管新生においてラッカークラックとして知られる、網膜(特異的)黄斑組織内のクラックの存在下で主に起こる。この障害は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/若しくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤若しくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
嚢胞性黄斑障害は、黄斑内または黄斑周囲の嚢胞であり、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/もしくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤もしくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
黄斑肥厚(浮腫)は、中心視覚に関与している網膜の一部の腫れまたは肥厚である。いくつかの態様において、本明細書に記載される調節剤は、脈絡毛細管板破綻を制御することができ、これにより、網膜の肥厚を防ぐ。このように、調節剤は、網膜肥厚を治療することができる。網膜肥厚は、調節剤、例えば、本明細書に記載されるギャップ結合調節剤及び/もしくはコネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤もしくはパネキシンチャネル調節剤で治療することができる。
非滲出型AMD(「乾燥型AMD」)は、網膜色素上皮(RPE)の徐々の破綻、ドルーゼン沈着物の蓄積、及び覆っている光受容体の機能の喪失に起因する。いくつかの態様において、上述のように、調節剤、例えば、ギャップ結合またはコネキシン調節剤は、単独で、または本明細書に記載されるパネキシン調節剤またはパネキシンチャネル調節剤と一緒に、非滲出型AMDを治療することができる。
網膜瘢痕化は、眼の後部の重要な構造体である網膜上、網膜内、または網膜下の瘢痕組織の進行である。軽度の瘢痕化は、重大な医学的問題ではない場合があるが、大きい瘢痕は、視覚の歪み及び最終的な視覚喪失を引き起こし得る。介添人が、程度を判定し、治療オプションに関するアドバイスを提供するために、網膜瘢痕化を有する患者を評価してもよい。この病態の治療は、侵襲的であり得、医師は、利益以上に害に利益をもたらし得る処置を提案することを望まない。患者は、極めて重度の近視、眼ヒストプラズマ症症候群、及び湿潤型老人性黄斑変性を含むいくつかの理由のために、網膜瘢痕化を発症し得る。網膜瘢痕化は、炎症を引き起こす網膜への刺激から始まり、組織における変化をもたらす。これが反復的に起こる場合、これは、患者にとって重大な問題を引き起こし始め得る。これは、網膜の表面にしわを作り得るか、または網膜の腫れを引き起こし得る。時折、網膜瘢痕化は、網膜剥離を引き起こす。いくつかの態様において、調節剤、例えば、ギャップ結合調節剤及び/もしくはコネキシン調節剤、ならびに/またはパネキシン調節剤もしくはパネキシンチャネル調節剤は、網膜瘢痕化及び網膜炎症を制御または抑制することができ、これが組織変化を制御し、それにより網膜瘢痕化を予防または改善する。
網膜低酸素症を含む眼低酸素症は、いくつかの種類の緑内障、網膜中心動脈閉塞、虚血性網膜中心静脈血栓症、糖尿病性眼疾患の合併症(例えば、DME)、AMD、及び眼の線維症を含むいくつかの視覚を脅かす障害が内在する、潜在的に失明させる機構である。低酸素症は、そのような病態で起こる網膜神経節細胞(RGC)の喪失に関連付けられている。RGCの死は、アポトーシスまたはネクローシスによって起こる。低酸素症虚血は、低酸素誘導因子−1α、ならびに血管内皮成長因子(VEGF)及び一酸化窒素合成酵素(NOS)等のその標的遺伝子の発現を誘発する。VEGFの産生の増加は、網膜浮腫につながる血液網膜関門の妨害を引き起こす。NOSの発現増強は、細胞にとって有毒であり得、細胞の死を引き起こす一酸化窒素の産生の増加を引き起こす。低酸素虚血状態における過剰なグルタミン酸放出は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体及び代謝型グルタミン酸受容体活性化によって、RGCへの興奮毒性損傷を引き起こす。グルタミン酸受容体の活性化は、ニューロンNOS活性化等の生化学的影響のカスケードによって網膜における損傷を開始すると考えられており、細胞内Ca2+の上昇は、RGC喪失への主な要因である。眼の後眼部において、糖尿病関連網膜低酸素症は、進行した糖尿病性網膜症(DR)の合併症である線維症及び牽引性網膜剥離につながり得る。網膜下で、類似した線維症が、新生血管老人性黄斑変性(AMD)と関連した網膜下出血の後に起こり得る。治療的に有効な量の調節剤、例えば、コネキシン43調節剤等のコネキシン調節剤は、眼神経障害を減速、停止、もしくは逆戻りさせるか、または本明細書に記載される眼の障害のうちのいずれかを治療するのに有効な任意の量である。
定義 ホモサピエンスギャップ結合タンパク質、アルファ1、43kDa(コネキシン43)
(GJA1)、mRNA。
配列表9−1
定義 ホモサピエンスギャップ結合タンパク質、アルファ7、45kDa(コネキシン45)
(GJA7)、mRNA.
配列表10
配列表11−1
ある特定の実施形態において、本発明のコネキシン43調節剤ペプチドは、アミノまたはカルボキシ末端で細胞内移行トランスポータと結合し得る。本発明のコネキシン43調節剤ペプチドと結合している細胞内移行トランスポータは、当分野で既知、もしくは新規に見出される任意の内部移行配列でもよいか、またはその保存的変異形でもよい。細胞内移行トランスポータ及び配列の非限定的な例としては、アンテナペディア配列、TAT、HIV−Tat、ペネトラチン、Antp−3A(Antp変異体)、ブフォニンII、トランスポータン、MAP(モデル両親媒性ペプチド)、K−FGF、Ku70、プリオン、pVEC、Pep−1、SynB1、Pep−7、HN−1、BGSC(ビス−グアニジニウム−スペルミジン−コレステロール、及びBGTC(ビスグアニジニウム−トレン−コレステロール)が挙げられる。
ある特定の実施形態において、ペプチドまたはペプチド模倣薬の化学構造は、ペプチドの遺伝子導入取り込みを増加させるために合成修飾されてもよい。いくつかの実施形態において、例えば、ペプチドまたはペプチド摸倣薬は、リンカー部分をとおして、ペプチドを疎水性化合物と複合化させることによって修飾されてもよい。疎水性化合物は、例えば、1つ以上のn−アルキル基でもよく、これは、例えば、C6−C14アルキル基でもよい。いくつかの実施形態において、ペプチドは、参照により本明細書に組み込まれる、Chen,YS et al.,J.Pharm. Sci.,102:2322−2331(2013)に記載されるように、N末端で1つまたは2つのドデシル(C12)基と複合化してもよい。一実施形態において、ペプチド配列CFLSRPTEKTまたはVD CFLSRPTEKTは、2つのドデシル基と複合化して、コネキシン43、「C12−C12−Cxn43 MP」(配列番号326)を調節することができる修飾ペプチドを生じ得る。その得られる構造を、図80に示す。
いくつかの実施形態において、ギャップ結合調節剤は、抗コネキシン調節剤薬物である小分子でもよい。いくつかの態様において、抗コネキシン調節剤薬物は、本明細書に記載される式Iの構造を有し得る。
コネキシン調節剤もしくはパネキシン調節剤の代わりに、またはそれに加えて、本明細書に記載される組成物、キット、及び方法のうちのいずれかで使用され得るパネキシン及びパネキシンチャネル調節剤、ならびにギャップ結合調節剤またはコネキシン調節剤薬物を含む調節剤も、本発明の方法で有用である。
本発明のギャップ結合、コネキシン、及び/またはパネキシンならびにパネキシンチャネル調節剤を含む調節剤は、ミクロ粒子(ミクロスフェア、Mps)もしくはナノ粒子(ナノスフェア、Nps)製剤、またはこれらの両方にも製剤化され得る。微粒子眼薬物送達系には、ナノ粒子(1〜1,000nm)及びミクロ粒子(1〜1,000μm)が含まれ、これらは、ナノスフェア及びミクロスフェアならびにナノカプセル及びマイクロカプスにさらに分類される。ナノカプセル及びマイクロカプセルにおいて、薬物粒子または液滴が、ポリマー膜内に封入される。微粒子系は、注射による眼内送達の利点を有し、これらのサイズ及びポリマー組成物は、生体内でのこれらの生物学的挙動に明らかに影響を与える。ミクロスフェアは、ナノスフェアよりもはるかに長期間硝子体内にとどまることができ、したがって、ミクロ粒子は、硝子体内注射後に貯蔵部の様に機能する。ナノ粒子は、急速に拡散し、眼組織、ならびに前眼部及び後眼部の細胞内に内部移行する。
特に明示的に述べない限り、投薬に関するすべての説明は、ギャップ結合調節剤、パネキシンチャネル調節剤、コネキシン調節剤及びパネキシン調節剤を含む本発明の調節剤に適用される。
い。持続的放出組成物の好適な例には、成型された物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態の半透過性ポリマーマトリックスが含まれる。持続的放出マトリックスには、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号、欧州第58,481号)、L−グルタミン酸とガンマ−エチル−L−グルタミン酸とのコポリマー、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリル酸)、エチレン酢酸ビニル、またはポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸(欧州第133,988号)が含まれる。持続的放出組成物は、リポソーム的に封入された化合物も含む。式Iの化合物、例えば、トナベルサット及び前述の化合物のうちのいずれかの類似体を含むリポソームは、例えば、独国第3,218,121号、欧州第52,322号、同第36,676号、同第88,046号、同第143,949号、同第142,641号、日本特許出願第83−118008号、米国特許第4,485,045号及び同第4,544,545号、ならびに欧州第102,324号に記載されるものを含む、既知の方法によって調製されてもよい。通常、リポソームは、脂質含有量が約30モルパーセント超のコレステロールである小さい(または約200〜800オングストローム)単層型のものであり、選択された割合は、最も効き目がある療法のために調整される。例えば、PGLAナノ粒子もしくはミクロ粒子、または原位置イオン活性化ゲル化系を使用した緩徐放出送達もまた使用され得る。
を含む。そのような方法は、生体内、生体外、及び/または試験管内で、適切であるように行なわれてもよいことが理解されるべきである。ある特定の実施形態において、本方法は、実験的及び/または非実験的目的のために行なわれてもよい。ある特定の実施形態において、そのような方法は、試験管内または生体外で、1つ以上の細胞または1つ以上の細胞を含む試料に、ペプチド5等のギャップ結合チャネル調節剤及び/もしくはその類似体、式Iの化合物、例えば、トナベルサット、及び前述の化合物のうちのいずれかの類似体、ならびに/またはパネキシン調節剤、例えば、プロベネシド及びその類似体、ならびに/またはパネキシン1の合成模倣ペプチド遮断薬、例えば、10Panx1もしくはその類似体を投与するステップを含んでもよい。他の実施形態において、そのような方法は、対象に、ペプチド5等のギャップ結合チャネル調節剤及び/もしくはその類似体、式Iの化合物、例えば、トナベルサット及び前述の化合物のうちのいずれかの類似体、ならびに/またはパネキシン調節剤、例えば、プロベネシド及びその類似体、ならびに/またはパネキシン1の合成模倣ペプチド遮断薬、例えば、10Panx1もしくはその類似体を投与するステップを含んでもよい。
塩水、デキストロース、グリセロール、等張食塩水液、例えば、リン酸緩衝食塩水、等張水等、及びこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、担体は、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水、よりさらに具体的には、リン酸塩緩衝液、等張水、脱イオン水、単官能アルコール、及び対称アルコールを含み得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、(温度に応じて液体またはゲルであり得る)熱硬化性ポロクサマー、カルボキシセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース)、コラーゲン(例えば、I型コラーゲン)、トロポコラーゲンを含むコラーゲン性物質、ヒアルロナン、もしくは誘導ヒアルロン酸、及び/または油(例えば、エミュー油)であってもよいか、またはこれらを含有してもよい。好適な担体は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、及びアミノ酸コポリマー等の、大きい緩徐に代謝される巨大分子であり得る。本発明の薬学的組成物は、唯一のビヒクルとして、滅菌水中にコネキシン調節剤を含まない。いくつかの実施形態において、本製剤は、パネキシンまたはコネキシン調節剤、例えば、コネキシン43調節剤、例えば、いくつかの実施形態において、未修飾または修飾コネキシン43アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドであり得る製剤中に含まれる43アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
後、Singh,S.R. et al.,Gene Therapy,16:645−659(2009)及び参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、粒子内に注入され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の投薬形態は、眼インプラントでもよい。いくつかの実施形態において、インプラントは、例えば、硝子体内、脈絡膜上、強膜内、または結膜下に埋め込まれてもよい。眼インプラントは、所望の眼の部位に持続的レベルの調節剤、例えば、コネキシン及び/またはパネキシン調節剤を送達し、血液脳関門をバイパスする。インプラントは、例えば、結膜下に、強膜上または強膜内腔内に、強膜と接触して、硝子体腔内に埋め込まれてもよい。いくつかの実施形態において、本発明のコネキシン調節剤と一緒に使用するための強膜内投与は、結膜下、または眼球周囲の投与よりも低い、調節剤の全身性吸収で、眼の後眼部への送達に有用であり得る。インプラントは、眼の後眼部への送達を可能にする硝子体内も置かれてもよい。いくつかの実施形態において、インプラントは、強膜切開術によって硝子体内、例えば、毛様体扁平部上に挿入されてもよい。
貯蔵部インプラントは、一般にケイ素、エチレン酢酸ビニル(EVA)、またはポリビニルアルコール(PVA)等の非官能性物質で取り囲まれたペレット状の薬物コアで作られており、これらのインプラントは非生分解性であり、かつ数カ月間から数年間、連続的量の薬物を送達することができる
本発明の投薬形態は、最大6カ月以上持続する持続的期間にわたる、調節剤、例えば、コネキシン及び/またはパネキシンチャネル調節剤の負荷投与量、ならびに調節剤の徐々に少なくなる投与量の送達において有用なコポリマーインプラントも含み得る。コポリマーインプラントは、水及び二酸化炭素に対して生分解性である、コポリマーであるポリ−乳酸(PLA)及び/またはポリ−乳酸−グリコール酸(PLGA)から作成されてもよい。インプラントからの調節剤の放出の速度及び程度は、ラクチド(より緩徐な放出)及びグリコリド(より早い放出)の相対濃度を変えることによって、ポリマー重量比を変えることによって、ポリマーの追加のコーティングを追加することによって減少させることができる。非生分解性インプラントとは異なり、生分解性インプラントは、除去を必要とせず、ポリマーPLA/PLGAの比率に応じて、投与量と、数週間の持続期間から、数カ月から数年以上のより持続的な放出までの治療と、に柔軟性を提供するいくつかの態様において、生分解性投薬形態は、対象の疾患の進行によって個人化され得る。いくつかの態様において、生分解性マトリックスインプラントは、例えば、S.Pflugfelder et al.,ACS Nano,9(2),pp1749−1758(2015)に記載されるもの等の溶解可能なディスク材料であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明の調節剤化合物及び製剤は、マイクロニードルを介して投与され得る。マイクロニードルは、Kim,Y.et al.,Invest. Ophthalmol.Vis.Sci.November 13,2014 vol. 55 no. 11 7376−7386に記載されるとおり、個々の針またはミクロンサイズの針のアレイである。いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、長さが500〜750ミクロンであり得、本明細書に記載される製剤でコーティングされ得る。マイクロニードルのアレイは、本発明の製剤の投与のために使用され得る。中実マイクロニードルのシャフトは、本発明の製剤でコーティングされ得、次いでこれは、挿入後に眼の領域内で溶解する。
たはパネキシン調節剤もしくはパネキシンチャネル調節剤である。
開放隅角緑内障は、眼からの流体(房水)排出に対する異常に高い抵抗を特徴とする。正常な抵抗は、眼の一体性のために、眼の形状を維持するのに十分な眼圧を提供するために必要である。この抵抗は、密なアクトミオシン細胞骨格網、コラーゲンの梁、及び細胞外マトリックスを有する特定の細胞からなる複雑な多層状組織である、小柱網によって提供される。緑内障性眼において、房水産生の速度が一定のままである一方で、流出に対する抵抗の上昇が、眼圧の上昇の要因である。Rho−キナーゼは、Rhoの重要な下流介在物質として機能し、広範に発現する。Rho−キナーゼ酵素は、挙げられる、モエシン、ナトリウムイオン−プロトンイオン交換体1(NHEl)、LIM−キナーゼ、及びビメンチン等の細胞骨格タンパク質と、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット(MYPT−I)、CPI−17、ミオシン軽鎖、及びカルポニン等の収縮性タンパク質と、タウ及びMAP−2、等の微小管関連タンパク質と、CRMP−2、等の神経細胞成長円すい関連タンパク質と、血清応答因子等の転写因子と、を含むいくつかの基質の機能を制御するセリンキナーゼ/トレオニンキナーゼである(Loirand et al.,Circ. Res. 98:322−334(2006))。Rho−キナーゼは、RhoAによって誘導される細胞形質転換にも必要である。Rho−キナーゼは、複数のシグナル経路の中間物であり、細胞骨格再配列、アクチンストレス線維形成、増殖、走化性、細胞質分裂、サイトカイン及びケモカイン分泌、内皮または上皮細胞結合一体性、アポトーシス、転写活性化、及び平滑筋収縮を含む様々な細胞現象を制御する。これらの細胞作用の結果として、rho−キナーゼ酵素は、血管収縮、気管支収縮、組織リモデリング、炎症、浮腫、血小板凝集、及び増殖性障害等の生理的プロセスを制御する。Rhoキナーゼは、IOPを維持するために小柱網に作用する。したがって、Rhoキナーゼの抑制は、小柱網をとおる流出量を上昇させ、したがって、IOPを減少させるためのコネキシン及び/もしくはパネキシン、またはヘミチャネル及び/もしくはパネキシンチャネル調節とは異なる機構を介してIOPを減少させる。
17E,19E,21S,23S、26R,27R,34aS)−9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a−ヘキサデカヒドロ−9,27−ジヒドロキシ−3−[(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル]−10,21−ジメトキシ−6,8,12,14,20,26−ヘキサメチル−23,27−エポキシ−3H−ピリド[2,1−c][1,4]−オキサアザシクロヘントリアコンチン−1,5,11,28,29(4H,6H,31H)−ペントンとしても知られる。Afinitor(商標)、Certican(商標)、Votubia(商標)、またはZortress(商標)としても知られるエベロリムスは、ジヒドロキシ−12−[(2R)−1−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]プロパン−2−イル]−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザトリシクロ[30.3.1.0ヘキサトリアコンタ−16,24,26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペントンとしても知られる。本発明は、例えば、パロミド529、XL388、またはダクトリシブ等の小分子mTOR阻害剤も取り上げる。パロミド529は、3−(4−メトキシベンジルオキシ)−8−(1−ヒドロキシエチル)−2−メトキシ−6H−ベンゾ[c]クロメン−6−オンとしても知られる。XL388は、[7−(6−アミノ−3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−イル][3−フルオロ−2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]−メタノンとしても知られる。BEZ235、またはNVP−BEZ235としても知られるダクトリシブは、2−メチル−2−(4−(3−メチル−2−オキソ−8−(キノリン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]quinolin−1−イル)フェニル)プロパンニトリルとしても知られる。
STP−601、乾燥型AMD幹細胞治療薬(例えば、EyeCyte)、OpRegen、SMT−D004、SAR−397769、RTU−007、RST−001、RGNX−004、RFE−007−CAI、MC−2002、クコ抗血管新生抑制プロテオグリカン、IXSVEGF、インテグリン阻害剤、GW−771806、GBS−007、Eos−013、EC−400、乾燥型AMD治療薬(例えば、Neuron Systems)、CGEN−25017、CERE−140、AP−202、AC−301、4−IP、亜鉛−モノシステイン複合体(例えば、Adeona)、プリノマスタット、Neovastat、メカミルアミン、CereCRIB、BA−285、ATX−S10、AG−13958、ベルテポルフィン/アルファvB3複合体、VEGF/rGel、VEGF−サポリン、VEGF−R2拮抗薬(例えば、Allostera)、VEGF阻害剤(例えば、Santen)、VEGF拮抗薬(例えば、Ark)、Vangiolux(商標)、トリフェニルメタン(例えば、Alimera)、TG−100−801、TG−100−572、TA−106、T2−TrpRS、SU−0879、SHEF−1、ロスタポルフィン(例えば、Photrex(商標)、Purlytin(商標)、SnET2)、retino−NPY、PJ−34、PI3K複合体(例えば、Semafore)、PhotoPoint、PAN−90806、Opt−21、OPK−HVB−010、OPK−HVB−004、眼科学の治療薬(例えば、Cell NetwoRx)、OcuXan、NTC−200、NT−502、NOVA−21012、Neurosolve(商標)、神経保護治療薬(例えば、BDSI)、MEDI−548、MCT−355、McEye(商標)、LentiVue(商標)、LYN−002、LX−213、ルテチウムテキサフィリン(例えば、Antrin(商標))、LG−339阻害剤(例えば、Lexicon)、KDRキナーゼ阻害剤(例えば、Merck)、ISV−616、INDUS−815C、ICAM−1アプタマー(例えば、Eyetech)、GTx−822、GS−102、Granzyme B/VEGF(商標)、遺伝子治療薬(例えば、EyeGate)、GCS−lOO類似体プログラム、FOV−RD−27、線維芽細胞成長因子(例えば、Ramot)、Panzem SR(商標)、ETX−6991、ETX−6201、EG−3306、Dz−13、ジスルフィラム(例えば、ORA−102)、ジクロフェナク(例えば、Ophthalmopharma)、ACU−02、CLT−010、CLT−009、CLT−008、CLT−007、CLT−006、CLT−005、CLT−004、CLT−003(例えば、Chirovis(商標))、CLT−001、Cethrin(商標)(例えば、BA−210)、セレコキシブ、CD91拮抗薬(例えば、Ophthalmophar)、CB−42、BNC−4、ベストロフィン、バチマスタット、BA−1049、AVT−2、AVT−1、atu012、Apelプログラム(例えば、ApeX−2)、抗VEGF(例えば、Gryphon)、AMD ZFP(例えば、ToolGen)、AM−1101、ALN−VEG01、AK−1003、AGN−211745、ACU−XSP−001(例えば、Excellair(商標))、ACU−HTR−028、ACU−HHY−011、ACT−MD(例えば、NewNeural)、ABCA4調節剤(例えば、Active Pass)、A36(例えば、Angstrom)、267268(例えば、SB−267268)、131−TTM−601、バンデタニブ(例えば、Caprelsa(商標)、Zactima(商標)、Zictifa(商標))、リンゴ酸スニチニブ(例えば、Sutene(商標)、Sutent(商標))、ソラフェニブ(例えば、Nexavar(商標))、アキシチニブ(例えば、Inlyta(商標))、チボザニブ、XL−647、RAF−265、ペグジネタニブ(例えば、Angiocept(商標))、MGCD−265、イクルクマブ、フォレチニブ、ENMD−2076、BMS−690514、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、プリチデプシン(例えば、Aplidin(商標))、オランチニブ、ニンテダニブ(例えば、Vargatef(商標))、モンテサニブ、ミドスタウリン、リニファニブ、テラチニブ、レンバチニブ、エルパモチド、ドビチニブ、セジラニブ(例えば、Recentin(商標))、JI−101、カボザンチニブ、ブリバニブ、アパチニブ、Angiozyme(商標)、X−82、SR−106462、レバスチニブ、PF−337210、IMC−3C5、CYC116、AL−3818、VEGFR2阻害剤(例えば、AB Science)、VEGF/rGel(例えば、Clayton Biotechnologies)、TLK−60596、TLK−60404、R84抗体(例えば、Peregrine)、MG−516、FLT4キナーゼ阻害剤(例えば、Sareum)、flt−4キナーゼ阻害剤、Sareum、DCC−2618、CH−330331、XL−999、XL−820、バタラニブ、SU−14813、セマクサニブ、KRN−633、CEP−7055、CEP−5214、ZK−CDK、ZK−261991、YM−359445、YM−231146、VEGFR2キナーゼ阻害剤(例えば、Takeda)、VEGFR−2キナーゼ阻害剤(例えば、Hanmi)、VEGFR−2拮抗薬(例えば、Affymax)、VEGF/rGel(例えば、Targa)、VEGF−TK阻害剤(例えば、AstraZeneca)、レスベラトロール、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、Abbott)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、Abbott)、Tie−2キナーゼ阻害剤(例えば、GSK)、SU−0879、SP−5.2、ソラフェニブビーズ(例えば、Nexavar(商標)ビーズ)、SAR−131675、Ro−4383596、R−1530、ファーマプロジェクツ(Pharmaprojects)番号6059、OSI−930、OSI−817、OSI−632、MED−A300、L−000021649、KM−2550、キナーゼ阻害剤(例えば、MethylGene)、キナーゼ阻害剤(例えば、Amgen)、Ki−8751、KDRキナーゼ阻害剤(例えば、Celltech)、KDRキナーゼ阻害剤(例えば、Merck)、KDRキナーゼ阻害剤(例えば、Amgen)、KDR阻害剤(例えば、Abbott)、KDR阻害剤(例えば、LGLS)、JNJ−17029259、及びIMC−1C11等の医薬品も含まれ得る。
これらの製剤は、好ましくは注入によって投与されるが、ボーラス投与も可能である。
本発明の別の実施形態において、上述の疾患及び障害を治療するのに有用な物質を含む製造品または「キット」が提供される。キットは、Rhoキナーゼ阻害剤及び調節剤、例えば、コネキシン及び/またはパネキシンチャネル調節剤を含む容器を備える。キットは、容器上に、または容器と関連したラベルまたは添付文書をさらに備えてもよい。用語「添付文書」は、そのような治療製品の使用に関する指示、用法、投与量、投与、禁忌、及び/または注意についての情報を含む、治療製品のコマーシャルパッケージ内に含まれる習慣的使用説明書を指すために使用される。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、注射器、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成されてもよい。容器は、病態を治療するのに有効であるRhoキナーゼ阻害剤及び調節剤、例えば、コネキシン及び/もしくはパネキシンチャネル調節剤、またはこれらの製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことが可能なストッパを有する静脈内溶液袋またはバイアルでもよい)。本組成物中の少なくとも1つの活性剤は、調節剤、例えば、コネキシン及び/またはパネキシンチャネル調節剤である。ラベルまたは添付文書は、本組成物が高血圧性もしくは正常眼圧緑内障、DME、眼線維症、湿潤型AMDもしくは乾燥型AMD、または上述の眼の障害のうちのいずれか等の最適な病態を治療するために使用されることを示す。ラベルまたは添付文書は、本組成物が他の障害を治療するために使用され得ることも示してもよい。あるいは、または加えて、製造品は、注射のための静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を備える第2の容器をさらに備えてもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及び注射器を含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の物質をさらに含んでもよい。
本発明のコネキシン調節剤製剤は、薬物透過が少しの電流を加えることにより強化される、非侵襲的手法であるイオン泳動によっても、投与されてもよい。調節剤、例えば、コネキシン及び/またはパネキシンチャネル調節剤は、薬物と同じ電荷を有する電極を用いて適用され、反対の電荷である接地電極が回路を完成させるために、身体上の他の部分に置かれる。調節剤は、組織をとおる電流の伝導を助ける。経強膜のイオン泳動は、網膜及び脈絡膜に治療レベルの生理活性ポリヌクレオチド及びペプチドを送達するために使用され得る。
理解されるように、投与される調節剤、例えば、ペプチド5等のギャップ結合チャネル調節剤及び/もしくはその類似体、式Iの化合物、例えば、トナベルサット及び前述の化合物のうちのいずれかの類似体、ならびに/またはパネキシン調節剤、例えば、プロベネシド及びその類似体、ならびに/またはパネキシン1の合成模倣ペプチド遮断薬、例えば、10Panx1もしくはその類似体の投与量と、投与の期間と、投与管理体制全般と、は、調節剤が送達される標的部位、治療される対象の任意の症状の重症度、治療される障害の種類、単位投与量のサイズ、選択された投与の様式、ならびに対象の年齢、性別、及び/または健康全般と、当業者に既知の他の要因と、のような可変の要因に応じて対象間で異なってもよい。
の任意の投与量であるように、1日1回または2回以上(例えば、1日1、2、3、4、5、または6回、典型的には1〜4回)投与されてもよい。例えば、ペプチド5等のギャップ結合チャネル調節剤及び/もしくはその類似体、式Iの化合物、例えば、トナベルサット及び前述の化合物のうちのいずれかの類似体、ならびに/またはパネキシン調節剤、例えば、プロベネシド及びその類似体、ならびに/またはパネキシン1の合成模倣ペプチド遮断薬、例えば、10Panx1もしくはその類似体は、対象におおよそ0.01〜おおよそ15mg/kg/日、例えば、おおよそ0.1〜おおよそ6mg/kg/日、例えば、おおよそ1〜おおよそ6mg/kg/日、例えば、6mg/kg/日〜100mg/kg/日の投与量範囲、または任意の2つの列挙される投与量間の任意の範囲、もしくは任意の2つの列挙される投与量間の任意の投与量で投与されてもよい。一実施形態において、トナベルサットは、おおよそ2mg〜おおよそ40mgの投与量で、1日一回経口で投与されてもよい。
00.0mg/mL、または列挙される投与量のうちのいずれか2つ間の任意の範囲または副範囲、もしくは約0.1〜約100mg/mLの範囲内に含まれる任意の投与量であり得る。いくつかの実施形態において、調節剤、例えば、コネキシン調節剤及び/またはパネキシンチャネル調節剤は、約0.5〜約50mg/mLの範囲にわたる濃度で存在する。他の実施形態において、調節剤、例えば、コネキシン調節剤及び/またはパネキシンチャネル調節剤は、約0.3〜約30mg/mLの範囲にわたる濃度で存在する。他の実施形態において、調節剤は、約0.1または1.0〜約10mg/mLの範囲にわたる濃度で存在する。他の実施形態において、調節剤は、約0.1、または1.0〜約0.3、または3.0mg/mLの範囲にわたる濃度で存在する。他の実施形態において、調節剤、例えば、コネキシン43調節剤、及び/またはコネキシン45調節剤等のコネキシン調節剤またはパネキシン調節剤は、約3.0mg/mLの濃度で存在する。これらの態様のうちのいずれかにおいて、調節剤、例えば、コネキシン調節剤は、コネキシン43、またはコネキシン45調節剤、例えば、コネキシン43またはコネキシン45アンチセンスオリゴヌクレオチド、好ましくはコネキシン43調節剤、例えば、コネキシン43アンチセンスオリゴヌクレオチドでもよい。調節剤が修飾コネキシンまたはパネキシンアンチセンスオリゴヌクレオチドであるとき、上述の投薬濃度は、例えば、約2〜約10倍に上昇され得る。調節剤が修飾または未修飾ペプチドもしくはペプチド摸倣薬であるとき、投与量は、10、100、または1000倍に減少され得る。
ンまたはパネキシン調節剤ペプチドもしくはペプチド模倣薬の組み合わせ使用は、前記作用剤が単独で使用されたときの有効投与量と比較して、任意のそのような作用剤の有効投与量を減少させる。ある特定の実施形態において、併用する場合の薬剤の有効量は、単独で使用する場合の薬剤の用量の約1/15〜約1/2、約1/10〜約1/3、約1/8〜約1/6、約1/5、約1/4、約1/3、または約1/2である。別の好ましい実施形態において、1つ以上の抗コネキシンポリヌクレオチド、及び1つ以上の抗コネキシンペプチドもしくはペプチド模倣薬、または他の抗コネキシン剤のいずれかまたは両方と組み合わせた組み合わせ使用は、前記作用剤が単独で投与された時の頻度と比較して、前記作用剤が投与される頻度を低減する。したがって、これらの組み合わせは、所望の治療目標を達成するのに以前必要だった用量よりも低い及び/または少ない用量の各作用剤の使用を可能にする。
任意選択的に、1つ以上の調節剤、例えば、コネキシンもしくはパネキシン調節剤ポリヌクレオチド、及び/あるいは1つ以上のコネキシンもしくはパネキシン調節剤ペプチドまたはペプチド模倣薬、ならびに/あるいはギャップ結合もしくはヘミチャネルリン酸化剤またはコネキシンカルボキシ末端ポリペプチド、または小分子調節剤等の他の抗コネキシン剤は、単独で、または調節剤、もしくは他の耐性創傷治癒剤のうちのいずれかと組み合わせて、薬剤の製造、またはキットでも使用され得る。好適な抗コネキシンタンパク質調節剤、ポリヌクレオチドまたはペプチドは、抗コネキシン43、30、または26調節剤、ポリヌクレオチドまたはペプチドであり得る。いくつかの態様において、これらのコネキシン調節剤のうちのいずれかは、Cx31.1、Cx36、Cx37、Cx40、Cx45、Cx50、Cx57、または眼もしくは血管中の任意の他のコネキシンの調節剤である。
本発明のいくつかの態様において、コネキシン調節剤は、ペプチドまたはペプチド摸倣薬である。コネキシン調節剤には、例えば、コネキシン43またはコネキシン45ペプチドまたはペプチド摸倣薬、好ましくはコネキシン43ペプチドまたはペプチド摸倣薬が含まれ得る。いくつかの態様において、コネキシンペプチドまたはペプチド摸倣薬は、Cx26、Cx30、Cx31.1、Cx36、Cx37、Cx40、Cx50、Cx57ペプチドまたはペプチド摸倣薬であり得る。いくつかの態様において、コネキシン調節剤は、前述のもののうちのいずれかを含んでもよいか、または含まなくてもよい。
クレオチドは、典型的に、コネキシンmRNAへとハイブリッド形成して、mRNAの翻訳及び/または不安定化の直接抑制を引き起こし得る二重鎖を形成する。そのような二重鎖は、ヌクレアーゼによる分解の影響を受けやすい場合がある。好ましくは,ポリヌクレオチドは、コネキシン43遺伝子またはmRNAからの転写及び/または翻訳の特異的阻害剤であり、他の遺伝子またはmRNAsからの転写及び/または翻訳を抑制しない。特異性に関するヒトゲノム配列データベースにおけるポリヌクレオチド配列のスクリーニングも、行なわれてもよい。産生物は、(i)コード配列に対して5’、及び/または(ii)コード配列に対して、及び/または(iii)コード配列に対して3’のいずれかで、コネキシン43遺伝子またはmRNAと結合することができる。
コネキシン調節剤、例えば、コネキシン43または45調節剤を含むペプチド、ペプチド模倣薬、抗体、抗体断片等は、ギャップ結合及びヘミチャネルの好適な調節剤でもある。例となるギャップ結合調節剤には、これらに限定されない、ポリペプチド(例えば、抗体、その結合断片、及び合成構築物)、ならびに他のギャップ結合阻害剤、ならびにギャップ結合タンパク質リン酸化剤を含む。いくつかの態様においてコネキシン調節剤は、Cx26、Cx30、Cx31.1、Cx36、Cx37、Cx40、Cx43、Cx50、Cx57、または眼もしくは血管中の任意の他のコネキシンの調節剤である。
相同性及び相同体が本明細書で考察される(例えば、ポリヌクレオチドは、パネキシンmRNAにおける配列に対する補体の相同体であってもよい)。そのようなポリヌクレオチドは、典型的には、例えば、(相同配列の)少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約25、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、または少なくとも約100のより連続したヌクレオチドの領域にわたって、関連配列と少なくとも約70%の相同性、好ましくは、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、または少なくとも約99%の相同性を有する。
ペプチド、ペプチド模倣薬、抗体、抗原結合抗体断片等を含む、パネキシン結合タンパク質も、接着結合の好適な調節剤である。
本発明のポリヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド合成のための固相化学を使用して製造することができる。一態様において、本発明の製剤は、本発明のポリヌクレオチドのナトリウム塩等の本発明のポリヌクレオチドの塩を含むことになる。一実施形態において、本製剤は、例えば、配列番号1〜16のうちのいずれか1つまたは配列番号17の一部分を有するポリヌクレオチドのナトリウム塩を含んでもよい。いくつかの実施形態において、配列番号1〜16のいずれか1つを有するポリヌクレオチドは、配列番号1〜16のいずれか1つまたは配列番号17の一部分を有する修飾オリゴデオキシヌクレオチドであってもよい。
ヒト脳微小血管内皮細胞(hCMVEC)を使用する以下の実施例2、4、5、8、及び10では、細胞を、10%のFCS、1μg/mLのヒドロコルチゾン、3ng/mLのhFGF、1ng/mLのhEGF、10μg/mLのヘパリン、1倍のペニシリンストレプトマイシンネオマイシン(Life Technologies)、及びcAMP(100mLの培地に対して100μLの100%cAMP)を補充したMedium M199中に維持した、コラーゲンで被覆した(30μg/mL)T25またはT75フラスコ中で成長させることによって調製した。細胞を、95%のO2 及び5%のCO2を用いて37℃に維持した。
LaCl3で、ならびにペプチド5(100μM)で処理されたコネキシン43遺伝子導入HeLa細胞からの出力記録を示す。非特異的チャネル遮断薬は、実質上完全なヘミチャネル遮断を示し、チャネル活性がほとんど残らない。ペプチド5も、かなりのヘミチャネル遮断を示す。
せた。ARPE−19細胞のコンフルエントな単層を、1時間または6時間、培地中で、5〜500μMのトナベルサット及び/または10mMのNH4Clの最終濃度でインキュベートした(H.Qin,et al.,The Journal of biological chemistry 278,30005(Aug 8,2003))。細胞を室温で10分間pH7.4にて4%のPFA(ProSciTech)中に固定し、PBS中の0.05%のTriton−X100によって透過処理し、10%の正常なヤギ血清中でインキュベートして、非特異的標識化を遮断した。細胞を、固定化ステップ、透過処理ステップ、及び遮断ステップの各々の間に、0.1mMのCaCl2を含有するPBSで3回漱いだ。Cx43ポリクローナルウサギ抗体(C6219、Sigma、1:2000)を24 時間、その後、ヤギ抗ウサギAlexa Fluor(登録商標)568二次抗体(Invitrogen、1:200)を45分間、適用した。核を、5分間10,000倍希釈のDAPI(Invitrogen)で対比染色し、Citifluor(商標)封入剤で封入した。画像を、Olympus FV1000正立共焦点レーザ走査型顕微鏡鏡及びソフトウェア上で63倍の油浸レンズを使用して視覚化及び捕捉した。MetaXpress(登録商標)Image捕捉及び分析ソフトウェア(Version 5.3.0.1、Molecular Devices)におけるTransfluor機能を使用して、画像あたりのCx43プラークの総面積を自動化及び定量化した。結果は平均±標準誤差を表し、統計的検定を、一元配置分散分析及びテューキーの多重比較検定を使用して実施した。
た。網膜虚血−再潅流を後眼部の退色によって確認した。60分後にカニューレを除去し、網膜血管の再潅流を検眼鏡検査によって確認した。3つの実験用アームを、60分の虚血の終了時に適用した。これらは、非治療(n=6)、10mg/kgのトナベルサット(n=6)、または1mg/kgのトナベルサット(n=4)を含んだ。40%がPEG、60%がシクロデキストリンである溶液中で希釈した0.25mLの10mg/mlまたは1mg/mlのトナベルサット溶液の全身送達を、再潅流の開始時の腹腔内送達によって達成した。20mLの血液量及びペプチドの総全身取り込みを仮定して、0.319mMまたは0.0319mMの最終血中トナベルサット濃度が表された。動物を、再潅流から7日後にCO2で麻酔した。1匹の非傷害動物を麻酔して、非傷害網膜を正常対照群として得た。
、32μMの低い循環濃度で達成された。
目的とする標的のDNA配列をNCBIデータベース(National Center for Biotechnology Information)から入手した。大腸菌細胞を使用する増幅のために、DNAを合成し、pDONR221クローニングベクターに挿入した。続いて、標的DNAを含むベクターを大腸菌細胞から抽出し、制限酵素を使用して標的DNAを単離した。標的DNAをインビトロでの転写のための鋳型として使用して対応するRNAを生成し、RNAse H及びDNAzymeアッセイを行うために使用した。
上記のものと同様の方法によって、ミクロ粒子及びナノ粒子に化学修飾したC12−C12−配列−Pept5コネキシン43調節ペプチド(配列番号326)を充填した。放出媒体の後の粒子の代表画像を得るために、各粒子型のアリコートを、3日間、1倍PBS緩衝液に添加した。粒子を、上記のものと同様の方法によって収集し、放出後に撮像した。画像を上の図110に示す。出来上がった状態の粒子(放出媒体にまだ供していないもの)についての粒径分析(複数のSEM画像のImageJ粒子定寸を使用する上記の方法によって決定)を、図38の下部に付与する。
化学修飾及び微粒子製剤送達の効果を、網膜虚血再潅流を伴う緑内障についてモデル化したラットで測定した。まず、網膜虚血再潅流モデルを創出した。体重200〜300gの雄の成体ウィスターラットを合計121匹、研究に使用した。右眼を対照として、網膜虚血を左眼においてモデル化し(60分間120mmHg)、次に、コネキシン43調節剤ペプチド製剤を1倍PBS送達剤中の溶液として即時に硝子体内注射した。使用したコネキシン43調節剤ペプチドは、未修飾形態及び化学修飾形態(ジドデシル)の両方の配列−Pept5であった。使用した製剤は、ナノ粒子またはミクロ粒子の生(1倍PBS送達媒体中で希釈しただけ)の溶液であった。再潅流後、エバンスブルー染料を再潅流から4時間後に腹腔内注射し、共焦点顕微鏡法を使用して血管漏出を視覚化した。網膜全組織標本を、Cxn43定量化のために8時間及び28日目に収集し、ガングリオール細胞(RGC)密度定量化のために28日目及び90日目に収集した。
脈絡膜灌流の障害及び/若しくは脈絡膜炎、または脈絡膜過剰灌流は、脈絡膜及びブルッフ膜における血管漏出を誘導し、網膜色素上皮における内皮細胞喪失をもたらす。脈絡膜灌流の障害及び/若しくは脈絡膜炎、または脈絡膜過剰灌流及び脈絡毛細管板脱落は、コネキシン43の上方制御に起因し、コネキシン43の上方制御は、AMDの寄与原因であり得る。脈管構造が、Cxn43発現における変化と関連したAMD臓器提供者の網膜の脈絡膜に認められ、AMDにおけるコネキシン43の上方制御の役割を裏付けた。これは、網膜色素上皮変性及びドルーゼン発生が、AMDの主因であるというよりはAMDの後段の結果である可能性があることを示す。脈絡膜血流及び脈絡膜灌流の障害及び/若しくは脈絡膜炎、または脈絡膜過剰灌流における改変は、AMDへの寄与因子にすぎない。血管漏出及び炎症は、AMD脈絡膜変化と関連し、これはその後続いて網膜血管新生と関連する。
AMDを治療するために現在使用されている抗VEGF試薬の過剰な使用は脈絡毛細管板脱落につながるため、疾患の発生率を増加させる。これは、AvastinまたはLucentisで長期間治療を受けた患者における新たな地図状萎縮の発生率の増加を示すCATT 2研究によって裏付けられた(Martin DF,Maguire MG,Fine SL,Ying GS,Jaffe GJ,Grunwald JE,et al.Ophthalmology;119(7):1388−98,2012)。より小さいルセンティス分子(脈絡膜へのより優れた浸透が期待され得る)による治療を毎月受けた患者(2年にわたり平均で23回の注射)における発生率は、Avastinによる治療を受けた患者を上回った(それぞれ、29.4%対19.5%)。必要に応じて治療を受けた患者(それぞれ、2年にわたり平均で12回または24回の注射)は、より低いレベルの新たな地図状萎縮を有した(それぞれ、16%及び14%)。したがって、AMD治療の脈絡膜への浸透は、脈絡膜炎、及び網膜を育てる血管床への損傷につながり、制御されない脈絡膜炎に舞い戻る。発明者らは、驚くべきことに、この慢性サイクルが疾患進行の遮断に最も重要であることを発見した。抗VEGF試薬の過剰な使用も、毛細血管床、特に毛様体で見られるようなもの等の開窓を有する毛細血管の変性につながり得る(Ford,K.M.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.53:7520−7527,2012)。抗癌療法におけるVEGF遮断は、脳腫瘍の局所的治療を受けた人々において腎臓の毛細血管及び甲状腺機能を損傷することが分かっている(前掲)。
本発明は、眼表面滞留時間及び前眼房の房水における生物学的利用能を改善するように、また全身暴露を低減させるようにpHを調整した水性媒体中で製剤化された別個または共通の投与のためのRhoキナーゼ阻害剤化合物及びコネキシンまたはパネキシン調節剤の眼科用特性を改善する1つ以上の薬剤を含有する製剤を提供する。本発明は、治療的使用に好適であり、長期間の通常の使用貯蔵条件下で安定なままである、Rhoキナーゼ阻害剤化合物及びコネキシンまたはパネキシン調節剤の水性製剤を提供する。製剤は、哺乳動物における眼圧の低下に有用である。局所投与については、1〜2滴のこれらの製剤を、1日1〜4回、眼の表面に送達することができる。本発明の水性眼科用製剤は、眼表面上での滞留時間及び/または房水濃度の増加を、全身濃度を付随して増加させることなく有する。
使用したコネキシン43調節剤はポリヌクレオチド配列番号1である。使用したRhoキナーゼ阻害剤はRhopressaである。コネキシン43調節剤(配列番号1)を、溶液中の全コネキシン43調節剤濃度100μMで、上記のようにナノ粒子送達製剤として製剤化する。水性製剤中のRhoキナーゼ阻害剤の濃度は、0.03〜0.1%(w/v)であり、上記のように製剤化する。
ヒト網膜試料をヒトドナーから得た。図45及び46は、Cxn43(赤)及びDAPI(青)を標識した、出血近くで撮影した2枚のヒト糖尿病性網膜症網膜の画像を示し、桿体及び錐体が図45の下部に写っている。
ナノ粒子またはミクロ粒子において製剤化したCxn43調節剤の遮断能力をインビトロで分析して、本製剤がCxn43活性を調節する能力を立証した。ミクロ粒子(MP)及びナノ粒子(Np)製剤を上記のように調製した。
網膜断面におけるGFAP標識化によって観察されたように、上記のミクロ粒子(MP)及びナノ粒子(Np)製剤を使用して、動物モデルにおけるCxn43上方制御を調節した。
網膜全組織標本におけるRGC喪失によって観察されたように、上記のミクロ粒子(MP)及びナノ粒子(Np)製剤を使用して、Cxn43上方制御を調節した。
ナノ粒子及びミクロ粒子の産生のための代替経路は、以下のとおりである。100mgのポリ(乳酸−グリコール酸共重合体)(PLGA)を試験管に配置した後、1mlのジクロロメタン溶媒を添加する。次に、試験管を封止し、ポリマーを一晩かけて溶解させる。別の試験管に、0.3%w/wのD−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸塩(Vitamin E−TPGS、Sigma 57668)乳化剤の水中の溶液を2ml調製する。添加するポリマーの量が粒径を決定することになる。
Claims (73)
- 緑内障、DME、眼線維症、網膜潅流障害、または眼低酸素症の対象を治療するための方法であって、前記対象の眼に治療的に有効な量のギャップ結合調節剤、コネキシン調節剤、パネキシン調節剤、またはパネキシンチャネル調節剤を投与することを含む、方法。
- 前記緑内障は、緑内障性眼神経障害及び/または眼圧関連神経障害を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、コネキシン43調節剤である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記緑内障は、眼圧関連神経障害である、請求項3に記載の方法。
- 前記緑内障は、開放隅角緑内障または閉塞隅角緑内障である、請求項4に記載の方法。
- 網膜神経節細胞の喪失が治療される、請求項5に記載の方法。
- 内網膜内の炎症が軽減される、請求項1に記載の方法。
- 小柱網を通る流動が増加される、請求項1に記載の方法。
- 前記ギャップ結合調節剤、コネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤調節剤は、Rhoキナーゼ阻害剤、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、炭酸アニヒドラーゼ(anyhydrase)阻害剤、アルファ2作用薬、ベータ遮断薬、F2αプロスタグランジン類似体、抗アポトーシス剤、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、及びグルタミン酸放出阻害剤のうちの1つ以上と組み合わせて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ギャップ結合調節剤は、Rhoキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与されるコネキシン調節剤である、請求項9に記載の方法。
- 眼低酸素症の治療は、脈絡膜炎を軽減する、請求項1に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、コネキシン43調節剤である、請求項11に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、コネキシン43調節剤であり、前記コネキシン43調節剤は、眼治療薬と組み合わせて投与される、請求項11に記載の方法。
- 脈絡毛細管板内皮細胞喪失及び/または脈絡毛細管板脱落が減少される、請求項11に記載の方法。
- 脈絡膜炎が軽減される、請求項11に記載の方法。
- 脈絡毛細管板内皮細胞喪失が減速されるか、または予防される、請求項12に記載の方法。
- 網膜動脈閉塞または網膜中心静脈閉塞の対象を治療するための方法であって、前記対象の眼に、治療的に有効な量のコネキシン調節剤またはパネキシン調節剤を投与することを含む、方法。
- 前記ギャップ結合調節剤、コネキシン調節剤、またはパネキシン調節剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスポリヌクレオチド、式Iの化合物、及び式VIの化合物からなる群から選択される、請求項1、3、11、または17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのうちの少なくとも1個のヌクレオチドが修飾される、請求項18に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのうちの少なくとも1個のヌクレオチドは、少なくとも1つの立体配座的に緊張させたヌクレオチド、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも1つの修飾糖部分、及び/または少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記立体配座的に緊張させたヌクレオチドは、ロックトヌクレオチド(LNA)である、請求項19に記載の方法。
- 前記立体配座的に緊張させたヌクレオチドは、架橋核酸(BNA)である、請求項19に記載の方法。(BNA)。
- 前記ロックトヌクレオチドは、次の種類:2′−O−CH2−4′(オキシ−LNA)、2′−CH2−CH2−4′(メチレン−LNA)、2′−NH−CH2−4′(アミノ−LNA)、2′−N(CH3)−CH2−4′(メチルアミノ−LNA)、2′−S−CH2−4′(チオ−LNA)、及び2′−Se−CH2−4′(セレノ−LNA)のうちの1つから選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、天然型核酸塩基及び未修飾ヌクレオシド間結合を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項19に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項18に記載の方法。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である、請求項25に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、少なくとも1つの修飾糖部分または少なくとも1つの修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドである、請求項19に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、配列番号1〜16から選択されるオリゴヌクレオチド配列を含み、前記オリゴヌクレオチドは、40ヌクレオチド長以下である、請求項18に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、配列番号17から選択される配列を有するコネキシンをコードする核酸分子の少なくとも約8個のヌクレオチドを標的とする、請求項18に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、約15〜約35ヌクレオチド長、または約15〜約40ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1、3、11、または18〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、配列番号1〜16、または配列番号17のある領域から選択される、40ヌクレオチド長以下である核酸塩基配列を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、局所、角膜、眼内、硝子体内、結膜下、または眼周囲投与によって投与される、請求項1、3、11、13、17、または18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、眼内注射によって、または硝子体内注射によって投与される、請求項32に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、1回投与される、請求項32または33に記載の方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、配列番号1〜16または配列番号17のある領域から選択される配列を有するポリヌクレオチドに対して、少なくとも約80パーセント、少なくとも約90パーセント、少なくとも約95パーセント、または少なくとも約97パーセントの相同性を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記眼治療薬は、抗VEGF調節剤、mTOR阻害剤、補体調節剤、PDGF拮抗薬等のPDGF調節剤、S1P産生の阻害剤、スクアラミン、PEDF産生物質、チューブリン結合剤、インテグリン阻害剤、及びこれらの任意の混合物から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記眼治療薬は、次の眼治療薬:アリベルセプト(alibercept)、ランパリズマブ、ソネプシズマブ、フェンレチニド、ラニビズマブ、ビバシズマブ(bivacizumab)、タンパク質毛様体神経栄養因子、血管内皮成長因子調節化合物、及び低酸素誘導因子1−アルファ調節化合物、ブリモニジン、チモロール、トラボプロスト、ドルゾラミド、炭酸アニヒドラーゼ(anyhydrase)阻害剤、ベータ遮断薬、プロスタグランダイン(prostaglandain)類似体、抗アポトーシス剤、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、またはグルタミン酸放出阻害剤、アルファ2作用薬及びベータ遮断薬の組み合わせ、アルファ2作用薬及び炭酸アニヒドラーゼ(anyhydrase)阻害剤の組み合わせ、ならびにこれらの任意の混合物のうちの1つ以上から選択される、請求項37に記載の方法。
- 脈絡毛細管板脱落が、前記眼治療薬単独を用いた単剤療法で治療した対象と比較して低減される、請求項38に記載の方法。
- 前記コネキシン43調節剤は、配列番号1〜16、または配列番号17のある領域から選択される、40ヌクレオチド長以下であるヌクレオチド配列を含む抗コネキシン43アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項39に記載の方法。
- 前記抗コネキシン43アンチセンスオリゴヌクレオチドは、天然型ヌクレオチド及び未修飾ヌクレオシド間結合をさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 前記抗コネキシン43アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されている、請求項40に記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも1つの修飾糖部分、もしくは少なくとも1つの修飾核酸塩基、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、式Iによる化合物である、請求項1、3、11、13、17、または38に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、式IIによる化合物である、請求項1、3、11、13、17、または38に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、トナベルサットである、請求項1、3、11、13、17、または38に記載の方法。
- 前記コネキシン43調節剤は、配列番号173(SRPTEKT)を含むペプチドである、請求項1、3、11、13、17、または38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コネキシン43ペプチドは、配列番号168(VDCFLSRPTEKT)をさらに含む、請求項1、3、11、13、17、38、及び47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コネキシン43ペプチドは、修飾されている、請求項48に記載の方法。
- 前記コネキシン43ペプチド修飾は、2つのC12アルキル基の配列番号326(C12−C12−VDCFLSRPTEKT)を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、局所、角膜、局部、眼内、硝子体内、結膜下、イオン泳動、または眼周囲投与によって投与される、請求項38〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、眼内注射によって、または硝子体内注射によって投与される、請求項51に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、1回投与される、請求項51または52に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、2回以上投与される、請求項51または52に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、前記眼治療薬の投与前、投与と一緒に、または投与後に投与される、請求項51または52に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物は、眼科用水性製剤、ミクロスフェア、ナノスフェア、またはインプラントとして製剤化される、請求項51または52に記載の方法。
- 前記ミクロスフェアまたはナノスフェアは、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコール酸)を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記ナノスフェアは、100〜140nmの平均粒径を有する、請求項56に記載の方法。
- 前記ミクロスフェアは、6〜12ミクロンの平均粒径を有する、請求項56に記載の方法。
- 前記ミクロスフェア、ナノスフェア、またはインプラントは、50%超の封入効率を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記ミクロスフェア、ナノスフェア、またはインプラントは、65%超の封入効率を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記ミクロスフェア、ナノスフェア、またはインプラントは、1.5%超の負荷量を含む、請求項56に記載の方法。
- ミクロスフェア、ナノスフェア、またはインプラントは、1.7%超の負荷量を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、非経口投与のために製剤化される、請求項51に記載の方法。
- 前記コネキシン調節剤は、静脈内または腹腔内投与のために製剤化される、請求項64に記載の方法。
- AMD、臨床的地図状萎縮、慢性黄斑虚血、眼の線維症、特発性ポリープ状脈絡膜血管症(IPC)、糖尿病性黄斑症、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、炎症性CNV、中心性漿液性網膜脈絡膜症(CSR)、黄斑部毛細血管拡張症、パターンジストロフィ、網膜下/サブPRD(subPRD)血管新生、網膜神経感覚上皮の漿液性剥離、RPE剥離、(硝子体への破綻出血を含む、網膜下色素上皮、網膜下、網膜内、または網膜前)出血、網膜上、網膜内、網膜下、もしくは色素上皮下の瘢痕/グリア組織または線維素様の沈着、網膜線維症、網膜血管腫増殖及び網膜脈絡膜吻合、脈絡膜血管新生(CNV)、嚢胞性黄斑障害、網膜肥厚、網膜瘢痕化、(後部ぶどう膜炎を含む)ぶどう膜炎、強膜炎、(サイトメガロウイルス(CMV)性網膜炎を含む)上強膜炎ウイルス性網膜炎、未熟児の網膜症、網膜低酸素症、びまん性脈絡膜硬化症、脈絡毛細管板の硬化症、ドライアイ、神経障害性眼の障害、外傷によって誘発された眼圧の低下、あるいは上皮基底膜ジストロフィの対象を治療するための方法であって、治療的に有効な量のコネキシン調節剤を投与することを含む、方法。
- 前記コネキシン調節剤は、式Iの化合物、式IIの化合物、トナベルサット、ペプチド、及び修飾ペプチドから選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記ペプチドは、配列番号173(SRPTEKT)を含むペプチドである、請求項67に記載の方法。
- 前記ペプチドは、配列番号168(VDCFLSRPTEKT)をさらに含むペプチドである、請求項68に記載の方法。
- 前記修飾ペプチドは、配列番号326(C12−C12−VDCFLSRPTEKT)である、請求項67に記載の方法。
- 抗コネキシン43化合物の組み合わせを含む薬学的組成物であって、前記化合物は、ペプチドを修飾するコネキシン−43と、
次の化合物:アリベルセプト(alibercept)、ランパリズマブ、ソネプシズマブ、フェンレチニド、ラニビズマブ、ビバシズマブ(bivacizumab)、タンパク質毛様体神経栄養因子、Rhoキナーゼ、及びアデノシン摸倣物、血管内皮成長因子調節化合物、及び低酸素誘導因子1−アルファ調節化合物、ブリモニジン、チモロール、トラボプロスト、ドルゾラミド、炭酸アニヒドラーゼ(anyhydrase)阻害剤、ベータ遮断薬、プロスタグランダイン(prostaglandain)類似体、抗アポトーシス剤、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、またはグルタミン酸放出阻害剤、アルファ2作用薬とベータ遮断薬との組み合わせ、アルファ2作用薬と炭酸アニヒドラーゼ(anyhydrase)阻害剤との組み合わせ、ならびにこれらの任意の混合物のうちの1つから選択される化合物と、を含む、薬学的組成物。 - 抗コネキシン43アンチセンス化合物の組み合わせを含む薬学的組成物であって、前記アンチセンス化合物は、次の選択された構成成分:ホスホロチオエート結合であるヌクレオシド間結合、及び立体配座的に緊張させた糖類である修飾糖部分と、
次の化合物:アリベルセプト(alibercept)、ランパリズマブ、ソネプシズマブ、フェンレチニド、ラニビズマブ、ビバシズマブ(bivacizumab)、タンパク質毛様体神経栄養因子、血管内皮成長因子調節化合物、及び低酸素誘導因子1−アルファ調節化合物、ならびにこれらの任意の混合物のうちの1つから選択される化合物と、のうちの1つ以上を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、薬学的組成物。 - 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号1〜16、または配列番号17のある領域から選択される、40ヌクレオチド長以下である核酸塩基配列を含む、請求項72に記載の組成物。
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