JP2021515588A - ペプチド交換蛋白質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ペプチド交換触媒および哺乳類細胞の表面のMHCクラスI分子により提示されるペプチドレパートリーを調節する上におけるその使用に関するものである。
癌の免疫療法は最近大きな成長を見たが、現在の治療に対する腫瘍耐性の出現とともに、患者は新たな治療法を切実に必要としている1。抗PD1抗体や抗CTLA4抗体のような免疫チェックポイント阻害剤の使用により、現在、Tリンパ球が腫瘍1、2を認識、破壊する機能を活用できる可能性が出てきた。しかし、このような治療は、現在一部の患者、特に高い突然変異3-6荷重を持つ腫瘍患者にのみ有効である。腫瘍は自然の免疫コントロールあるいは免疫療法による免疫コントロールを数多くのメカニズムにより逃れており、例えば免疫編集プロセスが免疫原性7の低い腫瘍細胞を選択的に残す場合などである。従って、腫瘍の免疫原性を増加させることができれば、より多くの患者集団に有効な治療が提供できる可能性があり、これには突然変異負荷の低い腫瘍も含まれる。
本発明の発明者は、TAPBPRの内腔ドメインは、可用性細胞外蛋白質あるいは膜結合性細胞表面蛋白質として哺乳類細胞に提示された場合、MHCクラスI分子交換触媒として機能する能力を保持していることを期せずして発見した。可溶性もしくは細胞外ペプチド交換触媒は、例えば免疫原性ペプチドを腫瘍細胞あるいは他の病的細胞に負荷し、T細胞による認識を誘導するといったように、免疫反応の調節を介する多くの治療面での応用上有用である可能性がある。
図1はペプチド受容MHCクラスIが、表面TAPRBRを発現している細胞上にあることを示す。(a)TAPRBRが過剰発現すると細胞表面にTAPRBRが現れる。IFN-γ処理HeLaM細胞とHeLaM-TAPBPRKO( -/+TAPBPRWT形質導入)は、TAPBPR特異的mAb PeTe- 4で染色した。(b-e) TAPBPRWTを過剰発現している細胞は、対照細胞に比べ外来性ペプチドとの結合増加を示す。IFN-γ処理細胞は、HLA-A*68:02 特異的蛍光性ペプチド ETVSK*QSNVもしくはその非結合型変異体EGVSK*QSNG (アンカー残基に突然変異を有している)とインキュベートし、フローサイトメトリ―で分析した。(b、c)細胞を37℃で15分間10 nM (b) ETVSK*QSNV もしくは(c) EGVSK*QSNGとインキュベートした場合の典型的なペプチド結合のヒストグラム。細胞を(d) ETVSK*QSNV濃度を増加させ15分間処理した場合、または(e)10 nM ETVSK*QSNVで37℃、0-180分間処理した場合の(d)用量反応曲線および(e)時間経過で、HeLaM、TAPBPR欠損(TAPBPRKO)あるいはHLA-A、-B、-C 欠損(HLA-ABCKO)変異型と比べTAPRBRWTを過剰発現している細胞には外来性ペプチドの結合が増加していることを示す。(e)において、10 nM EGVSK*QSNGで観察された結合は対照である。線グラフは3つの異なる実験からの平均蛍光強度(MFI)-/+ s.e.mを示す。
標識されていない競合ペプチドYVVPFVAKV (YVV)、ETVSEQSNV(ETV) もしくは ETVSEQSNG (ETVΔ2/9)のある状態、あるいは無い状態でのIFN-γ処理HeLaKOTAPBPRWT細胞からの蛍光性ペプチド(a、b) YVVPKVAK*V (YVV*) もしくは (c、d) ETVSK*QSNV(ETV*)の解離。細胞は37℃、15分間10 nM蛍光性ペプチドとインキュベート後、洗浄し、次いで未標識の競合ペプチドの濃度を上げ37℃で15分間インキュベートした。(a、c)ヒストグラムは100 nM競合ペプチドとのインキュベーション後に観察された蛍光性ペプチドの典型的解離を示す。(b、d)線グラフは、未標識ペプチドの濃度を上げ処理した場合の残存蛍光性ペプチドのパーセンテージ-/+ s.e.mで、(b)4つの、(d)3つの独立した実験から得られた結果を示す。
この発明は、TAP結合蛋白関連(TAPBPR)のフラグメントを含む組み換えペプチド交換蛋白質に関するものである。TAPBPRの内腔ドメインは、ここにおいてペプチドエディターとして機能することが示され、このドメインを含むペプチド交換蛋白質は、外来性ペプチドを細胞表面のMHCクラスI分子に負荷することができる細胞外あるいは細胞表面MHCクラスIペプチド交換触媒として活動することが示される。
好適なリンカーは当技術分野で周知のように、科学的、およびペプチジアルリンカーを含む。例えば、ペプチジアルリンカーはアミノ酸残基配列、例えば5から30もしくは5から22のアミノ酸残基を含む場合があり、10から20のアミノ酸残基を含むことが望ましく、約12のアミノ酸残基がより望ましい。どのようなリンカー配列も使用可能である。リンカー配列は異種配列であることが望ましい。好適なリンカーアミノ酸配列は、当技術分野で周知のように、アミノ酸配列GGGGS、(GGGGS)3 もしくは GSTVAAPSTVAAPSTVAAPSGS、HVGGGGSGGGGSGGGGSTSもしくはその変異体を含む場合がある。
表面MHCクラスI分子を持つ哺乳類細胞集団を提供する、
哺乳類細胞集団を、外来性ペプチドおよびTAPBPRの内腔ドメインから成るTAPBPRフラグメントを含むペプチド交換蛋白質と接触させる、
こうしてペプチド交換蛋白質が外来性ペプチドを集団の細胞上のMHCクラスI分子に負荷するようにし、これにより哺乳類細胞の免疫原性を調整する。
前もって個体から得られた抗原提示細胞の集団を提供し、そして抗原提示細胞にペプチド交換蛋白質および免疫原性ペプチドを接触させ、ペプチド交換蛋白質が抗原提示細胞の表面MHCクラスI分子に免疫原性ペプチドを負荷するようにし、抗原提示細胞がT細胞を刺激し免疫反応を惹起することができるようにする。
前記個体における癌細胞と結合する標的ドメインを含む上に記載されたペプチド交換蛋白質を個体に投与し、そして免疫原性ペプチドを個体に投与し、ペプチド交換蛋白質が、免疫原性ペプチドを前記個体の癌細胞の表面 MHCクラスI分子に負荷するようにし、これにより前記個体における癌細胞に対する免疫反応を惹起もしくは増強する。
1.材料と方法
1.1 構成体
以前に記載されているように、全長性TAPBPRWTおよびTAPBPRTN5の生成は、レンチウィルスベクターpHRSIN-C56W-UbEM を用いて行われ、これは脾臓フォーカス形成ウイルス(SFFV)プロモーターのコントロール下でTAPBPRを、そしてユビキチンプロモーターのコントロール下でGFP誘導体エメラルドを作り出す11,15。キメラ構成体TAPBPRPM および tapasinPMのクローニングは、同じレンチウィルスベクターで、二段階PCR 手順により行われ、ここでTAPBPRもしくはタパシンのいずれかの細胞外ドメインおよび膜貫通性ドメインは増幅され、次いでCD8の細胞質尾部と融合させられた。TAPBPRERは同様の手順で作成され、ここでTAPBPRの細胞外ドメインはタパシンの膜貫通性および細胞質ドメインと融合させられた。TAPBPRWTもしくはTAPBPRTN5の分泌型を作成するために、Li et al 22に記載されているように、両者の内腔ドメインがpiggyBacトランスポゾンに基づく哺乳類細胞発現系にクローニングされた。
IFN 23に対してより反応性の高いHeLa細胞株の変異型 であるHeLaM細胞、修飾を受けたその変異型であるHEK-293T 細胞とMCF7細胞が10%ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco, Thermo Fisher Scientific)、100 U/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン(Gibco, Thermo Fisher Scientific)を添加されたダルベッコ改変培地(DMEM; Sigma-Aldrich, UK)で37℃、5% CO2環境下で維持された。内因性に発現しているTAPBPRの発現を誘導し、MHCクラスI抗原処理および提示経路の他の構成要素を上方制御するため、指定されているところでHeLaM および MCF7細胞が200 U/ml IFN-γ(Peprotech、UK)で 48-72時間処理された。
次のTAPBPR特異抗体が使用された。TAPBPR の未変性コンフォーメーションに特異的なマウスモノクローナル抗体(mAb)で、ヒトTAPBPR11のアミノ酸22-406に対して作成され、タパシン15とは交差反応しないPeTe4および TAPBPRのアミノ酸23-122に対して作成され、変性TAPBPRに反応するマウスmAb、 ab57411 (Abcam、UK)。次のMHCクラスI特異的抗体が使用された;MHC class I α2ドメイン上のコンフォーメーション特異的エピトープを認識する汎MHC class I mAb で、β2mおよびペプチド24の存在からは独立しているW6/32; α1ドメイン25,26のアミノ酸 57-62にPxxWDR モチーフを含むHLA-A、 -Bおよび-C 分子を認識するMHC class I特異的mAb、HC10; HLA-A2 および - A68重鎖/β2mヘテロ二量体に特異的なビオチン化抗 HLA-A68反応性mAb(One Lambda, Thermo Fisher Scientific、 Canoga Park、 CA); HLA-A2重鎖/β2mヘテロ二量体特異的抗体、 BB7.2。使用された他の抗体には次のものがある:Pasta-1,タパシン特異的mAb (Dick et al., 2002); ウサギ抗カルネキシン抗体(Enzo Life Sciences、 UK); UGT1(ab124879, Abcam)に対するウサギmAb; 陰性対照としてIgG2aアイソタイプコントロール(Sigma-Aldrich)。
レンチウィルスはFugene(Promega、 UK)を使用して、HEK-293T細胞にレンチウィルスベクターを パッケージングベクターpCMVΔR8.91および エンベロープベクターpMD.Gとともにトランスフェクションすることにより作成された。ウィルス上清は48時間で収集され、以前に記載されたTAPBPR-ノックアウトHeLaM細胞株(HeLaM-TAPBPRKO) (Neerincx et al., 2017)の形質導入に使用された。TAPBPRWT, TAPBPRTN5、 TAPBPRPPM、 TAPBPRER、 tapasinWTおよび tapasinPMがHeLaM-TAPBPRKO細胞株で再構成された。
次のMHCクラスI特異的ペプチドが使用された:HLA-A*68:02結合ペプチドETVSEQSNV、 そのアンカー残基(2位および9位アミノ酸)をグリシンで置換することによって得られたその誘導体EGVSEQSNG, また、その蛍光標識型ETVSKTAMRAQSNVおよびそれぞれ5位グルタミン酸塩をリジンで置換することにより得られたEGVSKTAMRAQSNG、 5-カルボキシルテトラメチルローダミン [TAMRA] (Peptide Synthetics、 UKより)で標識された標識型; HLA-A*02:01結合ペプチドNLVPMVATV、 YLLEMLWRL、 YLLEMLWRL、 CLGGLLTMV およびYVVPFVAKV、加えてこれらの蛍光標識変異型NLVPKTAMRAVATV、 FMVFKTAMRAQTHI、 CLGGKTAMRALTMV、 YLLEKTAMRALWRLおよびそれぞれYVVPFVAKTAMRAV(Peptide Synthetics、 UKから);HLA-B*27:05特異ペプチドSRYWAIRTRおよびその蛍光標識変異型SRYWKTAMRAIRTR (Peptide Synthetics, UKより)。
トリプシン処理後、細胞を1% 牛血清アルブミン(BSA)で洗い, 4℃ で1x PBSの中に浮遊させ、次いで次の抗体の一つを含む 1% BSA内で 30分間4℃で染色した。W6/32, pete4, pasta-1、 抗HLA-A68反応性mAb、 BB7.2もしくはアイソタイプコントロール抗体。過剰の未結合の抗体を除くため細胞を洗浄した後、細胞と結合した1次抗体は、ビオチン化抗HLA-A68 mAbに対するヤギ抗マウスAlexa-Fluor 647 IgG (Invitrogen Molecular Probes、 Thermo Fisher Scientific)あるいはAlexa-Fluor 647結合 ストレプトアビジン (Invitrogen Molecular Probes、 Thermo Fisher Scientific) で4℃、25 分間インキュベートすることにより検出された。次いで3回洗浄後、蛍光標識はCytek 修正機能付きBD FACScanアナライザーを使い検出され、FlowJo(FlowJo、 LLC、 Ashland、 OR)を用いて分析された。
細胞を採取し、次いでリン酸緩衝生食水(PBS)で洗浄した。表面TAPBPR免疫沈降実験のため、細胞を4℃で、回転をかけつつ1時間1x PBSに溶かした1% BSA中で2 μg Pete4抗体とインキュベートした。過剰の抗体は細胞を4℃の1x PBSで5回洗浄することにより除去した。次いで細胞を溶解し、全細胞溶解液からのTAPBPR免疫沈降と同様に細胞内TAPBPR免疫沈降がさらに行われた。
TAPBPRWT もしくは TAPBPRTN5の一方の選択された形が、22に記載されているようにPiggyBac発現システムを用いて 293T細胞に発現された。このため、いずれかの蛋白質のC末端Hisタグ付き細胞外ドメインをNheI と NotI(Thermo Fisher Scientific)を用いプロテインAを欠くPB-T-PAFベクターの修飾版へ組み込ませた。簡潔に述べると、2x105 293T細胞に100 ng PB-RNプラスミッド、100 ng PBaseプラスミッド、および800ng PB-T-TAPBPRあるいはPB-Tタパシンをトランスフェクトさせた。トランスフェクションの48時間後、細胞は10 %ウシ胎仔血清(FBS)(Gibco, Thermo Fisher Scientific)、1xP/S、 3 μg/ml ピューロマイシン(Invivogen)および700 μg G418 (Gibco, Thermo Scientific)を添加したダルベッコ改変培地 (DMEM; Sigma-Aldrich、 UK)を用い7日間安定したトランスフェクションのために選択された。蛋白質生成のため、6x107の細胞が5% FCSと100U/mlペニシリンを添加した200 ml DMEMの中で5-7日間2 μg/mlドキシサイクリンで誘導を受けた。7日後、培養液を収集し、NiSepharoseTMexcelビーズ(GE Lifesciences)を用いてTAPBPRを精製した。蛋白質はPBS (Sigma)に溶かした250 mMイミダゾールで溶出し、次いで48時間PBS(Sigma)で透析した。純度の評価のため、溶出画分をSDSPAGEで分析し、次いでクマシー染色を行った。
標的細胞株を25,000−30,000 細胞/ウェルで12ウェルプレートに播種し、IFN-γで刺激した。
刺激期間に続き、細胞は1x PBSで3回洗浄し、前もって温められた300 μL のopti-MEM (Thermo Fisher Scientific、 UK)でインキュベートした。ペプチド結合が組み換えTAPBPRの存在下でなされた場合、細胞は次いで組み換えTAPBPR (HLA-A*68:02は100 nM あるいは HLA-A* 02:01は1 μM)の存在下もしくは不在下で処理された。15分後、望みのTAMRA標識ペプチドが細胞に加えられ、37℃(HLA-A*68:02は15分間、あるいは HLA-A*02:01は60分間)でインキュベートされた。ペプチドの結合が過剰発現したTAPBPRにより促進される場合には、標識ペプチドは組み換えTAPBPRを使用することなく、直接に細胞に加えられた。ペプチド処理に続き、細胞は3回1x PBSで洗浄し、収穫した。結合ペプチド/細胞のレベルを、YelFL1 channel(Cytek)を用い、フローサイトメトリーにより決定した。
細胞は25,000細胞/ウェルで播種し、48時間IFN-γで刺激後洗浄し、opti-MEMで希釈した関心の対象である10 nM TAMRA標識ペプチドで、上に記載されているように37℃で15分間処理した。結合ステップに続き、ペプチドを含む培養液を除去し、細胞を洗浄後、培養液単独、もしくは様々な濃度の非標識ペプチドで37℃、さらに15分間処理した。次いで細胞を洗浄、収穫、細胞当たりの結合ペプチドのレベルをYelFL1 channel(Cytek)を用い、フローサイトメトリーにより決定した。
組み換えTAPBPRの存在下で、対応するペプチド10nMで処理後、HLA-A*02:01(Sim et al., 2013)と関連する エプスタイン・バー・ウィルス (EBV)潜伏感染遺伝子産物潜伏膜蛋白質 2A(LMP2A426-434: CLGGLLTMV)および潜伏膜蛋白質1(LMP1125-133: YLLEMLWRL)由来のペプチドに特異的なTCR様mAb が標的細胞を染色するために使用された。洗浄後、結合したTCR様mAbのレベルをヤギ抗マウスAlexa-Fluor 647 IgGを使用することにより検出し、次いでフローサイトメトリーで測定した。
標的細胞(MCF-7 細胞あるいはHLA heavy chain A、 B および Cを欠き、HLA-A*02:01 重鎖で再構成された HeLaM細胞)を6ウェルプレートに80,000細胞/ウェルに播種し、72時間、200単位の IFN-γ(Peprotech、 UK)で刺激した。次いで細胞を3回1x PBS(Sigma-Aldrich、UK)で洗浄し、組み換えWT TAPBPR、 TN5 TAPBPR 突然変異体のいずれかを含む状態で、あるいはTAPBPRなしの状態で600 μLのあらかじめ温められたopti-MEMとインキュベートした。15分後、100 pM NLVPMVATVペプチドを望む試料に加え、さらに60分間インキュベートした。ペプチド処理に続き、細胞を3回1x PBSで洗浄し収穫した。各試料は次いで再度2回1x PBSで洗浄し、X-VIVO 15培養液に1 mil 細胞/ mLの濃度で再浮遊させた標的細胞には最初放射線照射を行い、次いで一晩あらかじめブロックされた96ウェルプレートに8,000 T細胞/ウェルとともに50,000細胞/ウェル加えた。プレートは37℃で一晩インキュベートし、翌日展開した。
2.1 ペプチド受容性MHC class Iは表面 TAPBPRを発現している細胞上に存在する
表面TAPBPRが表面MHCクラスI分子上のペプチドエディターとして機能する可能性があるかどうかを探求するために、私たちはまず、蛍光性ペプチドETVSK*QSNV、すなわちHLA-A*68:02に高い親和性で結合する新生抗原ETVSEQSNVの変異型が、表面TAPBPRを欠損する細胞に比べて表面TAPBPRを発現している細胞へより多く結合するかどうかを検索した。IFN-γ 処理を受けた HeLaMTAPBPRKO (HeLaMKO)および HeLaM細胞は表面になんらTAPBPRを発現することはないが、HeLaM-TAPBPRKOにおけるTAPBPRWTの過剰発現の結果、表面発現したTAPBPRはかなりの量となった(図 1a)。表面TAPBPRを発現している細胞を10 nM外来性ペプチドと37℃で15分間インキュベートし、我々はこれら細胞へのペプチド結合を示す蛍光の大幅な増強を観察した(図 1 b)。対照的に、我々は同一の条件下で表面TAPBPRを欠如する細胞株へのETVSK*QSNV結合は観察できなかった(図 1 b)。観察された細胞性蛍光がMHCクラスIへのペプチド結合の直接の結果であることを確認するため、我々はまた、細胞を蛍光ペプチド(EGVSK*QSNG)の変異型とともにインキュベートした。ここでHLAA* 68:02に結合を許しているアンカー残基は突然変異を起こしたものである。これは細胞株のいずれに対しても結合を起こさなかった(図1c)。HeLaMもしくは HeLaMKO細胞と比べてIFN-γ 処理を受けた HeLaKOTAPBPRWTへのペプチド結合の増加は広い範囲のペプチド濃度にわたり観察できた(図1d)。ペプチド濃度がより高い場合、表面TAPBPRを欠如している細胞への外来性ペプチド結合が観察された(図1d)。しかし、このTAPBPR非依存性の細胞へのペプチド結合は約120倍効率が低かった。それはTAPBPRで促進される様式で必要な10 nMのペプチドで観察されるのと同じ蛍光を得るためには約1.2 μMが必要であったからである(図1d)。HLA-A、B、C 欠損HeLaM細胞は、外来性ペプチド濃度が10 μMとなるまでペプチドを結合できなかったことを考えると、細胞へのペプチド結合はMHCクラスIに依存性であった。時間経過に伴うTAPBPR促進性ペプチド結合の動力学を探求した際、私たちは10 nMペプチドとインキュベートすると、TAPBPR非依存性条件の場合に比べ、細胞が表面MHCクラスIへ外来性ペプチドを負荷する能力の顕著な増加を観察した(図1e)。例えば、60分後、私たちはHeLaMおよび HeLaMKO対照に比べてHeLaKO-TAPBPRWTに結合した蛍光ペプチドのレベルが21倍に増加したのを観察した図1e)。これらの所見は、表面MHCクラスI分子に抗原ペプチドを負荷するうえでの表面TAPBPRの役割を支持している。さらに、私たちは4℃でHeLaMKOTAPBPRWT細胞への高レベルの外来性ペプチド負荷を観察したが、この温度は膜輸送を阻害するため、さらに、ペプチド負荷はエンドサイト―シス小胞内というよりむしろ細胞表面で直接起きていることが示唆される。
過剰発現した蛋白質というよりむしろTAPBPRの表面プールが外来性ペプチドのMHCクラスIへの負荷に責任があるという決定的証拠を提供するため、私たちは、TAPBPRの標的を異なる細胞内部位とするキメラTAPBPR構成体を2つ作成した。TAPBPRの内腔部分が細胞膜(PM)を標的とすることは、TAPBPRの細胞質尾部をCD8 (TAPBPRPM)12で置換することにより達成し、一方TAPBPRは、その膜貫通性ドメインおよび細胞質尾部をタパシンのそれらで置換(TAPBPRER)13,14することにより小胞体(ER)内に保持された。非常に高レベルに細胞表面に発現しているTAPBPRPMとは対照的に、TAPBPRERは細胞膜上には検出されなかった(図2a)。TAPBPRの表面プールの免疫沈降が示すことは、MHCクラスIはTAPBPRWTおよび TAPBPRPM で形質導入された細胞上に表面発現したTAPBPRと会合したが、TAPBPR の突然変異型でMHCクラスI15とは結合しないTAPBPRTN5で形質導入された細胞からのTAPBPRとは会合しなかったということである(図2b)。単離された表面TAPBPRの量(図 2b)は、TAPBPRERを発現している細胞から単離されたかろうじて検出可能な量でフローサイトメトリーを使用して観察された表面TAPBPR発現(図 2a)と密接な相関があり、UGT1は表面プルダウンでは検出されなかった(図 2b)ため、私たちはTAPBPRの表面プールのみを単離し、細胞内プールは単離しなかったたようであった。表面TAPBPRをあらかじめ除去した細胞からの細胞内TAPBPRプールの単離により、すべてのTAPBPR変異型が発現されており、またTAPBPRWT, TAPBPRPM およびTAPBPRER分子はMHCクラスIと強い会合を示したことが確認された(図2b)。TAPBPRPMとは対照的に, UGT1の TAPBPRWTおよび TAPBPRER両者との強い会合が観察され、
キメラ蛋白質の予想されていた細胞内局在が支持された(図2b)。2つの外来性HLA-A*68:02特異的蛍光ペプチド、 ETVSK*QSNV およびYVVPFVAK*Vに結合する細胞株の能力が検査された際、表面TAPBPRを発現している細胞のみが、37℃で15分間、10 nMの外来性ペプチド存在下で有意のペプチド会合を示した(図2c & d)。TAPBPRERを発現している細胞上では蛍光ペプチド結合は観察されなかった(図2c & d)。これらの結果は、TAPBPRの過剰発現というよりむしろ、表面TAPBPRが外来性ペプチドをMHCクラスIに負荷することに責任があることを示している。
タパシンもまたMHCクラスI分子エディターであり、私たちは、この分子が細胞表面に発現した場合、同様に外来性ペプチドをMHCクラスIに負荷することができるのか検索した。TAPBPRWTの過剰発現とは対照的に, タパシンWTの過剰発現は、おそらくその細胞質尾部に見いだされるER保持モチーフのため、この蛋白質の細胞表面への発現を生じなかった(図2e)13, 14。従って、私たちはタパシンの細胞質尾部をCD8 (タパシンPM)のそれで置換し、細胞表面にその発現を見た(図2e)。タパシンを過剰発現する細胞のETVSK*QSNV および YVVPFVAK*Vへの結合能力を検査した際、細胞表面にタパシンを発現している細胞で、HLA-A*68:02に結合する外来性蛍光ペプチドのわずかながら有意の増加が認められた(図 2f & g)。こうした結果は、表面タパシンも外来性ペプチドのMHCクラスIへの会合を増強することができるということを示す。しかし、タパシンPMで観察された外来性ペプチドの結合は、TAPBPRPMで観察されたそれよりも約10 倍少なかった。
表面発現したTAPBPRがMHCクラスIに外来性ペプチド負荷を促進し得るメカニズムとして考えられるものが2つある;TAPBPRがペプチド受容性MHCクラスI分子を一緒に分泌経路を通して細胞表面に移動させるか、および/またはそれがこの非典型的局在部位でペプチド交換触媒として機能する能力を保持するか、である。この問題をさらに探求するために、私たちは表面発現TAPBPRがMHCクラスI分子上でペプチド交換を促進することができるかどうかを決定するアッセイを開発した。まず、細胞を37℃で15分間、10 nM蛍光標識ペプチドでインキュベートし、表面MHCクラスI分子を標識ペプチドと結合させた。未結合の蛍光ペプチドを除去するために、十分洗浄後、標識ペプチドを交換する細胞の能力を、細胞を様々な非標識競合ペプチドと37℃で15分間インキュベートすることにより評価した。この方法を使用することにより、私たちは高親和性非標識競合ペプチド(ETVSEQSNVもしくは YVVPFVAKV)のいずれかの存在下で、YVVPKVAK*V (図3a & b) およびETVSK*QSNV(図3c & d)両者の解離を認めた。HLA-A*68:02と結合できないEGVAK*QSNGの存在下では、HeLaKOTAPBPRWT上におけるHLA-A*68:02からの蛍光ペプチドの解離は見られなかった(図 3)。我々の結果は、表面TAPBPRは(YVVPFVAKV> ETVSEQSNV>EGVSEQSNQ)のペプチド親和性順で、またペプチド濃度依存性に、MHCクラスI分子上のペプチド交換を促進することができることを示す(図 3b & d)。これらの所見は、TAPBPRが、細胞表面に発現した場合でも依然としてペプチド交換触媒として機能する能力を保持しており、またMHCクラスI分子上でペプチド交換を行うことができることを証明している。
細胞膜結合TAPBPRはHLA-A*68:02上でペプチド交換触媒として機能するので、私たちは細胞に加えられた外来性可溶性TAPBPRが同じ触媒として機能することができるかどうか、あるいは正しい方向性のために膜アンカーを必要とするかどうかに興味を持った。まず、私たちはN末端のIgVおよびIgCドメインからなり、膜貫通および細胞質尾部を欠如する外来性TAPBPRが表面MHCクラスI分子と結合できるかどうかを検査した。HeLaM細胞を37℃で15分間、100 nMの外来性TAPBPRWTとインキュベートした際、TAPBPR特異的mAb PeTe-4を使用することにより、TAPBPRは明瞭に細胞表面に検出可能であった(図4a)。以下の理由により、TAPBPRの細胞への結合は、そのMHCクラスI分子との会合に完全に依存していると思われた: 1)外来性TAPBPRTN5 (MHC クラス I15と結合できない突然変異型)は細胞に結合しなかった(図 4a), 2)外来性TAPBPRWTは古典的MHCクラスI発現を欠如するHeLaM (HeLaMHLA- ABCKO)とはもはや結合できなかった(図4b)および3) 外来性TAPBPRWTのHeLaMHLA-ABCKO細胞への結合は、 HLA-A*A68:02発現が再構成されると回復した(図4b)。これらの結果は、外来性可溶性TAPBPRが細胞表面に発現しているHLA-A*68:02と結合できること証明している。
私たちは次に、表面MHCクラスI分子に結合した外来性TAPBPRが細胞膜にアンカーしたそれと同様にペプチド交換を行うことができるかを調べた。100 nMの外来性TAPBPRの存在下もしくは不在下で、37℃、15分間、細胞をインキュベート後、さらに15分間10 nM蛍光ペプチドとともに、あるいはこれなしで処理した。TAPBPRWT不在下で、あるいはTAPBPRTN5で処理された場合にHeLaM細胞上に観察された外来性ペプチド結合の著しく低いレベルとは対照的に、細胞が外来性TAPBPRWTで処理された場合、外来性蛍光性ペプチドETVSK*QSNV およびYVVPKVAK*VのHeLaMへの結合の有意の増強が観察された (図4c &d)。EGVAK*QSNGとの会合は、検査したどの条件でも見られなかった(図 4c & d)。TAPBPRを介する外来性ペプチドの細胞への結合はHLA-A*68:02を介して仲介されることが示されたと言え、これはMHCクラスI発現を欠く細胞にはETVSK*QSNV (図4e & f) もしくはYVVPKVAK*Vの結合が見られず、またHLA-A*68:02 発現が再構成されるとペプチド会合の回復が見られたことによる(図 4e & f)。可溶性TAPBPRWTは広い範囲のペプチド濃度にわたり細胞への外来性ペプチド結合を増強した(図4g)。こうした結果は、外来性TAPBPRがペプチドをHLA-A*68:02に負荷することができ、またTAPBPRの内腔ドメインがMHCクラスI分子へのTAPBPR負荷の場として十分であることを明瞭に証明している。
観察された結果はHLA-A*68:02の異常でないことを確認するため、私たちは分析をさらに広げ、TAPBPRが他のヒトMHCクラスI分子、HLA-A*02:01へ種々の外来性ペプチドを負荷する能力を検査した。外来性TAPBPRWTは、NLVPMVATV(CMV蛋白質pp6516由来免疫原性ペプチド)、 YVVPFVAKV (ヒトCCR4-NOT転写複合体サブユニット18)およびYLLEMLWRL (EBV 潜伏膜蛋白質1 (LMP1)17由来免疫原性ペプチド17(図 4h & i)の蛍光性変異型の結合を有意に促進した。TAPBPRが促進するこれらの外来性ペプチドの負荷はHLA-A2に依存しており、これはHLA-A2 陰性細胞には蛍光性ペプチドの結合が観察されないことによる。外来性TAPBPRWTはまたCLGGLLTMV (EBV蛋白質潜伏膜蛋白質1由来の免疫原性ペプチド)の蛍光性変異型の結合を有意なレベルではないが、わずかに促進するように思われたが、(図4h & i) 他のMHCクラスI分子に特異的な他のペプチドのHLA-A2への結合は促進しなかった (図 4i)。MHCクラスIに結合できない外来性TAPBPRTN5はどのペプチドにおいてもHLA-A2への結合を促進することはなかった (図4i)。総合すると、私たちのデータは、外来性TAPBPRが親和性に基づく様式で、表面MHCクラスIに対し外来性ペプチドの負荷を促進できることを強く示唆している。
私たちは次いで、TAPBPRを介して負荷されたペプチドがT細胞レセプター(TCR)検出に利用可能であるか決定した。希望の持てることに、可溶性TAPBPRは高親和性ペプチドが表面MHCクラスI分子に結合すると細胞から解離することが見いだされており(図 17)、TAPBPR負荷されたペプチド:MHC複合体はT細胞レセプター(TCR)による検出のために完全にアクセス可能である可能性があった。
腫瘍細胞に免疫原性ペプチドを負荷する能力は癌免疫療法に非常に有益であると思われるため、私たちは、腫瘍またはウィルスペプチドを乳癌細胞株MCF-7に負荷するTAPBPRの能力を検査した。
TAPBPRリンカー-GFPナノボディ融合産物(種々のリンカーと)が生成された(図7)。これらの産物は、TAPBPR-抗体融合産物が完全な機能を保持していることを証明するために使用された。TAPBPRと抗体フラグメントの間に様々な長さのリンカーを持つTAPBPR融合蛋白質が効果的に機能することが示された(図21)。
私たちは、GFP特異的ナノボディと融合したTAPBPRが表面にGFPを発現しているHeLaM細胞に結合するが、表面GFP,すなわちバイスタンダー細胞なしにはペプチドと結合、もしくはペプチドをHeLaM細胞上に負荷できないことを見出した(図 8)。組み換え蛋白質100 nMで、HLA-A*68:02との相互作用のため、可溶性TAPBPRのみでも低レベルのHeLaM細胞への結合が見られたが、TAPBPR-GFPNB融合蛋白質は表面GFPを発現しているHeLaM 細胞への著しく高レベルの結合を示した(図8B & 8C)。しかし、100 nMでも、TAPBPR-GFPNB融合蛋白質はGFP を欠如するHeLaM細胞には結合を示さなかった(図 8Bおよび8C)。組み換え蛋白質10 nMでは、可溶性TAPBPR単独ではHeLaM細胞株のいずれにも結合を示さなかったが(図8C)、TAPBPR-GFPNB融合蛋白質は高レベルの結合を、特にGFPを発現している細胞に結合を示した(図8C)。これは、このTAPBPR融合蛋白質の結合の大部分が抗体タグから由来することの証明である。
TAPBPR-GFP融合蛋白質は、表面GFPの不在下では、HeLaM 細胞上に外来性ペプチドを効果的に負荷できなかったが、表面GFP 陽性細胞にペプチドを負荷するのは極めて効率的であった(図 8D &8E)。1 nMでもTAPBPR-GFPNB融合は外来性ペプチドを抗体-標的発現細胞に負荷することができた(図 8E)。可溶性TAPBPRは同様の蛋白質濃度を使用した場合、ペプチド負荷は示さなかった(図 8E)。示されたデータは長リンカーを持つTAPBPR融合産物に関するものであるが、3つの異なるリンカーすべて(短リンカー、長リンカー、および極長リンカー)に対して同様の結果が見いだされた。総合すると、これらの結果はTAPBPRのMHCI結合部位は、非表面結合状態では抗体フラグメントによりマスクされていることを示唆する。しかし、抗体フラグメントがその標的に結合すると、TAPBPR上のMHCクラスI結合部位が露出し、TAPBPRは細胞表面に発現したMHCクラスI分子上でペプチド交換触媒として機能することができるようになる。これはTAPBPRの機能が特異的マーカーを発現している望みの細胞型に向けられ得るという本質的な概念実証データを提供する。
GFPナノボディと融合させたTAPBPRの乳癌細胞株MCF-7への効果を決定した。MCF-7は極めて一般的なMHCクラスI分子であるHLA-A2を発現している。その細胞表面にGFPを発現させ(図9a)、TAPBPR-GFPナノボディ融合の前記細胞への結合能力を検査した(図9b)。繰り返しになるが、これは、TAPBPR-GFPナノボディ融合が表面にGFPを発現している細胞と結合するが、GFP陰性細胞とは結合しない(図9b)ことを明らかにし、TAPBPRの標的を、特定の細胞表面マーカーを発現している特異的細胞集団に絞る能力を証明した。次いでTAPBPR-GFP-ナノボディ融合が免疫原性ウィルスペプチド(CMV 由来NLVPMVATVペプチド)をMCF-7細胞に負荷する能力を検査した (図 9c)。これは、TAPBPR融合産物が的を絞ったやり方で(結合している抗体の特性に依存)、乳癌細胞株上にウィルスペプチドを負荷することができることを証明した。
TAPBPR-GFP-ナノボディに関する上記データは、選択的にTAPBPRを標的に向ける能力に関係する概念実証データを提供するが、私たちは、次にTAPBPRが腫瘍細胞株に自然に見いだされるマーカーを標的にすることができるTAPBPR-抗体結合物を設計した。従って、私たちは腫瘍細胞マーカーErbB2 (Her2)に対する特異性を有するscFvにリンクしたTAPBPRを作成した (図 10)。
私たちは、TAPBPR-抗体融合蛋白質がMHCクラスIに結合することができず、その結果、抗体に対するリガンド不在下では、ペプチド交換を仲介できないように見えることを観察した。私たちの所見は、TAPBPR上のMHCクラスI結合部位は細胞膜に結合していない状態の抗体フラグメント(ナノボディあるいはscFV)によりマスクされているが、その後、抗体が細胞表面のそのリガンドに結合すると露出することを示唆している。非結合状態の抗体融合フラグメントによる立体障害を支持するデータは、図8のTAPBPR-GFPナノボディ融合蛋白質(HeLa細胞上、すなわち表面GFPを発現していない)および図12のTAPBPR-Her2-scFv(Her2がノックアウトされたHeLa細胞上)に関して見いだされる。図8および図12の両者において、私たちは、可溶性TAPBPR単独でもHeLa/HeLa-Her2KO細胞上に発現しているMHCクラスIによく結合するが、TAPBPR-抗体融合はこれら細胞(HeLa上は図8B & C、 HeLa-Her2KO上は図12B & C)上に発現しているHLA分子に結合できないことを観察した。しかし、抗体に対するリガンドが細胞上に存在する場合、TAPBPR融合蛋白質は極めてよく細胞に結合できた(HeLa+GFP上は図8B & C、 HeLa上は図12B & C)。同様に、私たちがTAPBPR-抗体融合蛋白質の外来性ペプチド負荷仲介能力を検査したとき、図8および図12の両者において可溶性TAPBPRが単独で効率よくHeLa/HeLa- Her2KO細胞上に発現しているMHCクラスIに外来性ペプチドを負荷することができ、TAPBPR-抗体融合はこれら細胞にペプチドを負荷することができないことを観察した(HeLa細胞は図8B & C、 HeLa-Her2KO細胞は図12B & C)。繰り返しになるが、抗体に対するリガンドが細胞上に存在している場合、TAPBPR融合蛋白質は効率的に外来性ペプチド負荷を仲介することができた(HeLa+GFPは図8B & C、 HeLaは図12B & C)。この興味ある観察結果は、こうした生成物は選ばれた標的に対し高度に選択的であり、MHCクラスIのみを発現している健常細胞に対する効果が限定的であろうと思われることより、TAPBPR融合蛋白質の治療的応用を考える場合、有望であるといえる。
TAPBPR-Her2-svFcは、HLA-A2 を発現しているHeLa細胞上にウィルスペプチドを負荷することが示された(図 13a-d)。さらに、T細胞レセプター(TCR)は負荷を受けた細胞を認識することが示された(図 13e)。これはTAPBPR-Her2-svFcが機能し、生じるペプチド/MHCクラスI複合体がT細胞結合のためにアクセス可能であることを示している。
マウスTAPBPRの内腔ドメインはHeLa細胞上に発現しているHLA-A68(MHCクラスI)に蛍光性ヒト新生抗原ETVSK*QSNV(ETV*)を負荷することが示された。こうした結果は、外来性マウスTAPBPRをヒトTAPBPRと同様の方法で、ヒトMHCクラスI分子に免疫原性ペプチドを負荷するために使用することもできることを証明している。ヒトTAPBPRよりも効率は落ちるが、マウスTAPBPRは依然としてT細胞反応を惹起する十分な免疫原性ペプチドを負荷することができる。
TAPBPRWT、TAPBPRのTMDを有するが細胞質尾部を欠く TAPBPRtailless および細胞質尾部がCD8で置換されたTAPBPRCD8tailで形質導入された細胞は、TAPBPRで形質導入されていない細胞に比べた場合、細胞表面にTAPBPRを発現すること(図 16A) および蛍光性ペプチドETVSK*QSNV (ETV*)を結合すること (図16B)が示された。図16の結果は、細胞質尾部を欠くTAPBPRは効率的に細胞表面に発現されることを証明している。TAPBPRCD8tailを発現している細胞の形質導入は低レベルであるが、CD8細胞質尾部をTAPBPRに追加すると低い形質導入効率でより効率的な細胞発現が可能である。TAPBPR発現細胞が同様の細胞集団でゲーティングされると(Aのゲート参照)、すべてのTAPBPR変異型は同程度のペプチド編集が可能である(B)。
上記の結果は、可溶性TAPBPRは標的細胞に免疫原性ペプチドを結合させ、腫瘍に対するT細胞反応を増強するために使用できることを示すが、私たちは次に、これが腫瘍細胞の殺滅を増強するかどうかを決定した。私たちは、ヒトTAPBPRおよび極めて低い濃度のSIINFEKLペプチド存在下で、OT1T細胞によるマウスEL4細胞の殺滅を評価した。可溶性ヒトTAPBPRWTはEL4細胞に結合し、(図19a) EL4上に発現しているH-2Kb へのSIINFEKL の負荷を有意に増強した(図19b, 19c & 19d)。私たちがH-2Kbの存在下で SIINFEKLを認識する OT1細胞傷害性T細胞の、ペプチドをパルスされた EL4標的細胞を溶解する能力を検査したとき、私たちは可溶性ヒト TAPBPRWT 存在下で殺滅の有意な増強を観察したが、TAPBPRTN5の存在下では、これは見られなかった(図 19e)。こうした結果は、TAPBPRがペプチド−特異的CD8+ Tリンパ球による腫瘍の殺滅増強に使用可能であることを証明している。
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Aagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggaga
SEQ ID NO: 1 -nucleotide sequence encoding TAPBPR luminal domain (mature sequence without 21 aa leader sequence)
KPHPAEGQWRAVDVVLDCFLVKDGAHRGALASSEDRARASLVLKQVPVLDDGSLEDFTDFQGGTLAQDDPPIIFEASVDLVQIPQAEALLHADCSGKEVTCEISRYFLQMTETTVKTAAWFMANVQVSGGGPSISLVMKTPRVAKNEVLWHPTLNLPLSPQGTVRTAVEFQVMTQTQSLSFLLGSSASLDCGFSMAPGLDLISVEWRLQHKGRGQLVYSWTAGQGQAVRKGATLEPAQLGMARDASLTLPGLTIQDEGTYICQITTSLYRAQQIIQLNIQASPKVRLSLANEALLPTLICDIAGYYPLDVVVTWTREELGGSPAQVSGASFSSLRQSVAGTYSISSSLTAEPGSAGATYTCQVTHISLEEPLGASTQVVPPERR
25 SEQ ID NO: 2 -TAPBPR luminal domain (mature sequence without 21 aa leader sequence)
atgggcacacaggagggctggtgcctgctgctctgcctggctctatctggagcagcagaaaccaagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggagacacgtgggtggcggtggctccggtggcggtggctccggtggcggtggctccactagtgactccccagacaggccctggaacccccccaccttcttcccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttccacgtgatctggcaccgcgagagccccagcggccagacggacaccctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacgtgtgtggggtgatctccctggcccccaagatccagatcaaagagagcctg
SEQ ID NO: 5 nucleotide sequence encoding sTAPBPR-sPD1
atgggcacacaggagggctggtgcctgctgctctgcctggctctatctggagcagcagaaaccaagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggagacacgtgggtggcggtggctccggtggcggtggctccggtggcggtggctccactagtgcggatcttggatcccgggccatggcccaggtgcagctggtgcagtctggggcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaagggttctggatacagctttaccagctactggatcgcctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtacatggggctcatctatcctggtgactctgacaccaaatacagcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagtcgacaagtccgtcagcactgcctacttgcaatggagcagtctgaagccctcggacagcgccgtgtatttttgtgcgagacatgacgtgggatattgcagtagttccaactgcgcaaagtggcctgaatacttccagcattggggccagggcaccctggtcaccgtctcctcaggtggaggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcggatcgcagtctgtgttgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccaggacagaaggtcaccatctcctgctctggaagcagctccaacattgggaataattatgtatcctggtaccagcagctcccaggaacagcccccaaactcctcatctatgatcacaccaatcggcccgcaggggtccctgaccgattctctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggttccggtccgaggatgaggctgattattactgtgcctcctgggactacaccctctcgggctgggtgttcggcggaggaaccaagctgaccgtcctaggtgcggccgccggcggaggaggatct
SEQ ID NO: 7 nucleotide sequence encoding TAPBPR-Her2scFv
atgggcacacaggagggctggtgcctgctgctctgcctggctctatctggagcagcagaaaccaagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggagacacgtgggtggcggtggctccggtggcggtggctccggtggcggtggctccactagtcaggttcagctggttgaaagcggtggtgcactggttcagcctggtggtagcctgcgtctgagctgtgcagcaagcggttttccggttaatcgttatagcatgcgttggtatcgtcaggcaccgggtaaagaacgtgaatgggttgcaggtatgagcagtgccggtgatcgtagcagctatgaagatagcgttaaaggtcgttttaccatcagccgtgatgatgcacgtaataccgtttatctgcaaatgaatagcctgaaaccggaagataccgcagtgtattattgcaatgttaacgtgggctttgaatattggggtcagggcacccaggttaccgttagcagcaaa
SEQ ID NO: 9 nucleotide sequence encoding TAPBPR-GFP-NB
atgggcacacaggagggctggtgcctgctgctctgcctggctctatctggagcagcagaaaccaagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggagacacgtgggtggcggtggctccggtggcggtggctccggtggcggtggctccactagtgaggtgcagctggtggagagcggcggcggcctggtgcagcccggcggcagcctgagactgagctgcgccgccagcggcttcaccctggactactacgccatcggctggttcagacaggcccccggcaaggagagagagtgggccagcagcatcagcagcagcgacggcagcacctactacgccgacagcgtgaagggcagattcaccatcagcagagacaacgccaagaacaccgtgttcctgcagatgaacagcctgaagcccgaggacaccgccgtgtacagctgcgccgccagccaggcccccatcaccatcgccaccatgatgaagcccttctacgactactggggccagggcacccaggtgaccgtgagcagcggcggaggaggatct
SEQ ID NO: 11 nucleotide sequence encoding sTAPBPR-LONG-PD-L1-NB1
atgggcacacaggagggctggtgcctgctgctctgcctggctctatctggagcagcagaaaccaagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggagacacgtgggtggcggtggctccggtggcggtggctccggtggcggtggctccactagtgaggtgcagctggtggagagcggcggcggcctggtgcagcccggcggcagcctgagactgagctgcgccgccagcggcttcaccctggactactacgccaagtgctggttcagacaggcccccggcaaggagagagagtgggtgagctgcatcagcagcagcgacggcagcacctactacgccgacagcgtgaagggcagattcaccatcagcagagacaacgccaagaacaccgtgtacctgcagatgaacagcctgaagcccgaggacaccgccgtgtacttctgcgccgccagacacggcggccccctgaccgtggagtacttcttcgactactggggccagggcacccaggtgaccgtgagcagcggcggaggaggatct
SEQ ID NO: 13 nucleotide sequence encoding sTAPBPR-LONG-PD-L1-NB2
atgggcacacaggagggctggtgcctgctgctctgcctggctctatctggagcagcagaaaccaagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggagacacgtgggtggcggtggctccggtggcggtggctccggtggcggtggctccactagtgaggtgcagctggtggagagcggcggcggcctggtgcaggccggcggcagcctgagactgagctgcgccgccagcggcagcaccttcagccagtacgacgtgggctggtacagacaggcccccggcaagcagagagagctggtggccttcagcagcagcggcggcagaaccatctaccccgacagcgtgaagggcagattcaccttcagcagagacaacaccaagaacaccgtgtacctgcagatgaccagcctgaagcccgaggacaccgccgtgtactactgcaagatcgactggtacctgaacagctactggggccagggcacccaggtgaccgtgagcagcggcggaggaggatct
SEQ ID NO: 15 nucleotide sequence encoding sTAPBPR-LONG-PD-L1-NB4
atgggcacacaggagggctggtgcctgctgctctgcctggctctatctggagcagcagaaaccaagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggagaacagccttgggagtcatctttgccagcagtctcttccttcttgcactgatgttcctggggcttcagagacggcaagcacctacaggacttgggctgcttcaggctgaacgctgggagaccacttcctgtgctgacacacagagctcccatctccatgaagaccgcacagcgcgtgtaagccagcccagctga
SEQ ID NO: 17 nucleotide sequence encoding hTAPBPR full length (with TMD and cytoplasmic tail)
(V41_G151_V169 polymorphisms as used in our studies)
atgggcttggagcccagctggtatctgctgctctgtttggctgtctctggggcagcagggactgaccctcccacagcgcccaccacagcagaaagacagcggcagcccacggacatcatcttagactgcttcttggtgacagaagacaggcaccgcggggcttttgccagcagtggggacagggagagggccttgcttgtgctgaagcaggtaccagtgctggatgatggctccctggaaggcatcacagatttccaggggagcactgagaccaaacaggattcacctgttatctttgaggcctcagtggacttggtacagattccccaggcagaggcgttgctccatgctgactgcagcgggaaggcagtgacctgcgagatctccaagtatttcctccaggccagacaagaggccacttttgagaaagcacattggttcatcagcaacatgcaggtttctagaggtggccccagtgtctccatggtgatgaagactctaagagatgctgaagttggagctgtccggcaccctacactgaacctacctctgagtgcccagggcacagtgaagactcaagtggagttccaggtgacatcagagacccaaaccctgaaccacctgctggggtcctctgtctccctgcactgcagtttctccatggcaccagacctggacctcactggcgtggagtggcggctgcagcataaaggcagcggccagctggtgtacagctggaagacagggcaggggcaggccaagcgcaagggcgctacactggagcctgaggagctactcagggctggaaacgcctctctcaccttacccaacctcactctaaaggatgaggggacctacatctgccagatctccacctctctgtatcaagctcaacagatcatgccacttaacatcctggctccccccaaagtacaactgcacttggcaaacaaggaccctctgccttccctcgtctgcagcattgccggctactatcctctggatgtgggagtgacgtggattcgagaggagctgggtggaattccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcagagcacgatgggaacctacagcatttcttccacggtgatggctgacccaggccccacaggtgccacttatacctgccaagtcgcccacgtctccctggaggagccccttacaaccagcatgagggttttgccaaatccagagcagagaggaaccttgggagtcatctttgccagcatcatcttcctttctgcgctgttgttgtttctgggacttcacagacagcaagcttcttcgtcaaggtccaccaggcctatgaggcattctgggtga
SEQ ID NO: 19 nucleotide sequence encoding mouse TAPBPR full length
MGLEPSWYLLLCLAVSGAAGTDPPTAPTTAERQRQPTDIILDCFLVTEDRHRGAFASSGDRERALLVLKQVPVLDDGSLEGITDFQGSTETKQDSPVIFEASVDLVQIPQAEALLHADCSGKAVTCEISKYFLQARQEATFEKAHWFISNMQVSRGGPSVSMVMKTLRDAEVGAVRHPTLNLPLSAQGTVKTQVEFQVTSETQTLNHLLGSSVSLHCSFSMAPDLDLTGVEWRLQHKGSGQLVYSWKTGQGQAKRKGATLEPEELLRAGNASLTLPNLTLKDEGTYICQISTSLYQAQQIMPLNILAPPKVQLHLANKDPLPSLVCSIAGYYPLDVGVTWIREELGGIPAQVSGASFSSLRQSTMGTYSISSTVMADPGPTGATYTCQVAHVSLEEPLTTSMRVLPNPEQRGTLGVIFASIIFLSALLLFLGLHRQQASSSRSTRPMRHSG*
SEQ ID NO: 20 mouse TAPBPR full length
gaccctcccacagcgcccaccacagcagaaagacagcggcagcccacggacatcatcttagactgcttcttggtgacagaagacaggcaccgcggggcttttgccagcagtggggacagggagagggccttgcttgtgctgaagcaggtaccagtgctggatgatggctccctggaaggcatcacagatttccaggggagcactgagaccaaacaggattcacctgttatctttgaggcctcagtggacttggtacagattccccaggcagaggcgttgctccatgctgactgcagcgggaaggcagtgacctgcgagatctccaagtatttcctccaggccagacaagaggccacttttgagaaagcacattggttcatcagcaacatgcaggtttctagaggtggccccagtgtctccatggtgatgaagactctaagagatgctgaagttggagctgtccggcaccctacactgaacctacctctgagtgcccagggcacagtgaagactcaagtggagttccaggtgacatcagagacccaaaccctgaaccacctgctggggtcctctgtctccctgcactgcagtttctccatggcaccagacctggacctcactggcgtggagtggcggctgcagcataaaggcagcggccagctggtgtacagctggaagacagggcaggggcaggccaagcgcaagggcgctacactggagcctgaggagctactcagggctggaaacgcctctctcaccttacccaacctcactctaaaggatgaggggacctacatctgccagatctccacctctctgtatcaagctcaacagatcatgccacttaacatcctggctccccccaaagtacaactgcacttggcaaacaaggaccctctgccttccctcgtctgcagcattgccggctactatcctctggatgtgggagtgacgtggattcgagaggagctgggtggaattccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcagagcacgatgggaacctacagcatttcttccacggtgatggctgacccaggccccacaggtgccacttatacctgccaagtcgcccacgtctccctggaggagccccttacaaccagcatgagggttttgccaaatccagagcagagaggaacc
SEQ ID NO: 21 nucleotide sequence encoding luminal domains of mouse TAPBPR
DPPTAPTTAERQRQPTDIILDCFLVTEDRHRGAFASSGDRERALLVLKQVPVLDDGSLEGITDFQGSTETKQDSPVIFEASVDLVQIPQAEALLHADCSGKAVTCEISKYFLQARQEATFEKAHWFISNMQVSRGGPSVSMVMKTLRDAEVGAVRHPTLNLPLSAQGTVKTQVEFQVTSETQTLNHLLGSSVSLHCSFSMAPDLDLTGVEWRLQHKGSGQLVYSWKTGQGQAKRKGATLEPEELLRAGNASLTLPNLTLKDEGTYICQISTSLYQAQQIMPLNILAPPKVQLHLANKDPLPSLVCSIAGYYPLDVGVTWIREELGGIPAQVSGASFSSLRQSTMGTYSISSTVMADPGPTGATYTCQVAHVSLEEPLTTSMRVLPNPEQRGT*
SEQ ID NO: 22 luminal domains of mouse TAPBPR
ADLGSRAMAQVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIAWVRQMPGKGLEYMGLIYPGDSDTKYSPSFQGQVTISVDKSVSTAYLQWSSLKPSDSAVYFCARHDVGYCSSSNCAKWPEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDHTNRPAGVPDRFSGSKSGTSASLAISGFRSEDEADYYCASWDYTLSGWVFGGGTKLTVLGAAA
SEQ ID NO: 23 Anti-HER2 svFc
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 24 Anti-HER2 (trastuzumab) Light chain
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 25 Anti-HER2 (trastuzumab) Heavy chain
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLDYYAIGWFRQAPGKEREWASSISSSDGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVFLQMNSLKPEDTAVYSCAASQAPITIATMMKPFYDYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO: 26 Anti-PDL1 nanobody
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLDYYAKCWFRQAPGKEREWVSCISSSDGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCAARHGGPLTVEYFFDYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO: 27 Anti-PDL1 nanobody
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDYYAIGWFRQAPGKAREGVSCISGGDNSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCATGGWKYCSGYDPEYIYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO: 28 Anti-PDL1 nanobody
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFSQYDVGWYRQAPGKQRELVAFSSSGGRTIYPDSVKGRFTFSRDNTKNTVYLQMTSLKPEDTAVYYCKIDWYLNSYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO: 29 Anti-PDL1 nanobody
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGVDASNSAMGWYRQAPGKQREWVARITGGGLIAYTDSVKGRFTISRDNAKSTVYLQMWSLEPEDTAVYYCNTINSRDGWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO: 30 Anti-PDL1 nanobody
EVQLVESGGGLVQAGGSLTISCAASGITFSDSIVSWYRRARGKQREWVAGISNGGTTKYAESVLGRFTISRDNAKNMVYLQMWGLNPEDTAVYLCKVRQYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO: 31 Anti-PDL1 nanobody
TALGVIFASSLFLLALMFLGL
SEQ ID NO: 32 Human TAPBPR TMD
atgggcacacaggagggctggtgcctgctgctctgcctggctctatctggagcagcagaaaccaagccccacccagcagaggggcagtggcgggcagtggacgtggtcctagactgtttcctggtgaaggacggtgcgcaccgtggagctctcgccagcagtgaggacagggcaagggcctcccttgtgctgaagcaggtgccagtgctggacgatggctccctggaggacttcaccgatttccaagggggcacactggcccaagatgacccacctattatctttgaggcctcagtggacctggtccagattccccaggccgaggccttgctccatgctgactgcagtgggaaggaggtgacctgtgagatctcccgctactttctccagatgacagagaccactgttaagacagcagcttggttcatggccaacgtgcaggtctctggagggggacctagcatctccttggtgatgaagactcccagggtcgccaagaatgaggtgctctggcacccaacgctgaacttgccactgagcccccaggggactgtgcgaactgcagtggagttccaggtgatgacacagacccaatccctgagcttcctgctggggtcctcagcctccttggactgtggcttctccatggcaccgggcttggacctcatcagtgtggagtggcgactgcagcacaagggcaggggtcagttggtgtacagctggaccgcagggcaggggcaggctgtgcggaagggcgctaccctggagcctgcacaactgggcatggccagggatgcctccctcaccctgcccggcctcactatacaggacgaggggacctacatttgccagatcaccacctctctgtaccgagctcagcagatcatccagctcaacatccaagcttcccctaaagtacgactgagcttggcaaacgaagctctgctgcccaccctcatctgcgacattgctggctattaccctctggatgtggtggtgacgtggacccgagaggagctgggtgggtccccagcccaagtctctggtgcctccttctccagcctcaggcaaagcgtggcaggcacctacagcatctcctcctctctcaccgcagaacctggctctgcaggtgccacttacacctgccaggtcacacacatctctctggaggagccccttggggccagcacccaggttgtcccaccagagcggagaacagccttgggagtcatctttgccagcagtctcttccttcttgcactgatgttcctggggcttcagagacgaagacgtgtttgcaaatgtccccggcctgtggtcaaatcgggagacaagcccagcctttcggcgagatacgtctaa
SEQ ID NO: 33 nucleotide sequence encoding hTAPBPR-CD8 cytoplasmic tail
MGTQEGWCLLLCLALSGAAETKPHPAEGQWRAVDVVLDCFLVKDGAHRGALASSEDRARASLVLKQVPVLDDGSLEDFTDFQGGTLAQDDPPIIFEASVDLVQIPQAEALLHADCSGKEVTCEISRYFLQMTETTVKTAAWFMANVQVSGGGPSISLVMKTPRVAKNEVLWHPTLNLPLSPQGTVRTAVEFQVMTQTQSLSFLLGSSASLDCGFSMAPGLDLISVEWRLQHKGRGQLVYSWTAGQGQAVRKGATLEPAQLGMARDASLTLPGLTIQDEGTYICQITTSLYRAQQIIQLNIQASPKVRLSLANEALLPTLICDIAGYYPLDVVVTWTREELGGSPAQVSGASFSSLRQSVAGTYSISSSLTAEPGSAGATYTCQVTHISLEEPLGASTQVVPPERRTALGVIFASSLFLLALMFLGLQRRRRVCKCPRPVVKSGDKPSLSARYV*
SEQ ID NO: 34 TAPBPR-CD8 cytoplasmic tail
Claims (46)
- TAP結合蛋白質関連(TAPBPR)のフラグメントを含む単離ペプチド交換蛋白質であって、TAPBPR内腔ドメインから成る前記フラグメント。
- SEQ ID NO: 2もしくはSEQ ID NO:22と少なくとも50%の配列同一性を持つアミノ酸配列から成るTAPBPRフラグメントである請求項1に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- さらに標的ドメインを含む請求項1もしくは請求項2に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的ドメインがリンカーを介してTAPBPRフラグメントと結合している請求項3に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的ドメインが標的細胞に特異的に結合する請求項3もしくは請求項4に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的細胞が癌細胞である請求項5に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的ドメインが癌細胞表面の標的分子に特異的に結合する請求項6に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的分子が、ErbB2, PDL1またはCD20である請求項7に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的細胞が感染を受けた細胞である、請求項5に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 病原体感染細胞がHIV、CMV、EBV、HPV、インフルエンザあるいは肝炎である、請求項9に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的ドメインが、感染を受けた細胞表面の病原体抗原もしくは病原体感染により発現亢進した分子と特異的に結合する、請求項9もしくは請求項10に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 病原体抗原がgp120およびgp41から選ばれたHIV抗原;UL11、UL142、UL9、UL1、UL5、UL16、UL55、UL74、UL75およびUL155 (gL)から選ばれたCMV抗原もしくはヘモアグルチニンおよびノリラミニダーゼから選択されたインフルエンザ抗原である、請求項10に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的細胞が抗原提示細胞である、請求項3もしくは請求項4に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項13に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的ドメインが抗体分子、場合によりscFvあるいはナノボディである、請求項3から14のいずれかに記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的ドメインが標的細胞の表面レセプターに対するリガンドである、請求項3から14までのいずれかに記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 標的ドメインがCD4、CD20、PD1もしくは抗体のFcドメインである、請求項16に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 14、もしくは SEQ ID NO:16と少なくとも50%の配列同一性を持つアミノ酸配列から成る、請求項3から17のいずれかに記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- ペプチド交換蛋白質であり、
(i)TAP結合蛋白質関連(TAPBPR)フラグメント、TAPBPR内腔ドメインを含む前記フラグメントおよびTAPBPR膜貫通性ドメイン;もしくは
(ii)TAPBPR内腔ドメインと非相同膜貫通性ドメインを含むTAP結合蛋白質関連(TAPBPR)のフラグメントを含むペプチド交換蛋白質。 - 前記フラグメントがTAPBPR細胞質ドメインを欠除している、請求項19に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- さらに異種細胞の表面標的配列を含む、請求項19もしくは請求項20に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 異種細胞表面の標的配列がCD8の細胞質ドメインを含む、請求項21に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- SEQ ID NO:34と少なくとも50%の配列同一性を持つアミノ酸配列から成る、請求項22に記載の単離ペプチド交換蛋白質。
- 請求項1から23のいずれかに記載の単離ペプチド交換蛋白質をコードする核酸。
- 請求項24に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項24に記載の核酸もしくは請求項25に記載のベクターを含む哺乳類細胞。
- その表面に請求項19から26のいずれかに記載のペプチド交換蛋白質を含む哺乳類細胞。
- 哺乳類細胞の免疫原性を高める方法であり、表面MHCクラスI分子を持つ哺乳類細胞集団を提供し、前記哺乳類細胞集団を免疫原性ペプチドおよび請求項1から23のいずれかに記載のペプチド交換蛋白質もしくは請求項27に記載の哺乳類細胞と接触させ、ペプチド交換蛋白質が免疫原性ペプチドを前記集団の細胞の表面MHCクラスI分子に負荷するようにし、これにより哺乳類細胞の免疫原性を高めることを含む方法。
- 抗原提示細胞を生成し、個体における免疫反応を刺激する方法であり、あらかじめ個体から得られた抗原提示細胞集団を提供し、in vitroで抗原提示細胞を請求項1から23のいずれかに記載のペプチド交換蛋白質もしくは請求項27に記載の哺乳類細胞および免疫原性ペプチドと接触させ、ペプチド交換蛋白質が免疫原性ペプチドを抗原提示細胞の表面MHCクラスI分子に負荷するようにすることを含む方法。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項29に記載の方法。
- さらに抗原提示細胞でT細胞集団を活性化することを含む請求項29から30のいずれかに記載の方法。
- in vitroもしくはex vivoで行われる請求項29から31までのいずれかに記載の方法。
- さらに個体に哺乳類細胞、抗原提示細胞もしくは活性化T細胞を投与することを含む請求項28から32のいずれかに記載の方法。
- 個体の標的細胞の免疫原性を高める方法であり、請求項3から18までのいずれかに記載の、個体の標的細胞と結合する標的ドメインを含むぺプチド交換蛋白質を個体に投与すること、個体に免疫原性ペプチドを投与することを含み、そうしてペプチド交換蛋白質が免疫原性ペプチドを標的細胞の表面MHCクラスI分子に負荷するようにし、これにより、前記標的細胞の免疫原性を高める方法。
- 請求項34に記載の個体の標的細胞の免疫原性を高める方法で使用するための、請求項3から18までのいずれかに記載のペプチド交換蛋白質。
- 標的細胞が病的細胞である、請求項34もしくは35の記載のように使用される方法あるいは蛋白質。
- 病的細胞が癌細胞あるいは病原体感染細胞である、請求項36の記載のように使用される方法あるいは蛋白質。
- 個体の免疫反応を刺激する方法であり、個体に、請求項3から18までのいずれかに記載の、標的ドメインが個体の抗原提示細胞に結合するペプチド交換蛋白質を投与すること、個体に免疫原性ペプチドを投与することを含み、ペプチド交換蛋白質が免疫原性ペプチドを抗原提示細胞の表面MHCクラスI分子に負荷するようにし、前記抗原提示細胞が個体の免疫反応を刺激するようにする方法。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項38に記載の方法。
- 免疫原性ペプチドがワクチンである、請求項26から39までのいずれかの記載のように使用される方法もしくは蛋白質。
- 標的ペプチドを提示しているMHCクラスI分子を生成する方法であり、MHCクラスI分子を請求項1または請求項2のペプチド交換蛋白質および標的ペプチドと接触させることを含み、ペプチド交換蛋白質が標的ペプチドをMHCクラスI分子に負荷するようにし、これにより標的ペプチドを提示するMHCクラスI分子を生成する方法。
- MHCクラスI分子が、ペプチド交換蛋白質との接触後に標的ペプチドに置換される初期ペプチドを提示する請求項41に記載の方法。
- MHCクラスI分子が固体支持体に固定化される、請求項41もしくは42に記載の方法。
- MHCクラスI分子が、複数のMHCクラスI分子を含む多量体のサブユニットである請求項41もしくは42に記載の方法。
- 前記多量体がストレプトアビジンで結合したビオチン化MHCクラスI分子を含む四両体である、請求項44に記載の方法。
- 標的ペプチドを提示するMHCクラスI分子をT細胞の集団と接触させること、およびMHCクラスI分子が前記集団内のT細胞への結合することを決定することをさらに含む請求項41から45までのいずれかに記載の方法。
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