JP6646584B2 - 哺乳動物への応用のための脱免疫化された志賀毒素aサブユニットエフェクターポリペプチド - Google Patents
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Description
本発明は、免疫原性が低減された、志賀毒素ファミリーのメンバーのAサブユニットに由来する改善されたポリペプチドを提供する。これらの改善された志賀毒素エフェクターポリペプチドは、様々な組成物、例えば、細胞毒性治療薬、治療送達剤、診断分子及び免疫処置物質に利用されうる。
本発明は、細胞内在化、細胞内経路指定、触媒活性及び細胞毒性などの、志賀毒素エフェクター機能性を保持するが免疫原性が低減された志賀毒素エフェクター領域を含む、様々なポリペプチドを提供する。本発明のポリペプチドは、本書に記載する少なくとも1つのエピトープ領域の破壊を含む志賀毒素エフェクター領域を含む。本発明のタンパク質は、脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域と、少なくとも1つの細胞外標的生体分子に特異的に結合することができる1又は2以上のポリペプチドを含む結合領域とを含む。
本発明では、句「志賀毒素エフェクター領域」は、少なくとも1つの志賀毒素機能を示すことができる、志賀毒素ファミリーのメンバーの志賀毒素Aサブユニットに由来するポリペプチド領域を指す。志賀毒素機能は、例えば、細胞侵入、脂質膜変形、細胞内経路指定の指示、分解の回避、触媒不活性化リボソーム、細胞毒性の遂行、及び細胞分裂停止作用の遂行を含む。
本発明のタンパク質は、細胞外標的生体分子特異的結合領域に連結された本発明のポリペプチドを含む、脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域を含む。本発明のタンパク質の結合領域は、細胞外標的生体分子に選択的かつ特異的に結合することができる1又は2以上のポリペプチドを含む。結合領域は、1又は2以上の様々なポリペプチド部分、例えば、合成リガンドであるか自然に存在するリガンドであるかにかかわらず、リガンド、及びそれらの誘導体;免疫グロブリン由来ドメイン;免疫グロブリンドメインの代替物として合成によりエンジニアリングされた足場などを含むことがある。
本発明のタンパク質の結合領域は、細胞外標的生体分子と特異的に結合することができる、好ましくは、がん細胞、腫瘍細胞、形質細胞、感染細胞、又は細胞内病原体を内部に持つ宿主細胞などの、目的の細胞タイプの表面に物理的に結合されている、ポリペプチド領域を含む。
本発明のタンパク質の特定の実施形態では、1又は2以上のアミノ酸残基を変異、挿入又は欠失させて、脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域の酵素活性を増加させることができる。例えば、Stx1Aの残基位置アラニン−231をグルタメートに変異させることによってそのインビトロ酵素活性が増加された(Suhan M, Hovde C, Infect Immun 66: 5252-9 (1998))。
本発明では、句「小胞体残留/回収シグナルモチーフ」、KDEL型シグナルモチーフ、又はシグナルモチーフは、真核生物細胞内でKDEL受容体による小胞体へのタンパク質の細胞内局在を促進するように機能することができるKDELファミリーの任意のメンバーを指す。
本発明の個々のポリペプチド及び/又はタンパク質成分、例えば、結合領域及び(細胞毒性であることもあり、並びに/又は触媒活性及び/若しくは細胞毒性を改変、低減若しくは除去する1つ若しくは2つ以上の変異を内部に持つこともある)志賀毒素エフェクター領域を当技術分野において周知の及び/又は本書に記載する1又は2以上のリンカーによって互いに適切に連結させることができる。結合領域の個々のポリペプチド小成分、例えば、重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)、CDR、及び/又はABR領域を、当技術分野において周知の及び/又は本書に記載する1又は2以上のリンカーによって互いに適切に連結させることができる(例えば、Weisser N, Hall J, Biotechnol Adv 27: 502-20 (2009)、Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013)を参照されたい)。本発明のタンパク質成分、例えば、多鎖結合領域は、当技術分野において周知の1又は2以上のリンカーによって互いに又は本発明の他のポリペプチド成分と安定的に連結させることができる。本発明のペプチド成分、例えば、KDELファミリー小胞体残留/回収シグナルモチーフは、当技術分野において周知の1又は2以上のリンカー、例えばタンパク質性リンカー、によって本発明の別の成分に安定的に連結させることができる。
脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドを生成するために、原理上は、提供するエピトープ領域内のいずれのアミノ酸を、例えば側鎖の欠失、挿入、反転、再配列、置換及び化学的修飾などの様々な手段によって、破壊してもよい。しかし、特定の破壊を用いて特定のアミノ酸及びポリペプチド領域を破壊するほうが、志賀毒素エフェクター機能を保持しつつ抗原性及び/又は免疫原性を首尾よく低減させる可能性が高い。例えば、末端切断及び内部アミノ酸置換は、志賀毒素エフェクター領域の全体的なアミノ酸間隔を維持するため、したがって志賀毒素エフェクター機能を維持する可能性がより高いため、好ましい。
I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D184A、D184F、S186A、G187A、R188A、S189A、R204A、R205A、S247I、D264A、G264A、G265A及び/又はT286Iと組み合わせてもよく、D184A又はD184FをK1M、S8I、T9I、K11A、S33I、S45I、T45I、D53A、R55A、D58A、D58F、P59A、E60I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D183A、S186A、G187A、R188A、S189A、R204A、R205A、S247I、D264A、G264A、G265A及び/又はT286Iと組み合わせてもよく、R204AをK1M、S8I、T9I、K11A、S33I、S45I、T45I、D53A、R55A、D58A、D58F、P59A、E60I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D183A、D184A、D184F、S186A、G187A、R188A、S189A、R205A、S247I、D264A、G264A、G265A及び/又はT286Iと組み合わせてもよく、R205AをK1M、S8I、T9I、K11A、S33I、S45I、T45I、D53A、R55A、D58A、D58F、P59A、E60I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D183A、D184A、D184F、S186A、G187A、R188A、S189A、R204A、S247I、D264A、G264A、G265A及び/又はT286Iと組み合わせてもよく、S247IをK1M、S8I、T9I、K11A、S45I、T45I、D53A、R55A、D58A、D58F、P59A、E60I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D183A、D184A、D184F、S186A、G187A、R188A、S189A、R204A、R205A、D264A、G264A、G265A及び/又はT286Iと組み合わせてもよく、D264AをK1M、S8I、T9I、K11A、S45I、T45I、D53A、R55A、D58A、D58F、P59A、E60I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D183A、D184A、D184F、S186A、G187A、R188A、S189A、R204A、R205A、S247I、G264A、G265A及び/又はT286Iと組み合わせてもよく、G264AをK1M、S8I、T9I、K11A、S45I、T45I、D53A、R55A、D58A、D58F、P59A、E60I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D183A、D184A、D184F、S186A、G187A、R188A、S189A、R204A、R205A、S247I、D264A、G265A及び/又はT286Iと組み合わせてもよく、G265AをK1M、S8I、T9I、K11A、S45I、T45I、D53A、R55A、D58A、D58F、P59A、E60I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D183A、D184A、D184F、S186A、G187A、R188A、S189A、R204A、R205A、S247I、D264A、G264A及び/又はT286Iと組み合わせてもよく、及び/又はT286IをK1M、S8I、T9I、K11A、S45I、T45I、D53A、R55A、D58A、D58F、P59A、E60I、E60R、E61A、G62A、D94A、S96I、G110A、G147A、T180G、T181I、D183A、D184A、D184F、S186A、G187A、R188A、S189A、R204A、R205A、S247I、D264A、G264A及び/又はG265Aと組み合わせてもよい。
本発明のポリペプチド及びタンパク質は、哺乳動物において望ましくない免疫応答を生じる可能性が低いために、治療剤及び/又は診断剤のいずれかとして哺乳動物種に投与するための改善された実用性を有する。重要なことに、本発明のポリペプチドでは、B細胞エピトープが破壊された後、元の志賀毒素エフェクター領域の望ましい生物学的機能が保存された。加えて、B細胞エピトープは、成熟CD4+T細胞のエピトープと一致するか又は重複することが多いため、B細胞エピトープの破壊は、同時にCD4+T細胞エピトープを破壊することが多い。
志賀毒素ファミリーのメンバーは真核細胞を殺滅するようになっているため、脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域を使用して設計された細胞毒性タンパク質は、有力な細胞殺滅活性を示すことができる。志賀毒素ファミリーメンバーのAサブユニットは、細胞のサイトゾルに入れば真核細胞を殺滅することが可能な酵素ドメインを含む。B細胞エピトープの破壊は、本発明の特定の志賀毒素エフェクター領域の細胞毒性メカニズムを有意に変更しない。したがって、本発明の脱免疫化された細胞毒性タンパク質は、哺乳動物に投与された場合、一定の免疫応答が起こる可能性を低下させながら、有力な細胞毒性を維持する。
特異的な細胞型への高親和性結合領域を使用して酵素的に活性な脱免疫化された志賀毒素領域の送達を標的化することによって、この有力な細胞殺滅活性を、選択された細胞型を優先的に殺滅することに限定することができる。
細胞毒性及び細胞増殖抑制性の適用に加えて、本発明のタンパク質は、情報収集及び診断機能のために使用されてもよい。さらに、本発明の細胞毒性タンパク質の非毒性バリアント、又は毒性バリアントは、細胞毒性タンパク質の細胞外標的生体分子と物理的に組み合わされた細胞に追加の外因性物質を送達すること、及び/又はそのような細胞の内部を標識することに使用されてもよい。少なくとも1つの細胞表面に標的生体分子を発現する様々な種類の細胞及び/又は細胞集団は、外因性物質を受け取るために本発明のタンパク質によって標的化されてもよい。本発明の機能的な成分は、モジュール式構造であり、それにおいて、様々な志賀毒素エフェクター領域及び追加の外因性物質が、腫瘍細胞の非侵襲的なインビボでのイメージングなどの多様な適用を提供するために様々な結合領域に連結されていてもよい。
本発明の特定のタンパク質は、インビトロ及び/又はインビボにおける特異的な細胞、細胞型、及び/又は細胞集団の検出において用途を有する。特定の実施形態において、本明細書で説明されるタンパク質は、診断と治療の両方、又は診断単独に使用される。診断と治療の両方に同じ細胞毒性タンパク質が使用される場合、診断のための検出促進剤を取り入れている細胞毒性タンパク質バリアントは、本明細書で説明される例示的な置換などの1又は2以上のアミノ酸置換を介した志賀毒素エフェクター領域の触媒による不活性化によって非毒性にされてもよい。検出促進剤にコンジュゲートされる本発明の細胞毒性タンパク質の非毒性形態は、診断機能に、例えば同じ又は関連する結合領域を含む治療レジメンと共に使用されるコンパニオン診断に使用されてもよい。
本発明のポリペプチドは、本発明の脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドの存在下で特異的なエピトープに対する免疫応答の惹起を促進するための、偏向した免疫化及び/又はワクチン接種材料としての用途を有する。志賀毒素を産生する微生物による感染は、罹患率及び死亡率に関連する(Johannes, Nat Rev Microbiol 8: 105-16 (2010))。志賀毒素を産生する細菌は、溶血尿毒症症候群(HUS,hemolytic uremic syndrome)及び細菌性赤痢、加えて出血性大腸炎及び下痢などの関連する状態の主な原因である(Karmali M, Mol Biotechnol 26: 117-22 (2004)を参照)。加えて志賀毒素は、米国疾病対策予防センター(CDC,Disease Control and Prevention)により、生物兵器として使用されるそれらの可能性のためにカテゴリーBの生物学的脅威物質(biothreat agent)に分類される。
熟練した作業者であれば、例えば、抗原性及び/又は免疫原性を示す可能性を低下させる1又は2以上のエピトープ破壊と共に毒素エフェクター領域の全体の構造及び機能を維持することによって、本発明の脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域ポリペプチド及びタンパク質、並びに前者のいずれかをコードするポリヌクレオチドに、それらの生物活性を低減させることなくバリエーションをもたらすことができることを理解していると予想される。例えば、いくつかの改変が、発現、精製、並びに/又は薬物動態学的特性及び/若しくは免疫原性を容易にする可能性がある。このような改変は熟練した作業者に周知であり、例えば、開始部位を提供するためのアミノ末端に付加されたメチオニン、都合よく配置された制限部位若しくは終止コドンを作製するためのいずれかの末端に配置された追加のアミノ酸、並びに便利な検出及び/若しくは精製のために提供されるいずれかの末端に融合した生化学的な親和性タグが挙げられる。
本発明の脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域ポリペプチド及びタンパク質は、当業者に周知の生化学工学の技術を使用して産生され得る。例えば、本発明の志賀毒素エフェクター領域ポリペプチド及びタンパク質は、標準的な合成方法、組換え発現系の使用、又は他のあらゆる好適な方法によって製造され得る。したがって、本発明のポリペプチド及びタンパク質は、多数の方法で合成することが可能であり、このような方法としては、例えば、(1)標準的な固相又は液相の手法を使用して、段階的に又はフラグメントのアセンブリのいずれかによってタンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分を合成するステップと、最終的なペプチド化合物生成物を単離し精製するステップとを含む方法;(2)宿主細胞中の本発明のタンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチドを発現させるステップと、宿主細胞又は宿主細胞培養から発現生成物を回収するステップとを含む方法;又は(3)インビトロで本発明のタンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチドを無細胞発現させるステップと、発現生成物を回収するステップとを含む方法;又は(1)、(2)又は(3)の方法のあらゆる組合せによって、ペプチド成分のフラグメントを得て、その後フラグメントを合体させ(例えばライゲートして)ペプチド成分を得て、ペプチド成分を回収する方法が挙げられる。
本発明は、以下のさらなる詳細で説明される状態、疾患、障害、又は症状(例えばがん、悪性腫瘍、非悪性腫瘍、成長異常、免疫障害、及び微生物感染)の治療又は防止のための医薬組成物において、単独で、又は1又は2以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのポリペプチド及びタンパク質を提供する。本発明はさらに、本発明に従って、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は媒体と共に、本発明のポリペプチド若しくはタンパク質、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明のポリペプチド又はタンパク質のホモ多量体及び/又はヘテロ多量体の形態を含んでいてもよい。医薬組成物は、以下のさらなる詳細で説明される疾患、状態、障害、又は症状を治療、緩和又は予防する方法において有用であると予想される。このような疾患、状態、障害、又は症状はそれぞれ、本発明に係る医薬組成物の使用に対して別の実施形態であると想定される。本発明は、さらに、以下でより詳細に説明されるように、少なくとも1つの本発明に係る治療方法で使用するための医薬組成物を提供する。
本発明のポリペプチド及びタンパク質のいずれかの薬学的に許容される塩又は溶媒和物も、同様に本発明の範囲内である。
本発明のポリペプチド及びタンパク質のほかにも、本発明のポリペプチド及びタンパク質、又はそれらの機能的な部分をコードするポリヌクレオチドも、本発明の範囲内にある。用語「ポリヌクレオチド」は、用語「核酸」と同等であり、その両方が、デオキシリボ核酸(DNA,deoxyribonucleic acid)のポリマー、リボ核酸(RNA,ribonucleic acid)のポリマー、ヌクレオチド類似体を使用して生成されたこれらのDNA又はRNAの類似体、並びにそれらの誘導体、フラグメント及びホモログを包含する。本発明のポリヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、又は三本鎖であり得る。開示されるポリヌクレオチドは、例えば、RNAコドンの第三の位置で許容されるが異なるRNAコドンとして同じアミノ酸をコードすることが公知のゆらぎを考慮に入れて、例示的な細胞毒性タンパク質をコードすることが可能な全てのポリヌクレオチドを包含するように具体的に開示されている(Stothard P, Biotechniques 28: 1102-4 (2000)を参照)。
特定の実施形態において、本発明は、1又は2以上の本発明の物質の組成物、例えば対象に送達するための医薬組成物を含むデバイスに関する。したがって、1又は2以上の本発明の化合物を含む送達デバイスを使用して、静脈内、皮下、筋肉内又は腹膜内注射;経口投与;経皮投与;肺内又は経粘膜投与;インプラント、浸透圧ポンプ、カートリッジ又はマイクロポンプによる投与;又は当業者によって認識される他の手段による投与などの様々な送達方法によって本発明の物質の組成物を患者に投与することができる。
一般的に、本発明の目的は、特定のがん、腫瘍、成長異常、免疫障害、又は本明細書で述べられるさらなる病的状態などの疾患、障害、及び状態の予防及び/又は治療において使用することができる薬理活性薬剤、加えてそれを含む組成物を提供することである。したがって、本発明は、標的化された細胞の殺滅のために、標的化された細胞に追加の外因性物質を送達するために、標的化された細胞の内部を標識するために、診断の情報を収集するために、及び本明細書で説明されるような疾患、障害、及び状態を治療するために、本発明のポリペプチド、タンパク質、及び医薬組成物を使用する方法を提供する。
[実施例]
志賀毒素のAサブユニット内の抗原性及び/又は免疫原性部位は、これまで系統的にマッピングされていなかった。コンピューターによる方法を利用して、様々な志賀毒素Aサブユニットにおける抗原性及び/又は免疫原性エピトープを予測した。哺乳動物の免疫系において応答を惹起する可能性があるB細胞エピトープとCD4+T細胞エピトープの両方をインシリコで予測した。
志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来する志賀毒素エフェクターポリペプチドの推定上のB細胞及びT細胞エピトープ中に、欠失及び/又はアミノ酸置換を作製した。一部のコンストラクトは、予測されたエピトープを破壊した記載された点突然変異に加えて、志賀毒素エフェクターの酵素活性又は細胞毒性への明確な作用がない1又は2以上の点突然変異、例えばSLT−1AにおけるR223A、SLT−1AにおけるC242S、及び/又はSLT−1AにおけるC261Sなどを含んでいた。
様々な脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドを、酵素活性及び細胞毒性の保持に関して実験的に試験した。
公知の抗体によって認識される実験的に検証可能なエピトープに基づきB細胞エピトープの破壊を確認するために、実験的試験を行った。変性条件下でエピトープ破壊を決定するために、ウェスタン分析を行った。よりネイティブのタンパク質フォールディング条件(すなわち非変性条件)下でエピトープ破壊を決定するために、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA,enzyme-linked immunosorbent assay)分析を行った。
BcePredウェブサーバーを使用して、以下:親水性2、接近しやすさ2、露出した表面2.4、抗原性の性質1.8、フレキシビリティー1.9、ターン1.9、極性2.3、及び複合化1.9のデフォルト設定を用いたフレキシビリティーの読み出しにより、志賀毒素エフェクター機能を保持しつつ志賀毒素エフェクターポリペプチドを脱免疫化する目的で実施例4で作製された各置換を、置換を含むエピトープ領域における予測されたB細胞エピトープの壊滅に関して調べた(Saha S, Raghava G, Lecture Notes in Comput Sci 3239: 197-204 (2004))。表10は、分析中に存在する置換と、最後の列にB細胞エピトープ予測の結果とを示す。注目すべきことに、エピトープ領域番号0(1〜15)及び番号7(243〜257)は、野生型SLT−1Aでは、デフォルト設定を用いたBcePredフレキシビリティーアプローチによって予測されなかった。エピトープ領域番号0におけるK1M、S8I、T9I、K11A;エピトープ領域番号4*におけるD94A;及びエピトープ領域番号4及び4*におけるS96Iなどの試験された置換(表6を参照)は、BcePredフレキシビリティーアプローチによれば、デノボのいかなる予測されたB細胞エピトープも生じなかった(例えば表10を参照)。加えて、表10に、BcePredコンピューター使用アプローチを使用して分析された、ただし実験的にはまだ試験されていない他の置換の結果を列挙する。
この実施例において、脱免疫化されていない細胞毒性タンパク質と比較した、本発明の脱免疫化された細胞毒性タンパク質の相対的な免疫原性を、ヒト免疫系の哺乳動物モデルを使用して決定した。哺乳動物の免疫系のマウスモデルを使用して、例示的な脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドを含む例示的な細胞毒性タンパク質の、野生型配列のみを有する志賀毒素エフェクター領域を含む親の細胞毒性タンパク質に対する相対的な免疫原性を比較した。細菌に由来する志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドは哺乳動物に対して外来(又は非自己)の分子構造であるため、野生型志賀毒素エフェクターポリペプチドはある程度の免疫原性を示すであろうということが予測された。マウスを使用して決定された非哺乳動物タンパク質の相対的な免疫原性は、一般的に、全ての哺乳動物にとってその相対的な免疫原性の指標である。
前述の実施例から、志賀毒素エフェクター領域ポリペプチド内のB細胞エピトープ領域をアミノ酸置換により破壊して、抗原性と免疫原性の両方における低下をもたらすことができることが実証された。表11に、細胞毒性タンパク質が少なくとも1つの志賀毒素の機能を保持するという状況における、志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドの予測されたエピトープ領域内のアミノ酸残基の置換を要約する。例示的な置換の全てが、2又は3以上の志賀毒素エフェクター機能に干渉する置換R179Aを除いて、1又は2以上のB細胞エピトープが同時に破壊されることにより高い細胞毒性を機能的に保持した志賀毒素エフェクター領域をもたらした。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含む脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αCD20抗原は、ヒトCD20を認識する免疫グロブリン型ドメインに由来し(例えば、Haisma et al., Blood 92: 184-90 (1999)、Geng S et al., Cell Mol Immunol 3: 439-43 (2006)、Olafesn T et al., Protein Eng Des Sel 23: 243-9 (2010)を参照されたい)、CD20の細胞外部分に結合することができる免疫グロブリン型結合領域を含む。CD20は、例えば、B細胞リンパ腫細胞、有毛細胞白血病細胞、B細胞慢性リンパ球性白血病細胞、及びメラノーマ細胞などの複数のがん細胞型で発現する。さらに、CD20はいくつかの自己免疫疾患、障害、及び過活動B細胞を含む状態を治療するための治療学への魅力的な標的である。
免疫グロブリン型結合領域αCD20及び志賀毒素エフェクター領域(例えば、配列番号4〜52など)を共に連結した。例えば、融合タンパク質は、αCD20抗原結合タンパク質SLT−1A::αCD20をコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される(例えば、配列番号53、54、55、及び56を参照されたい)。SLT−1A::αCD20細胞毒性タンパク質の発現は、前の実施例で説明したような、又は熟練した作業者に公知の、細菌及び/又は無細胞のタンパク質翻訳系のいずれかを使用して達成される。
CD20+細胞及びCD20−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性、最大特異的結合(Bmax)及び平衡結合定数(KD)は、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。CD20+細胞へのSLT−1A::αCD20のBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはCD20−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αCD20の細胞毒性特性を、CD20+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αCD20の選択的細胞毒性特性を、CD20+細胞と比較してCD20−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、CD20+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にCD20を発現する細胞と比較して細胞表面上にCD20を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αCD20の相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD20のインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にCD20を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含んでいた。免疫グロブリン型結合領域は、米国特許出願第2011/0059090号に記載される、ラクダ抗体の単ドメイン可変領域(VHH)であるタンパク質5F7に由来するαHER2 VHHである。
免疫グロブリン型結合領域及び志賀毒素エフェクター領域は共に連結して、融合タンパク質を形成した(例えば、配列番号57、58、及び59を参照されたい)。本実施例において、タンパク質5F7に由来するαHER2−VHH可変領域をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野で既知のリンカーをコードするポリヌクレオチドを有するフレーム、及び配列番号4〜52のアミノ酸を含む志賀毒素エフェクター領域をコードするポリヌクレオチドを有するフレームにクローニングすることができる。細胞毒性タンパク質「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」のバリアントは、結合領域を志賀毒素エフェクター領域のアミノ末端の隣に配置していてもよく、カルボキシ末端にKDELファミリーの小胞体シグナルモチーフを含んでいてもよいように作製した。細胞毒性タンパク質バリアント「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」の発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
HER2+細胞及びHER2−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。HER2+細胞への「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」のBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはHER2−細胞への有意な結合はない。
「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」バリアントの細胞毒性特性を、HER2+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、「SLT−1Aと融合したαHER2−VHH」の選択的細胞毒性特性を、HER2+細胞と比較してHER2−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、HER2+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にHER2を発現する細胞と比較して細胞表面上にHER2を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1Aと融合したαHER2−VHHの相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1Aと融合したαHER2−VHHのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にHER2を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含む脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αエプスタイン・バー抗原は、エプスタイン・バー抗原に対するモノクローナル抗体(Fang C et al., J Immunol Methods 287: 21-30 (2004))に由来し、エプスタイン・バーウイルスに感染したヒト細胞又はエプスタイン・バー抗原を発現する形質転換細胞に結合することができる免疫グロブリン型結合領域を含む。エプスタイン・バー抗原は、エプスタイン・バーウイルスに感染した細胞やがん細胞(例えば、リンパ腫及び上咽頭がん細胞)などの複数の細胞型で発現する。さらに、エプスタイン・バー感染は、他の疾患、例えば、多発性硬化症を伴う。
免疫グロブリン型結合領域αエプスタイン・バー抗原及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号:60)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αエプスタイン・バー抗原結合タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
エプスタイン・バー抗原陽性細胞及びエプスタイン・バー抗原陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。エプスタイン・バー抗原陽性細胞へのSLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはエプスタイン・バー抗原陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELの細胞毒性特性を、エプスタイン・バー抗原陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELの選択的細胞毒性特性を、エプスタイン・バー抗原陽性細胞と比較してエプスタイン・バー抗原陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、エプスタイン・バー抗原陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現する細胞と比較して細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αエプスタインバー::KDELの相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バー::KDELのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含む脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αリーシュマニア抗原は、当技術分野で既知の技術を用いて生成された、細胞内トリパノソーマ原虫を保有するヒト細胞に存在する細胞表面のリーシュマニア抗原への抗体に由来する(Silveira T et al., Int J Parasitol 31: 1451-8 (2001)、Kenner J et al., J Cutan Pathol 26: 130-6 (1999)、Berman J and Dwyer, Clin Exp Immunol 44: 342-348 (1981)を参照されたい)。
免疫グロブリン型結合領域αリーシュマニア抗原及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号:60)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、リーシュマニア抗原結合タンパク質SLT−1A::αリーシュマニア::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
リーシュマニア抗原陽性細胞及びリーシュマニア抗原陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。リーシュマニア抗原陽性細胞へのSLT−1A::αリーシュマニア::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはリーシュマニア抗原陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの選択的細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞と比較してリーシュマニア抗原陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、リーシュマニア抗原陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にリーシュマニア抗原を発現する細胞と比較して細胞表面上にリーシュマニア抗原を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αリーシュマニア::KDELの相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含む脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αニューロテンシン受容体は、DARPin(商標)(GenBank受託番号:2P2C_R)又はヒトニューロテンシン受容体と結合するモノクローナル抗体(Ovigne J et al., Neuropeptides 32: 247-56 (1998))に由来する。ニューロテンシン受容体は、乳がん、結腸がん、肺がん、メラノーマ、及び膵臓がん細胞など様々ながん細胞で発現する。
免疫グロブリン型結合領域αニューロテンシンR及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結した、カルボキシ末端にKDEL(配列番号:60)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、ニューロテンシン受容体結合タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成した。
ニューロテンシン受容体陽性細胞及びニューロテンシン受容体陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。ニューロテンシン受容体陽性細胞へのSLT−1A::αニューロテンシンR::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはニューロテンシン受容体陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの細胞毒性特性を、ニューロテンシン受容体陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの選択的細胞毒性特性を、ニューロテンシン受容体陽性細胞と比較してニューロテンシン受容体陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、ニューロテンシン受容体陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現する細胞と比較して細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELの相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンR::KDELのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含む脱免疫化された志賀毒素エフェクター領域である。結合領域αEGFRは、AdNectin(商標)(GenBank受託番号:3QWQ_B)、Affibody(商標)(GenBank受託番号:2KZI_A;米国特許第8,598,113号明細書)、又は、その全てが1又は2以上のヒト上皮増殖因子受容体に結合する抗体に由来する。上皮増殖因子受容体の発現は、例えば、肺がん細胞、乳がん細胞、及び結腸がん細胞などのヒトがん細胞と関連がある。
免疫グロブリン型結合領域αEGFR及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号:60)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、EGFR結合タンパク質SLT−1A::αEGFR::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEGFR::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
EGFR+細胞及びEGFR−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。EGFR+細胞へのSLT−1A::αEGFR::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはEGFR−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αEGFR::KDELの細胞毒性特性を、EGFR+細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αEGFR::KDELの選択的細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞と比較してEGFR−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、EGFR+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にEGFRを発現する細胞と比較して細胞表面上にEGFRを発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αEGFR::KDELの相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
動物モデルを用いて、新生物細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEGFR::KDELのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にEGFRを発現するヒト新生物細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含む脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αCCR5は、ヒトCCR5(CD195)に対するモノクローナル抗体(Bernstone L et al., Hybridoma 31: 7-19 (2012))に由来する。CCR5は主に、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びミクログリアで発現する。さらに、CCR5はヒト免疫不全ウイルス(HIV、human immunodeficiency virus)の発症及び蔓延に影響を与える。
免疫グロブリン型結合領域αCCR5及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号:60)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αCCR5結合タンパク質SLT−1A::αCCR5::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCCR5::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
CCR5+細胞及びCCR5−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。CCR5+陽性細胞へのSLT−1A::αCCR5::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはCCR5−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αCCR5::KDELの細胞毒性特性を、CCR5+細胞を用いて前記の実施例において上記ように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αCCR5::KDELの選択的細胞毒性特性を、CCR5+細胞と比較してCCR5−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、CCR5+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にCCR5を発現する細胞と比較して細胞表面上にCCR5を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αCCR5::KDELの相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
動物モデルを用いて、ドナー材料のT細胞を枯渇し(Tsirigotis P et al., Immunotherapy 4: 407-24 (2012)を参照されたい)、細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCCR5::KDELのインビボでの効果を決定する。非ヒト霊長類を用いて、SLT−1A::αCCR5のインビボでの効果を決定する。ドナー臓器をSLT−1A::αCCR5::KDELで前処理したとき(Weaver T et al., Nat Med 15: 746-9 (2009)を参照されたい)、腎臓移植後のアカゲザルの移植片対宿主病について分析する。異なる用量のSLT−1A::αCCR5::KDELの非経口投与後、霊長類カニクイザルの末梢血Tリンパ球のインビボでの枯渇を観察する。SLT−1A::αCCR5::KDELを使用したHIV感染の阻害は、サル免疫不全ウイルス(SIV、simian immunodeficiency virus)にさらされたときに循環するT細胞を大きく枯渇させるために、非ヒト霊長類に急性用量のSLT−1A::αCCR5::KDELを与えることによって試験する(Sellier P et al., PLoS One 5: e10570 (2010)を参照されたい)。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素のAサブユニット(StxA)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含む脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αEnvは、GP41、GP120、GP140、又はGP160(例えば、Chen W et al., J Mol Bio 382: 779-89 (2008)、Chen W et al., Expert Opin Biol Ther 13: 657-71 (2013)、van den Kerkhof T et al., Retrovirology 10: 102 (2013)を参照されたい)などのHIVエンベロープ糖タンパク質(Env)に結合する既存の抗体、又は標準的な技術を用いて生成された抗体(Prabakaran et al., Front Microbiol 3: 277 (2012)を参照されたい)に由来する。EnvはHIV複製中のHIV感染細胞の細胞表面に提示される、HIV表面タンパク質である。Envは、主に感染細胞のエンドソーム区画に発現するが、本発明の強力な細胞毒性タンパク質によって、十分な量のEnvが標的とされる細胞表面に存在させることができる。さらに、Env標的細胞毒性タンパク質は、HIVビリオンと結合でき、ビリオンと宿主細胞が融合する間に、感染細胞に新たに進入することができる。
免疫グロブリン型結合領域αEnv及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号:60)を付加し、細胞毒性タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αEnv結合タンパク質SLT−1A::αEnv::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEnv::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
Env+細胞及びEnv−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。Env+陽性細胞へのSLT−1A::αEnv::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはEnv−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αEnv::KDELの細胞毒性特性を、Env+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αEnv::KDELの選択的細胞毒性特性を、Env+細胞と比較してEnv−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株及び/又は細胞に感染して、細胞をEnv+にするのに使用されるHIV株に応じて、Env+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にEnvを発現する細胞と比較して細胞表面上にEnvを発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αEnv::KDELの相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
SLT−1A::αEnv::KDELを使用したHIV感染の阻害は、サル免疫不全ウイルス(SIV)に感染した非ヒト霊長類(Sellier P et al., PLoS One 5: e10570 (2010)を参照されたい)に、SLT−1A::αEnv::KDELを投与することによって試験する。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)に由来し、前の実施例で説明した1又は2以上の脱免疫化アミノ酸置換を含む脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。免疫グロブリン型結合領域αUL18は、当技術分野で既知の技術を用いて、細胞表面サイトメガロウイルスタンパク質UL18に生成され、サイトメガロウイルスに感染したヒト細胞に存在する(Yang Z, Bjorkman P, Proc Natl Acad Sci USA 105: 10095-100 (2008))。ヒトサイトメガロウイルス感染は、様々ながん及び炎症性障害を伴う。
免疫グロブリン型結合領域αUL18及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、カルボキシ末端にKDEL(配列番号:60)を付加し、タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αUL18結合タンパク質SLT−1A::αUL18::KDELをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αUL18::KDELの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
サイトメガロウイルスUL18陽性細胞及びサイトメガロウイルスUL18陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、蛍光に基づくフローサイトメトリーにより決定する。サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞へのSLT−1A::αUL18::KDELのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはサイトメガロウイルスタンパク質UL18陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αUL18::KDELの細胞毒性特性を、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αUL18::KDELの選択的細胞毒性特性を、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞と比較してサイトメガロウイルスタンパク質UL18陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にサイトメガロウイルスタンパク質UL18を発現する細胞と比較して細胞表面上にサイトメガロウイルスタンパク質UL18を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αUL18::KDELの相対的な脱免疫化を、実施例4及び6で説明したようなウェスタン分析、ELISA分析、及びマウスモデルを使用して、野生型志賀毒素エフェクター領域ポリペプチドに関して決定した。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、上記B細胞エピトープ領域の任意の組合せが破壊された、志賀様毒素1、志賀毒素、及び/又は志賀様毒素2のAサブユニット(SLT−1A、StxA、SLT−2A)に由来する、脱免疫化された志賀毒素エフェクターポリペプチドである。結合領域は表12の第1列から選択される分子の免疫グロブリンドメインに由来し、表12の第2列に示される細胞外標的生体分子と結合する。本実施例の例示的細胞毒性タンパク質は、カルボキシ末端にKDEL型シグナルモチーフを有し及び/又は当技術分野で既知の試薬及び技術を用いて作製していてもよい。本実施例の例示的細胞毒性タンパク質は、前記の実施例において記載したように、適切な細胞外標的生体分子を発現する細胞を用いて試験される。本実施例の例示的タンパク質は、例えば、表12の第3列に示される疾患、状態、及び/又は障害を診断及び治療するために用いることができる。
Claims (33)
- 志賀毒素エフェクター領域を含む脱免疫化されたポリペプチドであって、
(i)前記志賀毒素エフェクター領域が、
配列番号1のアミノ酸残基75〜251、
配列番号1のアミノ酸残基1〜241、
配列番号1のアミノ酸残基1〜251、及び
配列番号1のアミノ酸残基1〜261
から選択される野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、かつ
前記野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、前記志賀毒素エフェクター領域が:配列番号1の1〜15;配列番号1の27〜37;配列番号1の39〜48;配列番号1の53〜66;配列番号1の94〜115;配列番号1の141〜153;配列番号1の179〜190;配列番号1の205;及び配列番号1の243〜257からなる群から選択される前記志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列の少なくとも2つのエピトープ領域のそれぞれにおいて、少なくとも1つのアミノ酸残基の置換を含み、
前記野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、前記アミノ酸の置換が:K1M、T4I、S8I、T9I、T9V、K11A、K11H、K11S、S33I、S33C、S43N、S45I、S45V、S45C、D47M、N48V、N48F、N48M、D53A、D53G、D53N、R55A、R55V、R55L、I57F、I57M、D58A、D58F、D58V、E60I、E60T、E60R、E60L、E61A、E61V、E61L、G62A、D94A、S96I、S109V、G110A、S112V、G147A、T180G、T181I、D183A、D183G、D184A、D184F、L185V、S186A、S186F、G187A、R188A、R188L、S189A、R205A、S247I、R248A、又はR251Aのアミノ酸の置換を含むか;
(ii)前記志賀毒素エフェクター領域が、
配列番号2のアミノ酸残基75〜251、
配列番号2のアミノ酸残基1〜241、
配列番号2のアミノ酸残基1〜251、及び
配列番号2のアミノ酸残基1〜261
から選択される野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、かつ
前記野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、前記志賀毒素エフェクター領域が:配列番号2の1〜15;配列番号2の27〜37;配列番号2の39〜48;配列番号2の53〜66;配列番号2の94〜115;配列番号2の141〜153;配列番号2の179〜190;配列番号2の205;及び配列番号2の243〜257からなる群から選択される前記志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列の少なくとも2つのエピトープ領域のそれぞれにおいて、少なくとも1つのアミノ酸残基の置換を含み、
前記野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、前記アミノ酸の置換が:K1M、T4I、S8I、T9I、T9V、K11A、K11H、K11S、S33I、S33C、S43N、T45I、T45V、T45C、D47M、N48V、N48F、N48M、D53A、D53G、D53N、R55A、R55V、R55L、I57F、I57M、D58A、D58F、D58V、E60I、E60T、E60R、E60L、E61A、E61V、E61L、G62A、D94A、S96I、S109V、G110A、S112V、G147A、T180G、T181I、D183A、D183G、D184A、D184F、L185V、S186A、S186F、G187A、R188A、R188L、S189A、R205A、S247I、R248A、又はR251Aのアミノ酸の置換を含むか;あるいは
(iii)前記志賀毒素エフェクター領域が、
配列番号3のアミノ酸残基75〜251、
配列番号3のアミノ酸残基1〜241、
配列番号3のアミノ酸残基1〜251、及び
配列番号3のアミノ酸残基1〜261
から選択される野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、かつ
前記野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、前記志賀毒素エフェクター領域が:配列番号3の3〜14;配列番号3の42〜48;配列番号3の53〜66;配列番号3の94〜115;配列番号3の140〜156;配列番号3の179〜191;配列番号3の204;及び配列番号3の240〜260からなる群から選択される前記志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列の少なくとも2つのエピトープ領域のそれぞれにおいて、少なくとも1つのアミノ酸残基の置換を含み、
前記野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、前記アミノ酸の置換が:T4I、S8I、T9I、S9V、K11A、K11H、K11S、N48V、N48F、N48M、R55A、R55V、R55L、D58A、D58F、D58V、D94A、S96I、T109V、S112V、G147A、D184A、D184F、S186A、S186F、R204A、Y247A、又はR250Aのアミノ酸の置換を含み;
前記野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、前記志賀毒素エフェクター領域の抗原性及び/又は免疫原性が低減しており、かつ
前記志賀毒素エフェクター領域が、細胞内在化、細胞内の経路決定、触媒活性、及び細胞毒性から選択される志賀毒素エフェクター機能を示すことができる、
前記脱免疫化されたポリペプチド。 - 野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、アミノ酸の置換が、
配列番号1のK1からM、及び配列番号1のK11からA;
配列番号2のK1からM、及び配列番号2のK11からA;
配列番号1のD94からA、及び配列番号1のS96からI;
配列番号2のD94からA、及び配列番号2のS96からI;
配列番号3のD94からA、及び配列番号3のS96からI;
配列番号1のE60からI、及び配列番号1のG110からA;
配列番号2のE60からI、及び配列番号2のG110からA;
配列番号1のE60からI、及び配列番号1のG147からA;
配列番号2のE60からI、及び配列番号2のG147からA;
配列番号1のS45からI、及び配列番号1のR188からA;
配列番号2のT45からI、及び配列番号2のR188からA;
配列番号1のD183からA、配列番号1のD184からA、及び配列番号1のD188からA;又は
配列番号2のD183からA、配列番号2のD184からA、及び配列番号2のD188からA
へのアミノ酸の置換を含む、請求項1に記載の脱免疫化されたポリペプチド。 - 野生型志賀毒素Aサブユニットアミノ酸配列と比較して、アミノ酸の置換が、
配列番号1のS33からI、配列番号1のG110からA、及び配列番号1のG147からA;
配列番号1のS45からI、配列番号1のG110からA、及び配列番号1のG147からA;
配列番号1のD58からA、配列番号1のG110からA、及び配列番号1のG147からA;
配列番号1のE60からI、配列番号1のG110からA、及び配列番号1のG147からA;
配列番号1のD58からA、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、及び配列番号1のS186からA;
配列番号1のD58からA、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、及び配列番号1のG187からA;
配列番号1のD58からA、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、及び配列番号1のR188からA;
配列番号1のD58からA、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、及び配列番号1のS189からA;
配列番号1のS45からI、配列番号1のD58からA、配列番号1のE60からI、配列番号1のG110からA、及び配列番号1のG147からA;
配列番号1のD58からA、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、配列番号1のS186からA、及び配列番号1のR188からA;
配列番号1のD58からA、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、配列番号1のG187からA、及び配列番号1のR188からA;
配列番号1のS33からI、配列番号1のS45からI、配列番号1のD58からA、配列番号1のG110からA、及び配列番号1のG147からA;
配列番号1のS45からI、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、配列番号1のD183からA、配列番号1のD184からA、及び配列番号1のR188からA;
配列番号1のS45からI、配列番号1のD58からA、配列番号1のE60からI、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、配列番号1のD183からA、配列番号1のD184からA、及び配列番号1のR188からA;又は
配列番号1のS45からI、配列番号1のD58からA、配列番号1のE60からI、配列番号1のG62からA、配列番号1のG110からA、配列番号1のG147からA、配列番号1のD183からA、配列番号1のD184からA、及び配列番号1のR188からA;
へのアミノ酸の置換を含む、請求項1に記載の脱免疫化されたポリペプチド。 - 志賀毒素エフェクター領域が、10,000ピコモル以下のIC50値でのリボソーム阻害活性、及び/又は有意なレベルの志賀毒素触媒活性を示す、請求項1〜3のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド。
- 志賀毒素エフェクター領域が、配列番号33〜35、37〜40及び42〜52のいずれか1つで示されるポリペプチド配列を含む、又は配列番号33〜35、37〜40及び42〜52のいずれか1つで示されるポリペプチド配列からなる、請求項1〜4のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド。
- a)請求項1〜5のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチドと、
b)少なくとも1つの細胞外標的生体分子に特異的に結合することができる結合領域とを含むタンパク質。 - 結合領域が、相補性決定領域3断片、拘束FR3−CDR3−FR4ポリペプチド、シングルドメイン抗体断片、一本鎖可変断片、抗体可変断片、抗原結合断片、Fd断片、フィブロネクチンから得られる第10フィブロネクチンIII型ドメイン、テネイシンIII型ドメイン、アンキリン反復モチーフドメイン、低密度リポタンパク質受容体由来Aドメイン、リポカリン、Kunitzドメイン、プロテインA由来Zドメイン、ガンマ−B結晶由来ドメイン、ユビキチン由来ドメイン、Sac7d由来ポリペプチド、Fyn由来SH2ドメイン、ミニタンパク質、C型レクチン様ドメイン足場、及び結合機能性を保持する前述のもののいずれかの遺伝子操作された任意の対応物からなる群から選択されるポリペプチドを含む、請求項6に記載のタンパク質。
- 請求項6又は7に記載のタンパク質であって、結合領域の細胞外標的化生体分子と物理的に結合されている細胞に前記タンパク質を投与すると、前記細胞を死滅させることができる、前記タンパク質。
- 請求項8に記載のタンパク質であって、メンバーが結合領域の細胞外標的生体分子と物理的に結合されている第1の細胞集団、及びメンバーが前記結合領域のいかなる細胞外標的生体分子とも物理的に結合されていない第2の細胞集団に前記タンパク質を投与すると、前記第2の細胞集団のメンバーと比較して前記第1の細胞集団のメンバーに対する前記タンパク質の細胞毒性効果が少なくとも3倍大きい、前記タンパク質。
- 細胞又は第1の細胞集団が、細胞外標的生体分子又はその一部分を細胞の外部と結合させている共有結合性及び/又は非共有結合性分子間相互作用により前記細胞外標的生体分子に物理的に結合しているか、又は前記細胞外標的生体分子が、前記細胞又は前記第1の細胞集団により発現される不可欠膜タンパク質又は表在性膜タンパク質である、請求項9に記載のタンパク質。
- 1,000ナノモル以下のCD50値での細胞毒性、及び/又は有意なレベルの志賀毒素細胞毒性を示す、請求項9又は10に記載のタンパク質。
- 結合領域が、CD20、CD22、CD40、CD79、CD25、CD30、HER2/neu/ErbB2、EGFR、EpCAM、EphB2、前立腺特異的膜抗原、Cripto、エンドグリン、線維芽細胞活性化タンパク質、Lewis−Y、CD19、CD21、CS1/SLAMF7、CD33、CD52、gpA33、ムチン、TAG−72、炭酸脱水酵素IX、葉酸結合タンパク質、ガングリオシドGD2、ガングリオシドGD3、ガングリオシドGM2、ガングリオシドLewis−Y2、VEGFR、アルファVベータ3、アルファ5ベータ1、ErbB1/EGFR、Erb3、c−MET、IGF1R、EphA3、TRAIL−R1、TRAIL−R2、RANKL、テネイシン、CD64、メソセリン、BRCA1、MART−1/メランA、gp100、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、GAGE−1/2、BAGE、RAGE、NY−ESO−1、CDK−4、ベータ−カテニン、MUM−1、カスパーゼ−8、KIAA0205、HPVE6、SART−1、PRAME、癌胎児抗原、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原、ヒトアスパルチル(アスパラギニル)ベータ−ヒドロキシラーゼ、EphA2、HER3/ErbB−3、MUC1、チロシナーゼ関連抗原、HPV−E7、エプスタイン・バーウイルス抗原、Bcr−Abl、アルファ−フェトプロテイン抗原、17−A1、膀胱腫瘍抗原、CD38、CD15、CD23、CD53、CD88、CD129、CD183、CD191、CD193、CD244、CD294、CD305、C3AR、FceRIa、ガレクチン−9、mrp−14、Siglec−8、Siglec−10、CD49d、CD13、CD44、CD54、CD63、CD69、CD123、TLR4、IgE、CD107a、CD203c、CD14、CD68、CD80、CD86、CD105、CD115、F4/80、ILT−3、ガレクチン−3、CD11a−c、GITRL、MHCクラスII、CD284−TLR4、CD107−Mac3、CD195−CCR5、HLA−DR、CD16/32、CD282−TLR2、CD11c、及び前述のもののいずれかの任意の免疫原性断片からなる群から選択される細胞外標的生体分子と結合することができる、請求項6〜11のいずれかに記載のタンパク質。
- 配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、若しくは配列番号58で示されるポリペプチド配列を含む、又は配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、若しくは配列番号58で示されるポリペプチド配列からなる、請求項6〜12のいずれかに記載のタンパク質。
- 志賀毒素エフェクター領域が、志賀毒素ファミリーのメンバーの天然に存在するAサブユニットと比較して前記志賀毒素エフェクター領域の酵素活性を変化させる変異を含み、前記変異が、少なくとも1つのアミノ酸残基欠失及び置換から選択される、請求項6〜13のいずれかに記載のタンパク質。
- 変異が、志賀毒素エフェクター領域の細胞毒性を低減させる、請求項14に記載のタンパク質。
- ペプチド、タンパク質、検出促進剤、小分子の化学療法剤、及びポリヌクレオチドのいずれか1つから選択される追加の外因性物質に連結している、請求項6〜15のいずれかに記載のタンパク質。
- 追加の外因性物質が、抗原を含むペプチド又はタンパク質である、請求項16に記載のタンパク質。
- ホモ多量体又はヘテロ多量体の形態である、請求項6〜17のいずれかに記載のタンパク質。
- 薬学的に許容される溶媒和物又は塩の形態である、請求項6〜18のいずれかに記載のタンパク質。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド、又は請求項6〜19のいずれかに記載のタンパク質と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、等張剤又は吸収遅延剤を含み、及び/或いは
医薬組成物が、水性若しくは非水性担体;界面活性剤;安定剤、保存剤、緩衝液、抗酸化剤、湿潤剤、若しくは乳化剤;及び/又は抗菌剤若しくは抗真菌剤;をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。 - 請求項6〜18のいずれかに記載のタンパク質と、検出促進剤とを含む診断用組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド、請求項6〜17のいずれかに記載のタンパク質、若しくはその補体、又は前述のもののいずれかの断片をコードすることができるポリヌクレオチド。
- 請求項23に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項23に記載のポリヌクレオチド、又は請求項24に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 細胞を殺滅する方法であって、前記細胞を、請求項1〜5のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド、請求項6〜19のいずれかに記載のタンパク質、又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物とインビトロで接触させるステップを含む、前記方法。
- 細胞を請求項16又は17に記載のタンパク質とインビトロで接触させるステップを含む、前記細胞内に物質を送達する方法であって、
前記細胞が細胞外標的生体分子と物理的に結合しており、
任意で、前記細胞が、細胞外標的生体分子又はその一部分を細胞の外部と結合させている共有結合性及び/又は非共有結合性分子間相互作用により細胞外標的生体分子に物理的に結合しているか、又は細胞外標的生体分子が、前記細胞により発現される不可欠膜タンパク質又は表在性膜タンパク質である、前記方法。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド、若しくは請求項6〜19のいずれかに記載のタンパク質を含むか、又は
前記ポリペプチド若しくは前記タンパク質と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤若しくは担体とを含む、
患者における疾患、障害又は状態の治療剤であって、前記疾患、障害又は状態が、結合領域により標的化される細胞によって特徴づけられる、前記治療剤。 - 疾患、障害又は状態が、がん、腫瘍、増殖異常、免疫障害及び微生物感染からなる群から選択される、請求項28に記載の治療剤。
- がんが、骨がん、乳がん、中枢/末梢神経系がん、胃腸がん、胚細胞がん、腺がん、頭頸部がん、血液がん、腎・尿路癌、肝がん、肺/胸膜がん、前立腺がん、肉腫、皮膚がん及び子宮がんからなる群から選択されるか、又は
免疫障害が、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、喘息、クローン病、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、橋本甲状腺炎、溶血性尿毒症症候群、HIV関連疾患、エリテマトーデス、多発性硬化症、多発動脈炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、強皮症、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎及び血管炎からなる群から選択される疾患と関連するものである、請求項29に記載の治療剤。 - がん、腫瘍、増殖異常、免疫障害、若しくは微生物感染の治療又は予防において使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド、又は請求項6〜19のいずれかに記載のタンパク質を含む組成物であって、前記がん、腫瘍、増殖異常、免疫障害、若しくは微生物感染が、結合領域により標的化される細胞によって特徴づけられる、前記組成物。
- がん、腫瘍、増殖異常、免疫障害、又は微生物感染の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜5のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド、請求項6〜19のいずれかに記載のタンパク質、請求項20又は21に記載の医薬組成物、請求項22に記載の診断用組成物、請求項23に記載のポリヌクレオチド、請求項24に記載の発現ベクター、又は請求項25に記載の宿主細胞の使用であって、前記がん、腫瘍、増殖異常、免疫障害、又は微生物感染が、結合領域により標的化される細胞によって特徴づけられる、前記使用。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の脱免疫化されたポリペプチド、請求項6〜19のいずれかに記載のタンパク質、請求項20又は21に記載の医薬組成物、請求項22に記載の診断用組成物、請求項23に記載のポリヌクレオチド、請求項24に記載の発現ベクター、又は請求項25に記載の宿主細胞と、さらなる試薬及び/又は医薬送達デバイスとを備えるキット。
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