JP2018111724A - 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 - Google Patents
抗コネキシン化合物およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018111724A JP2018111724A JP2018077563A JP2018077563A JP2018111724A JP 2018111724 A JP2018111724 A JP 2018111724A JP 2018077563 A JP2018077563 A JP 2018077563A JP 2018077563 A JP2018077563 A JP 2018077563A JP 2018111724 A JP2018111724 A JP 2018111724A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- connexin
- peptide
- antisense
- item
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/16—Aptamers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Abstract
【解決手段】例えば、心血管、脈管、神経、創傷および他の適応症の治療のためのコネキシン活性を調整するための方法および組成物を提供する。これらの化合物および方法を、治療的に使用して、例えば、直接的な細胞−細胞伝達の局所的破壊またはヘミチャネル開口の予防が望ましい疾患および障害に関連する副作用の重篤度を軽減することができる。1つの態様では、脈管障害を罹患した被験体を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本願は、Colin R.GreenおよびDavid L.Beckerによって2005年2月3日に出願された仮特許出願U.S.S.N.60/650,075(発明の名称「Anti−connexin compounds and methods of use」)からの優先権を主張する。この仮特許出願の内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本開示は、例えば、種々の疾患、障害、および容態(心血管、神経、および脈管の疾患、障害、および容態が含まれるが、これらに限定されない)の予防および治療で有用なギャップ結合およびヘミチャネルの調整のための医薬品(薬剤、化合物、組成物、処方物が含まれる)および方法に関する。
以下には、本発明の理解に有用であり得る情報が含まれる。本明細書中で提供したいかなる情報も先行技術または本明細書中に記載の発明または特許請求の範囲に記載の発明の関連技術であると認めていないか、具体的または暗に引用したいかなる刊行物や書類も先行技術であると認めていない。
コネキシンに対するアンチセンス(AS)ヌクレオチドおよびその使用は、説明されている。January 27,2000年にBecker et alが提出した、発明の名称が「Formulations Comprising Antisense Nucleotides to Connexins」の特許文献1を参照のこと。
本明細書中に記載され、且つ特許請求の範囲に記載の発明は、多数の特質および実施形態(前記または概要に記載もしくは引用されているものが含まれる)を有する。本明細書中に記載され、且つ特許請求の範囲に記載の発明は、本概要で特定された特徴または実施形態に制限されないかこれらに基づき、本発明の例示のみを目的として含まれ、本発明を制限しない。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
脈管障害を治療する方法であって、抗コネキシン化合物を前記脈管障害に関連する組織中でコネキシンヘミチャネルを調整することができる量で被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目2)
炎症性障害の被験体を治療する方法であって、コネキシンヘミチャネルの発現、形成、または活性を阻害することができる治療有効量の抗コネキシン化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目3)
移植または移植手順に関連する被験体を治療する方法であって、コネキシンヘミチャネルの発現、形成、または活性を阻害することができる量の抗コネキシン化合物を被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目4)
創傷を治療する方法であって、コネキシンヘミチャネルの発現、形成、または活性を阻害することができる抗コネキシン結合タンパク質を創傷に投与する工程を含む、方法。
(項目5)
前記移植または移植手順に関連する組織の浮腫が改善される、項目4に記載の方法。
(項目6)
模倣ペプチドを使用する、項目1〜項目4のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記抗コネキシン化合物が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスポリヌクレオチド、デオキシリボザイム、モルホリノオリゴヌクレオチド、RNAi分子、siRNA分子、PNA分子、DNAザイム、および5’末端変異U1小核RNA、ならびにこれらのアナログからなる群から選択されるアンチセンス化合物である、項目1〜項目3のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記抗コネキシン化合物を1回投与する、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記ヘミチャネルの調整が、細胞外ヘミチャネル伝達の阻害を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記抗コネキシン化合物が、コネキシン43の膜貫通領域の一部に対応するアミノ酸配列を含むペプチドである、項目1〜項目4のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約5〜約20個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約8〜約15個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約11〜約13個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記抗コネキシン化合物が、コネキシン45の膜貫通領域の一部に対応するアミノ酸配列を含むペプチドである、項目1〜項目4のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約5〜約20個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約8〜約15個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記ペプチドが、配列番号62または配列番号63の約11〜約13個の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、項目14に記載の方法。
(項目18)
ヘミチャネルの発現、形成、または活性が内皮細胞中で阻害される、項目1〜項目4のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記脈管障害が脳卒中である、項目1に記載の方法。
(項目20)
血管の枝枯れが改善される、項目1に記載の方法。
(項目21)
血管の破壊が改善される、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記脈管障害が、中枢神経系の損傷である、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記脈管障害が虚血を含む、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記虚血が組織虚血である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記虚血が心筋虚血である、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記虚血が脳虚血である、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記被験体が、虚血によって神経機能を喪失するリスクがある、項目1に記載の方法。
(項目28)
虚血に起因する中枢神経系または末梢神経系の細胞の死または変性が改善される、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記抗コネキシン化合物を、被験体に実施した脈管手順または冠状動脈手順と組み合わせて投与する、項目1に記載の方法。
(項目30)
前記抗コネキシン化合物を、脈管手順または冠状動脈手順の間に投与する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記抗コネキシン化合物を、脈管手順または冠状動脈手順の実施後約1時間以内に投与する、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記抗コネキシン化合物を、脈管手順または冠状動脈手順の実施後約2〜24時間以内に投与する、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記抗コネキシン化合物を、被験体に実施した心臓手術と組み合わせて投与する、項目1に記載の方法。
(項目34)
前記抗コネキシン化合物を、脈管手順実施のための医学的デバイスと組み合わせて投与する、項目1に記載の方法。
(項目35)
前記アンチセンス化合物が、配列番号1〜11から選択される核酸塩基配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目36)
前記コネキシン標的が、コネキシン45、43、26、37、30、および31.1からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目37)
前記コネキシン標的がコネキシン45である、項目1に記載の方法。
(項目38)
前記コネキシン標的がコネキシン43である、項目1に記載の方法。
(項目39)
前記抗コネキシン化合物が、配列番号12〜31から選択される核酸塩基配列を有するコネキシンをコードする核酸分子の少なくとも約8個の核酸塩基をターゲティングするアンチセンス化合物である、項目1に記載の方法。
(項目40)
前記アンチセンス化合物が、約15核酸塩基長と約35核酸塩基長との間のアンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記抗コネキシン化合物が、配列番号12〜31から選択される核酸塩基配列を有するコネキシンをコードする核酸分子の少なくとも約12個の核酸塩基をターゲティングするアンチセンス化合物である、項目1に記載の方法。
(項目42)
前記抗コネキシン化合物が、配列番号1〜11から選択される核酸塩基配列を含むアンチセンス化合物である、項目1に記載の方法。
(項目43)
前記抗コネキシン化合物が、天然に存在する核酸塩基および非修飾ヌクレオシド間結合を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目1に記載の方法。
(項目44)
前記抗コネキシン化合物が、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目1に記載の方法。
(項目45)
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記抗コネキシン化合物が、少なくとも1つの修飾糖部分を含むオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物である、項目1に記載の方法。
(項目47)
前記抗コネキシン化合物が、少なくとも1つの修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物である、項目1に記載の方法。
(項目48)
前記抗コネキシン化合物を、組織損傷の減少または治癒の促進に有用な第2の化合物と組み合わせて投与する、項目1に記載の方法。
(項目49)
前記第2の化合物が、成長因子またはサイトカインである、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記成長因子またはサイトカインが、FGF、NGF、NT3、PDGF、TGF、VEGF、BDGF、EGF、KGF、プラスミン、インテグリン、インターロイキン、およびセマフォリンからなる群から選択される、項目49に記載の方法。
(項目51)
心臓手術と組み合わせた投与のための薬学的処方物であって、前記処方物が、コネキシンヘミチャネルを遮断することができる薬剤および心臓手術を受けた被験体のための薬学的に許容可能な薬剤を含む、薬学的処方物。
(項目52)
前記コネキシンヘミチャネル調整が、ヘミチャネルを保有する細胞の細胞質から細胞外空間への分子の伝達を阻害する、項目1に記載の方法。
(項目53)
前記脈管障害が、組織損傷に起因する脳卒中の後に続く、項目1に記載の方法。
(項目54)
前記抗コネキシン化合物を、被験体に全身投与する、項目1に記載の方法。
(項目55)
前記抗コネキシン化合物を、被験体に静脈内投与する、項目1に記載の方法。
(項目56)
前記抗コネキシン化合物を、被験体に関節内投与する、項目1に記載の方法。
(項目57)
前記抗コネキシン化合物を、被験体の関節周囲に投与する、項目1に記載の方法。
(項目58)
前記抗コネキシン化合物を、被験体に門脈内投与する、項目1に記載の方法。
(項目59)
前記抗コネキシン化合物を、被験体の器官に直接投与する、項目1に記載の方法。
(項目60)
前記抗コネキシン化合物を、被験体の脳脊髄液内(ICSF)に投与する、項目1に記載の方法。
(項目61)
前記抗コネキシン化合物を、被験体の脳脊髄液内(ICSF)に投与する、項目1に記載の方法。
(項目62)
前記抗コネキシン化合物を、被験体に頭蓋内投与する、項目1に記載の方法。
(項目63)
前記抗コネキシン化合物を、被験体の脊髄髄質に投与する、項目1に記載の方法。
(項目64)
前記抗コネキシン化合物を、被験体の心臓に直接投与する、項目1に記載の方法。
(項目65)
前記抗コネキシン化合物を、ボーラス用量として投与する、項目1に記載の方法。
(項目66)
前記抗コネキシン化合物を徐放性送達によって投与する、項目1に記載の方法。
(項目67)
虚血が存在し、前記抗コネキシン化合物を、虚血後少なくとも72時間にわたって投与する、項目1に記載の方法。
(項目68)
前記脈管障害が、虚血性卒中、一過性脳虚血性発作、脳内出血、くも膜下出血、血栓塞栓性卒中、静脈血栓症、肺塞栓症、塞栓性卒中、脳血管障害、末梢性閉塞性動脈疾患、動静脈奇形、および動脈瘤からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目69)
前記脈管障害が、1つまたは複数の冠動脈心疾患、冠血管脈管障害、アテローム硬化型脈管疾患、アテロームプラーク破綻、および/または血栓塞栓性、高血圧、心筋梗塞、アンギナ、虚血性心疾患、大動脈障害、末梢動脈疾患、線維筋性異形成、もやもや病、または血栓性血管炎に関連する脈管障害に関連する、項目1に記載の方法。
(項目70)
前記炎症性障害が、関節炎、関節リウマチ(RA)、炎症、関節の破壊または損傷、炎症性障害、グレーブス病、橋本病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、免疫血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、強皮症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症および敗血症性ショック、ならびに消化器系の自己免疫疾患からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目71)
被験体は、1つまたは複数の鬱血、血栓症、線維素溶解、循環器疾患、糖尿病、心臓に影響を与える内分泌疾患、妊娠に関連する循環器疾患、リウマチ熱、HIV感染症に関連する心血管障害、心疾患に関連する血液学的または腫瘍学的障害、心疾患に関連する神経障害、および心疾患に関連する腎疾患を有する、項目1〜項目4に記載の方法。
(項目72)
前記被験体を、心不全、先天性心疾患、小児の後天性心疾患、心臓弁膜症、感染性心内膜炎、心筋症、心臓の腫瘍、心膜心疾患、外傷性心疾患、肺塞栓症、肺高血圧症、肺性心、スポーツ心臓症候群、末梢性動脈性循環障害、臓器系に影響を与える血管障害、中枢神経系に影響を与える血管障害、脳に影響を与える血管障害、網膜に影響を与える血管障害、腎臓に影響を与える血管障害、神経に影響を与える血管障害、微小血管障害、および大血管性障害に関連する移植または移植手順で治療する、項目4に記載の方法。
(項目73)
被験体を、1つまたは複数の心臓移植、腎臓移植、肝臓移植、肺移植、膵臓移植、腸移植、または臓器移植の組み合わせから選択される関連する移植または移植手順で治療する、項目4に記載の方法。
(項目74)
被験体を、1つまたは複数の眼組織、皮膚、心臓弁、骨、腱、静脈、靭帯、骨髄移植片、歯または歯肉組織、美容外科に関連する移植または体内移植、臀部または関節置換手順に関連する移植または体内移植、および幹細胞に関連する組織の移植または体内移植に関連する移植片または移植手順で治療する、項目4に記載の方法。
(項目75)
脈管障害を罹患した被験体の治療で用いる抗コネキシン模倣ペプチド。
(項目76)
炎症性障害を罹患した被験体の治療で用いるコネキシンタンパク質に対する抗コネキシン模倣ペプチド。
(項目77)
移植または移植手順に関連する組織浮腫を予防または阻害するために被験体の治療で用いるコネキシンタンパク質に対する抗コネキシン模倣ペプチド。
詳細な説明
本発明の実施は、当業者の範囲内の分子生物学(組換え技術が含まれる)、微生物学、細胞生物学、生化学、核酸化学、および免疫学の種々の従来の技術を含むか使用することができる。このような技術は、文献で完全に説明されており、例示のみを目的として、以下が含まれるが、これらに限定されない:Molecular Cloning:A Laboratory Manual,second edition(Sambrook et al.,1989)およびMolecular Cloning:A Laboratory Manual,third edition(Sambrook and Russel,2001)(本明細書中で、両方および個別に「Sambrook」として参照している);Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984);Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.,1987);Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir & C.C.Blackwell,eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller & M.P.Calos,eds.,1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel et al,eds.,1987(2001年までの増補版を含む);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991);The Immunoassay Handbook(D.Wild,ed.,Stockton Press NY,1994);Bioconjugate Techniques(Greg T.Hermanson,ed.,Academic Press,1996);Methods of Immunological Analysis(R.Masseyeff,W.H.Albert,and N.A.Staines,eds.,Weinheim:VCH Verlags gesellschaft mbH,1993),Harlow and Lane(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Publications,New YorkおよびHarlow and Lane(1999)Using Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY(本明細書中で、両方および個別に「Harlow and Lane」として参照している),Beaucage et al.eds.,Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons,Inc.,New York,2000);ならびにAgrawal,ed.,Protocols for Oligonucleotides and Analogs,Synthesis and Properties Humana Press Inc.,New Jersey,1993)。
一般的および種々の非限定的な特定の実施形態に関して本発明をさらに記載する前に、本発明を記載する状況で使用される一定の用語を説明する。他で示さない限り、以下の用語は、本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用される場合、以下の意味を有する。以下または本明細書中の他の場所で定義されない用語は、その技術分野が認識する意味を有するものとする。
「イオン性アミノ酸」は、生理学的pHで荷電することができるアミノ酸をいう。このようなイオン性アミノ酸には、酸性および塩基性アミノ酸(例えば、D−アスパラギン酸、D−グルタミン酸、D−ヒスチジン、D−アルギニン、D−リジン、D−ヒドロキシリジン、D−オルニチン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−アルギニン、L−リジン、L−ヒドロキシリジン、またはL−オルニチン)が含まれる。
本明細書中に記載の化合物は、種々の障害および容態(心筋容態、炎症性容態、神経容態、脈管容態が含まれるが、これらに限定されない)の改善、治療、または予防、ならびに創傷治癒に有用である。化合物はまた、薬学的組成物ならびに医学的デバイスおよび手順(例えば、手術、移植手順、および器官または組織の移植が含まれる)との関連において有用である。本明細書中に記載の一定の好ましい化合物は、細胞内および細胞外への分子の輸送を調整するか影響を与える(例えば、遮断または阻害)ことができる。したがって、本明細書中に記載の一定の抗コネキシン化合物は細胞伝達(例えば、細胞間)を調整する。一定の抗コネキシン化合物は、細胞質と細胞膜周辺腔または細胞外空間との間の分子の伝達を調整するか影響を与える。ヘミチャネルが細胞質と細胞外空間または組織との間の小分子の交換に独立して関与するので、このような化合物は、一般に、ヘミチャネル(コネクソン)をターゲティングする。したがって、本明細書中に提供した化合物は、細胞間または細胞と細胞外空間または組織との間のカップリングを直接または間接的に減少させることができ、細胞から細胞外空間への分子輸送の調整は、本発明の一定の化合物および実施形態の範囲内である。
結合タンパク質(ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、および抗体フラグメントなどが含まれる)は、ギャップ結合およびヘミチャネルならびに特定の実施形態におけるギャップ結合の適切なモジュレーターである。結合タンパク質には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2、およびFvフラグメント;単鎖抗体、単鎖Fv、および単鎖結合分子(例えば、結合ドメイン、ヒンジ、CH2、およびCH3ドメインを含む単鎖結合分子))(2002年7月25日にLedbetter et al.によって公開されたWO02/056910号に記載されている)、抗原決定基(すなわち、分子の一部、一般に、エピトープと呼ばれる)に結合して特定の抗体または他の結合分子と接触することができる組換え抗体および抗体フラグメントが含まれる。結合タンパク質(抗体および抗体フラグメントなどが含まれる)は、キメラ抗体またはヒト化抗体であり得るか、投与される被験体での抗原性をより低くされ、合成するか、組換え産生するか、発現ライブラリー中で産生することができる。当該分野で公知であるかその後に発見された任意の結合分子(本明細書中で参照され、そして/または当該分野でより詳細に記載されている結合分子など)が想定される。Harlow,E.,and Lane,D.,“Antibodies:A Laboratory Manual,” Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY,349(1988)(本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。例えば、結合タンパク質には、抗体などだけでなく、標的(例えば、コネキシン、ヘミチャネル、または会合分子)に結合するリガンド、受容体、模倣ペプチド、または他の結合フラグメントもしくは分子(例えば、ファージディスプレイによって産生)も含まれる。
表3は、本明細書中に記載のペプチドインヒビターを構築するために使用されるコネキシンファミリーメンバーの細胞外ループを示す。表3に示したペプチドおよびそのフラグメントを、特定の非限定的な実施形態でペプチドインヒビターとして使用する。他の非限定的な実施形態では、この表中のペプチドの約8〜15個、約11〜13個の連続したアミノ酸を含むペプチドは、本発明のペプチドインヒビターである。他の実施形態では、ペプチドまたはそのフラグメントに対して保存的にアミノ酸を変更する。Boitano S.and Evans W.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 279:L623−L630(2000)を参照のこと。
異なるコネキシンアイソタイプのE2ドメインの配列を、太字で示したペプチド配列番号35およびペプチド配列番号36に相同なアミノ酸と共に示す。ペプチド配列番号36の最後の4アミノ酸が第4の膜ドメインの一部であることに留意のこと。表4は、本明細書中に記載のペプチドインヒビターを構築するために使用されるコネキシンファミリーメンバーの細胞外ドメインを示す。表4に示したペプチドおよびそのフラグメントを、特定の非限定的な実施形態でペプチドインヒビターとして使用する。他の非限定的な実施形態では、この表中のペプチドの約8〜15個、約11〜13個の連続したアミノ酸を含むペプチドは、本発明のペプチドインヒビターである。他の実施形態では、ペプチドまたはそのフラグメントに対して保存的にアミノ酸を変更する。
特定の実施形態では、一定のペプチドインヒビターが、望ましいギャップ結合の遮断を伴わずにヘミチャネルを遮断することが好ましい。いかなる特定の理論または機構に拘束されることを望まないが、一定の模倣ペプチド(例えば、VCYDKSFPISHVR、配列番号53)は、ギャップ結合をアンカップリングすることなくヘミチャネルを阻害する(Leybeart et al.,Cell Commun Adhes 10:251−257(2003)を参照のこと)。ペプチドSRPTEKTIFII(配列番号54)を使用して、例えば、ギャップ結合をアンカップリングすることなくヘミチャネルを阻害することもできる。ペプチドSRGGEKNVFIV(配列番号61)をコントロール配列として使用することができる(DeVriese et al.,Kidney Internat.61:177−185(2002))。コネキシン45のペプチドインヒビターの例は、YVCSRLPCHP(配列番号132)、QVHPFYVCSRL(配列番号133)、FEVGFLIGQYFLY(配列番号134)、GQYFLYGFQVHP(配列番号135)、GFQVHPFYVCSR(配列番号136)、AVGGESIYYDEQ(配列番号137)、YDEQSKFVCNTE(配列番号138)、NTEQPGCENVCY(配列番号139)、CYDAFAPLSHVR(配列番号140)、FAPLSHVRFWVF(配列番号141)、LIGQY(配列番号142)、QVHPF(配列番号143)、YVCSR(配列番号144)、SRLPC(配列番号145)、LPCHP(配列番号146)、GESIY(配列番号147)、YDEQSK(配列番号148)、SKFVCN 配列番号149)、TEQPGCEN(配列番号150)、VCYDAFAP(配列番号151)、LSHVRFWVFQ(配列番号152)である。ペプチドは、たった3アミノ酸長(SRL、PCH、LCP、CHP、IYY、SKF、QPC、VCY、APL、HVR)、またはそれを超え得る(例えば、LIQYFLYGFQVHPF(配列番号153)、VHPFYCSRLPCHP(配列番号154)、VGGESIYYDEQSKFVCNTEQPG(配列番号155)、TEQPGCENVCYDAFAPLSHVRF(配列番号156)、AFAPLSHVRFWVFQ(配列番号157)である。
式1A
(式中、X1およびX37は、独立して、Leu、Ile、Met、およびValからなる群から選択され、X2は、Thr、Asn、Ser、およびAlaからなる群から選択され、X3は、Ala、Ser、Gly、およびThrからなる群から選択され、X4、X18、X29、X40、およびX44は、独立して、Val、Ile、Met、およびLeuからなる群から選択され、X5は、Gly、Glu、Asp、Ser、およびAlaからなる群から選択され、X7、X13、X22、およびX27は、独立して、Glu、Asp、Gln、およびLysからなる群から選択され、X8、X15、およびX38は独立して、Ser、Ala、Asn、およびThrからなる群から選択され、X9は、Ile、Val、Leu、およびMetからなる群から選択され、X10、X11、およびX31は、独立して、Tyr、Phe、Trp、およびHisからなる群から選択され、X12およびX32は、独立して、Asp、Glu、およびAsnからなる群から選択され、X14およびX23は、独立して、Gln、Glu、Arg、およびLysからなる群から選択され、X16は、Lys、Arg、Glu、およびGlnからなる群から選択され、X17およびX34は、独立して、Phe、Tyr、およびTrpからなる群から選択され、X20およびX28は、独立して、Asn、Ser、His、およびAspからなる群から選択され、X21は、ThrおよびSerからなる群から選択され、X33およびX35は、独立して、AlaおよびSerからなる群から選択され、X39は、His、Tyr、およびAsnからなる群から選択され、
X41は、Arg、Lys、およびGlnからなる群から選択され、X42およびX45は、独立して、Phe、Tyr、Cys、Leu、およびTyrからなる群から選択され、X43は、Trp、Tyr、Arg、Lys、Cys、およびPheからなる群から選択され、X46は、Gln、His、Glu、Lys、Arg、Asn、およびAspからなる群から選択される)
特定の非限定的な実施形態では、図1B中のペプチドの約3〜約30個、約8〜15個、約11〜13個の連続するアミノ酸を含むペプチドは、本発明のペプチドインヒビターである。
式1B
(式中、X22は、独立して、Val、Ile、Met、およびLeuからなる群から選択され、X4は、Gly、Glu、Asp、Ser、およびAlaからなる群から選択され、X6、X12、およびX26は、独立して、Leu、Ile、Met、およびValからなる群から選択され、X7、X32、X36、X44、およびX48は、独立して、Ile、Val、Leu、およびMetからなる群から選択され、X9およびX16は、独立して、Gln、Glu、Arg、およびLysからなる群から選択され、X10、X13、およびX21は、独立して、Tyr、Phe、Trp、およびHisからなる群から選択され、X11、X15、X20、およびX35は、独立して、Phe、Tyr、およびTrpからなる群から選択され、X18およびX29は、独立して、His、Tyr、およびAsnからなる群から選択され、X24およびX37は、独立して、Ser、Ala、Asn、およびThrからなる群から選択され、X25およびX38は、独立して、Arg、Lys、およびGlnからなる群から選択され、X31およびX42は、独立して、Lys、Arg、Glu、およびGlnからなる群から選択され、X33は、Asp、Glu、およびAsnからなる群から選択され、X40およびX43は、独立して、ThrおよびSerからなる群から選択され、X41は、Glu、Asp、Gln、およびLysからなる群から選択され、X46およびX47は、独立して、Val、Ile、Met、Leu、およびPheからなる群から選択される。)
特定の非限定的な実施形態では、図2A中のペプチドの約3〜約30個、約8〜15個、約11〜13個の連続するアミノ酸を含むペプチドは、本発明のペプチドインヒビターである。
式2A
(式中、X1およびX44は、独立して、Leu、Ile、Met、Val、およびProからなる群から選択され、X2は、Gly、Glu、Asp、Ser、およびAlaからなる群から選択され、X3は、Thr、Ser、Asn、およびAlaからなる群から選択され、X4は、Ala、Ser、Gly、およびThrからなる群から選択され、X5、X28、X39、およびX43は、独立して、Val、Ile、Met、およびLeuからなる群から選択され、X6、X12、およびX26は、独立して、Glu、Asp、Gln、およびLysからなる群から選択され、X7、X14、X33、およびX37は、独立して、Ser、Ala、Asn、およびThrからなる群から選択され、X8およびX15は、独立して、AlaおよびSerからなる群から選択され、X9は、Trp、Tyr、およびPheからなる群から選択され、X11およびX31は、独立して、Asp、Glu、およびAsnからなる群から選択され、X13、X21、およびX22は、独立して、Gln、Glu、Arg、およびLysからなる群から選択され、X16およびX34は、独立して、Phe、Tyr、およびTrpからなる群から選択され、X17およびX40は、独立して、Arg、Lys、およびGlnからなる群から選択され、X19およびX27は、独立して、Asn、Ser、His、およびAspからなる群から選択され、X20は、ThrおよびSerからなる群から選択され、X30は、Tyr、Phe、Trp、およびHisからなる群から選択され、X32は、Lys、Arg、Glu、およびGlnからなる群から選択され、X36は、Ile、Val、Leu、およびMetからなる群から選択され、X38は、His、Tyr、およびAsnからなる群から選択され、X41は、Phe、Tyr、Cys、Leu、およびTrpからなる群から選択され、X42は、Trp、Tyr、Phe、Arg、Lys、およびCysからなる群から選択され、X45は、Gln、His、Glu、Lys、Arg、Asn、およびAspからなる群から選択される。)
特定の非限定的な実施形態では、式2B中のペプチドの約3〜約30個、約8〜15個、約11〜13個の連続するアミノ酸を含むペプチドは、本発明のペプチドインヒビターである。
式2B
(式中、X1、X5、およびX45は、独立して、Phe、Tyr、Cys、Trp、およびLeuからなる群から選択され、X2は、Glu、Asp、Gln、Gly、His、Arg、Asn、およびLysからなる群から選択され、X3、X17、およびX22は、独立して、Val、Ile、Met、およびLeuからなる群から選択され、X4は、Gly、Glu、Asp、Ser、およびAlaからなる群から選択され、X6、X12、およびX26は、独立して、Leu、Ile、Met、およびValからなる群から選択され、X7、X32、X36、X44、およびX48は、独立して、Ile、Val、Leu、およびMetからなる群から選択され、X9およびX16は、独立して、Gln、Glu、Arg、およびLysからなる群から選択され、X10、X13、およびX21は、独立して、Tyr、Phe、Trp、およびHisからなる群から選択され、X11、X15、X20、およびX35は、独立して、Phe、Tyr、およびTrpからなる群から選択され、X18およびX29は、独立して、His、Tyr、およびAsnからなる群から選択され、X24およびX37は、独立して、Ser、Ala、Asn、およびThrからなる群から選択され、X25およびX38は、独立して、Arg、Lys、およびGlnからなる群から選択され、X31および/またはX42は、Lys、Arg、Glu、およびGlnからなる群から選択され、X33は、Asp、Glu、およびAsnからなる群から選択され、X40およびX43は、独立して、ThrおよびSerからなる群から選択され、X41は、Glu、Asp、Gln、およびLysからなる群から選択され、X46およびX47は、独立して、Val、Ile、Met、Leu、およびPheからなる群から選択される。)
ペプチドの親和性結合アッセイ
プルダウンアッセイを使用して、タンパク質−ペプチド相互作用を検証することができる。このアッセイでは、ペプチドを、タンパク質反応性タグまたは融合タグ(すなわち、GST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)でタグ化することができ、これを使用して、セルロース、アガロース、またはニッケルビーズへの結合を介してタンパク質結合パートナーを捕捉し、「プルダウンする(pull−down)」。SDS−PAGEローディング緩衝液または競合分析物溶離のいずれかを使用した複合体の溶離後、複合体を、SDS−PAGEゲルでの泳動およびウェスタン分析の検出法の使用によって視覚化する。当該分野で公知の結合アッセイの実施方法は、Einarson,M.B.and Orlinick,J.R.,“Identification of Protein−Protein Interactions with Glutathione S−Transferase Fusion Proteins” In Protein−Protein Interactions:A Molecular Cloning Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,pp.37−57(2002),Einarson,M.B.Detection of Protein−Protein Interactions Using the GST Fusion Protein Pulldown Technique.In Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,pp.18.55−18.59(2001),and Vikis,H.G.and Guan,K.L.Glutathione−S−Transferase−Fusion Based Assays for Studying Protein−Protein Interactions.In Protein−Protein Interactions,Methods and Applications,Methods in Molecular Biology,261,Fu,H.Ed.Humana Press,Totowa,N.J.,pp.175−186(2004)(その全体が本明細書中で参考として援用される)に記載されている。
binding affinity and kinetics using surface plasmon resonance biosensors”,Currrent Opinion in Biotechnology,8(4):498−502(1997),and Zhang,X.,Oglesbee,M.“Use of surface plasmon resonance for the measurement of low affinity binding interactions between HSP72 and measles virus nucleocapsid protein.” Biological Procedures Online.5(1):170−181(2003)に記載されている。
機能アッセイを使用して、模倣ペプチドがヘミチャネルの開口を遮断することができるかどうかを決定することができる。HeLaヒト子宮頸癌細胞株を、目的のCx43、Cx45、または別の特定のコネキシンで安定にトランスフェクトする。細胞を、コネキシンヘミチャネルを活性化することが示されているゼロカルシウム溶液(1mM EGTAを含むHBSS−HEPES)中でインキュベートする(Braet,K.,et al.,“Pharmacological sensitivity of ATP release triggered by photoliberation of inositol−1,4,5−trisphosphate and zero extracellular calcium in brain endothelial cells.Journal of Cellular Physiology”,197(2):p.205−213(2003),DeVries,S.H.and E.A.Schwartz,“Hemi−gap−junction channels in solitary horizontal cells of the catfish retina.” Journal of Physiology,445:p.201−230(1992),and Li,H.,et al.,Properties and regulation of gap junctional hemichannels in the plasma membranes of cultured cells.Journal of Cell Biology,134(4):p.1019−1030(1996)を参照のこと)。次いで、細胞を、1mM EGTAおよび2mMヨウ化プロピジウムを含むHBSS−HEPES溶液中で30分間インキュベートする。ヨウ化プロピジウムは、膜不浸透性を示すがその分子量の小ささのためにヘミチャネルを通して侵入することができる蛍光色素である。蛍光顕微鏡法を使用して、ヨウ化プロピジウム取り込みを決定する。細胞を、模倣ペプチドの存在下でヨウ化プロピジウムとインキュベートして、これらが色素取り込みを妨害することができるかどうかを決定する。
特定の実施形態でアンチセンス化合物を使用することもできる。アンチセンス化合物には、特異的コネキシンイソ型をターゲティングしてタンパク質イソ型の翻訳を減少させ、細胞ギャップ結合機能を干渉する、アンチセンスデオキシヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、RNAi、およびデオキシリボザイムなどのポリヌクレオチドが含まれる。これらのアンチセンス化合物の投与により、コネキシン発現が下方制御された部位でのギャップ結合媒介性細胞−細胞伝達が減少する。
本明細書中に提供したアンチセンス化合物は、一般に、約8〜約40個の核酸塩基(すなわち、約8個〜約40個の結合したヌクレオシド)、より典型的には、約12〜約40個の核酸塩基、さらにより典型的には約30個の核酸塩基を含む。ポリヌクレオチドを含むアンチセンス化合物は、少なくとも約40(例えば、少なくとも約60または少なくとも約80)ヌクレオチド長、100、200、300、400、500、1000、2000、または3000までまたはそれを超えるヌクレオチド長であり得る。適切なアンチセンス化合物には、例えば、30量体のODNが含まれる。
interference in cultured mammalian cells”.Nature,411:494−498(2001);Caplen N.et al,Proc Natl Acad Sci,98:9742−9747(2001))。したがって、siRNAは、遺伝子特異的調整のための強力なツールとしての認識が高まっている。
別の態様では、本発明は、本明細書中に提供した化合物の投与による、被験体(例えば、患者)、標的器官、標的組織、または標的細胞の治療方法を含む。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物(アンチセンス化合物および模倣ペプチドが含まれる)を含む薬学的組成物を含む。
中枢神経系の損傷は、長期的に多額の費用がかかり、患者の看護において社会に打撃を与え得る。重篤に損傷した神経組織で起こる病理学的変化は、共通の特徴を有する。傷害から24〜48時間以内に、損傷が有意に拡大し、罹患領域のサイズが有意に増加する。この拡大は、ギャップ結合チャネルが神経毒を拡大し、カルシウムが損傷部位から他の健康な組織に流れる(wave)ギャップ結合媒介バイスタンダー効果によって増加する。Lin,J.H.et al.Nature Neurosci.1:431−432(1998)。しかし、これは、炎症腫脹も伴い、これにより、細胞外空間が閉じ、24〜48時間後に細胞が死滅する。胎児脳損傷では、例えば、腫脹を、細胞傷害性浮腫を測定する皮質電気インピーダンスの変化として追跡することができる(Reddy,K.,et al.,Pediatric Research 43:674−682(1998))。この新規の損傷は、初期傷害の直接の結果ではなくその後の事象であり、傷害から6時間〜48時間後に起こるが、2時間という早さで起こる可能性があり、損傷拡大の予防的治療のタイミングのいい機会が得られる。
本実施例は、虚血組織損傷に隣接する毛細血管床中で脈管の完全性を維持するためのギャップ結合ヘミチャネルの調節および役割を調査する。滅菌ゲルフォームを、左前下行枝または回旋動脈を介して送達させ、貫壁性心筋梗塞を誘導した。本質的に、Devlin,G.,et al,J.An ovine model of chronic stable heart failure.J.Card.Fail.6:140−143(2000)の方法に従って、ゲルを送達させた。毛細血管内皮細胞のイソレクチンB4標識は、虚血組織に隣接する毛細血管床が破壊していることを示す。本発明者らは、最近、ヒツジ梗塞モデルで進行性梗塞を分析し(Camelliti et al,Spatially and temporally disctinct expression of fibroblast connexins after sheep infarction,Cardiovascular Research,62:415−425(2004))、これがギャップ結合媒介性バイスタンダー効果に起因することを提案した。本明細書中に示すデータは、内皮細胞分布に関連し、ギャップ結合ヘミチャネルの発現後のギャップ結合媒介性バイスタンダー効果の重要な役割を示す。イソレクチンB4、コネキシン43、およびヘミチャネル抗体を使用した24時間のヒツジ虚血心臓の三重標識では、データは、この場合はヘミチャネルがコネキシン43ではないが、その代わり、コネキシン45のようであることを示す(図6A、6B、6C)。Gap7M抗体がコネキシンタンパク質の第1の細胞外ループの保存領域を認識し、且つコネキシン特異的ではなく、多数のコネキシンファミリーメンバーと交差反応することに留意のこと。コネキシン45は、虚血性心傷害後に上方制御されるべき第1のコネキシンである(Camelliti et al,2004)。このパネル組(図6A、6B、6C)は、血管壁の損傷は梗塞領域から明らかに離れていないが(図6A)、梗塞領域に近づくにつれて段階的に悪化するようになり(図6B)、ヘミチャネル発現と関連することを示す。虚血領域自体で(図6C)、ヘミチャネルタンパク質発現が高く、毛細血管壁は広範に破壊され、筋細胞の介在板(コネキシン43ギャップ結合が局在している)は分散するようになる。カラー写真について図6の説明に記載のように、この画像は、虚血から24時間後のヒツジ心室中の毛細血管内皮細胞を記すイソレクチンB4(上のパネル)および筋細胞の肉腫(sacromere)中のM系統を記すミオメシン(myomesin)抗体標識(中央のパネル)を示す。この領域は、図6Cで示す領域と同一である。毛細血管は、完全に破壊され、通常の筋細胞肉腫バンドパターンが破壊され、これは、血管壁崩壊と並行して筋細胞死が起こっていることを示す。下の画像は、上の2つの重ね合わせであり、破壊毛細血管と異常な筋バンド標識との間の関係を示す。
模倣ペプチドのデザイン
本実施例では、コネキシンドッキングプロセスに関与すると考えられているコネキシン43細胞外ループ領域と同一のアミノ酸配列を有するように9つの重複ペプチド模倣物をデザインした(Foote et al.,J Cell Biol 140(5):1187−97,(1998))。これらの特定のペプチドは全て11〜13残基長であるようにデザインした。いくつかのペプチドは、機能阻害を増強することができるαヘリックス膜貫通サブユニットの外側部に適合するアミノ酸を含んでいた。細胞外ループ領域中のコネキシン配列の保存により、全てのこれらのペプチドが必ずしもコネキシン43特異的というわけではない。
実施例5:模倣ペプチドの機能試験
ペプチドを使用して、2つの機能試験を行った。これらの機能試験は、以下であった(i)脊髄スライス中の細胞による色素(ルシフェルイエロー(Lucifer Yellow))取り込みの遮断、および(ii)脊髄セグメント中の浮腫の予防(ポジティブコントロールとしてコネキシン43特異的アンチセンスを使用)。使用した全てのペプチドを、Sigma−Genosys(Australia)によって合成した。
脊髄スライス中の細胞による色素(ルシフェルイエロー)取り込みの遮断
ルシフェルイエローは、ギャップ結合チャネルを介して細胞から細胞を通過することができるが、細胞膜を横断することができない小さな水溶性で固定可能な色素である。細胞外基質へのルシフェルイエローの添加により、開いたギャップ結合ヘミチャネルの存在をチェックすることが可能である。色素は、開いたチャネルを発現する細胞の細胞質で認められる。
配列番号32〜34((FEVAFLLIQWI(配列番号32)、LLIQWYIGFSL(配列番号33)、SLSAVYTCKRDPCPHQ(配列番号34))および配列番号37〜40(LGTAVESAWGDEQ(配列番号37)、QSAFRCNTQQPG(配列番号38)、QQPGCENVCYDK(配列番号39)、およびVCYDKSFPISHVR(配列番号40))を有するペプチドで処置したスライスの色素取り込みレベルは、コントロールスライスと同程度であった。
実施例1に記載の系を使用して、培養脊髄セグメントに対するペプチドVDCFLSRPTEKT(配列番号35)およびSRPTEKTIFII(配列番号36)の効果を調査し、腫脹を遮断する能力を試験した。
表7:スライスから24時間後の脊髄を取り込んだ画像におけるGFAP標識領域。コントロール脊髄は高レベルのGFAPを有し、炎症反応および処置セグメントよりも高いバイスタンダー効果を示す。より低いペプチド濃度は、星状細胞増加症の制限で最も有効である。
脳虚血に起因する脳損傷は、依然として生命の全段階で重大な問題である。新生期では、生産児1000人あたり2〜3人に出生時に中程度から重度の損傷が発生する。最も顕著な特徴の1つは、傷害が長期にわたって最も重篤に損傷した領域の外側から以前に損傷していない領域に拡大することである。脳虚血直後に、脳代謝が一過性に回復し、それが何時間か続く。しかし、この後、進行性のミトコンドリア不全が起こり、二次細胞腫脹を伴い、最初の傷害から36〜48時間で最大に達する。
本研究では、患者は、眼に亜急性非治癒創傷(化学火傷)を罹患している。眼は、炎症を起こしたままであり、8日後に角膜輪部虚血が依然として存在する(不十分な角膜輪部脈管化を示す)。角膜輪部は、角膜上皮の回復に必要な幹細胞を含む。コネキシン43特異的アンチセンスでの処置後、角膜輪部虚血が20時間以内に発症し、再上皮化が開始された。継続的炎症が血管の持続的枝枯れを引き起こし、角膜輪部虚血を介して傷害を悪化させるということが結論である。コネキシン43アンチセンスでの眼の処置により、炎症反応が軽減され、上皮の回復が誘発された(Qiu et al.,Curr Biol 13:1697−1703,(2003))。しかし、これは亜急性創傷であり、慢性創傷治療が可能であることを意味する(ヒトにおけるこのような創傷は、上皮前縁(leading edge)でのコネキシン43レベルを保持する)ことに留意のこと(Brandner et al.,J Invest Dermatol 122:1310−1320,(2004))。さらに、処置により、血管が回復した。本発明者らは、関連する機構が血管壁におけるさらなるヘミチャネル発現の防止であり、それにより、血管を再成長させると提案する。
視神経の発作としても公知の虚血性視神経症(ION)は、視神経への血液供給に影響を与える一連の疾患である。IONを、位置または原因論に基づいて分類することができる。前ION(AAOIN)は、篩板の前の神経セグメントに影響を与える疾患をいい、反対側は後ION(PION)に当てはまる(Buono et al.,Survey of Ophthalmology 50:15−26,(2005);Collignon et al.,Ophthalmology 111:1663−1672,(2004))。PIONは、一般的にあまり認められず、視神経の眼窩内部分の梗塞によって生じ、巨細胞性動脈炎(GCA)または外科的手順の続発性合併症に起因する可能性が最も高いと考えられる(Buono and Foroozan,2005;Ho et al.,Journal of Neurosurgical Anesthesiology 17:38−44,(2005))。IONを、原因論に基づいて、動脈性(動脈性ION)および非動脈性(NAION)に分類することもできる。動脈性IONは、常にGCAによって生じ、通常、後毛様体動脈の血栓性閉塞を発症し、それにより、視神経の他の動脈が同時に閉塞し得る(Galasso et al.,Seminars in Ophthalmology 19:75−77,(2004))。NAIONは、1年間に10,000人あたり2.3人が発症する非緑内障性視神経症の最も一般的な形態である(Collignon−Robe et al.,Ophthalmology 111:1663−1672,(2004))。GCAは、炎症性巨細胞数の増加によって特徴づけられる脳内の大血管および中血管の慢性脈管炎である(Buono et al.,Survey of Ophthalmology 50:15−26,(2005);Khosla et al.,Journal of Postgraduate Medicine 50:219−221,(2004);Penn et al.,Autoimmunity Reviews 2:199−203,(2003))。失明は一般的ではないが、視神経を供給する前の血管の閉塞による続発性合併症として発症し、しばしば不可逆性である(Khosla et al.,2004)。西洋諸国におけるGCAの発生率は、10,000人あたり1〜30人の範囲であり、50歳を超える集団では有病率ははるかに高い(Penn and Dasgupta,2003)。
出生後21〜25日(p21〜p25)のウィスターラットを使用した。ウィンナーラットを、二酸化炭素の過剰投与によって屠殺し、正中方向に開頭し、小脳に対して尾側の脳領域を切り出し、破棄した。次いで、嗅葉下を切開して、視神経の頭蓋内領域を露呈させた。視神経交叉および視神経管の終点にわたる約0.3〜0.5mmの視神経を、この方法によって得ることができる。次いで、下記のように、神経を、虚血に供した。
血管セグメント長−フォン・ヴィレランド因子染色
虚血モデルにおけるコントロールおよびコネキシン43特異的アンチセンス処置視神経中のコネキシン発現血管によって血管完全性が妥協されることを証明するために、フォン・ヴィレランド因子(内皮細胞マーカー)で標識した。血管が崩壊するにつれてより小さなセグメントの増加を計数し、セグメント長を測定することができる。切片あたりの血管の平均の長さおよび数を、各時点で2匹の動物から得た6つの個別の切片中の60を超える血管で調査した。
表Bは、コントロールおよび処置群で計数した平均血管セグメント数を示す。最初の3日間では、AS処置群は、平均して、コントロールと比較して、血管セグメントが28〜50%少ない。たった6日後に、器官型培養で、AS処置神経はコントロールよりセグメント数が多く、血管が24%多い。培養期間の拡大により、その時まで効果を有し得る。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65007505P | 2005-02-03 | 2005-02-03 | |
US60/650,075 | 2005-02-03 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016159323A Division JP2016193942A (ja) | 2005-02-03 | 2016-08-15 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019149110A Division JP2019194268A (ja) | 2005-02-03 | 2019-08-15 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018111724A true JP2018111724A (ja) | 2018-07-19 |
Family
ID=37532679
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007553747A Expired - Fee Related JP5964538B2 (ja) | 2005-02-03 | 2006-02-03 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
JP2012047133A Withdrawn JP2012107065A (ja) | 2005-02-03 | 2012-03-02 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
JP2014121150A Withdrawn JP2014169325A (ja) | 2005-02-03 | 2014-06-12 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
JP2016159323A Withdrawn JP2016193942A (ja) | 2005-02-03 | 2016-08-15 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
JP2018077563A Pending JP2018111724A (ja) | 2005-02-03 | 2018-04-13 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
JP2019149110A Withdrawn JP2019194268A (ja) | 2005-02-03 | 2019-08-15 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007553747A Expired - Fee Related JP5964538B2 (ja) | 2005-02-03 | 2006-02-03 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
JP2012047133A Withdrawn JP2012107065A (ja) | 2005-02-03 | 2012-03-02 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
JP2014121150A Withdrawn JP2014169325A (ja) | 2005-02-03 | 2014-06-12 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
JP2016159323A Withdrawn JP2016193942A (ja) | 2005-02-03 | 2016-08-15 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019149110A Withdrawn JP2019194268A (ja) | 2005-02-03 | 2019-08-15 | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9248141B2 (ja) |
EP (5) | EP2510938A1 (ja) |
JP (6) | JP5964538B2 (ja) |
KR (4) | KR101840445B1 (ja) |
CN (2) | CN108324923A (ja) |
AU (2) | AU2006257283A1 (ja) |
CA (1) | CA2596412A1 (ja) |
DK (1) | DK1959981T3 (ja) |
ES (1) | ES2766549T3 (ja) |
HK (1) | HK1258903A1 (ja) |
HU (1) | HUE047335T2 (ja) |
WO (1) | WO2006134494A2 (ja) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005319155B2 (en) | 2004-12-21 | 2013-01-31 | Musc Foundation For Research Development | Compositions and methods for promoting wound healing and tissue regeneration |
US9408381B2 (en) | 2004-12-21 | 2016-08-09 | Musc Foundation For Research Development | Alpha Connexin c-Terminal (ACT) peptides for use in transplant |
KR101840445B1 (ko) | 2005-02-03 | 2018-05-04 | 코다 테라퓨틱스 (엔지) 리미티드 | 항-코넥신 화합물 및 그의 용도 |
CN101965193A (zh) | 2006-11-15 | 2011-02-02 | 科达治疗公司 | 用于伤口愈合的改进方法和组合物 |
PL2101791T3 (pl) | 2006-12-11 | 2015-04-30 | Coda Therapeutics Inc | Preparaty i metody leczenia ran z nieprawidłowym przebiegiem gojenia |
AU2014204482B2 (en) * | 2006-12-11 | 2016-07-07 | Coda Therapeutics, Inc. | Anticonnexin polynucleotides as impaired wound healing compositions |
JP5552048B2 (ja) * | 2007-06-21 | 2014-07-16 | ムスク ファンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 加齢性黄斑変性を治療するためのアルファコネキシンc末端(act)ペプチド |
WO2009029991A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Meat & Livestock Australia Limited | Agents with angiogenic and wound healing activity |
US20110300130A1 (en) * | 2007-12-11 | 2011-12-08 | Becker David L | Impaired wound healing compositions and treatments |
US20100279921A1 (en) * | 2007-12-11 | 2010-11-04 | Coda Therapeutics, Inc. | Impaired wound healing compositions and treatments |
AU2008343843A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Coda Therapeutics, Inc. | Improved medical devices |
AU2008343756A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Coda Therapeutics, Inc. | Use of anti-connexin polypeptide agent in combination with anti-connexin polynucleotide agent for the treatment of fibrotic conditions |
JP2011507858A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | コーダ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 整形外科状態の治療のための、単独のまたは抗コネキシンポリヌクレオチドと組み合わせた、抗コネキシンペプチドの使用 |
JP2011507859A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | コーダ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 外科的癒着の治療のための抗コネキシンポリヌクレオチドの使用 |
JP2011507857A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | コーダ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 線維症性の状態の処置のためのコネキシン43の阻害剤の使用 |
WO2009085268A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Coda Therapeutics, Inc. | Use of anti-connexin peptides, alone or in combination with anti-connexin polynucleotides, for the treatment of surgical adhesions |
US20110217313A1 (en) * | 2007-12-21 | 2011-09-08 | Becker David L | Treatment of orthopedic conditions |
CA2722671A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Amy Mcnulty | Use of nucleic acids with reduced pressure therapy |
WO2009148552A2 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Kansas State University Research Foundation | Methods and compositions for treating disease |
WO2009148613A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Coda Therapeutics, Inc. | Treatment of pain with gap junction modulation compounds |
ITCH20080021A1 (it) * | 2008-09-25 | 2010-03-26 | Saverio Alberti | Usi in diagnosi e terapia dei tumori di un rna di fusione tra ciclina d1 e trop2 |
WO2013073968A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-05-23 | Industrial Research Limited | Agents for modulation of cell signalling |
DK2819682T3 (en) | 2012-03-01 | 2017-08-21 | Firststring Res Inc | TOPICAL GELLS CONTAINING ALPHA-CONNEXIN C-TERMINAL (ACT) PEPTIDES |
JP2015515282A (ja) * | 2012-04-25 | 2015-05-28 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 創傷治癒および組織修復のための組成物および方法 |
EP2848612B1 (en) | 2012-05-08 | 2017-07-19 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Method for producing a substituted benzoic acid compound |
US9879058B2 (en) | 2012-05-30 | 2018-01-30 | Universidad Andres Bello | Use of compounds that selectively modulate astrocytic release of substances through hemichannels of connexins and pannexins, without influencing gap junctions, for the treatment of psychiatric disorders |
US9156896B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-13 | Coda Therapeutics, Inc. | Wound healing compositions and treatments |
EP3036005A4 (en) | 2013-08-21 | 2017-04-26 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for targeting connexin hemichannels |
WO2015191795A1 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | The Research Foundation For The State University Of New York | Methods of using gap junctions as therapeutic targets for the treatment of degenerative disorders of the retina |
HK1243457A1 (zh) * | 2014-08-22 | 2018-07-13 | Auckland Uniservices Ltd | 通道調節劑 |
CA2958879A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Auckland Uniservices Limited | Channel modulators |
NZ730319A (en) | 2014-09-19 | 2024-03-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods for treating brain metastasis |
US20180207147A1 (en) | 2015-07-15 | 2018-07-26 | Theranexus | Use of amitriptyline for blocking brain hemichannels and method for potentiating its effect in vivo |
AU2016302235A1 (en) * | 2015-08-06 | 2018-03-08 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Hemichannel extracellular domain-specific agents for treating sepsis |
WO2017027910A1 (en) * | 2015-08-14 | 2017-02-23 | The University Of Sydney | Connexin 45 inhibition for therapy |
CN105566495B (zh) * | 2016-01-27 | 2019-10-22 | 上海科技大学 | 一种特异性抑制连接蛋白26的全人抗体 |
US10889637B2 (en) | 2016-02-26 | 2021-01-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of treating an osteolytic tumor and spinal cord injury by administering connexin (Cx) 43 hemichannel-binding antibodies |
WO2017180896A1 (en) * | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Cedars-Sinai Medical Center | Gja1 isoforms protect against metabolic stress |
WO2017192620A2 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | University Of Auckland | Novel peptides and peptidomimetics |
WO2018039302A1 (en) * | 2016-08-23 | 2018-03-01 | The Cleveland Clinic Foundation | Cancer treatment using cx26 blocking peptides |
JP6778756B2 (ja) | 2016-09-30 | 2020-11-04 | 富士フイルム株式会社 | 水溶液、着色組成物、インクジェット記録用インク、インクジェット記録方法、及びインクカートリッジ |
JP2020517714A (ja) | 2017-04-28 | 2020-06-18 | オークランド ユニサービシズ リミテッド | 処置方法および新規構築物 |
US11344603B2 (en) | 2017-07-19 | 2022-05-31 | Auckland Uniservices Limited | Cytokine modulation |
CA3076227A1 (en) * | 2017-09-20 | 2019-03-28 | The Regents Of The University Of California | A gene therapy strategy to restore electrical and cardiac function, and cardiac structure, in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy |
CN107469071B (zh) * | 2017-09-29 | 2021-01-26 | 河南大学 | Connexin模拟肽在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的应用 |
CN108066744A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-25 | 于海龙 | 细胞连接蛋白43模拟肽Gap19在制备治疗脑出血药物中的用途 |
CN108588075A (zh) * | 2018-05-03 | 2018-09-28 | 天德悦(北京)生物科技有限责任公司 | 人Cx43基因干扰序列、shRNA-Cx43病毒及低表达Cx43蛋白的细胞系 |
WO2019222800A1 (en) * | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Hudson Institute of Medical Research | Methods for the treatment or prevention of autoimmune or autoinflammatory diseases |
US20220411494A1 (en) * | 2019-02-04 | 2022-12-29 | Alamab Therapeutics, Inc. | Connexin 43 antibodies and use thereof |
CN111484981B (zh) * | 2020-04-26 | 2021-02-02 | 四川省人民医院 | 一种用于构建视网膜新生血管疾病模型的方法和应用 |
JP7036158B2 (ja) * | 2020-07-08 | 2022-03-15 | 株式会社リコー | 表示画像作成装置および画像表示装置 |
IL300245A (en) | 2020-07-31 | 2023-03-01 | Alamab Therapeutics Inc | Anti-connexin antibody formulations |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003032964A2 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | University Of Wales College Of Medecine | Gap junctions and endothelial-derived hyperpolarizing factor (edhf) |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
CA1322714C (en) * | 1986-11-14 | 1993-10-05 | Harry N. Antoniades | Wound healing and bone regeneration |
JPH0539594Y2 (ja) * | 1988-08-05 | 1993-10-07 | ||
US5004810A (en) | 1988-09-30 | 1991-04-02 | Schering Corporation | Antiviral oligomers |
US5166195A (en) | 1990-05-11 | 1992-11-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides |
FR2692265B1 (fr) | 1992-05-25 | 1996-11-08 | Centre Nat Rech Scient | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters. |
GB2273932A (en) | 1992-11-24 | 1994-07-06 | Stiefel Laboratories | Stable oligonucleotides |
GB9425930D0 (en) | 1994-12-22 | 1995-02-22 | Procter & Gamble | Silicone compositions |
US6752987B1 (en) | 1995-02-28 | 2004-06-22 | The Regents Of The University Of California | Adenovirus encoding human adenylylcyclase (AC) VI |
US20030148968A1 (en) | 1995-02-28 | 2003-08-07 | Hammond H. Kirk | Techniques and compositions for treating cardiovascular disease by in vivo gene delivery |
CA2273203A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Dyad Pharmaceutical Corporation | Antisense inhibition of human adhesion molecules |
AU9016898A (en) * | 1997-08-07 | 1999-03-01 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Methods and compositions for treatment of restenosis |
CA2313348A1 (en) * | 1997-12-09 | 1999-06-17 | Children's Medical Center Corporation | Soluble inhibitors of vascular endothelial growth factor and use thereof |
US6506559B1 (en) * | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
WO2000044409A1 (en) * | 1999-01-27 | 2000-08-03 | University College London | Formulations comprising antisense nucleotides to connexins |
US5998148A (en) * | 1999-04-08 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression |
ES2433011T3 (es) * | 1999-12-20 | 2013-12-05 | Immunex Corporation | Receptor TWEAK |
US20060105013A1 (en) * | 2000-10-18 | 2006-05-18 | Samy Ashkar | Osteopontin-coated surfaces and methods of use |
WO2002056910A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20050119211A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-06-02 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA mediated inhibition connexin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
EP1469875A1 (en) | 2002-01-29 | 2004-10-27 | Wyeth | Compositions and methods for modulating connexin hemichannels |
JP2003238441A (ja) * | 2002-02-08 | 2003-08-27 | 英行 ▲高▼野 | 血管新生抑制剤 |
AU2003234613A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-12-02 | Seul, Kyung, Hwan | Method of modulating angiogenesis |
JP2004073182A (ja) * | 2002-05-24 | 2004-03-11 | Takeda Chem Ind Ltd | インスリン抵抗性改善剤 |
AU2003265866A1 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-29 | Vit Lauermann | Targeted release |
WO2006006948A2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-01-19 | Dharmacon, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY |
SI1606318T1 (sl) * | 2003-03-26 | 2009-12-31 | Apogenix Gmbh | Izboljšani Fc fuzijski proteini |
EP1514929A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-16 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Antisense oligonucleotides for prevention of metastasis formation of cancer cells |
KR101350837B1 (ko) * | 2003-12-03 | 2014-01-14 | 코다 테라퓨틱스, 인크. | 코넥신에 표적화된 안티센스 화합물 및 그의 사용 방법 |
DE102004027422A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Boehringer Ingelheim Microparts Gmbh | Vorrichtung zur Aufnahme von Blut und Abtrennung von Blutbestandteilen |
AU2005319155B2 (en) | 2004-12-21 | 2013-01-31 | Musc Foundation For Research Development | Compositions and methods for promoting wound healing and tissue regeneration |
KR101840445B1 (ko) | 2005-02-03 | 2018-05-04 | 코다 테라퓨틱스 (엔지) 리미티드 | 항-코넥신 화합물 및 그의 용도 |
WO2007068252A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Arla Foods Amba | Bovine osteopontin formulations for the improvement of the wound healing process |
CN101965193A (zh) | 2006-11-15 | 2011-02-02 | 科达治疗公司 | 用于伤口愈合的改进方法和组合物 |
PL2101791T3 (pl) | 2006-12-11 | 2015-04-30 | Coda Therapeutics Inc | Preparaty i metody leczenia ran z nieprawidłowym przebiegiem gojenia |
EP2114422A1 (en) * | 2007-03-02 | 2009-11-11 | National University of Ireland, Galway | Osteopontin for the prediction and treatment of cardiovascular diseases |
CN103961315A (zh) | 2007-05-31 | 2014-08-06 | 安特里奥公司 | 核酸纳米粒子和其用途 |
US20110300130A1 (en) | 2007-12-11 | 2011-12-08 | Becker David L | Impaired wound healing compositions and treatments |
US20100279921A1 (en) | 2007-12-11 | 2010-11-04 | Coda Therapeutics, Inc. | Impaired wound healing compositions and treatments |
CA2710232A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Coda Therapeutics, Inc. | Treatment of abnormal or excessive scars |
JP2011507857A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | コーダ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 線維症性の状態の処置のためのコネキシン43の阻害剤の使用 |
AU2008343843A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Coda Therapeutics, Inc. | Improved medical devices |
US20110217313A1 (en) | 2007-12-21 | 2011-09-08 | Becker David L | Treatment of orthopedic conditions |
JP2011507859A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | コーダ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 外科的癒着の治療のための抗コネキシンポリヌクレオチドの使用 |
JP2011507858A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | コーダ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 整形外科状態の治療のための、単独のまたは抗コネキシンポリヌクレオチドと組み合わせた、抗コネキシンペプチドの使用 |
AU2008343756A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Coda Therapeutics, Inc. | Use of anti-connexin polypeptide agent in combination with anti-connexin polynucleotide agent for the treatment of fibrotic conditions |
WO2009085268A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Coda Therapeutics, Inc. | Use of anti-connexin peptides, alone or in combination with anti-connexin polynucleotides, for the treatment of surgical adhesions |
US20110130710A1 (en) | 2007-12-21 | 2011-06-02 | David Lawrence Becker | Treatment of abnormal or excessive scars |
US20110038920A1 (en) | 2008-01-07 | 2011-02-17 | Ryoichi Mori | Wound healing compositions and treatments |
WO2009148613A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Coda Therapeutics, Inc. | Treatment of pain with gap junction modulation compounds |
-
2006
- 2006-02-03 KR KR1020167013933A patent/KR101840445B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-03 CN CN201711202710.2A patent/CN108324923A/zh active Pending
- 2006-02-03 AU AU2006257283A patent/AU2006257283A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-03 EP EP12172477A patent/EP2510938A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-03 EP EP12172478A patent/EP2510939A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-03 DK DK06795121.0T patent/DK1959981T3/da active
- 2006-02-03 EP EP12172475.1A patent/EP2662088A3/en not_active Withdrawn
- 2006-02-03 EP EP12172476A patent/EP2510937A1/en not_active Withdrawn
- 2006-02-03 ES ES06795121T patent/ES2766549T3/es active Active
- 2006-02-03 US US11/883,739 patent/US9248141B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-03 JP JP2007553747A patent/JP5964538B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-03 HU HUE06795121A patent/HUE047335T2/hu unknown
- 2006-02-03 KR KR1020077020138A patent/KR20080031154A/ko active Search and Examination
- 2006-02-03 KR KR1020187007409A patent/KR102073629B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-03 CN CN200680010590.XA patent/CN101573131B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-03 CA CA002596412A patent/CA2596412A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-03 WO PCT/IB2006/001961 patent/WO2006134494A2/en active Application Filing
- 2006-02-03 EP EP06795121.0A patent/EP1959981B1/en active Active
- 2006-02-03 KR KR1020147033485A patent/KR20150004906A/ko not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-02 AU AU2011200924A patent/AU2011200924A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-02 JP JP2012047133A patent/JP2012107065A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-06-12 JP JP2014121150A patent/JP2014169325A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-02-01 US US15/012,732 patent/US10201590B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-08-15 JP JP2016159323A patent/JP2016193942A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-04-13 JP JP2018077563A patent/JP2018111724A/ja active Pending
-
2019
- 2019-01-25 HK HK19101379.8A patent/HK1258903A1/zh unknown
- 2019-08-15 JP JP2019149110A patent/JP2019194268A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003032964A2 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | University Of Wales College Of Medecine | Gap junctions and endothelial-derived hyperpolarizing factor (edhf) |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5964538B2 (ja) | 抗コネキシン化合物およびそれらの使用 | |
EP1699924B1 (en) | Inhibitory compounds targeted to connexin 43 and methods of use thereof in the treatment of corneal eye trauma | |
CN107109410A (zh) | 通道调节剂 | |
AU2018200149B2 (en) | Anti-connexin compounds and uses thereof | |
AU2013216578A1 (en) | Anti-connexin compounds and uses thereof | |
US11066671B2 (en) | Use of therapeutic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180510 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180510 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190215 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190514 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190712 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190815 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200203 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200403 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200625 |