JP2017509451A - 粒状の乾燥酸濃縮物 - Google Patents

Abstract

本発明は、透析液用の新規乾燥濃縮物（ＤＡＣ）と、及び前記濃縮物から生成され、血液の精製に使用できる透析液とに関する。本発明はさらに、前記乾燥濃縮物並びに前記透析液の製造方法に関する。本発明はまた、前記酸濃縮物を含む容器（１０）であって、ある実施態様において、透析ユニット用に特に適応させた上記容器に関する。

Description

本発明は、透析液用の液体酸濃縮物（liquid acid concentrate）又は液体酸濃縮物の一部を生成するのに適した新規乾燥濃縮物(dry concentrate)に関し、そして前記濃縮物から製造され、血液の精製に使用できる透析液に関する。本発明はさらに、前記乾燥濃縮物及び前記透析液の製造方法に関する。本発明はまた、前記酸濃縮物を含む容器（１０）であって、ある実施態様において、透析ユニット用に特に適応させた容器（１０）に関する。

いわゆる酸濃縮物は、通常、重炭酸塩を含む塩基濃縮物に加えて、透析液の製造で使用される。酸濃縮物は、通常異なる量及び／又は濃度で存在する複数の構成要素の溶液を含む。典型的な構成要素は、主要な成分としてＮａＣｌ、及び少量のＫＣｌ、ＣａＣｌ₂ 、ＭｇＣｌ₂ などの他の電解質である。乾燥濃縮物は、ＮａＣｌと他の３種の電解質とを約９対１の比率で含んでもよい。酸濃縮物はまた、グルコース、及びｐＨ調整剤、例えばクエン酸などの有機酸などを含んでよい。電解質の濃度の規格は非常に厳密であり、透析液を製造するための配分ユニット又は計量ユニット中で酸濃縮物を使用する前に、酸濃縮物の全ての構成要素は完全に溶解していなければならない。これは、塩基濃縮物のように流動中には起きない。むしろ、許容される時間内に完全な溶解を確実にするためには、スターラーなどの特殊な混合装置を使用しなければならない場合が多い。

このような背景に対して、名前の付けられた酸濃縮物は通常、キャニスター中の液体濃縮物として供給され、そのキャニスターから、液体濃縮物は透析ユニット又は調製ユニットにより取り出され、最終透析液の製造に使用される。このようなキャニスターの使用における欠点は、比較的複雑な取り扱いと比較的高重量であることであり、これは、輸送と保存コストの点で、並びに診療所の職員にとって取り扱いの点で、短所となる。

多数の治療ステーションが存在する診療所では、時に、中央材料ユニットに連結しているリングライン（ring line）が使用される。酸液体濃縮物は、中央材料ユニット中の特殊な混合装置を用いて製造又は入手可能になり、次にリングライン中に供給される。これは、透析ユニット又は治療ステーションのリングラインから始まり、次に即時使用可能な透析液を調製するために透析ユニットで利用できる。この方法では、組成と混合について問題は発生しない。この操作の１つの欠点は、このようなシステムの消毒や洗浄が、面倒で高価であり、汚染性であり、さらに、この種の濃縮物供給は、比較的高いコストのために、より大きな治療センターでのみ経済的であることである。

上記した問題の１つの解決策は、本出願人の国際公開第２０１３／００４３６２号に開示されている。これは、少なくとも１つの乾燥濃縮物を含む容器に関する。ここで当該乾燥濃縮物は、これが例えば水などの液体中に溶解されると、少なくとも１つの透析液を製造するのに適した、少なくとも１つの酸液体濃縮物又は酸液体濃縮物の一部を生成するような性質を有する。当該容器は、１つ以上の接続手段を介して透析ユニットに接続することができるように適応されている。さらなる溶液はまた、本出願人の国際公開第２０１１／０７３２７４号に開示されている。それは、濃縮物を、マルチチャンバーバッグ中の流体中／流体とともに、濃縮物を溶解／混合する方法と、マルチチャンバーバッグ中で即時使用可能な医療流体、特に透析流体を製造する方法と、マルチチャンバーバッグ自体と、に関する。

粒状の透析液の調製のための固体組成物は、当該分野で公知である。この点で、ＵＳ２００７／０２３１３９が参照され、これは、２つの固体医薬調製物（Ａ）及び（Ｂ）を含む透析用固体医薬調製物に関し、ここで、医薬調製物（Ａ）は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、及び酢酸以外の有機酸、及び／又は有機酸の塩からなる群から選択される１つ又はそれ以上の電解質を含有し、固体医薬調製物（Ｂ）は重炭酸ナトリウムを含有する。この調製物は、噴霧乾燥造粒法によって調製される。

ＥＰ１１２０１１０は、それ自体公知であり、透析に使用される酸性溶液及び塩基性溶液の調製に使用される、すべての構成要素又は成分を含む透析液を調製するための組成物であって、これらの成分が、所定のかつ一定の比率でこれらの成分が存在する少なくとも一つの粒状体の一部を形成する、上記組成物に関する。

粒状体の形態で透析のために使用されるさらなる調製物は、ＵＳ６２１０８０３、ＥＰ０４１７４７８、及びＥＰ２１５１２４７に開示されており、これらの組成物は、血液透析のための即時使用溶液に必要なすべての電解質をそれぞれ含む顆粒からなる粒状体をそれぞれ含有する。

先行技術による粒状調製物への水の導入は、難溶性の粒子の形成をもたらし、これは、乾燥濃縮物に必要な成分の正確な比率の精度の問題を引き起こすか、又は少なくとも溶解時間を大きく延長させる。

上記事情に鑑みて、本発明の１つの目的は、生じる透析液が、必要な成分を生理学的に必要な量と比率で互いに含有することをさらに確実にするために、改善された溶解特性を有する液体酸濃縮物又は液体酸濃縮物の一部を生成するのに適した乾燥濃縮物を提供することである。

本発明の別の目的は、全ての成分を個々に計量しなければならない場合のように、精巧な計量操作無しで、全ての必要な成分を必要な相対量で含む、液体酸濃縮物又は液体酸濃縮物の一部を生成するのに適した乾燥濃縮物を提供することである。

別の目的は、ある患者の１回の治療用の透析ユニット内で、即時使用可能に提供することができる液体酸濃縮物又は液体酸濃縮物の一部を生成するのに適した乾燥濃縮物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、重いキャニスターの輸送及び／又は複雑なリングラインシステムの提供を避けるような方法で、液体酸濃縮物を提供することであり、言い換えると、即時使用可能なライン中の透析液の即時調製のための適切な形態で、液体酸濃縮物又は液体酸濃縮物の一部を生成するのに適した乾燥濃縮物を提供することであった。

上記目的に鑑みて、本発明は、透析で使用可能な液体酸濃縮物又は液体酸濃縮物の一部を生成するのに適した乾燥濃縮物であって、
塩化ナトリウム及びグルコースを含む複数の第１の顆粒（granules）を含む第１の粒状体（granulates）を含む第１の構成要素と、
複数の第２の顆粒を含む第２の粒状体を含む第２の構成要素であって、前記顆粒が、塩化ナトリウムとは異なる、少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含む、前記第２の構成要素、又は
粉末状の第２の構成要素であって、前記粉末が、塩化ナトリウムとは異なる、少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含み、かつ前記粉末が複数の微粒子を含み、各粒子が、前記少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質の１つを含むか又はこれからなる、前記第２の構成要素、又は
前記粒状体と前記粉末との混合物と
を含む、乾燥濃縮物を提供する。

前記乾燥濃縮物のある実施態様において、第１及び第２の構成要素は、前記第１及び第２の粒状体を含むか又はこれらからなる。

前記乾燥濃縮物のある実施態様において、第１の構成要素の顆粒は、第２の構成要素の顆粒より大きい平均等価直径を示す。

前記乾燥濃縮物のある実施態様において、第１の粒状体は、前記乾燥濃縮物中の第１の粒状体の総重量に基づいて、それぞれ少なくとも５０重量％、例えば少なくとも７５重量％、又は少なくとも９０重量％の顆粒を含み、これらは０．５ｍｍ超〜１２．５ｍｍ未満の等価直径を有する。

前記乾燥濃縮物のある実施態様において、第２の粒状体は、前記乾燥濃縮物中の第１の粒状体の総重量に基づいて、それぞれ少なくとも５０重量％、例えば少なくとも７５重量％、又は少なくとも９０重量％の顆粒を含み、これらは１ｍｍ超５ｍｍ未満の等価直径を有する。

前記乾燥濃縮物のある実施態様において、第２の構成要素は、マグネシウム、カルシウム、カリウム、又はこれらの２つ以上の混合物の陽イオンから選択される陽イオンを含み、かつクロリド、アセテート、ラクテート、又はこれらの２つ以上の混合物から選択される陰イオンを含み、例えば、第２の構成要素は、ＭｇＣｌ₂ 、ＣａＣｌ₂ 、及びＫＣｌを含む。

前記乾燥濃縮物は、第３の構成要素としてクエン酸をさらに含んでよい。

別の実施態様において本発明は、乾燥濃縮物であって、第１の構成要素又は第１及び第２の構成要素の粒状体が、以下の工程：
ＮａＣｌ及びグルコースを乾燥圧縮して（dry compressing）第１の圧粉体（compacts）を得るか、又はＮａＣｌ及びグルコースと、少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質とを乾燥圧縮して、第１及び第２の圧粉体を得る工程であって、前記第１の圧粉体の乾燥圧縮と前記第２の圧粉体の乾燥圧縮とが互いに別々に行われる、工程と、
前記第１の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を形成させる工程と、
又は、前記第１及び第２の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１及び第２の顆粒を含む第１及び第２の粒状体を形成させる工程と、
を含む製造方法により得ることができる、上記乾燥濃縮物に関する。

ある実施態様において、第１及び第２の圧粉体の別々の乾燥圧縮は、ＮａＣｌ及びグルコース、又はＮａＣｌ及びグルコースと少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質とを、互いに逆方向回転する回転方向で駆動される、平行軸を有する２つの第１及び第２の顆粒を含む第１及び第２の粒状体間に、圧力下で通過させる工程を含む。

ある実施態様において、サイズの縮小は、摩砕、粉砕、圧搾、又はこれらの２種以上の組み合わせにより達成される。

ある実施態様において、乾燥圧縮とサイズ縮小の前記工程は、連続的に行われる。

別の実施態様において本発明は、乾燥濃縮物の調製方法であって、以下の工程：
前記ＮａＣｌ及びグルコースを乾燥圧縮して第１の圧粉体を得るか、又はＮａＣｌ及びグルコースと少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質とを乾燥圧縮して、第１及び第２の圧粉体を得る工程であって、前記第１の圧粉体の乾燥圧縮と前記第２の圧粉体の乾燥圧縮は、互いに別々に行われる上記工程と、
前記第１の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を形成させる工程と、
又は、前記第１及び第２の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１及び第２の顆粒を含む第１及び第２の粒状体を形成させる工程と、
を含む上記方法に関する。

ある実施態様において、前記乾燥圧縮は、ＮａＣｌ及びグルコース、又はＮａＣｌ及びグルコースと少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質とを、互いに逆方向回転する回転方向で駆動される、平行軸を有する２つのロール間に、圧力下で通過させる工程を含む。

ある実施態様において、サイズの縮小は、摩砕、粉砕、圧搾、又はこれらの２種以上の組み合わせにより達成される。

ある実施態様において、乾燥圧縮とサイズ縮小の前記工程は、連続的に行われる。

ある実施態様において、前記製造方法は、少なくとも２つの篩い、例えばちょうど２つの篩いを通じて、前記圧粉体のサイズを縮小することにより得られる前記粒状体の篩い分けを含む。この製造方法は、所望の最大等価直径より大きいか又は所望の最小等価直径より小さいサイズを有する顆粒を、前記圧縮工程に再導入する工程を含んでよい。ある実施態様において本発明は、すべての顆粒を前記圧縮工程に再導入する工程を含む。

別の実施態様において本発明は、本発明に係る乾燥濃縮物を含む容器（１０）に関する。

ある実施態様において、前記容器（１０）は、それにより前記容器（１０）が、酸液体濃縮物のための透析ユニット又は調製ユニットに結合することができる、少なくとも１つの接続手段（１２）を有するように設計される。

ある実施態様において、前記容器（１０）は、第１及び第２の及び任意選択的に第３の構成要素を、別の区画に含んでよい。これはまた、第１及び第２の構成要素を１つの区画に含み、存在する場合は、第３の構成要素を第２の区画に含んでもよい。これはまた、第１、第２、及び存在する場合は第３の構成要素を、１つの区画に含んでよい。ある実施態様において、これらの又はこの区画は、前記第１及び／又は第２及び／又は及び第３の構成要素のみを含有し、すなわち、これらの構成要素以外には、追加の構成要素は存在しない。

ある実施態様において、容器（１０）は、乾燥濃縮物（２０）を溶解する目的で、それにより、少なくとも１種の液体、例えば水、又は少なくとも１種の液体、例えば水と気体、例えば空気が、容器（１０）内に導入される、少なくとも１つの導入手段（１６）を有し、この導入手段（１６）は、ホースとして又は少なくともホースを含むものとして形成される。

ある実施態様において、導入手段（１６）は、これが乾燥濃縮物（２０）まで及びその中に突き出すような寸法である。

ある実施態様において、前記少なくとも１つの導入手段（１６）は、上部容器壁から始まって、上から容器（１０）の内部へ、及び容器（１０）の内部空間の最下点まで及びその中へ突き出し、そして容器（１０）の最下点の近くで終止し、例えば容器（１０）の前記最下点より５（±３）ｍｍ上で終止し、ここで、容器（１０）の最下点は、導入手段（１６）に対向する壁に沿って位置している。前記導入手段は、ホースの形態でもよい。

ある実施態様において、容器（１０）は壁領域（１７，１８）を有する。、それらは、少なくとも１つの領域で及び溝状領域（１９）の間で互いに対向するか、又はくぼみが形成される。ここで乾燥濃縮物（２０）は、少なくともこれも溝状領域（１９）中に存在するか、又は容器（１０）の操作位置内のくぼみ中に存在し、例えば、斜めの壁領域（１７，１８）は、互いに３０°〜７０°、又は４０°〜６０°、特に５０°の角度を作る。

ある実施態様において、容器（１０）は以下の特徴を有する：
それは、少なくとも１つの接続手段（１２）を含む。それにより、容器（１０）を、酸液体濃縮物用の透析ユニット又は調製ユニットに接続することができる；
それは、ホースの形態である少なくとも１つの導入手段（１６）を含む。当該導入手段（１６）は、導入手段（１６）を収容する上部容器壁から始まって、上から容器（１０）の内部へ、及び容器（１０）の内部空間の最下点まで及びその中へ突き出し、そして容器（１０）の前記最下点よりも５（±３）ｍｍ上で終止しており、ここで、容器（１０）の最下点は、導入手段（１６）に対向する壁に沿って位置している；そして
容器（１０）は、壁領域（１７，１８）を有する。これらは、少なくとも１つの領域で対向し、そしてこれらの間で、溝状領域（１９）又はくぼみが形成され、その結果、乾燥濃縮物（２０）は、容器（１０）の操作位置内の少なくとも溝状領域（１９）又はくぼみにも存在することができ、ここで斜めの壁領域（１７，１８）は、互いに３０°〜７０°、特に５０°の角度を作る。

ある実施態様において、容器（１０）は直立容器（stand-up container）として作成される。

ある実施態様において、容器（１０）は、少なくとも２つの膜、又はちょうど２つの膜を有し、これらは容器壁を形成し、その１つの膜は容器（１０）の空の状態で折り畳み部分を有し、これは、容器（１０）の充填された状態で容器壁を形成する。

ある実施態様において、容器（１０）はそのままで、すなわち乾燥濃縮物無しで、本発明の乾燥濃縮物を含有するように適応され、以下の特徴を有する：
それは、少なくとも１つの接続手段（１２）を含む。それにより、容器（１０）を、酸液体濃縮物用の透析ユニット又は調製ユニットに接続することができる；
それは、ホースの形態である少なくとも１つの導入手段（１６）を含む。当該導入手段（１６）は、導入手段（１６）を収容する上部容器壁から始まって、上から容器（１０）の内部へ、及び容器（１０）の内部空間の最下点まで及びその中へ突き出し、そして容器（１０）の前記最下点よりも５（±３）ｍｍ上終止しており、ここで、容器（１０）の最下点は、導入手段（１６）に対向する壁に沿って位置している；そして
容器（１０）は、壁領域（１７，１８）を有する。これらは、少なくとも１つの領域で対向し、そしてこれらの間で、溝状領域（１９）又はくぼみが形成され、その結果、乾燥濃縮物（２０）は、容器（１０）の操作位置内の少なくとも溝状領域（１９）又はくぼみにも存在することができ、ここで斜めの壁領域（１７，１８）は、互いに３０°〜７０°、特に５０°の角度を作る。

ある実施態様において容器（１０）は、ある患者の１回の透析治療に適切な量で乾燥濃縮物を含有する。

別の実施態様において本発明は、透析ユニット又は調製ユニットに関し、調製ユニットは、本発明の少なくとも１つの乾燥濃縮物を含む、透析液の調製に使用される液体濃縮物を調製するように機能する。透析ユニット又は調製ユニットはまた、本発明内に記載される１つ以上の容器（１０）を有し、ここで、容器（１０）は透析ユニット又は調製ユニットに接続される。

別の実施態様において本発明は、乾燥濃縮物を水と混合する工程（ｉ）を少なくとも含む、透析液の調製のために機能する、液体酸濃縮物を調製する方法に関する。

ある実施態様において、前記工程（ｉ）は、気体、例えば空気の存在下で行われる。

ある実施態様において前記混合は、以下の少なくとも１つの条件下で行われ、ある実施態様においては、条件２）、５）、及び６）の組合せにより行われる：
１）混合は、本発明の容器（１０）内で行われる；
２）混合は、以下の特徴：
少なくとも１つの接続手段（１２）を含むこと、それにより、容器（１０）を、酸液体濃縮物用の透析ユニット又は調製ユニットに接続することができる；
ホースの形態である少なくとも１つの導入手段（１６）を含むこと、ここで前記導入手段（１６）は、導入手段（１６）を収容する上部容器壁から始まって、上から容器（１０）の内部へ、及び容器（１０）の内部空間の最下点まで及びその中へ突き出し、そして容器（１０）の前記最下点よりも５（±３）ｍｍ上で終止しており、ここで、容器（１０）の最下点は、導入手段（１６）に対向する壁に沿って位置している；及び
壁領域（１７，１８）を有すること、ここで、前記壁領域（１７，１８）は少なくとも１つの領域で互いに対向し、それらの間で、溝状領域（１９）又はくぼみが形成され、その結果、乾燥濃縮物（２０）は、容器（１０）の操作位置内の溝状領域（１９）又はくぼみに存在しすることができ、ここで斜めの壁領域（１７，１８）は、互いに３０°〜７０°、特に５０°の角度を作る；
を有する、容器（１０）で行われる；
３）混合は水と空気の存在下で行われ、ここで、水は６００〜８００ｍｌ／分の速度で容器（１０）に加えられる；
４）混合は水と空気の存在下で行われ、ここで、空気は１〜３リットル／分の速度で容器（１０）に加えられる；
５）混合は水と空気の存在下で行われ、ここで、水は６００〜８００ｍｌ／分の速度で容器（１０）に加えられ、空気は１〜３リットル／分の速度で容器（１０）に加えられる；
６）混合は、５０℃〜６５℃、例えば５５℃〜６０℃の温度で行われる。

ある実施態様において、液体酸濃縮物を調製するための方法は、濃縮物の完全な溶解が、１０分未満で、例えば５〜１０分未満で、又は７〜９分で達成されるように、行われる。

ある実施態様において、前記方法は、透析ユニット又は調製ユニット内で、透析が行われてない時に行われる。

乾燥濃縮物が部分的に充填された本発明に係る容器（１０）の概略図である。 本発明に係る容器、並びにこの容器の結合前の透析ユニット又は調製ユニットの結合領域の斜視図である。 製造中並びに開口操作中の、本発明に係る容器（１０）の実施態様の概略図である。 本発明に係る容器（１０）の長手方向断面図、並びに本発明に係る容器（１０）の斜視図である。 容器（１０）を製造するための膜ウェブの平面図である。 製造方法の概略図である。 製造方法の概略図である。

第１の態様において、本発明は、透析で使用可能な酸液体濃縮物又は酸液体濃縮物の一部を生成するのに適した乾燥濃縮物に関する。

本明細書において用語「乾燥濃縮物」は、濃縮物中に、たとえ存在したとしても、ほんの少量の水しか存在しないことを意味する。水の量は、濃縮物の総量に基づいて、１０重量％未満、例えば５重量％未満である。

前記乾燥濃縮物は、「酸液体濃縮物又は酸液体濃縮物の一部を生成するのに適した (suitable to form an acid liquid concentrate or a part of an acid liquid concentrate)」ものである。この用語は、本発明の乾燥濃縮物に大きな制限は与えず、むしろ前記乾燥濃縮物は、酸液体濃縮物（の一部）を提供する目的で、水と混合することができ、実際混合されるべきであり、こうして、透析目的に、具体的には患者に適用すべきできる透析液の１つの成分として使用可能である。しかしこれは、乾燥濃縮物は、例えば重炭酸ナトリウムのように透析で適切に使用されるいかなる塩基性構成要素も実質的に含まない、という制限を与える。ある実施態様において第１及び第２の構成要素は、透析で適切に使用されるいかなる酸性構成要素も実質的に含まない。別の実施態様において、第１及び／又は第２の構成要素は、透析で適切に使用されるいかなる塩基性構成要素も実質的に含まないが、クエン酸などの酸性構成要素を追加的に含む。さらなる実施態様において、前記追加の酸性構成要素は、前記第２の構成要素中に含まれる。本出願の文脈において用語「実質的に含まない (substantially free)」は、前記乾燥濃縮物内の、例えば第１及び／又は第２の粒状体内の、塩基性及び／又は酸性構成要素の量が、追加の塩基性及び／又は酸性構成要素の添加無しでは、透析液が調製できないものであることを意味する。ある実施態様において、乾燥濃縮物は、いかんる塩基性構成要素も含まない。別の実施態様において、第１及び第２の構成要素は、いかなる酸性構成要素も含まない、別の実施態様において、第１及び第２の構成要素は、いかなる塩基性構成要素も含まないが、２つの構成要素の１つは酸性構成要素を含む。

乾燥濃縮物は、第１の粒状体を含む第１の構成要素を含み、この粒状体は、塩化ナトリウム及びグルコースを含む複数の第１の顆粒を含む。

それは、第２の粒状体を含む第２の構成要素をさらに含み、この粒状体は、複数の第２の顆粒を含み、これらの顆粒は、塩化ナトリウムとは異なる少なくとも１種の、例えば少なくとも２種の、例えば３種のさらなる生理学的に許容し得る電解質をそれぞれ含む。ある実施態様において第２の構成要素は、複数の微粒子を含む粉末を含み、ここで、前記微粒子のそれぞれは、塩化ナトリウムとは異なる、前記さらなる生理学的に許容し得る電解質の１つを含むか又はこれからなる。前記第２の構成要素は、前記第２の粒状体と前記粉末との混合物でもよい。

本明細書において用語「構成要素 (component)」は、濃縮物の一部を意味する。

本明細書において用語「粒状体 (granulate)」は、粒状体を形成する複数の顆粒 (granules)に関する。用語「顆粒」は本明細書において、その最も広い意味で使用され、集合すると凝集体になる小粒子に関し、ここでは、まだ粒子の個々の粒子サイズを測定することができる。粒状体は、サイズが不均一又は均一である複数の顆粒を含んでよい。第１及び第２の構成要素の顆粒は、それぞれ少なくとも２つの成分、すなわちＮａＣｌ及びグルコース（第１の顆粒）、及びＮａＣｌ（第２の顆粒）とは異なる、少なくとも１種の、例えば少なくとも２種の、例えば少なくとも３種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含む。粒状体を調製するために、当該分野で公知の任意の製造方法を使用することができる。第１及び第２の粒状体は、互いに異なる。これは、粒状体内の電解質間の差を規定する請求項１自体から、ただちに明らかである。しかし、第１及び第２の粒状体は、例えばサイズ、形、及び製造方法などのさらなる態様において、互いに異なってもよい。

本明細書において用語「粉末 (powder)」としても記載される、用語「塩化ナトリウムとは異なる少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含む粉末」は、振ったり傾けたりすると自由に流れる多数の微粒子からなる、乾燥したバルク固体に関する。個々の微粒子は、前記のさらなる生理学的に許容し得る電解質の１つのみを含むか又はこれからなる。

第１の粒状体は、ＮａＣｌ及びグルコースを含む複数の第１の顆粒を含む。ある実施態様において、第１の粒状体は、前記複数の第１の顆粒からなる。さらなる実施態様において、第１の顆粒は、５０〜１００重量％、例えば７５重量％以上、又は９０重量％以上のＮａＣｌ及びグルコースを含む。さらなる実施態様において、第１の粒状体は、５０〜１００重量％、例えば７５重量％以上、又は９０重量％以上のＮａＣｌ及びグルコースを含む複数の第１の顆粒からなる。

ある実施態様において、第１の顆粒は、ＮａＣｌ及びグルコースとは異なる、透析液／乾燥濃縮物のために適切に使用される他の活性成分を含まない。この実施態様において、結合剤などの他の成分が前記第１の顆粒中に存在してもよい。すなわち、透析液の唯一の活性成分としてＮａＣｌ及びグルコースを含む複数の顆粒を含む、本明細書に記載の乾燥濃縮物内の構成要素として使用するのに適した粒状体を提供することも、本発明の目的である。ある実施態様において、これらの第１の顆粒は、ＮａＣｌ及びグルコースからなる。

第２の粒状体は、複数の第２の顆粒を含み、これらの顆粒は、塩化ナトリウムとは異なる、少なくとも１種の、例えば少なくとも２種の、例えば３種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含む。ある実施態様において、第２の粒状体は、前記複数の第２の顆粒からなる。さらなる実施態様において、第２の顆粒は、５０〜１００重量％、例えば７５重量％以上、又は９０重量％以上の、前記少なくとも１種の、例えば少なくとも２種の、例えば３種のさらなる生理学的に許容し得る電解質からなる。さらなる実施態様において、第２の粒状体は、５０〜１００重量％、例えば７５重量％以上、又は９０重量％以上の前記少なくとも１種の、例えば少なくとも２種の、例えば３種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含む、複数の第２の顆粒からなる。

さらなる実施態様において、第２の構成要素は、塩化ナトリウムとは異なる、少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含む粉末を含む。前記粉末は複数の微粒子を含み、ここで、前記微粒子のそれぞれは、前記さらなる生理学的に許容し得る電解質の１つを含むか又はこれからなる。さらなる実施態様において、微粒子は、５０〜１００重量％、例えば７５重量％以上、又は９０重量％以上の前記１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質からなる。さらなる実施態様において、第２の構成要素は、５０〜１００重量％、例えば７５重量％以上、又は９０重量％以上の前記少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含む、前記粉末からなる。

さらなる実施形態において、乾燥濃縮物は、第１及び第２の構成要素を前記第１及び第２の粒状体の形態で含む。

ある実施態様において、第１及び第２の粒状体内の顆粒は、主に不規則な形状であり、すなわち丸くない粒子ではない。この実施態様において、第１の構成要素の顆粒は、第２の構成要素の顆粒より大きな平均等価直径 (average equivalent diameter)を示す。

用語「平均等価直径」又は「等価直径 (equivalent diameter)」は、丸い孔を有する篩いを通して篩いにかけることにより測定される球状粒子の直径に相当する、不規則な形状の対象（ここでは顆粒又は微粒子）の直径（の平均）を指す。「０．５ｍｍ超１２．５ｍｍ未満の範囲の等価直径」を有する顆粒は、任意の方向に１２．５ｍｍの直径を有する孔を有する篩いを通過することができるが、ある方向で０．５ｍｍの直径を有する孔を有する篩いを通過することができない顆粒である。用語「等価直径」は、本明細書において、不規則な及び規則的な、すなわちそれぞれ丸い又は球形粒子について使用される。言うまでもなく、球形顆粒と微粒子について、等価直径はその直径に相当する。

顆粒が主に丸く、顆粒の寸法がその直径を介して決定される場合、すなわち第１の粒状体の顆粒の平均直径が、第２の粒状体の平均直径より大きい場合にも、同じ関係が適用される。

第１の構成要素と第２の構成要素との平均粒子サイズの差は、水中のさらに改良された溶解プロフィールの利点を有し、従って乾燥濃縮物内の全ての成分が同時に溶解される。第１及び第２の構成要素の溶解挙動を最適化するのに必要な正確なサイズ及びサイズ差は、日常的な実験に基づいて当業者が決定することができる。

ある実施態様において、第１の粒状体は、０．５ｍｍ超１２．５ｍｍ未満の範囲、例えば０．８ｍｍ超８．０ｍｍの等価直径を有する、少なくとも５０重量％、例えば少なくとも７５重量％、又は例えば少なくとも９０重量％の顆粒を含む。さらなる実施態様において、第１の粒状体内の最大１００重量％の第１の顆粒は、この等価直径範囲を満足する。

別の実施形態において、第２の粒状体は、１ｍｍ超５ｍｍ未満の範囲、例えば１．２ｍｍ超４．８ｍｍの等価直径を有する、少なくとも５０重量％、例えば少なくとも７５重量％、又は例えば少なくとも９０重量％の顆粒を含む。さらなる実施態様において、第２の粒状体内の最大１００重量％の第２の顆粒は、この直径範囲を満足する。

ある実施態様において、第１及び／又は第２の粒状体は、規格内ではなく、規格が要求するものより小さい等価直径を有する顆粒を含んでよい。ある実施態様において、規格内ではない全顆粒の少なくとも８０重量％は、規格の下限より小さい等価直径を示す。

さらなる実施態様において、第１及び第２の粒状体は両方とも、等価直径の点で、そのサイズについての上記条件を満足する。

第１の構成要素は、ＮａＣｌ及びグルコースを含む。グルコースは、第１の構成要素中に一水和物又は無水物の形態で存在してもよい。この用語はまた、Ｄ−グルコース（ブドウ糖とも呼ばれる）及びＬ−グルコース、並びにＤ−及びＬ−グルコースのラセミ体を包含する。これはさらに、ｐＨ調整剤などの添加剤を含んでよい。

第２の構成要素は、酸性透析液で使用するのに必要な少なくとも１種のさらなる電解質を含む。

本明細書において用語「電解質」は、透析中に及び透析中の患者に不寛容や有害作用を引き起こさない全ての電解質を含む。

ある実施態様において、生理学的に許容し得る電解質は、マグネシウム、カルシウム、カリウムの陽イオン、又はこれらの２つ以上の混合物から選択される陽イオンを有する。この実施態様内で、陰イオンは、クロリド、アセテート、ラクテート、又はこれらの陰イオンの２つ以上の混合物から選択することができる。

ある実施態様において、生理学的に許容し得る電解質として、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸マグネシウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、又はこれらの２種以上の組合せから選択される塩が使用される。

ある実施態様において、粒状体の形態の第１の構成要素はＮａＣｌ及びグルコースを含み、第２の構成要素は、ＣａＣｌ₂ 、ＭｇＣｌ₂ 、及びＫＣｌを含み、また粒状体の形態である。

別の実施態様において、濃縮物は、クエン酸又は他の適切な酸であってもよく、、例えばクエン酸でもよい、第３の構成要素を含む。

第２の態様において本発明は、乾燥濃縮物を調製するための方法に関する。この方法は、第１の粒状体の形態の第１の構成要素の提供と、第２の粒状体又は粉末の形態の第２の構成要素の提供とを包含する。

すなわち、本方法は造粒工程 (granulating step)を含む。従って、粒状体の形態の第１及び第２の構成要素の調製方法は、成分の個別の計量／提供と、第１及び第２の粒状体の形成とを含む。第１及び第２の粒状体は、これらを別々に造粒／調製し、これらの２つの別々に調製された粒状体を組合せて乾燥濃縮物を生成することにより、得ることができる。

本発明の範囲内で、流動層造粒、攪拌造粒、パンコーティング造粒、及び湿式造粒などの当該分野で公知の乾式及び湿式造粒法を含む、任意の種類の造粒法が使用可能である。乾燥濃縮物の粒状体を調製するために利用できる造粒法についてのさらなる詳細に関しては、本出願人によるＵＳ６，２１０，８０３、並びにＥＰ２１５１２４７及びＥＰ０６０２０１４を参照されたい。

ある実施態様において、ＥＰ０２８７９７８に開示されているような造粒法が使用される。当技術分野で周知の流動層造粒に比べて、この造粒法は、例えば、エネルギー消費の点で著しくより経済的である。ＥＰ０２８７９７８の造粒法は、構成要素が連続的に造粒手段に提供される連続プロセスである。

すなわち本出願は、以下の工程を含む、本明細書に記載の乾燥濃縮物の調製方法に関する：
ＮａＣｌ及びグルコース、又は少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質、又は前記ＮａＣｌ及びグルコース、及び少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を乾燥圧縮して、第１及び第２の圧粉体を得る工程であって、前記第１の圧粉体の乾燥圧縮と前記第２の圧粉体の乾燥圧縮は、互いに別々に行われる上記工程と、
前記第１の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を形成させる工程、又は、前記第１及び第２の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１及び第２の顆粒を含む第１及び第２の粒状体を形成させる工程、又は前記第１の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を形成させ、前記第２の圧粉体のサイズを縮小して、粉末を形成させる工程。

ある実施態様において、乾燥圧縮 (dry compressing)は、前記ＮａＣｌ及びグルコース、又はＮａＣｌ及びグルコースと少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質とを、互いに逆方向回転する回転方向で駆動される (driven in mutually conter-rotating rotation sense)、平行軸を有する２つのロール間に、圧力下で通過させる工程を含む。

サイズの縮小は、摩砕、粉砕、圧搾、又はこれらの２種以上の組み合わせなどの当該分野で公知の任意の方法により達成される。

さらに、乾燥圧縮とサイズ縮小の前記工程は、連続的に行われる。

さらなる実施態様において、前記調製方法は、前記圧粉体のサイズを縮小することにより得られる前記粒状体を、少なくとも２つの篩いを通じて、ある実施態様において、ちょうど２つの篩いを通じて、篩い分けることを含む。さらなる実施態様において、所望の最大サイズより大きいサイズを有するか又は所望の最小サイズより小さいサイズを有する顆粒は、前記圧縮工程に再導入される。さらなる実施態様において、すべての顆粒が前記圧縮工程に再導入される。この篩い分けと圧縮工程への再導入は数回行われ、粒状体内の顆粒のより均一なサイズ分布が得られる。これはまた、ある実施態様において、不要な非常に小さな粒子（細粉）の量、及び一般的に、規格外のサイズを有する顆粒の量を最小にする。

さらに本発明はまた、本明細書で前述した調製方法により得られる乾燥濃縮物、すなわち、本明細書で前述した第１の粒状体の形態の第１の構成要素と、それぞれ本明細書で前述した第２の粒状体又は粉末の形態の第２の構成要素とを含む乾燥濃縮物に関し、ここで、第１及び／又は第２の粒状体は、造粒法を介して得られる。

ある実施態様において本発明は、本明細書で前述した乾燥濃縮物に関し、ここで、第１及び／又は第２の構成要素又は第１及び第２の構成要素の粒状体は、以下の工程を含む製造方法を介して得られる：
前記ＮａＣｌ及びグルコース、又は少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質、又は前記ＮａＣｌ及びグルコースと少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を乾燥圧縮して、第１及び第２の圧粉体を得る工程であって、前記第１の圧粉体の乾燥圧縮と前記第２の圧粉体の乾燥圧縮は、互いに別々に行われる、工程と；
前記第１の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を形成させる工程、又は前記第１及び第２の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１及び第２の顆粒を含む第１及び第２の粒状体を形成させる工程、又は前記第１の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を形成させ、かつ第２の圧粉体のサイズを縮小して粉末を形成させる工程；
例えば、ここで乾燥圧縮は、ＮａＣｌ及びグルコース、又はＮａＣｌ及びグルコースと少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質とを、互いに逆方向回転する回転方向で駆動される、平行軸を有する２つのロール間に、圧力下で通過させる工程を含み；及び／又は
例えば、ここでサイズの縮小は、摩砕、粉砕、圧搾、又はこれらの２種以上の組み合わせにより達成され；及び／又は
例えば、ここで乾燥圧縮とサイズ縮小の前記工程は、連続的に行われる。

得られる乾燥濃縮物は、一体型又は多部分の形態、例えば２部分形態、又は３部分形態で提供されてもよい。これは、乾燥濃縮物の２つ又は３つの構成要素が、全ての構成要素の混合物として、例えば１つのみの区画を含む容器（１０）内で提供されるか、又は容器（１０）の別の区画内で、又は別々の容器（１０）内で、それぞれ提供されてもよいことを意味する。

ある実施態様において、第１及び第２の構成要素は、容器（１０）の１つの区画内で、又は容器（１０）内で提供され、第３の構成要素、すなわちクエン酸は、同じ容器（１０）の別の区画内で提供されるか、又は別の容器（１０）内に含有される。

第３の態様において本発明は、前記乾燥濃縮物から調製される液体酸濃縮物に関する。液体濃縮物に到達するために、本発明の乾燥濃縮物は、水、例えば超純水と混合しなければならない。これは、当技術分野で公知の手段により、透析を開始する前に、例えば透析ユニット又は調製ユニットにより達成される。

第４の態様において本発明は、本発明の乾燥濃縮物を含む容器（１０）に関する。

本明細書において用語「容器」は、「パッケージング」又は「バッグ」又は「カートリッジ」などの用語を包含する。ある実施態様において用語「容器」はまた、例えば透析ユニット又は透析ユニットに接続されている器具から取り出し、前記ユニットに再挿入することができる容器を意味する。さらなる実施態様において、用語「容器」はまた、容器（１０）に存在する構成要素を溶解し、及び／又はそれらからプロトンを放出するために、前記容器が、水及び／又は生理学的に許容し得る電解質溶液、例えば塩化ナトリウム溶液がアクセス可能であることも意味する。

前記実施態様において、容器（１０）は、典型的には、乾燥濃縮物以外に、液体、例えば水を、１〜１５リットル、又は２〜１４リットル、又は３〜１３リットル、又は４〜６リットルの容量で、受容できるか又は受容して、乾燥濃縮物を溶解することにより、酸液体濃縮物を製造するような容量を有するか、及び／又は容器（１０）が、１〜１５リットル、又は２〜１４リットル、又は３〜１３リットル、又は４〜６リットルの範囲の総量を有するような容量を有する。

乾燥濃縮物は、容器（１０）中に、０．５ｋｇ〜６ｋｇの量、例えば０．７５ｋｇ〜５．５ｋｇ、さらに例えば１．０ｋｇ〜５．０ｋｇの量で、特に、例えば１．３〜４．２ｋｇの量で存在することができる。このような容器（１０）は、問題の無い取り扱いを可能にし、輸送及び保存が容易であり、１回以上の血液透析治療を実施するのに適している。

乾燥濃縮物が、２〜１５リットルの容量又は４〜１５リットルの容量の、その溶解で得られる酸液体濃縮物が、ｐＨが＜７．０を有するように、構成されることは可能である。

乾燥濃縮物が、４〜１５リットル、例えば４〜６リットル容量の液体、例えば水で溶解された時、液体濃縮物が生成され、乾燥濃縮物が、例えば完全に溶解されるような量で、容器（１０）に含有されることが、具体的に考えられる。

一般的に、最終透析液を製造するための溶解はインサイチュで行われ、構成要素の成分の量と比率、並びに容器のサイズ、及び水の量は、成分が、例えば最終透析液の容量に関して以下の濃度範囲（mmol/l）で存在するように調整される。
ＮａＣｌ： 110〜170 mmol/l， 例えば 130〜150 mmol/l
ＫＣｌ： 0.7〜4.3 mmol/l， 例えば 1.0〜4.0 mmol/l
ＣａＣｌ₂ ： 0.7〜2.0 mmol/l， 例えば 1.0〜1.7 mmol/l
ＭｇＣｌ₂ ： 0.3〜1.2 mmol/l， 例えば 0.5〜1.0 mmol/l
グルコース： 0.8〜2.2 g/l， 例えば 1.0〜2.0 g/l
クエン酸： 0.1〜20 mmol/l， 例えば 1.0〜15.0 mmol/l。

全ての値は、最終透析液に関する。例えば、水と塩基濃縮物の３４リットルの混合物が、１リットルの酸液体濃縮物と混合されて、３５リットルの即時使用可能な透析液が得られると考えられる。この混合比は、当然、上記した例に適用できるのみでなく、一般に適切な混合比と推定できる。

以下の表は、（即時使用可能な）透析液中の本発明の乾燥濃縮物並びに液体酸濃縮物に由来する関連成分の濃度（ｍｍｏｌ／ｌ）の典型的な実施態様を、種々の濃度等級で示す。

透析液を調製するために、典型的には３５ｍｍｏｌ／ｌの重炭酸ナトリウムが添加され、これは１３８ｍｍｏｌ／ｌの透析液内のナトリウム濃度をもたらす。（即時使用可能な）透析液を調製するための器具内の混合比は、１部の酸濃縮物、１．６〜３．３部の塩基濃縮物、典型的には飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び約３０〜約４０部の水である。

ある実施態様において、適切な量の水とともに、ある患者の１回の治療に使用するのに適した酸濃縮物が得られるように、前記乾燥濃縮物内の成分の量及び比率が使用される。本実施態様内において、適切な量の第１及び第２、及び任意選択的に第３の構成要素を含む容器（１０）は、総量４１５７ｍｌの水が充填される。得られる液体濃縮物は、透析ユニット又は調製ユニット内で１：３７の比率で希釈される。水は容器（１０）に、６００〜８００ｍｌ／分、例えば７００ｍｌ／分の速度で、１〜３リットル／分、例えば２リットル／分の速度の空気とともに加えられる。ある実施態様において、前記溶解は、５０〜６５℃の範囲の温度で行われる。ある患者の１回の治療のためのこのような液体濃縮物の提供に関するさらなる詳細は、例えば以下の例から推定することができる。

特に適切な容器（１０）は、国際公開第２０１３／００４３６２号に開示され、その内容は参照のため本明細書に組み込まれる。容器の材料及び形状に加え、国際公開第２０１３／０２０９８９号はまた、容器（１０）を透析ユニット又は調製ユニットに接続するための適切な接続手段、並びに液体酸濃縮物を確実かつ迅速に提供するために必要な水及び／又は空気の導入手段を開示する。

容器（１０）の形に関して、特に対向し、溝状領域（１９）を形成する壁領域（１７，１８）を有する接続手段（１２）と反対の部分に関しては、国際公開第２０１３／０２０９８９号の図１を参照されたい。

ある実施態様において、容器（１０）は、透析ユニット又は調製ユニットに固定的に接続可能である。接続手段に関しては、国際公開第２０１３／００４３６２号及びそこに引用されている従来技術を参照されたい。

別の実施態様において、容器（１０）はまた、塩基濃縮物を含むことができるが、いずれの場合も別の区画内である。

ある実施態様において、乾燥濃縮物を溶解する目的のために、水だけでなく空気も、容器（１０）の接続手段を介して、透析ユニット又は調製ユニットの結合手段を介して、又はこれらの手段／ユニットの対応する流体接続を介して、及びさらに、ホースなどを介して、容器（１０）に導入される。それぞれの接続手段は、当該分野で公知であり、例えばＥＰ１３４４５５０Ｂ１に開示されている。

ＥＰ１３４４５５０Ｂ１の教示から逸脱して、本発明の枠内で、空気及び溶剤、特に水の供給のために、並びに液体濃縮物の取り出しのために、コネクター部が機能する。他のコネクター部は、本発明の枠内で、容器（１０）からの気体又は空気の取り出しのためにのみ機能する。

さらに容器（１０）は、少なくとも１つのコードを有し、これにより、容器（１０）及び／又は乾燥濃縮物及び／又は液体酸濃縮物を同定することができる。

コード、通気、出口、及び導入手段に関するさらなる詳細に関しては、再度国際公開第２０１３／０４２６３号を参照されたい。

本発明の第４の態様に記載の容器（１０）の１つの具体的実施態様は、図を参照して説明される。

図１は、乾燥濃縮物が部分的に充填された本発明に係る容器（１０）の概略図である。

図２は、本発明に係る容器、並びにこの容器の結合前の透析ユニット又は調製ユニットの結合領域の斜視図である。

図３は、製造中並びに開口操作中の、本発明に係る容器（１０）の実施態様の概略図である。

図４は、本発明に係る容器（１０）の長手方向断面図、並びに本発明に係る容器（１０）の斜視図である。

図５は、容器（１０）を製造するための膜ウェブの平面図である。

図６及び７は、製造方法の概略図である。

図１は、作動位置における容器１０の概略図を示す。２つの壁部 (wall sections)１７、１８は両方とも、水平方向に対して傾斜するように設計されており、それぞれ外側から内側に落下するように作られ、それらの間に溝状領域 (trough-shaped region)１９が形成され、これは、次に最下点 (bottommost point)又は領域を形成し、ここで、乾燥濃縮物は内側容器の空間内に配置される。

このように、容器１０は壁領域 (wall regions)１７、１８を有し、その間に溝状あるいはくぼみ状の領域 (trough-shaped or depression-shaped region)１９が形成され、乾燥濃縮物２０は、容器１０の作動位置で少なくとも溝状領域１９内に存在する。こうして乾燥濃縮物は、記載の溝状領域１９へと「摺動 (slides on)」し、従って中央位置に存在し、ここで、乾燥濃縮物を溶解するために好適な条件が適用される。好適な実施態様において、壁領域１７と１８の間の角度の値は、図１に示されるように５０°である。その間が３０°〜９０°、例えば４０°〜６０°、例えば５０°の角度を有する斜めの壁領域１７、１８を有する容器１０もまた、くぼみ状の領域１９の有利な効果を実現する。

ただし、容器１０は、少なくとも１つの又は複数の漏斗状のくびれ (funnel-like constrictions)を、実際容器１０の下端領域に有する。従って、溶解していない乾燥濃縮物は、全体の溶解操作中に流体又は液体及び空気の送達点に直接位置し、連続的に回転される。濃縮物の完全溶解の時間は、具体的には、この尺度により好適な時間に縮小される。

導入手段１６、すなわちホース、ライン等は、例えば溝状領域１９まで及びその中に、及び漏斗状のくびれまで及びその中に伸長している。好適な実施態様のパイプ１６の下端と容器１０の最下点との距離Ｄは、約５ｍｍ、例えば５ｍｍ±３ｍｍである。またパイプ１６の下端と容器１０の最下点との距離Ｄが２ｍｍ〜８ｍｍである容器１０は、容器１０の有効な作動を可能にする。

図１からさらに明らかなように、容器１０は、１種類の濃縮物２０によっては完全に充填されない。乾燥濃縮物は、以下の物質を含む：電解質、グルコース、及びクエン酸、又は他の適切な酸を固体若しくは液体型で含む。好適な実施態様において、容器の約９０％は、溶解用に最適化されたＮａＣｌ／ブドウ糖顆粒２０ａで充填される。この濃縮物に少量の顆粒２０ｂが充填され、これは優れた均一性について最適化される。

容器１０は、後述される接続部材１２により接続される。ある実施態様において、容器１０の上部に、切断形を有する剛性ピストン又はソフトタンク等を用いたときに穿孔可能な膜でもよい開口機構を有するタンク１０ｃが配置される。タンク１０ｃ内にクエン酸２０ｃが、例えば粉末形態で保存される。図１において、この機構は、既に開かれている。別の実施態様において、成分２０ａ〜２０ｃは、開口機構の無い前記容器１０中に保存され、すなわち成分２０ａ〜２０ｃは１つの区画に存在する。

バッグ (bag)１０は、図の上部に表示されている領域中に特殊な接続要素１２を有し、これにより、バッグは、透析ユニット又は充填ステーション（これは、本発明の枠内で調製ユニットとも呼ばれる）に懸濁することができる。接続要素１２は、例えば液密及び／又は気密で、透析ユニット又は調製ユニットの特別な連結器 (coupler)に接続することができるように、作成される。この接続は、単純なプラグ、又は回転運動、又はネジ接続により、確立することができる。

接続を確立後、液体及び／又は気体は、ライン１６を介して容器１０内に導入することができる。乾燥濃縮物が完全に溶解されるとすぐ、酸液体濃縮物は、同様にライン１６により容器１０から引き出すことができる。ライン１６は、上部容器壁から始まって、上から容器１０の内部に、及び容器１０の内部空間の最下点まで及びこの中に、又はそこに存在する乾燥濃縮物の中に突き出す。

さらに図１から明らかなように、バッグはインフロー（inflow）１６を有し、これはホース１６のように形成され、その開口端は、容器１０の上記最下点１９に存在する。インフロー又はホース１６は、その端部領域で容器１０中に突き出して提供され、前記容器１０は、ホース１６の内部への乾燥濃縮物の侵入を防止するための保護としてフィルター等を有する。

水の充填、空気の導入、及び液体濃縮物の取り出しは、ライン１６を介して行われる。最終透析液を製造することができるように、製造された液体濃縮物は、ある容量の水、例えばＲＯ水と混合される。透析ユニット又は調製ユニットに連結された容器１０中の乾燥濃縮物を溶解することにより同様に得られる塩基液体濃縮物は、酸液体濃縮物の添加の前又は後に計量することができる。

水及び／又は空気で充填中に容器１０からの空気の排出を可能にするために、透析ユニット又は調製ユニットに連結できる通気要素 (venting element)が提供される（図１には示していない）。この通気要素は、例えばバッグの壁に又は接続手段１２の領域に配置されたフィルターを用いて形成することができる。このフィルターは、空気と液体の通過を可能にするが、粉末や顆粒が容器１０から外に移動しないように、粉末や顆粒は通さないように、作成すべきである。

同一の容器１０を用いて複数の透析治療が次々に行われる場合、治療の間に即時に殺菌を行うことができる。これは１次回路であるため、汚染のリスク無しで、パージする前に、充填を行うことが考えられる。

図２は、調製ユニット又は透析ユニットの連結手段 (coupling means)に連結するように機能する接続手段 (connection means)１２を有する、本発明に係る容器１０の例示的実施態様を示す。

図２から明らかな構成は、好適な実施態様において、参照番号５０によって一般的に示される透析ユニット又は調製ユニットへの容器１０の連結のための、本発明に係る好適な構成を示す。

空気と水は、接続手段１２により透析ユニット又は調製ユニットのポート５２を介して、容器１０に導入することができ、ホース１６を介して容器１０の下部領域に導入することができる。この目的のために、コンテナ側の容器１２０へのポート５２の接続が起きる。

容器１０又はその接続手段１２は、さらなる連結器又はコネクター１２２を介して、透析ユニット又は調製ユニットに接続される。それに応じて関連するラインは参照番号５１で示される。

空気は、溶解プロセスの間に又は容器１０の充填プロセス中に、水と空気を用いて、ポート又はライン５１を介して容器１０から除去される。

ＥＰ１３４４５５０Ｂ１から公知の教示とは異なり、本発明に係るライン５２またはライン１６は、水と空気の供給に機能するだけでなく、溶解した濃縮物の引き出しを提供する。これは、適切な搬送手段により、例えばポンプを用いて、ライン１６及びライン５２を介して引き出され、次に、透析ユニット又は調製ユニット中の適切な時点で希釈され、その結果、任意選択的に塩基濃縮物を添加後、最終透析液が提供される。これは、接続手段及び結合手段を通る流路、並びに少なくとも局所的に溶解するために使用される水のホースを介する流路が、液体濃縮物が引き出される流路に対応することを意味する。同じポンプが、一方で水を供給し、他方で液体濃縮物を引き出すのに使用することができる。

図２から明らかなように、ポートまたはライン５１、５２はスタブ (stubs)を有し、その上に容器１０のコネクター１２０、１２２が配置され、例えば栓をされて、従ってコネクター１２０、１２２の受容領域はスタブを受け取る。この目的のために、くぼみ又はレシーバー５３、５４は、透析ユニット又は調製ユニットに配置され、その中に上記スタブが突き出し、容器１０が結合されると、その中に対応するコネクター１２０、１２２が挿入される。結合された状態では、スタブはコネクター１２０、１２２のレシーバー中に突き出すか、又は少なくともそこに接続されて、流体機密性の接続が確立される。ある実施態様において、これらのスタブはまた、通気手段により容器１０を排気する可能性を提供する。

コネクター１２０はホース１６と流体連通しており、コネクター１２２は容器１０のフィルターと流体連通している。このような接続は、例えば、ＥＰ１３４４５５０Ｂ１に記載されているように、例えばコネクター１２０、１２２の壁中の溝などにより達成することができる。ＥＰ１３４４５５０Ｂ１に同様に詳述されているチャンバーは、コネクター１２０、１２２とライン１６との間に配置することができる。

したがって、水と空気は容器１０に供給することができ、液体濃縮物は、ユニット側のライン５２とコネクター１２０とを介して、容器１０から取り出すことができる。空気は、ユニット側のライン５１とコネクター１２２とを介して、容器１０から取り出すか排出することができる。

容器１０が装着された状態では、軸６５の周りを回転できる透析ユニット又は調製ユニットのカバー５９は次に折り畳まれ、すなわち容器１０の結合後、折り畳まれ、従って、カバー５９に配置されたスタブ７０、７１は、上から、接続手段１２のコネクター１２０、１２２の上を加圧し、これらを結合位置に保持する。容器が使用されない場合、スタブ７０、７１は切り欠き５３、５４とかみあい、従って、流体気密な接続が同様に生じる。パージプロセスは、カバーのこの位置で行うことができる。

参照番号６０は、接続要素１２に密封接続されている容器１０の端部領域を最終的に示す。

図３は、基準膜 (reference film)５００を有する第１の膜と、参照番号６００を有する容器１０の実施態様の第２の膜とを示す。２つの膜５００と６００を接続する折り畳み領域は、参照番号７００で示される。この折り畳み領域７００は、別の部分として設計することができ、又は膜５００、６００の１つと接続して一体にすることができる。図３から明らかなように、折り畳み領域７００は、互いに鋭角的に配置されているが同じ長さを有していない２つの突出部により形成される。

図３はさらに、矢印の左側に示す折り畳まれた状態と矢印の右側に示す折り畳まれていない状態で、容器１０の開口部突起を示す。

これは、等しい長さの突出部を用いるより、展開することにより重心の移動がより少ない、長さの異なる折り畳み領域７００の突出部により達成され、こうして、参照番号７１０で示される容器１０のＶ字状の先端が底部に残り、これは溶解工程のために重要である。

本発明の枠内で使用される用語「膜」は、一般的に解釈されるべきであり、これは、容器１０の任意の壁材料を含む。これは、弾性、可撓性等とすることができる。膜５００、６００、及び折り畳み７００、又はコーナー領域７００は、同じ材料を含むことができる。

図４の左側の図は、図３の容器１０を、長手方向の断面図と斜視図で示す。酸濃縮物用の透析ユニット又は調製ユニットに容器１０を結合させることができる接続手段１２は、図１０の上部領域に配置されている。この接続手段は、容器１０の隣接する膜又は壁領域と、流体密封接続している。

図４から明らかなように、容器１０の壁は、容器１０の膜と、折り畳み部分を有する他の膜による容器１０の他の壁とにより形成される。容器１０は、折り畳まれた状態では比較的小さなスペースを占めるが、展開状態では乾燥濃縮物または溶解した濃縮液のために大きな吸入容量を有することが、図から明らかである。ただし本発明において、本発明の好適な実施態様において、容器１０又はその壁は、正確に２つの膜から製造される。

図５は、２つの列８００と９００を備える膜ウェブを平面図で示す。図から明らかなように、容器の壁を形成するための膜部分は、平面図では台形形状に形成され、台形部の下の列９００が、台形部分の上の列８００に対して上下逆さまである（すなわち、頭で立っている）ように、２つのウェブに配置される。これは膜材料の良好な利用を可能にする。

図５からさらに明らかなように、切り抜き１０００は、この方法では比較的小さく保たれ、たとえば同様に、互いに隣接する台形の間に位置しない。

参照符号Ａにより示されるように、溶着は、示されるパターンＭに従って一工程で行われ、次に膜の切断が、パターンＭに従って工程Ｂで同様に行われる。

図６は、容器１０を形成する膜５００、６００を斜視図で示す。図５から明らかでありかつ矢印により示されるように、上の膜５００はまず工程１で折り畳まれ、次に、工程２で下の膜ウェブ６００に溶着される。２つの膜を切断して互いに別々の容器１０を作成する工程は、図５には示していない。参照番号１１００は、それぞれの膜部分を溶着するための装置を示す。

本発明の好適な実施態様において、個々の膜は、それぞれ多層膜、例えば２層膜である。１つの層は、低融点を有する封止層である。他の層は、これより高い融解温度を有し、これに対して優れた機械的強度又は抵抗を有する。

ポリアミド（高融点、良好な抵抗特性、透明性と視覚的な魅力）及びポリエチレン（低溶融点、溶着が容易）の使用が考えられる。このような２層膜は、本発明に係る容器１０を製造するための優れた選択肢である。膜の厚みは、例えば２００マイクロメートルであり、膜の寸法の決定は、充填された容器１０が、５リットルの容量を占めることができるように行われる。

図７は、左側の図では、容器１０の後の壁を形成する２つの膜５００、６００を示す。方法の第１の工程において、膜は広げられている（図７、左側の図）。次に、図７から明らかなように、膜５００の１つの上に折り目またはねじれが作成される（中央の及び右側の図）。このねじれは、ねじれ状態の膜５００中で２つの膜の長さが実質的に同一であるように作成される。２つの突出部５０１により形成される領域は、容器１０の壁を形成する；膜５００の隣接部分により、及び膜６００により、さらなる壁が形成される。

さらに第５の態様において、本発明は、少なくとも工程（ｉ）を含む、液体酸濃縮物または透析液を作製する方法に関する：
（ｉ）第１の態様又は本明細書に記載の実施態様の１つの濃縮物を、任意選択的に空気などの気体の存在下で、水と混合する。

ある実施態様において、前記混合は、少なくとも１つの以下の条件下で、例えば条件２）、５）、及び６）の下で行われる：
１）混合は、請求項１１または請求項１２に記載の容器１０内で行われる；
２）混合は、請求項１２に記載の容器１０内で行われる；
３）混合は、水と空気の存在下で行われ、ここで、水は６００〜８００ｍｌ／分の速度で容器１０に添加される；
４）混合は、水と空気の存在下で行われ、ここで、空気は１〜３リットル／分の速度で容器１０に添加される；
５）混合は、水と空気の存在下で行われ、ここで、水は６００〜８００ｍｌ／分の速度で容器１０に添加され、空気は１〜３リットル／分の速度で容器１０に添加される；
６）混合は、５０℃〜６５℃、例えば５５°Ｃ〜６０°Ｃの温度で行われる。

ある実施態様において、透析液の前記作成は、、具体的には、上記条件２）、５）、及び６）の組合せが使用される場合、１０分未満、例えば５〜１０分未満、例えば７〜９分の時間枠内で行われる。この実施態様は、液体酸濃縮物などの透析液を、ある患者の１回の治療のためにオーダーメイドの形で提供するのに特に適している。

別の実施態様において、前記混合は、全く透析が行われない時に、透析ユニット又は調製ユニット内で行われる。

第６の態様において本発明はさらに、透析液、例えば血液透析用の透析液の製造のために機能する酸液体濃縮物を製造するための、本発明に係る容器１０の使用に関する。特に、第５及び第６の態様では、すなわち液体酸濃縮物の提供では、乾燥濃縮物の有益な溶解特性が重要な役割を果たす。乾燥濃縮物から直接透析液を調製している時は、顕著に多量の水が適量の乾燥濃縮物に加えられて、医薬的に許容し得る透析液が提供されるが、本発明の範囲内で、本発明の第４のの態様に関連して上述したように、乾燥濃縮物は顕著に少ない量の水、すなわち１〜１５リットル、例えば４〜６リットルの水に溶解される。

第７の態様において本発明はさらに、透析液、例えば血液透析用の透析液の製造用の、本発明に係る容器１０内に位置する酸液体濃縮物の使用に関する。

本発明はさらに、透析ユニット又は調製ユニットに関し、調製ユニットは、透析液の濃縮物の製造に機能する。ただし本発明において、透析ユニット又は調製ユニットは、本発明に係る容器１０に結合しているか、又はそのような容器１０に結合するのに適している。

第６及び第７の態様に関するさらなる詳細については、再度国際公開第２０１０／００４２６３号を参照されたい。

さらなる態様において本発明は、第１の態様又は本明細書に記載の実施態様の１つの透析液用の濃縮物、又は水と前記濃縮物との混合物から生じる透析液用の濃縮物を少なくとも含む、透析ユニット又は調製ユニットに関する。

ある実施態様において、前記透析ユニット又は調製ユニットは、所望の液体酸濃縮物又は透析液を提供するのに必要な、乾燥濃縮物と他の成分との適切な混合を制御するための手段を含む。ある実施態様において、前記制御手段はまた、前記混合中に水及び／又は気体の流れを制御するように適応される。

酸構成要素を含む以下の乾燥濃縮物が調製された。構成要素「少量成分」及び「ＮａＣｌ／ブドウ糖」は、それぞれＥＰ０２８７９７８に記載の造粒法により得られた。以下の数（「ｇ」で）は、例示である理解すべきであり、本例に基づいて、乾燥濃縮物中に存在する成分の各比率を例示することを意図する。

こうして得られた粒状体は、図１に関連して説明されたようにバッグの形態で提供され、総量４１５７ｇの水と混合された。生じる液体濃縮物はさらに、３７：１の比率で透析ユニット中に溶解された。水は７００ｍｌ／分の速度で、２リットル／分の量の空気とともに、バッグに導入された。約７分後、完全な溶解が達成され、透析治療が行われた。透析液内の濃度（Ｍｍｏｌ／ｍｌ）は以下の通りである：
クエン酸: １
Ｃｌ： １０９〜１１１
Ｃａ： １．５
Ｍｇ： ０．５
Ｋ： ２〜４
Ｎａ： １０３

Claims (15)

1. 透析で使用可能な液体酸濃縮物又は液体酸濃縮物の一部を生成するのに適した乾燥濃縮物であって、
   塩化ナトリウム及びグルコースを含む複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を含む第１の構成要素と、
   複数の第２の顆粒を含む第２の粒状体を含む第２の構成要素であって、前記顆粒が、塩化ナトリウムとは異なる、少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含む、前記第２の構成要素、又は
   粉末状の第２の構成要素であって、前記粉末が、塩化ナトリウムとは異なる、少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質を含み、かつ前記粉末が複数の微粒子を含み、各粒子が、前記少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質の１つを含むか又はこれからなる、前記第２の構成要素、又は
   前記第２の粒状体と前記粉末との混合物と
   を含む、乾燥濃縮物。
2. 第１及び第２の構成要素は、前記第１及び第２の粒状体を含むか又はこれらからなる、請求項１に記載の乾燥濃縮物。
3. 第１の構成要素の顆粒は、第２の構成要素の顆粒より大きい平均等価直径を示す、請求項２に記載の乾燥濃縮物。
4. 第１の粒状体は、乾燥濃縮物中の第１の粒状体の総重量に基づいて、それぞれ少なくとも５０重量％、例えば少なくとも７５重量％、又は少なくとも９０重量％の顆粒を含み、それらは０．５ｍｍ超１２．５ｍｍ未満の等価直径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の乾燥濃縮物。
5. 第２の粒状体は、乾燥濃縮物中の第１の粒状体の総重量に基づいて、それぞれ少なくとも５０重量％、例えば少なくとも７５重量％、又は少なくとも９０重量％の顆粒を含み、それらは１ｍｍ超５ｍｍ未満の等価直径を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の乾燥濃縮物。
6. 第２の構成要素は、マグネシウム、カルシウム、カリウム、又はこれらの２つ以上の混合物の陽イオンから選択される陽イオンを含み、かつクロリド、アセテート、ラクテート、又はこれらの２つ以上の混合物から選択される陰イオンを含み、例えば、第２の構成要素は、ＭｇＣｌ₂、ＣａＣｌ₂、及びＫＣｌを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の乾燥濃縮物。
7. 第３の構成要素としてクエン酸をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の乾燥濃縮物。
8. 第１の構成要素又は第１及び第２の構成要素の粒状体が、以下の工程：
   ＮａＣｌ及びグルコースを乾燥圧縮して第１の圧粉体を得るか、又はＮａＣｌ及びグルコースと、少なくとも１つのさらなる生理学的に許容し得る電解質とを乾燥圧縮して、第１及び第２の圧粉体を得る工程であって、前記第１の圧粉体の乾燥圧縮と前記第２の圧粉体の乾燥圧縮とが互いに別々に行われる、工程と、
   前記第１の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を形成させる工程、又は、前記第１及び第２の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１及び第２の顆粒を含む第１及び第２の粒状体を形成させる工程と、
   を含む製造方法により得ることができ、
   例えばここで、乾燥圧縮は、ＮａＣｌ及びグルコース、又はＮａＣｌ及びグルコースと少なくとも１つのさらなる生理学的に許容し得る電解質とを、互いに逆方向回転する回転方向で駆動される、平行軸を有する２つのロール間に、圧力下で通過させる工程を含み、
   例えばここで、サイズの縮小は、摩砕、粉砕、圧搾、又はこれらの２種以上の組み合わせにより達成され、
   例えばここで、乾燥圧縮及びサイズ縮小の工程は、連続的に行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の乾燥濃縮物。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の乾燥濃縮物の調製方法であって、以下の工程：
   ＮａＣｌ及びグルコースを乾燥圧縮して第１の圧粉体を得るか、又はＮａＣｌ及びグルコースと、少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質とを乾燥圧縮して、第１及び第２の圧粉体を得る工程であって、前記第１の圧粉体の乾燥圧縮と前記第２の圧粉体の乾燥圧縮とが互いに別々に行われる、工程と、
   前記第１の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１の顆粒を含む第１の粒状体を形成させる工程、又は、前記第１及び第２の圧粉体のサイズを縮小して、複数の第１及び第２の顆粒を含む第１及び第２の粒状体を形成させる工程と、
   を含み、
   例えばここで、乾燥圧縮は、ＮａＣｌ及びグルコース、又はＮａＣｌ及びグルコースと少なくとも１種のさらなる生理学的に許容し得る電解質とを、互いに逆方向回転する回転方向で駆動される、平行軸を有する２つのロール間に、圧力下で通過させる工程を含み、
   例えばここで、サイズの縮小は、摩砕、粉砕、圧搾、又はこれらの２種以上の組み合わせにより達成され、
   例えばここで、乾燥圧縮及びサイズ縮小の工程は連続的に行われる、調製方法。
10. 少なくとも２つの篩いを通じて、例えばちょうど２つの篩いを通じて、前記圧粉体のサイズを縮小することにより得られる前記粒状体を篩い分けする工程を含み、例えば、所望の最大等価直径より大きいか又は所望の最小等価直径より小さいサイズを有する顆粒を、前記圧縮工程に再導入する工程を含み、例えば、すべての顆粒を前記圧縮工程に再導入する工程を含む、請求項９に記載の調製方法。
11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の乾燥濃縮物を少なくとも含む、容器（１０）。
12. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の乾燥濃縮物を含むように適応された容器（１０）であって、以下の特徴：
    少なくとも１つの接続手段（１２）を含むこと、それにより、容器（１０）を、酸液体濃縮物用の透析ユニット又は調製ユニットに接続することができる；
    ホースの形態である少なくとも１つの導入手段（１６）を含むこと、ここで前記導入手段（１６）は、導入手段（１６）を収容する上部容器壁から始まって、上から容器（１０）の内部へ、及び容器（１０）の内部空間の最下点まで及びその中へ突き出し、そして容器（１０）の前記最下点よりも５（±３）ｍｍ上で終止しており、ここで、容器（１０）の前記最下点は、導入手段（１６）に対向する壁に沿って位置している；及び
    壁領域（１７，１８）を有すること、ここで、前記壁領域（１７，１８）は少なくとも１つの領域で互いに対向し、それらの間で、溝状領域（１９）又はくぼみが形成され、その結果、乾燥濃縮物（２０）は、容器（１０）の操作位置内の溝状領域（１９）又はくぼみにも存在することができ、ここで斜めの壁領域（１７，１８）は、互いに３０°〜７０°、特に５０°の角度を作る、
    を有する、容器（１０）。
13. 透析ユニット又は調製ユニットであって、前記調製ユニットは、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの乾燥濃縮物を含む、透析液の調製に使用される液体濃縮物を調製するように機能し、又は請求項１１及び１２に記載の容器（１０）を調製するように機能し、ここで前記容器（１０）は、透析ユニット又は調製ユニットに接続されている、透析ユニット又は調製ユニット。
14. （ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の濃縮物を水と混合する工程
    を少なくとも含む、透析液の調製のために機能する、液体酸濃縮物を調製する方法。
15. 工程（ｉ）が、気体、例えば空気の存在下で行われる、請求項１４に記載の方法。

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