JP2008528678A - 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、Colin R.GreenおよびDavid L.Beckerによって2005年2月3日に出願された仮特許出願U.S.S.N.60/650,075(発明の名称「Anti−connexin compounds and methods of use」)からの優先権を主張する。この仮特許出願の内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本開示は、例えば、種々の疾患、障害、および容態(心血管、神経、および脈管の疾患、障害、および容態が含まれるが、これらに限定されない)の予防および治療で有用なギャップ結合およびヘミチャネルの調整のための医薬品(薬剤、化合物、組成物、処方物が含まれる)および方法に関する。
以下には、本発明の理解に有用であり得る情報が含まれる。本明細書中で提供したいかなる情報も先行技術または本明細書中に記載の発明または特許請求の範囲に記載の発明の関連技術であると認めていないか、具体的または暗に引用したいかなる刊行物や書類も先行技術であると認めていない。
本明細書中に記載され、且つ特許請求の範囲に記載の発明は、多数の特質および実施形態(前記または概要に記載もしくは引用されているものが含まれる)を有する。本明細書中に記載され、且つ特許請求の範囲に記載の発明は、本概要で特定された特徴または実施形態に制限されないかこれらに基づき、本発明の例示のみを目的として含まれ、本発明を制限しない。
本発明の実施は、当業者の範囲内の分子生物学(組換え技術が含まれる)、微生物学、細胞生物学、生化学、核酸化学、および免疫学の種々の従来の技術を含むか使用することができる。このような技術は、文献で完全に説明されており、例示のみを目的として、以下が含まれるが、これらに限定されない:Molecular Cloning:A Laboratory Manual,second edition(Sambrook et al.,1989)およびMolecular Cloning:A Laboratory Manual,third edition(Sambrook and Russel,2001)(本明細書中で、両方および個別に「Sambrook」として参照している);Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984);Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.,1987);Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir & C.C.Blackwell,eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller & M.P.Calos,eds.,1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel et al,eds.,1987(2001年までの増補版を含む);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991);The Immunoassay Handbook(D.Wild,ed.,Stockton Press NY,1994);Bioconjugate Techniques(Greg T.Hermanson,ed.,Academic Press,1996);Methods of Immunological Analysis(R.Masseyeff,W.H.Albert,and N.A.Staines,eds.,Weinheim:VCH Verlags gesellschaft mbH,1993),Harlow and Lane(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Publications,New YorkおよびHarlow and Lane(1999)Using Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY(本明細書中で、両方および個別に「Harlow and Lane」として参照している),Beaucage et al.eds.,Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons,Inc.,New York,2000);ならびにAgrawal,ed.,Protocols for Oligonucleotides and Analogs,Synthesis and Properties Humana Press Inc.,New Jersey,1993)。
一般的および種々の非限定的な特定の実施形態に関して本発明をさらに記載する前に、本発明を記載する状況で使用される一定の用語を説明する。他で示さない限り、以下の用語は、本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される場合、以下の意味を有する。以下または本明細書中の他の場所で定義されない用語は、その技術分野が認識する意味を有するものとする。
「イオン性アミノ酸」は、生理学的pHで荷電することができるアミノ酸をいう。このようなイオン性アミノ酸には、酸性および塩基性アミノ酸(例えば、D−アスパラギン酸、D−グルタミン酸、D−ヒスチジン、D−アルギニン、D−リジン、D−ヒドロキシリジン、D−オルニチン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−アルギニン、L−リジン、L−ヒドロキシリジン、またはL−オルニチン)が含まれる。
))の使用をいう。あるいは、過程は、互いに天然に連続していない2つまたはそれを超えるフラグメントの融合を含む配列の生成によって作製されたポリヌクレオチドであり得る。したがって、例えば、任意の天然に存在しないベクターでの細胞の形質転換によって作製された産物が含まれ、任意の合成オリゴヌクレオチド過程を使用して誘導した配列を含むポリヌクレオチドも同様に含まれる。同様に、「組換え」ポリペプチドは、組換えポリヌクレオチドから発現されるものである。
本明細書中に記載の化合物は、種々の障害および容態(心筋容態、炎症性容態、神経容態、脈管容態が含まれるが、これらに限定されない)の改善、治療、または予防、ならびに創傷治癒に有用である。化合物はまた、薬学的組成物ならびに医学的デバイスおよび手順(例えば、手術、移植手順、および器官または組織の移植が含まれる)との関連において有用である。本明細書中に記載の一定の好ましい化合物は、細胞内および細胞外への分子の輸送を調整するか影響を与える(例えば、遮断または阻害)ことができる。したがって、本明細書中に記載の一定の抗コネキシン化合物は細胞伝達(例えば、細胞間)を調整する。一定の抗コネキシン化合物は、細胞質と細胞膜周辺腔または細胞外空間との間の分子の伝達を調整するか影響を与える。ヘミチャネルが細胞質と細胞外空間または組織との間の小分子の交換に独立して関与するので、このような化合物は、一般に、ヘミチャネル(コネクソン)をターゲティングする。したがって、本明細書中に提供した化合物は、細胞間または細胞と細胞外空間または組織との間のカップリングを直接または間接的に減少させることができ、細胞から細胞外空間への分子輸送の調整は、本発明の一定の化合物および実施形態の範囲内である。
結合タンパク質(ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、および抗体フラグメントなどが含まれる)は、ギャップ結合およびヘミチャネルならびに特定の実施形態におけるギャップ結合の適切なモジュレーターである。結合タンパク質には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2、およびFvフラグメント;単鎖抗体、単鎖Fv、および単鎖結合分子(例えば、結合ドメイン、ヒンジ、CH2、およびCH3ドメインを含む単鎖結合分子))(2002年7月25日にLedbetter et al.によって公開されたWO02/056910号に記載されている)、抗原決定基(すなわち、分子の一部、一般に、エピトープと呼ばれる)に結合して特定の抗体または他の結合分子と接触することができる組換え抗体および抗体フラグメントが含まれる。結合タンパク質(抗体および抗体フラグメントなどが含まれる)は、キメラ抗体またはヒト化抗体であり得るか、投与される被験体での抗原性をより低くされ、合成するか、組換え産生するか、発現ライブラリー中で産生することができる。当該分野で公知であるかその後に発見された任意の結合分子(本明細書中で参照され、そして/または当該分野でより詳細に記載されている結合分子など)が想定される。Harlow,E.,and Lane,D.,“Antibodies:A Laboratory Manual,” Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY,349(1988)(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。例えば、結合タンパク質には、抗体などだけでなく、標的(例えば、コネキシン、ヘミチャネル、または会合分子)に結合するリガンド、受容体、模倣ペプチド、または他の結合フラグメントもしくは分子(例えば、ファージディスプレイによって産生)も含まれる。
式1A
X41は、Arg、Lys、およびGlnからなる群から選択され、X42およびX45は、独立して、Phe、Tyr、Cys、Leu、およびTyrからなる群から選択され、X43は、Trp、Tyr、Arg、Lys、Cys、およびPheからなる群から選択され、X46は、Gln、His、Glu、Lys、Arg、Asn、およびAspからなる群から選択される)
特定の非限定的な実施形態では、図1B中のペプチドの約3〜約30個、約8〜15個、約11〜13個の連続するアミノ酸を含むペプチドは、本発明のペプチドインヒビターである。
式1B
特定の非限定的な実施形態では、図2A中のペプチドの約3〜約30個、約8〜15個、約11〜13個の連続するアミノ酸を含むペプチドは、本発明のペプチドインヒビターである。
式2A
特定の非限定的な実施形態では、式2B中のペプチドの約3〜約30個、約8〜15個、約11〜13個の連続するアミノ酸を含むペプチドは、本発明のペプチドインヒビターである。
式2B
ペプチドの親和性結合アッセイ
プルダウンアッセイを使用して、タンパク質−ペプチド相互作用を検証することができる。このアッセイでは、ペプチドを、タンパク質反応性タグまたは融合タグ(すなわち、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)でタグ化することができ、これを使用して、セルロース、アガロース、またはニッケルビーズへの結合を介してタンパク質結合パートナーを捕捉し、「プルダウンする(pull−down)」。SDS−PAGEローディング緩衝液または競合分析物溶離のいずれかを使用した複合体の溶離後、複合体を、SDS−PAGEゲルでの泳動およびウェスタン分析の検出法の使用によって視覚化する。当該分野で公知の結合アッセイの実施方法は、Einarson,M.B.and Orlinick,J.R.,“Identification of Protein−Protein Interactions with Glutathione S−Transferase Fusion Proteins” In Protein−Protein Interactions:A Molecular Cloning Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,pp.37−57(2002),Einarson,M.B.Detection of Protein−Protein Interactions Using the GST Fusion Protein Pulldown Technique.In Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,pp.18.55−18.59(2001),and Vikis,H.G.and Guan,K.L.Glutathione−S−Transferase−Fusion Based Assays for Studying Protein−Protein Interactions.In Protein−Protein Interactions,Methods and Applications,Methods in Molecular Biology,261,Fu,H.Ed.Humana Press,Totowa,N.J.,pp.175−186(2004)(その全体が本明細書中で参考として援用される)に記載されている。
機能アッセイを使用して、模倣ペプチドがヘミチャネルの開口を遮断することができるかどうかを決定することができる。HeLaヒト子宮頸癌細胞株を、目的のCx43、Cx45、または別の特定のコネキシンで安定にトランスフェクトする。細胞を、コネキシンヘミチャネルを活性化することが示されているゼロカルシウム溶液(1mM EGTAを含むHBSS−HEPES)中でインキュベートする(Braet,K.,et al., “Pharmacological sensitivity of ATP release triggered by photoliberation of inositol−1,4,5−trisphosphate and zero extracellular calcium in brain endothelial cells.Journal of Cellular Physiology”,197(2):p.205−213(2003),DeVries,S.H.and E.A.Schwartz,“Hemi−gap−junction channels in solitary horizontal cells of the catfish retina.” Journal of Physiology,445:p.201−230(1992),and Li,H.,et al.,Properties and regulation of gap junctional hemichannels in the plasma membranes of cultured cells.Journal of Cell Biology,134(4):p.1019−1030(1996)を参照のこと)。次いで、細胞を、1mM EGTAおよび2mMヨウ化プロピジウムを含むHBSS−HEPES溶液中で30分間インキュベートする。ヨウ化プロピジウムは、膜不浸透性を示すがその分子量の小ささのためにヘミチャネルを通して侵入することができる蛍光色素である。蛍光顕微鏡法を使用して、ヨウ化プロピジウム取り込みを決定する。細胞を、模倣ペプチドの存在下でヨウ化プロピジウムとインキュベートして、これらが色素取り込みを妨害することができるかどうかを決定する。
特定の実施形態でアンチセンス化合物を使用することもできる。アンチセンス化合物には、特異的コネキシンイソ型をターゲティングしてタンパク質イソ型の翻訳を減少させ、細胞ギャップ結合機能を干渉する、アンチセンスデオキシヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、RNAi、およびデオキシリボザイムなどのポリヌクレオチドが含まれる。これらのアンチセンス化合物の投与により、コネキシン発現が下方制御された部位でのギャップ結合媒介性細胞−細胞伝達が減少する。
別の態様では、本発明は、本明細書中に提供した化合物の投与による、被験体(例えば、患者)、標的器官、標的組織、または標的細胞の治療方法を含む。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物(アンチセンス化合物および模倣ペプチドが含まれる)を含む薬学的組成物を含む。
中枢神経系の損傷は、長期的に多額の費用がかかり、患者の看護において社会に打撃を与え得る。重篤に損傷した神経組織で起こる病理学的変化は、共通の特徴を有する。傷害から24〜48時間以内に、損傷が有意に拡大し、罹患領域のサイズが有意に増加する。この拡大は、ギャップ結合チャネルが神経毒を拡大し、カルシウムが損傷部位から他の健康な組織に流れる(wave)ギャップ結合媒介バイスタンダー効果によって増加する。Lin,J.H.et al.Nature Neurosci.1:431−432(1998)。しかし、これは、炎症腫脹も伴い、これにより、細胞外空間が閉じ、24〜48時間後に細胞が死滅する。胎児脳損傷では、例えば、腫脹を、細胞傷害性浮腫を測定する皮質電気インピーダンスの変化として追跡することができる(Reddy,K.,et al.,Pediatric Research 43:674 − 682(1998))。この新規の損傷は、初期傷害の直接の結果ではなくその後の事象であり、傷害から6時間〜48時間後に起こるが、2時間という早さで起こる可能性があり、損傷拡大の予防的治療のタイミングのいい機会が得られる。
本実施例は、虚血組織損傷に隣接する毛細血管床中で脈管の完全性を維持するためのギャップ結合ヘミチャネルの調節および役割を調査する。滅菌ゲルフォームを、左前下行枝または回旋動脈を介して送達させ、貫壁性心筋梗塞を誘導した。本質的に、Devlin,G.,et al,J.An ovine model of chronic stable heart failure.J.Card.Fail.6:140 − 143(2000)の方法に従って、ゲルを送達させた。毛細血管内皮細胞のイソレクチンB4標識は、虚血組織に隣接する毛細血管床が破壊していることを示す。本発明者らは、最近、ヒツジ梗塞モデルで進行性梗塞を分析し(Camelliti et al,Spatially and temporally disctinct expression of fibroblast connexins after sheep infarction,Cardiovascular Research,62:415− 425(2004))、これがギャップ結合媒介性バイスタンダー効果に起因することを提案した。本明細書中に示すデータは、内皮細胞分布に関連し、ギャップ結合ヘミチャネルの発現後のギャップ結合媒介性バイスタンダー効果の重要な役割を示す。イソレクチンB4、コネキシン43、およびヘミチャネル抗体を使用した24時間のヒツジ虚血心臓の三重標識では、データは、この場合はヘミチャネルがコネキシン43ではないが、その代わり、コネキシン45のようであることを示す(図6A、6B、6C)。Gap7M抗体がコネキシンタンパク質の第1の細胞外ループの保存領域を認識し、且つコネキシン特異的ではなく、多数のコネキシンファミリーメンバーと交差反応することに留意のこと。コネキシン45は、虚血性心傷害後に上方制御されるべき第1のコネキシンである(Camelliti et al,2004)。このパネル組(図6A、6B、6C)は、血管壁の損傷は梗塞領域から明らかに離れていないが(図6A)、梗塞領域に近づくにつれて段階的に悪化するようになり(図6B)、ヘミチャネル発現と関連することを示す。虚血領域自体で(図6C)、ヘミチャネルタンパク質発現が高く、毛細血管壁は広範に破壊され、筋細胞の介在板(コネキシン43ギャップ結合が局在している)は分散するようになる。カラー写真について図6の説明に記載のように、この画像は、虚血から24時間後のヒツジ心室中の毛細血管内皮細胞を記すイソレクチンB4(上のパネル)および筋細胞の肉腫(sacromere)中のM系統を記すミオメシン(myomesin)抗体標識(中央のパネル)を示す。この領域は、図6Cで示す領域と同一である。毛細血管は、完全に破壊され、通常の筋細胞肉腫バンドパターンが破壊され、これは、血管壁崩壊と並行して筋細胞死が起こっていることを示す。下の画像は、上の2つの重ね合わせであり、破壊毛細血管と異常な筋バンド標識との間の関係を示す。
模倣ペプチドのデザイン
本実施例では、コネキシンドッキングプロセスに関与すると考えられているコネキシン43細胞外ループ領域と同一のアミノ酸配列を有するように9つの重複ペプチド模倣物をデザインした(Foote et al.,J Cell Biol 140(5):1187−97,(1998))。これらの特定のペプチドは全て11〜13残基長であるようにデザインした。いくつかのペプチドは、機能阻害を増強することができるαヘリックス膜貫通サブユニットの外側部に適合するアミノ酸を含んでいた。細胞外ループ領域中のコネキシン配列の保存により、全てのこれらのペプチドが必ずしもコネキシン43特異的というわけではない。
ペプチドを使用して、2つの機能試験を行った。これらの機能試験は、以下であった(i)脊髄スライス中の細胞による色素(ルシフェルイエロー(Lucifer Yellow))取り込みの遮断、および(ii)脊髄セグメント中の浮腫の予防(ポジティブコントロールとしてコネキシン43特異的アンチセンスを使用)。使用した全てのペプチドを、Sigma−Genosys(Australia)によって合成した。
脊髄スライス中の細胞による色素(ルシフェルイエロー)取り込みの遮断
ルシフェルイエローは、ギャップ結合チャネルを介して細胞から細胞を通過することができるが、細胞膜を横断することができない小さな水溶性で固定可能な色素である。細胞外基質へのルシフェルイエローの添加により、開いたギャップ結合ヘミチャネルの存在をチェックすることが可能である。色素は、開いたチャネルを発現する細胞の細胞質で認められる。
実施例1に記載の系を使用して、培養脊髄セグメントに対するペプチドVDCFLSRPTEKT(配列番号35)およびSRPTEKTIFII(配列番号36)の効果を調査し、腫脹を遮断する能力を試験した。
脳虚血に起因する脳損傷は、依然として生命の全段階で重大な問題である。新生期では、生産児1000人あたり2〜3人に出生時に中程度から重度の損傷が発生する。最も顕著な特徴の1つは、傷害が長期にわたって最も重篤に損傷した領域の外側から以前に損傷していない領域に拡大することである。脳虚血直後に、脳代謝が一過性に回復し、それが何時間か続く。しかし、この後、進行性のミトコンドリア不全が起こり、二次細胞腫脹を伴い、最初の傷害から36〜48時間で最大に達する。
本研究では、患者は、眼に亜急性非治癒創傷(化学火傷)を罹患している。眼は、炎症を起こしたままであり、8日後に角膜輪部虚血が依然として存在する(不十分な角膜輪部脈管化を示す)。角膜輪部は、角膜上皮の回復に必要な幹細胞を含む。コネキシン43特異的アンチセンスでの処置後、角膜輪部虚血が20時間以内に発症し、再上皮化が開始された。継続的炎症が血管の持続的枝枯れを引き起こし、角膜輪部虚血を介して傷害を悪化させるということが結論である。コネキシン43アンチセンスでの眼の処置により、炎症反応が軽減され、上皮の回復が誘発された(Qiu et al.,Curr Biol 13:1697−1703,(2003))。しかし、これは亜急性創傷であり、慢性創傷治療が可能であることを意味する(ヒトにおけるこのような創傷は、上皮前縁(leading edge)でのコネキシン43レベルを保持する)ことに留意のこと(Brandner et al.,J Invest Dermatol 122:1310−1320,(2004))。さらに、処置により、血管が回復した。本発明者らは、関連する機構が血管壁におけるさらなるヘミチャネル発現の防止であり、それにより、血管を再成長させると提案する。
視神経の発作としても公知の虚血性視神経症(ION)は、視神経への血液供給に影響を与える一連の疾患である。IONを、位置または原因論に基づいて分類することができる。前ION(AAOIN)は、篩板の前の神経セグメントに影響を与える疾患をいい、反対側は後ION(PION)に当てはまる(Buono et al.,Survey of Ophthalmology 50:15−26,(2005);Collignon et al.,Ophthalmology 111:1663− 1672,(2004))。PIONは、一般的にあまり認められず、視神経の眼窩内部分の梗塞によって生じ、巨細胞性動脈炎(GCA)または外科的手順の続発性合併症に起因する可能性が最も高いと考えられる(Buono and Foroozan,2005;Ho et al.,Journal of Neurosurgical Anesthesiology 17:38−44,(2005))。IONを、原因論に基づいて、動脈性(動脈性ION)および非動脈性(NAION)に分類することもできる。動脈性IONは、常にGCAによって生じ、通常、後毛様体動脈の血栓性閉塞を発症し、それにより、視神経の他の動脈が同時に閉塞し得る(Galasso et al.,Seminars in Ophthalmology 19:75−77,(2004))。NAIONは、1年間に10,000人あたり2.3人が発症する非緑内障性視神経症の最も一般的な形態である(Collignon−Robe et al.,Ophthalmology 111:1663−1672,(2004))。GCAは、炎症性巨細胞数の増加によって特徴づけられる脳内の大血管および中血管の慢性脈管炎である(Buono et al.,Survey of Ophthalmology 50:15−26,(2005);Khosla et al.,Journal of Postgraduate Medicine 50:219− 221,(2004);Penn et al.,Autoimmunity Reviews 2:199−203,(2003))。失明は一般的ではないが、視神経を供給する前の血管の閉塞による続発性合併症として発症し、しばしば不可逆性である(Khosla et al.,2004)。西洋諸国におけるGCAの発生率は、10,000人あたり1〜30人の範囲であり、50歳を超える集団では有病率ははるかに高い(Penn and Dasgupta,2003)。
出生後21〜25日(p21〜p25)のウィスターラットを使用した。ウィンナーラットを、二酸化炭素の過剰投与によって屠殺し、正中方向に開頭し、小脳に対して尾側の脳領域を切り出し、破棄した。次いで、嗅葉下を切開して、視神経の頭蓋内領域を露呈させた。視神経交叉および視神経管の終点にわたる約0.3〜0.5mmの視神経を、この方法によって得ることができる。次いで、下記のように、神経を、虚血に供した。
血管セグメント長−フォン・ヴィレランド因子染色
虚血モデルにおけるコントロールおよびコネキシン43特異的アンチセンス処置視神経中のコネキシン発現血管によって血管完全性が妥協されることを証明するために、フォン・ヴィレランド因子(内皮細胞マーカー)で標識した。血管が崩壊するにつれてより小さなセグメントの増加を計数し、セグメント長を測定することができる。切片あたりの血管の平均の長さおよび数を、各時点で2匹の動物から得た6つの個別の切片中の60を超える血管で調査した。
Claims (77)
- 脈管障害を治療する方法であって、抗コネキシン化合物を前記脈管障害に関連する組織中でコネキシンヘミチャネルを調整することができる量で被験体に投与する工程を含む、方法。
- 炎症性障害の被験体を治療する方法であって、コネキシンヘミチャネルの発現、形成、または活性を阻害することができる治療有効量の抗コネキシン化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
- 移植または移植手順に関連する被験体を治療する方法であって、コネキシンヘミチャネルの発現、形成、または活性を阻害することができる量の抗コネキシン化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
- 創傷を治療する方法であって、コネキシンヘミチャネルの発現、形成、または活性を阻害することができる抗コネキシン結合タンパク質を創傷に投与する工程を含む、方法。
- 前記移植または移植手順に関連する組織の浮腫が改善される、請求項4に記載の方法。
- 模倣ペプチドを使用する、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスポリヌクレオチド、デオキシリボザイム、モルホリノオリゴヌクレオチド、RNAi分子、siRNA分子、PNA分子、DNAザイム、および5’末端変異U1小核RNA、ならびにこれらのアナログからなる群から選択されるアンチセンス化合物である、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を1回投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記ヘミチャネルの調整が、細胞外ヘミチャネル伝達の阻害を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、コネキシン43の膜貫通領域の一部に対応するアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約5〜約20個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約8〜約15個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約11〜約13個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、コネキシン45の膜貫通領域の一部に対応するアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約5〜約20個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約8〜約15個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約11〜約13個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、請求項14に記載の方法。
- ヘミチャネルの発現、形成、または活性が内皮細胞中で阻害される、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脈管障害が脳卒中である、請求項1に記載の方法。
- 血管の枝枯れが改善される、請求項1に記載の方法。
- 血管の破壊が改善される、請求項1に記載の方法。
- 前記脈管障害が、中枢神経系の損傷である、請求項1に記載の方法。
- 前記脈管障害が虚血を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記虚血が組織虚血である、請求項23に記載の方法。
- 前記虚血が心筋虚血である、請求項23に記載の方法。
- 前記虚血が脳虚血である、請求項23に記載の方法。
- 前記被験体が、虚血によって神経機能を喪失するリスクがある、請求項1に記載の方法。
- 虚血に起因する中枢神経系または末梢神経系の細胞の死または変性が改善される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体に実施した脈管手順または冠状動脈手順と組み合わせて投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、脈管手順または冠状動脈手順の間に投与する、請求項29に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、脈管手順または冠状動脈手順の実施の約1時間後以内に投与する、請求項29に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、脈管手順または冠状動脈手順の実施の約2〜24時間後以内に投与する、請求項29に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体に実施した心臓手術と組み合わせて投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、脈管手順実施のための医学的デバイスと組み合わせて投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号1〜11から選択される核酸塩基配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記コネキシン標的が、コネキシン45、43、26、37、30、および31.1からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記コネキシン標的がコネキシン45である、請求項1に記載の方法。
- 前記コネキシン標的がコネキシン43である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、配列番号12〜31から選択される核酸塩基配列を有するコネキシンをコードする核酸分子の少なくとも約8個の核酸塩基をターゲティングするアンチセンス化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、約15核酸塩基長と約35核酸塩基長との間のアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項39に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、配列番号12〜31から選択される核酸塩基配列を有するコネキシンをコードする核酸分子の少なくとも約12個の核酸塩基をターゲティングするアンチセンス化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、配列番号1〜11から選択される核酸塩基配列を含むアンチセンス化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、天然に存在する核酸塩基および非修飾ヌクレオシド間結合を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項44に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、少なくとも1つの修飾糖部分を含むオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物が、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、組織損傷の減少または治癒の促進に有用な第2の化合物と組み合わせて投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の化合物が、成長因子またはサイトカインである、請求項48に記載の方法。
- 前記成長因子またはサイトカインが、FGF、NGF、NT3、PDGF、TGF、VEGF、BDGF、EGF、KGF、プラスミン、インテグリン、インターロイキン、およびセマフォリンからなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 心臓手術と組み合わせた投与のための薬学的処方物であって、前記処方物が、コネキシンヘミチャネルを遮断することができる薬剤および心臓手術を受けた被験体のための薬学的に許容可能な薬剤を含む、薬学的処方物。
- 前記コネキシンヘミチャネル調整が、ヘミチャネルを保有する細胞の細胞質から細胞外空間への分子の伝達を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記脈管障害が、組織損傷に起因する脳卒中の後に続く、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体に全身投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体に静脈内投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体に関節内投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体の関節周囲に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体に門脈内投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体の器官に直接投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体の脳脊髄液(ICSF)に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体の脳脊髄液(ICSF)に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体に頭蓋内投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体の脊髄髄質に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、被験体の心臓に直接投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を、ボーラス用量として投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗コネキシン化合物を徐放性送達によって投与する、請求項1に記載の方法。
- 虚血が存在し、前記抗コネキシン化合物を、虚血の少なくとも72時間後に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記脈管障害が、虚血発作、一過性脳虚血発作、脳内出血、くも膜下出血、血栓塞栓性卒中、静脈血栓症、肺塞栓症、塞栓性発作、脳血管障害、末梢性閉塞性動脈疾患、動静脈奇形、および動脈瘤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記脈管障害が、1つまたは複数の冠動脈心疾患、冠血管脈管障害、アテローム硬化型脈管疾患、アテロームプラーク破綻、および/または血栓塞栓性、高血圧、心筋梗塞、アンギナ、虚血性心疾患、大動脈障害、末梢動脈疾患、線維筋性異形成、もやもや病、または血栓性血管炎に関連する脈管障害に関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症性障害が、関節炎、関節リウマチ(RA)、炎症、関節の破壊または損傷、炎症性障害、グレーブス病、橋本病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、免疫血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、強皮症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症および敗血症性ショック、ならびに消化器系の自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 被験体は、1つまたは複数の鬱血、血栓症、線維素溶解、循環器疾患、糖尿病、心臓に影響を与える内分泌疾患、妊娠に関連する循環器疾患、リウマチ熱、HIV感染症に関連する心血管障害、心疾患に関連する血液学的または腫瘍学的障害、心疾患に関連する神経障害、および心疾患に関連する腎疾患を有する、請求項1〜請求項4に記載の方法。
- 前記被験体を、心不全、先天性心疾患、小児の後天性心疾患、心臓弁膜症、感染性心内膜炎、心筋症、心臓の腫瘍、心膜心疾患、外傷性心疾患、肺塞栓症、肺高血圧症、肺性心、スポーツ心臓症候群、末梢性動脈性循環障害、臓器系に影響を与える血管障害、中枢神経系に影響を与える血管障害、脳に影響を与える血管障害、網膜に影響を与える血管障害、腎臓に影響を与える血管障害、神経に影響を与える血管障害、微小血管障害、および大血管性障害に関連する移植または移植手順で治療する、請求項4に記載の方法。
- 被験体を、1つまたは複数の心臓移植、腎臓移植、肝臓移植、肺移植、膵臓移植、腸移植、または臓器移植の組み合わせから選択される関連する移植または移植手順で治療する、請求項4に記載の方法。
- 被験体を、1つまたは複数の眼組織、皮膚、心臓弁、骨、腱、静脈、靭帯、骨髄移植片、歯または歯肉組織、美容外科に関連する移植または体内移植、臀部または関節置換手順に関連する移植または体内移植、および幹細胞に関連する組織の移植または体内移植に関連する移植片または移植手順で治療する、請求項4に記載の方法。
- 脈管障害を罹患した被験体の治療で用いる抗コネキシン模倣ペプチド。
- 炎症性障害を罹患した被験体の治療で用いるコネキシンタンパク質に対する抗コネキシン模倣ペプチド。
- 移植または移植手順に関連する組織浮腫を予防または阻害するために被験体の治療で用いるコネキシンタンパク質に対する抗コネキシン模倣ペプチド。
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