JP2017509317A - Mhcクラスiエピトープ送達ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、細胞表面提示のために標的細胞のMHCクラスI系にT細胞エピトープペプチドを送達することができるポリペプチド及び細胞標的化分子を産生する方法を提供する。本発明は、細胞表面提示のために標的細胞のMHCクラスI系に異種T細胞エピトープペプチドを送達することができる、本発明の方法を用いて製造された、例示的T細胞エピトープポリペプチドも提供する。本発明の方法を用いて生成されるポリペプチド、例えばT細胞エピトープ送達ポリペプチド及びCD8+T細胞高度免疫化されたポリペプチドは、様々な分子及び組成物、例えば、細胞毒性治療薬、治療送達剤及び診断分子の成分として利用されうる。
本発明は、様々なプロテアソーム送達エフェクターポリペプチド領域を含むポリペプチドを、1つ又は2つ以上の異種T細胞エピトープを含むように工学的に操作することを含み、この場合、ポリペプチドを真核細胞の初期エンドソーム区画に送達すると、ポリペプチドは、分解及び細胞のMHCクラスI系への侵入のための1つ又は2つ以上の異種T細胞エピトープのプロテアソームへの送達に十分な細胞内の細胞内区画に局在することができる。プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドは、いかなる源から得られるものであってもよいが、特定の実施形態では、本発明のポリペプチドは、天然に存在するタンパク質毒素に由来する様々なプロテアソーム送達エフェクターポリペプチドに由来する。
本発明は、1つ又は2つ以上の異種T細胞エピトープの組み込み、融合及び/又は挿入による本発明のポリペプチドへの修飾の出発点として様々なポリペプチドを使用することを企図している。これらのソースポリペプチドは、プロテアソーム送達エフェクター能力を示すべきである、又は示すと予測されるものであるべきである。
本発明は、毒素に由来する様々なポリペプチドをプロテアソーム送達エフェクター領域として使用することを企図している。多くの毒素は、それらの細胞内経路指定挙動についての豊富な知識のため、プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドの最適な源となる。
毒素由来分子以外のタンパク質性分子であって、サイトゾル、ER、若しくはプロテアソームへの送達に好適な任意の他の細胞内区画内に局在する、又はサイトゾル、ER若しくは区画へのそれら独自の細胞内経路指定を指示する、固有の能力を有するタンパク質性分子が、非常に多数ある。これらのポリペプチドのいずれかを直接使用してもよいし、又は本発明において使用するためのプロテアソーム送達エフェクターポリペプチドに誘導体化してもよいが、だたし、固有の細胞内局在エフェクター機能が保存されることを条件とする。
プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドが得られたら、本発明の方法を使用してそのポリペプチドを工学的に操作して、本発明のT細胞高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞脱免疫化されたポリペプチドにすることができる。初期エンドソーム区画から出発してMHCクラスI経路への侵入及びその後のMHCクラスI提示のためにプロテアソームにT細胞エピトープを送達することができる本発明のポリペプチドを生成するために、本発明の方法を用いて、1つ又は2つ以上のT細胞エピトープを任意のプロテアソーム送達エフェクターポリペプチド、例えばサイトゾルへの経路を指定する毒素エフェクターポリペプチドなど(リボ毒性毒素エフェクターポリペプチドを含むこともある)に組み込む、融合する、又は挿入する。
本発明のポリペプチド及び細胞標的化分子は、各々、1つ又は2つ以上の異種T細胞エピトープを含む。T細胞エピトープは、抗原が有する分子構造であり、ペプチド及び直鎖状アミノ酸配列及び__によって表すことができる。異種T細胞エピトープは、本発明のT細胞高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞脱免疫化されたポリペプチドを生成するために本発明の方法を使用して修飾される出発プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドであるソースポリペプチドにはまだ存在しないエピトープである。
治療薬の成分としてプロテアソーム送達エフェクターポリペプチドを使用することの魅力にもかかわらず、多くのポリペプチドは、脊椎動物に投与されたとき細胞外空間において免疫原性である。タンパク質療法において望ましくない免疫原性は、有効性の低下、予測不能な薬物動態、並びに投薬量及び反復投与を制限する望ましくない免疫応答をもたらした。治療薬を脱免疫化しようと努力する上で、1つの主な難題は、例えばプロテアソーム送達などの所望のポリペプチドエフェクター機能を維持しながら、ポリペプチドエフェクタードメイン、例えばそのサイトゾル標的化ドメイン、内の免疫原性エピトープをサイレンシング又は破壊することである。加えて、ポリペプチドの機能を保存しながらポリペプチド構造内の免疫エピトープをアミノ酸置換によって破壊し、同時に、標的細胞による細胞内在化、プロセッシング及び細胞表面提示後まで免疫系によって認識されない1つ又は2つ以上T細胞エピトープを付加することは、かなりの難題である。この難題を解決することによって、望ましいCD8+T細胞免疫原性を示し、その上、望ましくないB細胞及びCD4+T細胞免疫原性を低減させるポリペプチド(本明細書では「CD8+高度免疫化された及び/若しくはB細胞/CD4+T細胞脱免疫化された」分子、又は「T細胞エピトープ送達及び/若しくはB細胞/CD4+T細胞脱免疫化された」分子と言う)の生成が可能になる。
本発明のポリペプチドを非常に多くの他のポリペプチド、薬剤及び部分と結合させて、例えば本発明の細胞毒性、細胞標的化タンパク質などの、細胞標的化分子を生成することができる。本発明のプロテアソーム送達エフェクターポリペプチドを含むT細胞エピトープを使用し、例えば、特異的細胞タイプの表面と物理的に結合されている細胞外標的生体分子との高親和性結合を示すことができる結合領域などの、細胞標的化成分の付加を用いて、細胞毒性ポリペプチド及びタンパク質を構築することができる。加えて、毒性であるか非毒性であるかにかかわらず本発明のB細胞エピトープ脱免疫化されたポリペプチドを哺乳動物への投与に有用な非常に多くの分子の成分として使用することができる。
本発明は、1)細胞標的化結合領域と、2)異種T細胞エピトープを含む本発明のプロテアソーム送達エフェクターポリペプチドとを各々が含む、細胞標的化分子を含む。
本発明の特定の分子は、細胞外標的生体分子に特異的に結合することができる結合領域を含む細胞標的化部分に連結された本発明のT細胞高度免疫化されたプロテアソーム送達エフェクターポリペプチドを含む。特定の実施形態において、本発明の分子は、T細胞高度免疫化されたプロテアソーム送達エフェクターポリペプチド及び細胞標的化結合領域が互いに融合されて連続ポリペプチド鎖又は細胞標的化融合タンパク質を形成するために、単一のポリペプチド又はタンパク質を含む。
本発明の細胞標的化分子の特定の結合領域は、細胞外標的生体分子と特異的に結合することができる、好ましくは、がん細胞、腫瘍細胞、形質細胞、感染細胞、又は細胞内病原体を内部に持つ宿主細胞などの、目的の細胞タイプの表面に物理的に結合されている、ポリペプチド領域を含む。
本発明では、句「小胞体保留/回収シグナルモチーフ」、KDEL型シグナルモチーフ、又はシグナルモチーフは、真核生物細胞内でKDEL受容体による小胞体へのタンパク質の細胞内局在を促進するように機能することができるKDELファミリーの任意のメンバーを指す。
本発明の個々の細胞標的化部分、ポリペプチド、及び/又はタンパク質成分、例えば、細胞標的化結合領域並びにCD8+T細胞高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞脱免疫化されたポリペプチドを、当技術分野において周知の及び/又は本書に記載する1つ又は2つ以上のリンカーによって安定的に互いに連結させることができる。結合領域の個々のポリペプチド小成分、例えば、重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)、CDR、及び/又はABR領域を、当技術分野において周知の及び/又は本書に記載する1つ又は2つ以上のリンカーによって安定的に互いに連結させることができる(例えば、Weisser N, Hall J, Biotechnol Adv 27: 502-20 (2009)、Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013))。本発明のタンパク質成分、例えば、多鎖結合領域は、当技術分野において周知の1つ又は2つ以上のリンカーによって互いに又は本発明の他のポリペプチド成分と安定的に連結させることができる。本発明のペプチド成分、例えば、KDELファミリー小胞体保留/回収シグナルモチーフは、当技術分野において周知の1つ又は2つ以上のリンカー、例えばタンパク質性リンカー、によって本発明の別の成分に安定的に連結させることができる。
標的細胞によってMHCクラスI提示のためのT細胞エピトープを送達する能力を有するT細胞の高度免疫化されたポリペプチドは、原則的に、エフェクターポリペプチドを送達するいずれかのプロテアソームにT細胞エピトープを付加することによって作製することができる。本発明のT細胞の高度免疫化されたポリペプチドのB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたサブバリアントは、エフェクターポリペプチドを送達するプロテアソーム内のいずれかのB細胞及び/又はCD4+T細胞エピトープ領域における1又は2以上のアミノ酸残基を、重複する異種T細胞エピトープで置き換えることによって作製することができる。標的細胞によってMHCクラスI提示のためのCD8+T細胞エピトープを送達する能力を有する細胞標的化分子は、原則的に、結果得られた分子が、少なくとも本発明のポリペプチド、細胞標的化部分、又はそれらが一緒になった構造的な組合せによってもたらされる細胞の内在化能力を有する限りは、いずれかの本発明のCD8+T細胞の高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたポリペプチドを細胞標的化部分に連結することによって作製することができる。
タンパク質毒素の志賀毒素ファミリーは、構造的及び機能的に関連する様々な天然に存在する毒素、例えば、志賀毒素、志賀毒素様毒素1、及び志賀毒素様毒素2で構成される(Johannes L, Romer W, Nat Rev Microbiol 8: 105-16 (2010))。志賀毒素ファミリーのメンバーは、同じ全体構造及び作用機序を共有する(Engedal, N et al., Microbial Biotech 4: 32-46 (2011))。例えば、Stx、SLT−1及びSLT−2は、無細胞系において区別できない酵素活性を示す(Head S et al., J Biol Chem 266: 3617-21 (1991)、Tesh V et al., Infect Immun 61: 3392-402 (1993)、Brigotti M et al., Toxicon 35:1431-1437 (1997))。
本発明の目的に関して、成句「ジフテリア毒素エフェクター領域」は、少なくとも1つのジフテリア毒素の機能を示すことが可能な、ジフテリア毒素ファミリーのメンバーのジフテリア毒素に由来するポリペプチド領域を指す。ジフテリア毒素の機能としては、例えば、細胞への侵入、エンドソーム脱出、細胞内経路を方向付けること、リボソームを触媒的に不活性化すること、細胞毒性を達成すること、及び細胞増殖抑制作用を達成することが挙げられる。
熟練した作業者であれば、例えば、抗原性及び/又は免疫原性を示す可能性を低下させる1又は2以上のエピトープ破壊と共に毒素エフェクター領域の全体の構造及び機能を維持することによって、本発明のT細胞の高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたポリペプチド及び細胞標的化分子、並びに前者のいずれかをコードするポリヌクレオチドに、それらの生物活性を低減させることなくバリエーションをもたらすことができることを理解していると予想される。例えば、いくつかの改変が、発現、精製、並びに/又は薬物動態学的特性及び/若しくは免疫原性を容易にする可能性がある。このような改変は熟練した作業者に周知であり、例えば、開始部位を提供するためのアミノ末端に付加されたメチオニン、都合よく配置された制限部位若しくは終止コドンを作製するためのいずれかの末端に配置された追加のアミノ酸、並びに便利な検出及び/若しくは精製のために提供されるいずれかの末端に融合した生化学的な親和性タグが挙げられる。
本発明は、細胞を標的化する細胞毒性分子及び診断用組成物などの様々な物質の組成物の成分として使用することができる、様々なCD8+T細胞の高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたポリペプチドを説明する。特定には、CD8+T細胞の高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたポリペプチドは、がん、免疫障害、及び微生物感染を含む様々な疾患を治療するための特異的な細胞型の標的化された殺滅のための、例えば免疫毒素及びリガンド−毒素融合体などの様々なタンパク質治療剤の成分としての用途を有する。
本発明の特定のCD8+T細胞の高度免疫化されたポリペプチド及び細胞標的化分子の1つの機能は、細胞による1又は2以上のMHCクラスI提示のためのT細胞エピトープの送達である。標的細胞のMHCクラスI系への外因性T細胞エピトープペプチドの送達は、細胞表面上のMHCクラスI分子と関連してT細胞エピトープペプチドを提示するように標的細胞を誘導するのに使用することができ、その後それによってCD8+エフェクターT細胞の活性化が引き起こされて標的細胞が攻撃される。
本発明のCD8+T細胞の高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたポリペプチドを含む本発明の細胞標的化分子は、以下の両方:1)MHCクラスI提示のための細胞型特異的なT細胞エピトープの送達及び2)有力な細胞毒性を提供することができる。加えて、本発明の細胞標的化分子の特定の実施形態はまた、哺乳動物に投与した場合に特定の免疫応答が起こる可能性を低下させる脱免疫化も提供する。
本発明の、B細胞エピトープの脱免疫化がなされた又はなされていないT細胞エピトープを送達するCD8+T細胞の高度免疫化されたポリペプチドは、間接的な細胞殺滅のための細胞標的化分子の成分として使用することができる。本発明の細胞標的化分子の特定の実施形態は、細胞標的化分子の標的内在化の際に標的細胞のMHCクラスI提示経路に1又は2以上のT細胞エピトープを送達する本発明のポリペプチドを提示するCD8+T細胞エピトープを含むことから、それらは細胞毒性である。
本発明のT細胞エピトープを送達するCD8+T細胞の高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたポリペプチドは、直接の細胞殺滅のための細胞標的化分子の成分として使用することができる。
本発明のポリペプチド及び細胞標的化分子は、哺乳動物において望ましくない免疫応答が生じる可能性を低下させながら哺乳動物において望ましい免疫応答が生じる可能性を増加させるために、治療剤及び/又は診断剤のいずれかとしての哺乳動物種への投与に関する改善された有用性を有する。
本発明の特定の細胞標的化分子は、非標的化バイスタンダー細胞の存在下における特異的な標的細胞の選択的な殺滅において用途を有する。標的細胞のMHCクラスI経路への免疫原性T細胞エピトープの送達を標的化することによって、それに続く本発明の細胞標的化分子により誘導されたT細胞エピトープの提示及び標的細胞のCTL媒介細胞崩壊を、非標的化細胞の存在下で選択された細胞型を優先的に殺滅することに限定することができる。加えて、様々な毒素エフェクター領域の有力な細胞毒性活性による標的細胞の殺滅は、免疫原性T細胞エピトープと細胞毒性の毒素エフェクターポリペプチドの同時送達により標的細胞を優先的に殺滅することに限定することができる。
細胞毒性及び細胞増殖抑制性の適用に加えて、本発明の細胞標的化分子は、情報収集及び診断機能のために使用されてもよい。さらに、本発明の細胞毒性細胞標的化分子の非毒性バリアント、又は毒性バリアントは、細胞毒性タンパク質の細胞外標的生体分子と物理的に組み合わされた細胞に追加の外因性物質を送達すること、及び/又はそのような細胞の内部を標識することに使用されてもよい。少なくとも1つの細胞表面に標的生体分子を発現する様々な種類の細胞及び/又は細胞集団は、外因性物質を受け取るために本発明の細胞標的化分子によって標的化されてもよい。本発明の機能的な成分は、モジュール式構造であり、それにおいて、様々な毒素エフェクター領域及び追加の外因性物質が、腫瘍細胞の非侵襲的なインビボでのイメージングなどの多様な適用を提供するために様々な結合領域に連結されていてもよい。
本発明の特定の細胞標的化分子は、インビトロ及び/又はインビボにおける特異的な細胞、細胞型、及び/又は細胞集団の検出において用途を有する。特定の実施形態において、本明細書で説明されるタンパク質は、診断と治療の両方、又は診断単独に使用される。診断と治療の両方に同じ細胞毒性タンパク質が使用される場合、診断のための検出促進剤を取り入れている細胞毒性タンパク質バリアントは、本明細書で説明される例示的な置換などの1又は2以上のアミノ酸置換を介した毒素エフェクター領域の触媒による不活性化によって非毒性にされてもよい。検出促進剤にコンジュゲートされる本発明の細胞毒性細胞標的化分子の非毒性形態は、診断機能に、例えば同じ又は関連する結合領域を含む治療レジメンと共に使用されるコンパニオン診断に使用されてもよい。
本発明のCD8+T細胞の高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたポリペプチド及び細胞標的化分子は、当業者に周知の生化学工学の技術を使用して産生され得る。例えば、本発明のポリペプチド及び細胞標的化分子は、標準的な合成方法、組換え発現系の使用、又は他のあらゆる好適な方法によって製造され得る。したがって、本発明のポリペプチド及び細胞標的化タンパク質は、多数の方法で合成することが可能であり、このような方法としては、例えば、(1)標準的な固相又は液相の手法を使用して、段階的に又はフラグメントのアセンブリのいずれかによってタンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分を合成するステップと、最終的なペプチド化合物生成物を単離し精製するステップとを含む方法;(2)宿主細胞中の本発明の細胞標的化タンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチドを発現させるステップと、宿主細胞又は宿主細胞培養から発現生成物を回収するステップとを含む方法;又は(3)インビトロで本発明の細胞標的化タンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチドを無細胞発現させるステップと、発現生成物を回収するステップとを含む方法;又は(1)、(2)又は(3)の方法のあらゆる組合せによって、ペプチド成分のフラグメントを得て、その後フラグメントを合体させ(例えばライゲートして)ペプチド成分を得て、ペプチド成分を回収する方法が挙げられる。
本発明は、以下のさらなる詳細で説明される状態、疾患、障害、又は症状(例えばがん、悪性腫瘍、非悪性腫瘍、成長異常、免疫障害、及び微生物感染)の治療又は防止のための医薬組成物において、単独で、又は1又は2以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのポリペプチド及びタンパク質を提供する。本発明はさらに、本発明に従って、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は媒体と共に、本発明のポリペプチド若しくは細胞標的化分子、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明のポリペプチド又は細胞標的化分子のホモ多量体及び/又はヘテロ多量体の形態を含んでいてもよい。医薬組成物は、以下のさらなる詳細で説明される疾患、状態、障害、又は症状を治療、緩和又は予防する方法において有用であると予想される。このような疾患、状態、障害、又は症状はそれぞれ、本発明に係る医薬組成物の使用に対して別の実施形態であると想定される。本発明は、さらに、以下でより詳細に説明されるように、少なくとも1つの本発明に係る治療方法で使用するための医薬組成物を提供する。
本発明のポリペプチド及び細胞標的化分子のいずれかの薬学的に許容される塩又は溶媒和物も、同様に本発明の範囲内である。
本発明のポリペプチド及びタンパク質のほかにも、本発明のポリペプチド及び細胞標的化分子、又はそれらの機能的な部分をコードするポリヌクレオチドも、本発明の範囲内に包含される。用語「ポリヌクレオチド」は、用語「核酸」と同等であり、そのそれぞれが、デオキシリボ核酸(DNA,deoxyribonucleic acid)のポリマー、リボ核酸(RNA,ribonucleic acid)のポリマー、ヌクレオチド類似体を使用して生成されたこれらのDNA又はRNAの類似体、並びにそれらの誘導体、フラグメント及びホモログの1又は2以上を包含する。本発明のポリヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、又は三本鎖であり得る。このようなポリヌクレオチドは、例えば、RNAコドンの第三の位置で許容されるが異なるRNAコドンとして同じアミノ酸をコードすることが公知のゆらぎを考慮に入れて、例示的なタンパク質をコードすることが可能な全てのポリヌクレオチドを包含するように具体的に開示されている(Stothard P, Biotechniques 28: 1102-4 (2000)を参照)。
特定の実施形態において、本発明は、1又は2以上の本発明の物質の組成物、例えばそれを必要とする対象に送達するための医薬組成物を含むデバイスに関する。したがって、1又は2以上の本発明の化合物を含む送達デバイスを使用して、静脈内、皮下、筋肉内又は腹膜内注射;経口投与;経皮投与;肺内又は経粘膜投与;インプラント、浸透圧ポンプ、カートリッジ又はマイクロポンプによる投与;又は当業者によって認識される他の手段による投与などの様々な送達方法によって本発明の物質の組成物を患者に投与することができる。
本発明は、細胞のエンドソーム区画から細胞のサイトゾル、ER、又はリソソームへの細胞内の経路決定がすでに可能なポリペプチドを改変することによって、本発明のT細胞の高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞の脱免疫化されたポリペプチドを作製する方法であって、異種T細胞エピトープをポリペプチドに付加するステップを含む方法を提供する。本発明の特定のさらなる方法において、異種T細胞エピトープは、細胞のエンドソーム区画から細胞のサイトゾル、ER、又はリソソームへの細胞内の経路決定が可能なポリペプチド内に組み込まれるか又は挿入される。
一般的に、本発明の目的は、特定のがん、腫瘍、成長異常、免疫障害、又は本明細書で述べられるさらなる病的状態などの疾患、障害、及び状態の予防及び/又は治療において使用することができる薬理活性薬剤、加えてそれを含む組成物を提供することである。したがって、本発明は、標的細胞のMHCクラスI提示経路にT細胞エピトープを送達するために、標的化された細胞の殺滅のために、標的化された細胞に追加の外因性物質を送達するために、標的化された細胞の内部を標識するために、診断の情報を収集するために、及び本明細書で説明されるような疾患、障害、及び状態を治療するために、本発明のポリペプチド、細胞標的化分子、及び医薬組成物を使用する方法を提供する。
[実施例]
本実施例において、T細胞エピトープ配列はヒトウイルスタンパク質から選択され、志賀毒素エフェクターポリペプチドに組み込まれ又は挿入された。いくつかのバリアントにおいて、T細胞エピトープは、天然由来のB細胞エピトープを破壊するためにB細胞エピトープ領域に組み込まれ又は挿入された。他のバリアントにおいて、T細胞エピトープは、いかなるB細胞エピトープも含まれることが予測されない領域に組み込まれ、従って、これらの改変がいかなる主なB細胞エピトープも破壊することは予測されない。いくつかの上記のバリアントにおいて、T細胞エピトープは触媒活性を破壊することが予測される領域に組み込まれる。
本実施例において、既知のT細胞エピトープペプチドが、細胞質ゾルに細胞内に届ける固有の能力を有する志賀毒素エフェクター領域に組み込む又は挿入するために選択された。例えば、多くの既知の免疫原性ウイルスタンパク質、並びにヒトインフルエンザAウイルス及びヒトCMVウイルスなどのヒトウイルスのウイルスタンパク質のペプチド成分がある。ヒトMHCクラスI分子と結合及び/又はヒトCTL介在応答を誘発することができる免疫原性ウイルスペプチドが選択された。
プロテアソーム送達に適する固有の細胞内ルーティング特性を有する毒素由来ポリペプチドは、例えば抗毒素抗体の産生などの、脊索動物への投与後の望ましくない免疫応答の可能性を下げるために、脱免疫化のために選択された。毒素及び毒素由来ポリペプチドのアミノ酸配列を分析し、抗原性及び/又は免疫原性B細胞エピトープをコンピューターで予測した。
初めに、志賀毒素Aサブユニット内のB細胞エピトープ領域を同定した。計算法を利用して、投与後の哺乳類の免疫システムによる応答を誘発する可能性がある志賀毒素Aサブユニット配列中の抗原性及び/又は免疫原性B細胞エピトープを予測した。
ジフテリア毒素は、抗毒素及びリガンド毒素融合分子を設計するために用いられており、ジフテリア由来成分は細胞内在化及び細胞質ゾルルーティングエフェクター機能を提供することができる。計算法を利用して、哺乳類の免疫システムによる応答を誘発する可能性があるジフテリア毒素Aサブユニット中の抗原性及び/又は免疫原性B細胞エピトープを予測した。BcePredウェブサーバー(Saha S, Raghava G, Lecture Notes in Comput Sci 3239: 197-204 (2004))を使って、ジフテリア毒素のAサブユニット(配列番号44)中のB細胞エピトープ領域を予測した。この計算法で、典型的なジフテリア毒素Aサブユニット中に7つの推定されるB細胞エピトープ領域があることが明らかになった(表5)。さらに、米国立アレルギー感染病調査所(NIAID、National Institutes of Allergy and Infectious Diseases of the U.S.)が管理する免疫エピトープデーターベース(IEDB)は、全ての実験で特徴づけられたジフテリア毒素のB細胞及びT細胞エピトープを提供すると言われている。現在、IEDBは、本実施例で使用されるジフテリア毒素Aサブユニット及びジフテリア毒素エフェクターポリペプチド配列番号44に関連するペプチドエピトープに関する少なくとも1つの陽性測定を有する7つのエピトープを提供する(表5、並びに配列番号44の領域182〜201及び225〜238を参照されたい)。
志賀毒素AサブユニットにいかなるCD4+T細胞エピトープが存在するか分析した。T細胞エピトープを、ProImmune社(Sarasota, FL, U.S.)によるREVEAL(商標)免疫原性システム(IS、immunogenicity System)T細胞アッセイによって、志賀様毒素1の成熟Aサブユニット(配列番号1)について予測した。このアッセイは、対象タンパク質の複数の重複するペプチド配列を使って、CD8+T細胞が枯渇された健康なドナーの細胞試料のCD4+T細胞による免疫応答の誘発について試験した。以下の天然に配置されるアミノ酸残基群で同定された7つのT細胞エピトープ領域をこのアッセイで使用した:CD4+T細胞エピトープ領域#1:4〜33、CD4+T細胞エピトープ領域#2:34〜78、CD4+T細胞エピトープ領域#3:77〜103、CD4+T細胞エピトープ領域#4:128〜168、CD4+T細胞エピトープ領域#5:160〜183、CD4+T細胞エピトープ領域#6:236〜258、及びCD4+T細胞エピトープ領域#7:274〜293。
本発明の例示的毒素由来エフェクターポリペプチドは、志賀毒素及びジフテリア毒素を用いて作製した。
志賀毒素エフェクター領域、及び細胞標的化のための免疫グロブリン型結合領域を含む細胞毒性タンパク質をコードする核酸は、当技術分野で既知の技術を用いて産生した。本実施例の元の細胞毒性タンパク質中の志賀毒素エフェクター領域は配列番号1のアミノ酸1〜251を含んでいた。
上記改変と同様に、志賀毒素由来ポリペプチド、T細胞エピトープはプロテアソーム送達エフェクター機能を有するジフテリア毒素由来ポリペプチドに組み込まれ、本発明のT細胞エピトープが組み込まれた、例示的ジフテリア毒素エフェクターポリペプチドが作製された。T細胞エピトープは表1のペプチドから選択され、表5に記載される少なくとも1つの予測されるB細胞エピトープ領域を破壊するために組み込まれた。
本実施例に記載の全ての方法からの全てのB細胞エピトープ領域予測からみて(表2)、いかなるB細胞エピトープも含むことが予測されなかったSLT−1Aの領域を同定した。表1からのT細胞エピトープペプチド配列は、表8に示される本発明の3つの異なる例示的志賀毒素エフェクターポリペプチドを作製するために、天然アミノ酸を置換してB細胞エピトープが欠損していると同定された領域に組み込まれる。表8は、成熟かつ天然SLT−1Aポリペプチド配列の同定された領域及びT細胞エピトープ配列の置換は、志賀毒素エフェクターポリペプチドに構築されたことを示している(配列番号22〜39を参照されたい)。
志賀毒素Aサブユニットの酵素活性に最も重要な残基としてチロシン77(Y77)及びグルタミン酸167(E167)を含む(Di, Toxicon 57: 535-39 (2011))。表1のT細胞エピトープペプチド配列は、志賀毒素エフェクターポリペプチドに組み込まれ、Y77又はE167の一方が志賀毒素酵素活性を減らす又は削除するために変異される。触媒アミノ酸残基を破壊する異種T細胞エピトープを含む、6つの異なる本発明の例示的志賀毒素エフェクターポリペプチドが表9に示される。表9は、成熟かつ天然SLT−1Aポリペプチド配列の組み込まれたT細胞エピトープの位置、組み込まれた置換T細胞エピトープ配列、成熟かつ天然SLT−1Aポリペプチド配列の置換された配列、及び生じた触媒残基の破壊(配列番号23、29、40、41、42、及び43も参照されたい)を示す。
本発明の例示的毒素由来エフェクターポリペプチドを、リボ毒素エフェクター機能の保持について試験した。
1又は2以上のT細胞エピトープを組み込み又は挿入後、元の志賀毒素エフェクターポリペプチドの酵素活性の保持は、リボソーム阻害アッセイを用いて決定した。本実施例において、このアッセイの結果は細胞毒性タンパク質の成分としての各志賀毒素エフェクターポリペプチドでのアッセイの実施を基にした。異なる志賀毒素エフェクターポリペプチドを含む異なる細胞毒性タンパク質の特異的な細胞毒性は、組織培養細胞に基づく毒性試験を用いて測定した。本発明の例示的細胞毒性、細胞標的化タンパク質の酵素及び細胞毒性活性は、元の志賀毒素エフェクターポリペプチドのみ(細胞標的化結合領域なし)、及び野生型志賀毒素エフェクター領域を含む同じ細胞標的化ドメイン(例えば、細胞外標的生体分子と高親和性で結合することができる免疫グロブリン型結合領域を含む結合領域)を含む「WT」細胞毒性タンパク質と比較した。
例示的T細胞エピトープが組み込まれたジフテリア毒素エフェクターポリペプチドの触媒活性を、本明細書で「野生型」又は「WT」と呼ばれる、野生型アミノ酸配列のみを含むジフテリア毒素エフェクターポリペプチドと比較した。T細胞エピトープが組み込まれたジフテリア毒素エフェクターポリペプチドバリアントは共に、リボソームの不活性化活性を保持していた。
組み込まれた又は挿入されたT細胞エピトープを用いた、志賀毒素エフェクターポリペプチド中のB細胞エピトープ領域の破壊を、野生型アミノ酸配列のみを含む野生型志賀毒素エフェクターポリペプチドと比較した抗原性及び/又は免疫原性のレベルを調査することによって、脱免疫化について試験した。
脱免疫化を分析するために、志賀毒素エフェクターポリペプチドの抗原性又は免疫原性のレベルを、コンピューター及び野生型志賀毒素エフェクターポリペプチドを認識する予め形成された抗体を用いたウェスタンブロッティングで試験した。
CD4+T細胞エピトープ領域で予測される破壊を、体外から投与されたポリペプチドの存在下でのヒトCD4+T細胞増殖アッセイ、及び投与されたポリペプチドで処理されたヒト単球存在下でのヒトCD4+樹状T細胞刺激アッセイを用いて、CD4+T細胞免疫原性の減少について試験する。
本発明の例示的全長ポリペプチドの相対CD4+T細胞免疫原性を以下の樹状細胞(DC、dendritic cell)T細胞増殖アッセイを用いて決定する。このDC T細胞アッセイは、体外から投与されたポリペプチド又はタンパク質に応答するCD4+T細胞を測定する。DC T細胞アッセイはProImmune社のDC T細胞アッセイサービスを用いて行い、ポリペプチド、タンパク質、及び本発明の細胞標的化分子間のCD4+T細胞誘導免疫原性の相対レベルを、いかなる異種T細胞エピトープも付加されていない出発原料である元のポリペプチド、タンパク質、又は細胞標的化分子と比較することによって決定する。本実施例のDC T細胞アッセイは、投与されたポリペプチド、タンパク質、又は細胞標的化分子試料に由来するペプチドの抗原提示についてヒト樹状細胞を試験することを含む。
志賀毒素エフェクターポリペプチドの相対免疫原性レベルを、ヒト免疫システムの哺乳類モデルを用いて、脱免疫化について試験する。マウスに細胞毒性タンパク質、又は野生型若しくは脱免疫化型の志賀毒素エフェクターポリペプチド成分を含むポリペプチドを週に3回、2週間以上静脈内投与する。注射されたマウスから血液試料を回収し、細胞毒性タンパク質及び/又は志賀毒素エフェクターポリペプチドの反応性について酵素結合免疫吸着検査法(ELISA、enzyme-linked immunosorbent assay)で試験した。減少した免疫原性応答が、野生型志賀毒素エフェクターポリペプチド又はそのポリペプチドを含む組成物のみを注射したマウスと比較して、脱免疫化志賀毒素エフェクターポリペプチド又はそのポリペプチドを含む組成物を注射したマウスで誘発され得る。比較的減少した免疫原性応答は、哺乳類に投与後の減少した免疫原性の可能性及び哺乳類の免疫システムの応答に関し、脱免疫化志賀毒素エフェクターポリペプチドは脱免疫化されることを示し得る。
本実施例において、標的細胞の表面への提示のための、標的細胞のMHCクラスI経路のT細胞エピトープの送達のための、本発明の例示的志賀毒素エフェクターポリペプチドをそれぞれ含む、本発明の例示的細胞標的化タンパク質の能力を調査した。さらに、本発明のジフテリア毒素エフェクターポリペプチドを含む細胞標的化タンパク質(例えば、配列番号46〜48)を、本実施例の方法を用いて、MHCクラスI提示系への組み込まれたT細胞エピトープを送達する能力を検証するために試験した。
本実施例において、当技術分野で既知の標準アッセイを用いて、本発明の例示的細胞標的化タンパク質によって送達されたT細胞エピトープのMHCクラスI提示による機能結果を調査する。調査する機能結果には、CTL活性化、CTL介在標的細胞殺滅、及びCTLによるCTLサイトカイン放出が含まれる。
本実施例において、T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域は、上記のように、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する。免疫グロブリン型結合領域αCD20抗原は、ヒトCD20を認識する免疫グロブリン型ドメインに由来し(例えば、Haisma et al., Blood 92: 184-90 (1999)、Geng S et al., Cell Mol Immunol 3: 439-43 (2006)、Olafesn T et al., Protein Eng Des Sel 23: 243-9 (2010)を参照されたい)、CD20の細胞外部分に結合することができる免疫グロブリン型結合領域を含む。CD20は、例えば、B細胞リンパ腫細胞、有毛細胞白血病細胞、B細胞慢性リンパ球性白血病細胞、及びメラノーマ細胞などの複数のがん細胞型で発現する。さらに、CD20はいくつかの自己免疫疾患、障害、及び過活動B細胞を含む状態を治療するための治療学への魅力的な標的である。
免疫グロブリン型結合領域αCD20及び志賀毒素エフェクター領域(例えば、配列番号11〜43など)を共に連結した。例えば、融合タンパク質は、αCD20抗原結合タンパク質SLT−1A::αCD20をコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される(例えば、配列番号49、50、及び51を参照されたい)。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD20の発現を、前記の実施例において上記のように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
CD20+細胞及びCD20−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性、最大特異的結合(Bmax)及び平衡結合定数(KD)は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。CD20+細胞へのSLT−1A::αCD20のBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはCD20−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αCD20の細胞毒性特性を、CD20+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αCD20の選択的細胞毒性特性を、CD20+細胞と比較してCD20−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、CD20+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にCD20を発現する細胞と比較して細胞表面上にCD20を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、SLT−1A::αCD20の細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD20のインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にCD20を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域は、上記のように、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する。免疫グロブリン型結合領域は、米国特許出願第2011/0059090号に記載される、ラクダ抗体の単ドメイン可変領域(VHH)であるタンパク質5F7に由来するαHER2 VHHである。
免疫グロブリン型結合領域及び志賀毒素エフェクター領域(例えば、配列番号11〜43など)は共に連結して、融合タンパク質を形成した(例えば、配列番号52、53、及び54を参照されたい)。本実施例において、タンパク質5F7に由来するαHER2−VHH可変領域をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野で既知のリンカーをコードするポリヌクレオチドを有するフレーム、及び配列番号11〜43のアミノ酸を含む志賀毒素エフェクター領域をコードするポリヌクレオチドを有するフレームにクローニングすることができる。細胞毒性タンパク質「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」のバリアントは、結合領域を志賀毒素エフェクター領域のアミノ末端の隣に配置していてもよく、カルボキシ末端にKDELファミリーの小胞体シグナルモチーフを含んでいてもよいように作製した。細胞毒性タンパク質バリアント「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」の発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
HER2+細胞及びHER2−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。HER2+細胞への「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」のBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはHER2−細胞への有意な結合はない。
「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」バリアントの細胞毒性特性を、HER2+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」の選択的細胞毒性特性を、HER2+細胞と比較してHER2−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、HER2+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にHER2を発現する細胞と比較して細胞表面上にHER2を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」の細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1Aと融合したαHER2−VHHのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にHER2を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域は、上記のように、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する。免疫グロブリン型結合領域αエプスタイン・バー抗原は、エプスタイン・バー抗原に対するモノクローナル抗体(Fang C et al., J Immunol Methods 287: 21-30 (2004))に由来し、エプスタイン・バーウイルスに感染したヒト細胞又はエプスタイン・バー抗原を発現する形質転換細胞に結合することができる免疫グロブリン型結合領域を含む。エプスタイン・バー抗原は、エプスタイン・バーウイルスに感染した細胞やがん細胞(例えば、リンパ腫及び上咽頭がん細胞)などの複数の細胞型で発現する。さらに、エプスタイン・バー感染は、他の疾患、例えば、多発性硬化症を伴う。
免疫グロブリン型結合領域αエプスタイン・バー抗原及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDELを付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αエプスタイン・バー抗原結合タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
エプスタイン・バー抗原陽性細胞及びエプスタイン・バー抗原陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。エプスタイン・バー抗原陽性細胞へのSLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはエプスタイン・バー抗原陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELの細胞毒性特性を、エプスタイン・バー抗原陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELの選択的細胞毒性特性を、エプスタイン・バー抗原陽性細胞と比較してエプスタイン・バー抗原陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、エプスタイン・バー抗原陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現する細胞と比較して細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELの細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、上記のように、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αリーシュマニア抗原は、当技術分野で既知の技術を用いて生成された、細胞内トリパノソーマ原虫を保有するヒト細胞に存在する細胞表面のリーシュマニア抗原への抗体に由来する(Silveira T et al., Int J Parasitol 31: 1451-8 (2001)、Kenner J et al., J Cutan Pathol 26: 130-6 (1999)、Berman J and Dwyer, Clin Exp Immunol 44: 342-348 (1981)を参照されたい)。
免疫グロブリン型結合領域αリーシュマニア抗原及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDELを付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、リーシュマニア抗原結合タンパク質SLT−1A::αリーシュマニア::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
リーシュマニア抗原陽性細胞及びリーシュマニア抗原陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。リーシュマニア抗原陽性細胞へのSLT−1A::αリーシュマニア::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはリーシュマニア抗原陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの選択的細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞と比較してリーシュマニア抗原陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、リーシュマニア抗原陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にリーシュマニア抗原を発現する細胞と比較して細胞表面上にリーシュマニア抗原を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、上記のように、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αニューロテンシン受容体は、DARPin(商標)(GenBank受託番号:2P2C_R)又はヒトニューロテンシン受容体と結合するモノクローナル抗体(Ovigne J et al., Neuropeptides 32: 247-56 (1998))に由来する。ニューロテンシン受容体は、乳がん、結腸がん、肺がん、メラノーマ、及び膵臓がん細胞など様々ながん細胞で発現する。
免疫グロブリン型結合領域αニューロテンシンR及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結した、カルボキシ末端にKDELを付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、ニューロテンシン受容体結合タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成した。
ニューロテンシン受容体陽性細胞及びニューロテンシン受容体陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。ニューロテンシン受容体陽性細胞へのSLT−1A::αニューロテンシンR::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはニューロテンシン受容体陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの細胞毒性特性を、ニューロテンシン受容体陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの選択的細胞毒性特性を、ニューロテンシン受容体陽性細胞と比較してニューロテンシン受容体陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、ニューロテンシン受容体陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現する細胞と比較して細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域である。結合領域αEGFRは、AdNectin(商標)(GenBank受託番号:3QWQ_B)、Affibody(商標)(GenBank受託番号:2KZI_A;米国特許第8,598,113号明細書)、又は、その全てが1又は2以上のヒト上皮増殖因子受容体に結合する抗体に由来する。上皮増殖因子受容体の発現は、例えば、肺がん細胞、乳がん細胞、及び結腸がん細胞などのヒトがん細胞と関連がある。
免疫グロブリン型結合領域αEGFR及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDELを付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、EGFR結合タンパク質SLT−1A::αEGFR::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEGFR::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
EGFR+細胞及びEGFR−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。EGFR+細胞へのSLT−1A::αEGFR::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはEGFR−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αEGFR::KDELの細胞毒性特性を、EGFR+細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αEGFR::KDELの選択的細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞と比較してEGFR−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、EGFR+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にEGFRを発現する細胞と比較して細胞表面上にEGFRを発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、SLT−1A::αEGFR::KDELの細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEGFR::KDELのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にEGFRを発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αCCR5は、ヒトCCR5(CD195)に対するモノクローナル抗体(Bernstone L et al., Hybridoma 31: 7-19 (2012))に由来する。CCR5は主に、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びミクログリアで発現する。さらに、CCR5はヒト免疫不全ウイルス(HIV、human immunodeficiency virus)の発症及び蔓延に影響を与える。
免疫グロブリン型結合領域αCCR5及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDELを付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αCCR5結合タンパク質SLT−1A::αCCR5::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCCR5::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
CCR5+細胞及びCCR5−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。CCR5+陽性細胞へのSLT−1A::αCCR5::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはCCR5−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αCCR5::KDELの細胞毒性特性を、CCR5+細胞を用いて前記の実施例において上記ように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αCCR5::KDELの選択的細胞毒性特性を、CCR5+細胞と比較してCCR5−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、CCR5+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にCCR5を発現する細胞と比較して細胞表面上にCCR5を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、SLT−1A::αCCR5::KDELの細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
動物モデルを用いて、ドナー材料のT細胞を枯渇し(Tsirigotis P et al., Immunotherapy 4: 407-24 (2012)を参照されたい)、細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCCR5::KDELのインビボでの効果を決定する。非ヒト霊長類を用いて、SLT−1A::αCCR5のインビボでの効果を決定する。ドナー臓器をSLT−1A::αCCR5::KDELで前処理したとき(Weaver T et al., Nat Med 15: 746-9 (2009)を参照されたい)、腎臓移植後のアカゲザルの移植片対宿主病について分析する。異なる用量のSLT−1A::αCCR5::KDELの非経口投与後、霊長類カニクイザルの末梢血Tリンパ球のインビボでの枯渇を観察する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。SLT−1A::αCCR5::KDELを使用したHIV感染の阻害は、サル免疫不全ウイルス(SIV、simian immunodeficiency virus)にさらされたときに循環するT細胞を大きく枯渇させるために、非ヒト霊長類に急性用量のSLT−1A::αCCR5::KDELを与えることによって試験する(Sellier P et al., PLoS One 5: e10570 (2010)を参照されたい)。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素のAサブユニット(StxA)に由来する、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αEnvは、GP41、GP120、GP140、又はGP160(例えば、Chen W et al., J Mol Bio 382: 779-89 (2008)、Chen W et al., Expert Opin Biol Ther 13: 657-71 (2013)、van den Kerkhof T et al., Retrovirology 10: 102 (2013)を参照されたい)などのHIVエンベロープ糖タンパク質(Env)に結合する既存の抗体、又は標準的な技術を用いて生成された抗体(Prabakaran et al., Front Microbiol 3: 277 (2012)を参照されたい)に由来する。EnvはHIV複製中のHIV感染細胞の細胞表面に提示される、HIV表面タンパク質である。Envは、主に感染細胞のエンドソーム区画に発現するが、本発明の強力な細胞毒性を有する細胞標的化タンパク質によって、十分な量のEnvが標的とされる細胞表面に存在させることができる。さらに、Env標的細胞毒性タンパク質は、HIVビリオンと結合でき、ビリオンと宿主細胞が融合する間に、感染細胞に新たに進入することができる。
免疫グロブリン型結合領域αEnv及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDELを付加し、細胞毒性タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αEnv結合タンパク質SLT−1A::αEnv::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEnv::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
Env+細胞及びEnv−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。Env+陽性細胞へのSLT−1A::αEnv::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはEnv−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αEnv::KDELの細胞毒性特性を、Env+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αEnv::KDELの選択的細胞毒性特性を、Env+細胞と比較してEnv−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株及び/又は細胞に感染して、細胞をEnv+にするのに使用されるHIV株に応じて、Env+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にEnvを発現する細胞と比較して細胞表面上にEnvを発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、SLT−1A::αEnv::KDELの細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
SLT−1A::αEnv::KDELを使用したHIV感染の阻害は、サル免疫不全ウイルス(SIV)に感染した非ヒト霊長類(Sellier P et al., PLoS One 5: e10570 (2010)を参照されたい)に、SLT−1A::αEnv::KDELを投与することによって試験する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αUL18は、当技術分野で既知の技術を用いて、細胞表面サイトメガロウイルスタンパク質UL18に生成され、サイトメガロウイルスに感染したヒト細胞に存在する(Yang Z, Bjorkman P, Proc Natl Acad Sci USA 105: 10095-100 (2008))。ヒトサイトメガロウイルス感染は、様々ながん及び炎症性障害を伴う。
免疫グロブリン型結合領域αUL18及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDELを付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αUL18結合タンパク質SLT−1A::αUL18::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αUL18::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
サイトメガロウイルスUL18陽性細胞及びサイトメガロウイルスUL18陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞へのSLT−1A::αUL18::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはサイトメガロウイルスタンパク質UL18陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αUL18::KDELの細胞毒性特性を、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αUL18::KDELの選択的細胞毒性特性を、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞と比較してサイトメガロウイルスタンパク質UL18陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にサイトメガロウイルスタンパク質UL18を発現する細胞と比較して細胞表面上にサイトメガロウイルスタンパク質UL18を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、SLT−1A::αUL18::KDELの細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化されたジフテリア毒素エフェクター領域は、上記のように、ジフテリア毒素1のAサブユニットに由来する。免疫グロブリン型結合領域αCD20抗原は、ヒトCD20を認識する免疫グロブリン型ドメインに由来し(例えば、Haisma et al., Blood 92: 184-90 (1999)、Geng S et al., Cell Mol Immunol 3: 439-43 (2006)、Olafesn T et al., Protein Eng Des Sel 23: 243-9 (2010)を参照されたい)、CD20の細胞外部分に結合することができる免疫グロブリン型結合領域を含む。CD20は、例えば、B細胞リンパ腫細胞、有毛細胞白血病細胞、B細胞慢性リンパ球性白血病細胞、及びメラノーマ細胞などの複数のがん細胞型で発現する。さらに、CD20はいくつかの自己免疫疾患、障害、及び過活動B細胞を含む状態を治療するための治療学への魅力的な標的である。
免疫グロブリン型結合領域αCD20及びジフテリア毒素エフェクター領域(例えば、配列番号46、47、及び48など)を共に連結した。例えば、融合タンパク質は、αCD20抗原結合タンパク質ジフテリア毒素::αCD20をコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される(例えば、配列番号55、56、及び57を参照されたい)。細胞毒性タンパク質SLTジフテリア毒素::αCD20の発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成した。
CD20+細胞及びCD20−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、前記の特許に記載のように、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。CD20+細胞へのジフテリア毒素::αCD20のBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはCD20−細胞への有意な結合はない。
ジフテリア毒素::αCD20の細胞毒性特性を、CD20+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、ジフテリア毒素::αCD20の選択的細胞毒性特性を、CD20+細胞と比較してCD20−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、CD20+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にCD20を発現する細胞と比較して細胞表面上にCD20を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、ジフテリア毒素::αCD20の細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質ジフテリア毒素::αCD20のインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にCD20を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、CD8+T細胞が高度免疫化された及びB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化されたジフテリア毒素エフェクター領域は、上記のように、ジフテリア毒素のAサブユニットに由来する。免疫グロブリン型結合領域は、米国特許出願第2011/0059090号に記載されるように、ラクダ抗体の単ドメイン可変領域(VHH)であるタンパク質に由来するαHER2 VHHである。
免疫グロブリン型結合領域及びジフテリア毒素エフェクター領域を共に連結し、融合タンパク質を形成した(例えば、配列番号58、59、60など)。本実施例において、タンパク質5F7に由来するαHER2−VHH可変領域をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野で既知のリンカーをコードするポリヌクレオチドを有するフレーム、及び配列番号46、47、又は48のアミノ酸を含むジフテリア毒素エフェクター領域をコードするポリヌクレオチドを有するフレームにクローニングすることができる。細胞毒性タンパク質「ジフテリア毒素と融合したαHER2−VHH」のバリアントは、結合領域をジフテリア毒素エフェクター領域のアミノ末端の隣に位置していてもよく、カルボキシ末端にKDELファミリーの小胞体シグナルモチーフを含んでいてもよいように作製した。細胞毒性タンパク質「ジフテリア毒素と融合したαHER2−VHH」の発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成した。
HER2+細胞及びHER2−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、前記の特許に記載のように、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。HER2+細胞への「ジフテリア毒素と融合したαHER2−VHH」のBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはHER2−細胞への有意な結合はない。
「ジフテリア毒素と融合したαHER2−VHH」の細胞毒性特性を、HER2+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、「ジフテリア毒素と融合したαHER2−VHH」の選択的細胞毒性特性を、HER2+細胞と比較してHER2−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、HER2+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にHER2を発現する細胞と比較して細胞表面上にHER2を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。さらに、「ジフテリア毒素と融合したαHER2−VHH」の細胞毒性を、T細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質「ジフテリア毒素と融合したαHER2−VHH」のインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にHER2を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。細胞殺滅をT細胞エピトープの送達による直接細胞毒性及び間接細胞毒性の両方、並びにCTL介在細胞毒性を導く提示について調査する。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、1又は2以上の組み込まれた又は挿入されたT細胞エピトープを介して、1又は2以上の上記B細胞エピトープ領域が破壊された、志賀様毒素1、志賀毒素、及び/又は志賀様毒素2のAサブユニット(SLT−1A、StxA、SLT−2A)に由来する、T細胞が高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞が脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドを含む。結合領域は表15の第1列から選択される分子の免疫グロブリンドメインに由来し、表15の第2列に示される細胞外標的生体分子と結合する。本実施例の例示的細胞毒性タンパク質は、カルボキシ末端にKDEL型シグナルモチーフを有し及び/又は当技術分野で既知の試薬及び技術を用いて作製していてもよい。本実施例の例示的細胞毒性タンパク質は、前記の実施例において記載したように、適切な細胞外標的生体分子を発現する細胞を用いて試験される。本実施例の例示的タンパク質は、例えば、表15の第3列に示される疾患、状態、及び/又は障害を診断及び治療するために用いることができる。
本発明のポリペプチド及び細胞標的化分子は、各々、1つ又は2つ以上の異種T細胞エピトープを含む。T細胞エピトープは、抗原が有する分子構造であり、ペプチド及び直鎖状アミノ酸配列によって表すことができる。異種T細胞エピトープは、本発明のT細胞高度免疫化された及び/又はB細胞/CD4+T細胞脱免疫化されたポリペプチドを生成するために本発明の方法を使用して修飾される出発プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドであるソースポリペプチドにはまだ存在しないエピトープである。
本実施例において、既知のT細胞エピトープペプチドが、細胞質ゾルに細胞内に届ける内因性能力を有する志賀毒素エフェクター領域に組み込む又は挿入するために選択された。例えば、多くの既知の免疫原性ウイルスタンパク質、並びにヒトインフルエンザAウイルス及びヒトCMVウイルスなどのヒトウイルスのウイルスタンパク質のペプチド成分がある。ヒトMHCクラスI分子と結合及び/又はヒトCTL介在応答を誘発することができる免疫原性ウイルスペプチドが選択された。
プロテアソーム送達に適する内因性の細胞内ルーティング特性を有する毒素由来ポリペプチドは、例えば抗毒素抗体の産生などの、脊索動物への投与後の望ましくない免疫応答の可能性を下げるために、脱免疫化のために選択された。毒素及び毒素由来ポリペプチドのアミノ酸配列を分析し、抗原性及び/又は免疫原性B細胞エピトープをコンピューターで予測した。
免疫グロブリン型結合領域αエプスタイン・バー抗原及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号61)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αエプスタイン・バー抗原結合タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
免疫グロブリン型結合領域αリーシュマニア抗原及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号61)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、リーシュマニア抗原結合タンパク質SLT−1A::αリーシュマニア::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
免疫グロブリン型結合領域αニューロテンシンR及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結した、カルボキシ末端にKDEL(配列番号61)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、ニューロテンシン受容体結合タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成した。
免疫グロブリン型結合領域αEGFR及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号61)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、EGFR結合タンパク質SLT−1A::αEGFR::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEGFR::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
免疫グロブリン型結合領域αCCR5及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号61)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αCCR5結合タンパク質SLT−1A::αCCR5::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCCR5::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
免疫グロブリン型結合領域αUL18及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号61)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αUL18結合タンパク質SLT−1A::αUL18::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αUL18::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
Claims (105)
- 組み込まれた又は挿入された異種T細胞エピトープを含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からプロテアソームに、前記T細胞エピトープを細胞内送達することができる、前記ポリペプチド。
- 毒素由来ポリペプチドが存在する細胞の、サイトゾル、小胞体及びリソソームからなる群から選択される細胞内区画に、経路指定することができる前記毒素由来ポリペプチドをさらに含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 異種T細胞エピトープが、毒素由来ポリペプチドに組み込まれている又は挿入されている、請求項2に記載のポリペプチド。
- 毒素由来ポリペプチドが、1又は2以上の毒素エフェクター機能を示すことができる毒素エフェクターポリペプチドを含む、請求項3に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、ABx毒素、リボソーム不活性化タンパク質毒素、アブリン、炭疽毒素、Aspf1、ブーゲニン、ブリオジン、コリックス毒素、クローディン、ジフテリア毒素、ゲロニン、易熱性エンテロトキシン、ミトギリン、百日咳毒素、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、プルケリン、緑膿菌外毒素A、レストリクトシン、リシン、サポリン、サルシン、志賀毒素、及びスブチラーゼ細胞毒からなる群から選択される毒素に由来する、請求項2〜4のいずれかに記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2若しくは配列番号3のアミノ酸75〜251、又は配列番号45のアミノ酸2〜389に由来する、請求項5に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜241に由来する、請求項5に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜251に由来する、請求項7に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜261に由来する、請求項8に記載のポリペプチド。
- 組み込まれた又は挿入された異種CB8+T細胞エピトープを含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からMHCクラスI分子に、前記T細胞エピトープを細胞内送達することができる、前記ポリペプチド。
- 毒素由来ポリペプチドが存在する細胞の、サイトゾル、小胞体及びリソソームからなる群から選択される細胞内区画に、経路指定することができる前記毒素由来ポリペプチドをさらに含む、請求項10に記載のポリペプチド。
- 異種CD8+T細胞エピトープが、毒素由来ポリペプチド中にある、請求項11に記載のポリペプチド。
- 毒素由来ポリペプチドが、1又は2以上の毒素エフェクター機能を示すことができる毒素エフェクターポリペプチドを含む、請求項12に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、ABx毒素、リボソーム不活性化タンパク質毒素、アブリン、炭疽毒素、Aspf1、ブーゲニン、ブリオジン、コリックス毒素、クローディン、ジフテリア毒素、ゲロニン、易熱性エンテロトキシン、ミトギリン、百日咳毒素、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、プルケリン、緑膿菌外毒素A、レストリクトシン、リシン、サポリン、サルシン、志賀毒素、及びスブチラーゼ細胞毒からなる群から選択される毒素に由来する、請求項11〜13のいずれかに記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2若しくは配列番号3のアミノ酸75〜251、又は配列番号45のアミノ酸2〜389に由来する、請求項14に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜241に由来する、請求項14に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜251に由来する、請求項16に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜261に由来する、請求項17に記載のポリペプチド。
- 異種CD8+T細胞エピトープを含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドが存在する細胞の表面でのMHCクラスI分子による提示のために、前記T細胞エピトープを細胞内送達することができる、前記ポリペプチド。
- 毒素由来ポリペプチドが存在する細胞の、サイトゾル、小胞体及びリソソームからなる群から選択される細胞内区画に、経路指定することができる前記毒素由来ポリペプチドをさらに含む、請求項19に記載のポリペプチド。
- 異種T細胞エピトープが、毒素由来ポリペプチド中にある、請求項20に記載のポリペプチド。
- 毒素由来ポリペプチドが、1又は2以上の毒素エフェクター機能を示すことができる毒素エフェクターポリペプチドを含む、請求項21に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、ABx毒素、リボソーム不活性化タンパク質毒素、アブリン、炭疽毒素、Aspf1、ブーゲニン、ブリオジン、コリックス毒素、クローディン、ジフテリア毒素、ゲロニン、易熱性エンテロトキシン、ミトギリン、百日咳毒素、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、プルケリン、緑膿菌外毒素A、レストリクトシン、リシン、サポリン、サルシン、志賀毒素、及びスブチラーゼ細胞毒からなる群から選択される毒素に由来する、請求項20〜22のいずれかに記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2若しくは配列番号3のアミノ酸75〜251、又は配列番号45のアミノ酸2〜389に由来する、請求項23に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜241に由来する、請求項23に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜251に由来する、請求項25に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜261に由来する、請求項26に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からMHCクラスI分子に、T細胞エピトープを細胞内送達することができる前記ポリペプチドのCD8+T細胞免疫原性を増加させる方法であって、
異種CD8+T細胞エピトープを前記ポリペプチドに組み込む又は挿入するステップ
を含む、前記方法。 - 組み込み又は挿入が、ポリペプチドの内因性B細胞エピトープ、内因性CD4+T細胞エピトープ、及び/又は触媒ドメイン内への組み込み又は挿入である、請求項28に記載の方法。
- ポリペプチドが毒素に由来する、請求項28又は29に記載の方法。
- ポリペプチドが、毒素エフェクターポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からプロテアソームに、T細胞エピトープを細胞内送達することができる前記毒素エフェクターポリペプチドを含み、
方法が、異種T細胞エピトープを前記毒素エフェクターポリペプチドに組み込む又は挿入するステップを含む、請求項30に記載の方法。 - 組み込む又は挿入するステップが、毒素エフェクターポリペプチドをもたらし、前記毒素エフェクターポリペプチドは、前記毒素エフェクターポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からMHCクラスI分子へのT細胞エピトープの細胞内送達に加えて、1又は2以上の毒素エフェクター機能を示すことができる、請求項31に記載の方法。
- CD8+T細胞エピトープ送達分子を生成する方法であって、前記CD8+T細胞エピトープ送達分子は、前記送達分子が存在する細胞の初期エンドソーム区画からMHCクラスI分子にT細胞エピトープを細胞内送達することができ、
前記方法が、
プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドに異種CD8+T細胞エピトープ送達分子を組み込む又は挿入するステップであって、前記プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドは、前記プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からMHCクラスI分子にT細胞エピトープを細胞内送達することができる、ステップ
を含む、前記方法。 - 組み込み又は挿入が、ポリペプチドの内因性B細胞エピトープ、内因性CD4+T細胞エピトープ、及び/又は触媒ドメインへの組み込み又は挿入である、請求項33に記載の方法。
- ポリペプチドが毒素に由来する、請求項34に記載の方法。
- ポリペプチドが、プロテアソーム送達エフェクターポリペプチドを含む毒素エフェクターポリペプチドを含み、
方法が、異種T細胞エピトープを前記毒素エフェクターポリペプチドに組み込む又は挿入するステップを含む、請求項33〜35のいずれかに記載の方法。 - 組み込む又は挿入するステップが、毒素エフェクターポリペプチドをもたらし、前記毒素エフェクターポリペプチドは、前記毒素エフェクターポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からMHCクラスI分子へのT細胞エピトープの細胞内送達に加えて、1又は2以上の毒素エフェクター機能を示すことができる、請求項36に記載の方法。
- 請求項28〜37のいずれかに記載の方法によって産生されるポリペプチド。
- 内因性B細胞エピトープ及び/又はCD4+T細胞エピトープを破壊する異種T細胞エピトープを含むポリペプチド。
- 内因性B細胞エピトープ及び/又は内因性CD4+T細胞エピトープを破壊する異種CD8+T細胞エピトープを含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からプロテアソームに、前記CD8+T細胞エピトープを細胞内送達することができる、前記ポリペプチド。
- 内因性B細胞エピトープ及び/又はCD4+T細胞エピトープを破壊する異種CD8+T細胞エピトープを含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドが存在する細胞の初期エンドソーム区画からMHCクラスI分子に、前記CD8+T細胞エピトープを細胞内送達することができる、前記ポリペプチド。
- 内因性B細胞エピトープ及び/又はCD4+T細胞エピトープを破壊する異種CD8+T細胞エピトープを含むポリペプチドであって、
前記ポリペプチドが存在する細胞の表面でのMHCクラスI分子による提示のために、前記CD8+T細胞エピトープを細胞内送達することができる、前記ポリペプチド。 - 毒素由来ポリペプチドをさらに含む、請求項39〜42のいずれかに記載のポリペプチド。
- 異種CD8+T細胞エピトープが、毒素由来ポリペプチド中にある、請求項43に記載のポリペプチド。
- 毒素由来ポリペプチドが、異種CD8+T細胞エピトープを含む毒素エフェクターポリペプチドを含む、請求項44に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、1又は2以上の毒素エフェクター機能を示すことができる、請求項45に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、ABx毒素、リボソーム不活性化タンパク質毒素、アブリン、炭疽毒素、Aspf1、ブーゲニン、ブリオジン、コリックス毒素、クローディン、ジフテリア毒素、ゲロニン、易熱性エンテロトキシン、ミトギリン、百日咳毒素、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、プルケリン、緑膿菌外毒素A、レストリクトシン、リシン、サポリン、サルシン、志賀毒素、及びスブチラーゼ細胞毒からなる群から選択される毒素に由来する、請求項45又は46に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、ジフテリア毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーのA及びBサブユニットに由来するアミノ酸配列を含むジフテリア毒素エフェクターポリペプチドを含み、
前記ジフテリア毒素エフェクターポリペプチドが、
配列番号44の3〜10、配列番号44の15〜31、配列番号44の32〜54、配列番号44の33〜43、配列番号44の71〜77、配列番号44の93〜113、配列番号44の125〜131、配列番号44の138〜146、配列番号44の141〜167、配列番号44の165〜175、配列番号45の182〜201、配列番号44の185〜191、及び配列番号45の225〜238
からなる天然位置のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つのB細胞エピトープ及び/又はCD4+T細胞エピトープ領域の破壊を含み、
前記ジフテリア毒素エフェクターポリペプチドは、前記ジフテリア毒素エフェクターポリペプチドが存在する細胞のサイトゾル区画に経路指定することができる、請求項47に記載のポリペプチド。 - ジフテリア毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号45のアミノ酸2〜389に由来する、請求項48に記載のポリペプチド。
- 毒素エフェクターポリペプチドが、志賀毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーのAサブユニットに由来するアミノ酸配列を含む志賀毒素エフェクターポリペプチドを含み、
前記志賀毒素エフェクターポリペプチドが、
配列番号1又は配列番号2の1〜15、配列番号3の3〜14、配列番号3の26〜37、配列番号1又は配列番号2の27〜37、配列番号1又は配列番号2の39〜48、配列番号3の42〜48、配列番号1、配列番号2又は配列番号3の53〜66、配列番号1、配列番号2又は配列番号3の94〜115、配列番号1又は配列番号2の141〜153、配列番号3の140〜156、配列番号1又は配列番号2の179〜190、配列番号3の179〜191、配列番号3の204、配列番号1又は配列番号2の205及び配列番号3の210〜218、配列番号3の240〜260、配列番号1又は配列番号2の243〜257、配列番号1又は配列番号2の254〜268、配列番号3の262〜278、配列番号3の281〜297及び配列番号1又は配列番号2の285〜293のB細胞エピトープ領域と、配列番号1又は配列番号2の4〜33、配列番号1又は配列番号2の34〜78、配列番号1又は配列番号2の77〜103、配列番号1又は配列番号2の128〜168、配列番号1又は配列番号2の160〜183、配列番号1又は配列番号2の236〜258、及び配列番号1又は配列番号2の274〜293のCD4+T細胞エピトープ領域と
からなる天然位置のアミノ酸の群から選択される志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列の少なくとも1つのB細胞エピトープ及び/又はCD4+T細胞エピトープ領域の破壊を含み、
前記志賀毒素エフェクターポリペプチドは、前記志賀毒素エフェクターポリペプチドが存在する細胞のサイトゾル区画に経路指定することができる、請求項47に記載のポリペプチド。 - 志賀毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸75〜251に由来する、請求項50に記載のポリペプチド。
- 志賀毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜241に由来する、請求項50に記載のポリペプチド。
- 志賀毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜251に由来する、請求項52に記載のポリペプチド。
- 志賀毒素エフェクターポリペプチドが、配列番号1、配列番号2又は配列番号3のアミノ酸1〜261に由来する、請求項53に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドのB細胞免疫原性を低減させる方法であって、
B細胞エピトープを、前記ポリペプチドに付加されたT細胞エピトープの1又は2以上のアミノ酸残基で破壊するステップ
を含む、前記方法。 - ポリペプチドのB細胞免疫原性を低減させる方法であって、
ポリペプチド中のB細胞エピトープを同定するステップと、
同定された前記B細胞エピトープを、ポリペプチドに付加されたT細胞エピトープ内の1又は2以上のアミノ酸残基で破壊するステップと
を含む、前記方法。 - ポリペプチドのB細胞免疫原性を低減させると同時に前記ポリペプチドのCD8+T細胞免疫原性を増加させる方法であって、
B細胞エピトープを、前記ポリペプチドに付加された異種CD8+T細胞エピトープ内の1又は2以上のアミノ酸残基で破壊するステップ
を含む、前記方法。 - ポリペプチドのB細胞免疫原性を低減させると同時に前記ポリペプチドのCD8+T細胞免疫原性を増加させる方法であって、
ポリペプチド中のCD4+T細胞エピトープを同定するステップと、
同定された前記CD4+T細胞エピトープを、前記ポリペプチドに付加されたCD8+T細胞エピトープ内の1又は2以上のアミノ酸残基で破壊するステップと
を含む、前記方法。 - 破壊するステップが、B細胞エピトープにおいて1又は2以上のアミノ酸置換を行うステップをさらに含む、請求項55〜58のいずれかに記載の方法。
- 破壊するステップが、B細胞エピトープへの1又は2以上のアミノ酸挿入を行うステップをさらに含む、請求項55〜58のいずれかに記載の方法。
- ポリペプチドのCD4+T細胞免疫原性を低減させる方法であって、
CD4+T細胞エピトープを、前記ポリペプチドに付加されたCD8+T細胞エピトープ内の1又は2以上のアミノ酸残基で破壊するステップ
を含む、前記方法。 - ポリペプチドのCD4+T細胞免疫原性を低減させる方法であって、
ポリペプチド中のCD4+T細胞エピトープを同定するステップと、
同定された前記CD4+T細胞エピトープを、前記ポリペプチドに付加されたCD8+T細胞エピトープ内の1又は2以上のアミノ酸残基で破壊するステップと
を含む、前記方法。 - ポリペプチドのCD4+T細胞免疫原性を低減させると同時に前記ポリペプチドのCD8+T細胞免疫原性を増加させる方法であって、
前記ポリペプチドに付加された異種CD8+T細胞エピトープ内の1又は2以上のアミノ酸残基でCD4+T細胞エピトープを破壊するステップ
を含む、前記方法。 - ポリペプチドのCD4+T細胞免疫原性を低減させると同時に前記ポリペプチドのCD8+T細胞免疫原性を増加させる方法であって、
ポリペプチド中の前記CD4+T細胞エピトープを同定するステップと、
同定された前記CD4+T細胞エピトープを、前記ポリペプチドに付加されたCD8+T細胞エピトープ内の1又は2以上のアミノ酸残基で破壊するステップと
を含む、前記方法。 - 破壊するステップが、CD4+T細胞エピトープにおいて1又は2以上のアミノ酸置換を行うステップをさらに含む、請求項61〜64のいずれかに記載の方法。
- 破壊するステップが、CD4+T細胞エピトープへの1又は2以上のアミノ酸挿入を行うステップをさらに含む、請求項61〜64のいずれかに記載の方法。
- 請求項55〜66のいずれかに記載の方法によって産生されるポリペプチド。
- 配列番号11〜43及び46〜48のいずれか1つを含む、又は配列番号11〜43及び46〜48のいずれか1つから本質的になるポリペプチド。
- 請求項1〜27、38〜54及び67〜68のいずれかに記載のポリペプチドと、細胞標的化部分又は細胞標的化剤とを含む細胞標的化分子。
- 細胞標的化部分が結合領域を含み、
前記結合領域は、1又は2以上のポリペプチドを含み、かつ、少なくとも1つの細胞外標的生体分子に特異的に結合することができる、請求項69に記載の細胞標的化分子。 - 結合領域が、相補性決定領域3断片、拘束FR3−CDR3−FR4ポリペプチド、シングルドメイン抗体断片、一本鎖可変領域、抗体可変断片、抗原結合断片、Fd断片、ブロネクションから得られる第10フィブロネクチンIII型ドメイン、テネイシンIII型ドメイン、アンキリン反復モチーフドメイン、低密度リポタンパク質受容体由来Aドメイン、リポカリン、Kunitzドメイン、プロテインA由来Zドメイン、ガンマ−B結晶由来ドメイン、ユビキチン由来ドメイン、Sac7d由来ポリペプチド、Fyn由来SH2ドメイン、ミニタンパク質、C型レクチン様ドメイン足場、工学的に操作された抗体模倣物、及び結合機能性を保持する前述のもののいずれかの遺伝子操作された任意の対応物からなる群から選択されるポリペプチドを含む、請求項70に記載の細胞標的化分子。
- 結合領域の細胞外標的化生体分子と物理的に結合されている細胞に投与すると、前記細胞を死滅させることができる、請求項70又は71に記載の細胞標的化分子。
- メンバーが結合領域の細胞外標的生体合分子と物理的に結合されている第1の細胞集団、及びメンバーが前記結合領域のいかなる細胞外標的生体分子とも物理的に結合されていない第2の細胞集団に投与すると、前記第2の細胞集団のメンバーと比較して前記第1の細胞集団のメンバーに対する細胞標的化分子の細胞毒性効果が少なくとも3倍大きい、請求項72に記載の細胞標的化分子。
- 結合領域が、CD20、CD22、CD40、CD79、CD25、CD30、HER2/neu/ErbB2、EGFR、EpCAM、EphB2、前立腺特異的膜抗原、Cripto、エンドグリン、線維芽細胞活性化タンパク質、Lewis−Y、CD19、CD21、CS1/SLAMF7、CD33、CD52、EpCAM、CEA、gpA33、ムチン、TAG−72、炭酸脱水酵素IX、葉酸結合タンパク質、ガングリオシドGD2、ガングリオシドGD3、ガングリオシドGM2、ガングリオシドLewis−Y2、VEGFR、アルファVベータ3、アルファ5ベータ1、ErbB1/EGFR、Erb3、c−MET、IGF1R、EphA3、TRAIL−R1、TRAIL−R2、RANKL、FAP、テネイシン、CD64、メソセリン、BRCA1、MART−1/メランA、gp100、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、GAGE−1/2、BAGE、RAGE、NY−ESO−1、CDK−4、ベータ−カテニン、MUM−1、カスパーゼ−8、KIAA0205、HPVE6、SART−1、PRAME、癌胎児抗原、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原、ヒトアスパルチル(アスパラギニル)ベータ−ヒドロキシラーゼ、EphA2、HER3/ErbB−3、MUC1、MART−1/メランA、gp100、チロシナーゼ関連抗原、HPV−E7、エプスタイン・バーウイルス抗原、Bcr−Abl、アルファ−フェトプロテイン抗原、17−A1、膀胱腫瘍抗原、CD38、CD15、CD23、CD52、CD53、CD88、CD129、CD183、CD191、CD193、CD244、CD294、CD305、C3AR、FceRIa、ガレクチン−9、mrp−14、siglec−8、siglec−10、CD49d、CD13、CD44、CD54、CD63、CD69、CD123、CD193、TLR4、FceRIa、IgE、CD107a、CD203c、CD14、CD15、CD33、CD64、CD68、CD80、CD86、CD105、CD115、F4/80、ILT−3、ガレクチン−3、CD11a−c、GITRL、MHCクラスII、CD284−TLR4、CD107−Mac3、CD195−CCR5、HLA−DR、CD16/32、CD282−TLR2、CD11c、CD123、及び前述のもののいずれかの任意の免疫原性断片からなる群から選択される細胞外標的生体分子と結合することができる、請求項70〜73のいずれかに記載の細胞標的化分子。
- KDELファミリーのメンバーのカルボキシ末端小胞体保留/回収シグナルモチーフをさらに含む、請求項70〜74のいずれかに記載の細胞標的化分子。
- KDEL、HDEF、HDEL、RDEF、RDEL、WDEL、YDEL、HEEF、HEEL、KEEL、REEL、KAEL、KCEL、KFEL、KGEL、KHEL、KLEL、KNEL、KQEL、KREL、KSEL、KVEL、KWEL、KYEL、KEDL、KIEL、DKEL、FDEL、KDEF、KKEL、HADL、HAEL、HIEL、HNEL、HTEL、KTEL、HVEL、NDEL、QDEL、REDL、RNEL、RTDL、RTEL、SDEL、TDEL、及びSKELからなる群から選択される、カルボキシ末端小胞体保留/回収シグナルモチーフをさらに含む、請求項75に記載の細胞標的化分子。
- 配列番号49〜60のいずれか1つのポリペプチドを含む、又は配列番号49〜60のいずれか1つのポリペプチドから本質的になる、請求項69〜76のいずれかに記載の細胞標的化分子。
- 酵素活性を有する毒素エフェクターポリペプチドに由来する毒素エフェクターポリペプチドをさらに含む、請求項69〜77のいずれかに記載の細胞標的化分子であって、前記毒素エフェクターポリペプチドが、天然に存在する毒素と比較して前記毒素エフェクターポリペプチドの酵素活性を変化させる変異を含む、前記細胞標的化分子。
- 変異が、毒素エフェクターポリペプチドの細胞毒性を低減させる又は除去する少なくとも1つのアミノ酸残基欠失、挿入及び置換から選択される、請求項78に記載の細胞標的化分子。
- 請求項1〜27、38〜54及び67〜68のいずれかに記載のポリペプチド、又は請求項69〜79のいずれかに記載の細胞標的化分子と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜27、38〜54及び67〜68のいずれかに記載のポリペプチド、請求項77に記載の細胞標的化分子、若しくはその補体、又は前述のもののいずれかの断片をコードすることができるポリヌクレオチド。
- 請求項81に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項81又は82に記載のポリヌクレオチド及び発現ベクターのうちのいずれか1つを含む宿主細胞。
- 細胞を、請求項1〜27、38〜54及び67〜68のいずれかに記載のポリペプチド、請求項69〜79のいずれかに記載の細胞標的化分子、又は請求項80に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、前記細胞を死滅させる方法。
- 接触させるステップがインビトロで行われる、請求項84に記載の方法。
- 接触させるステップがインビボで行われる、請求項84に記載の方法。
- それを必要とする患者に、請求項1〜27、38〜54及び67〜68のいずれかに記載のポリペプチド、請求項69〜79のいずれかに記載の細胞標的化分子、又は請求項80に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、患者における疾患、障害又は状態を治療する方法。
- 疾患、障害又は状態が、がん、腫瘍、免疫障害及び微生物感染からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- がんが、骨がん、乳がん、中枢/末梢神経系がん、胃腸がん、胚細胞がん、腺がん、頭頸部がん、血液がん、腎・尿路癌、肝がん、肺/胸膜がん、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、及び子宮がんからなる群から選択される、請求項88に記載の方法。
- 関連する免疫障害が、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、喘息、クローン病、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、橋本甲状腺炎、溶血性尿毒症症候群、HIV関連疾患、エリテマトーデス、多発性硬化症、多発動脈炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、強皮症、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、及び血管炎からなる群から選択される疾患に関連した免疫障害からなる群から選択される疾患と関連するものである、請求項88に記載の方法。
- がん、腫瘍、免疫障害若しくは微生物感染の治療又は予防のための、請求項1〜27、38〜54及び67〜68のいずれかに記載のポリペプチド又は請求項69〜79のいずれかに記載の細胞標的化分子を含む組成物。
- がん、腫瘍、免疫障害若しくは微生物感染の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜27、38〜54及び67〜83のいずれかに記載の組成物の使用。
- 疾患、障害若しくは状態の診断、予後予測又は特性評価における、請求項1〜27、38〜54及び67〜83のいずれかに記載の組成物の使用。
- 請求項69〜79のいずれかに記載の細胞標的化分子と
検出促進剤と
を含む診断用組成物。 - 細胞を請求項80に記載の診断用組成物と接触させるステップと
前記診断用組成物の存在を検出するステップと
を含む、前記細胞を検出する方法。 - 接触させるステップがインビトロで行われる、請求項95に記載の方法。
- 接触させるステップがインビボで行われる、請求項95に記載の方法。
- 検出するステップがインビトロで行われる、請求項95に記載の方法。
- 検出するステップがインビボで行われる、請求項95に記載の方法。
- 哺乳動物の免疫処置及び/又はワクチン接種のための免疫原としての又は免疫原の成分としての、請求項1〜27、38〜54及び67〜83のいずれかに記載の組成物の使用。
- 脊索動物体内の組織部位に「接種」する方法であって、
前記脊索動物に、請求項69〜79のいずれかに記載の細胞標的化分子、請求項80に記載の医薬組成物、又は請求項94に記載の診断用組成物を投与するステップ
を含む、前記方法。 - 組織部位が、悪性、罹病又は炎症組織を含む、請求項101に記載の方法。
- 組織部位が、
罹病組織、腫瘍塊、がん性腫瘍、腫瘍、感染組織及び異常細胞塊
からなる群から選択される組織を含む、請求項102に記載の方法。 - 細胞標的化分子の異種T細胞エピトープが、
MHCクラスI複合体中の前記細胞標的化分子の標的細胞によって自然に提示されないペプチド、前記標的細胞によって発現されるいずれのタンパク質中にも自然に存在しないペプチド、前記標的細胞のプロテオーム中に自然に存在しないペプチド、接種される部位の細胞外微小環境に自然に存在しないペプチド、及び標的にされる腫瘍塊又は感染組織に自然に存在しないペプチド
からなる群から選択される、請求項101に記載の方法。 - 請求項1〜27、38〜54及び67〜83及び94のいずれかに記載の組成物と、さらなる試薬及び/又は医薬送達デバイスとを備えるキット。
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