KR20200039765A - T 세포 변형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IL-7과 같은 생리활성 분자를 유도적으로 발현하고, 종양 항원에 결합하는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체와 같은 항원 수용체를 구성적으로 발현하는 변형 T 세포에 관한 것이다. 변형 T 세포는 생리활성 분자를 암호화하는 제1 뉴클레오티드 서열, 항원 수용체를 암호화하는 제2 뉴클레오티드 서열; 제1 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 유도성 프로모터 및 제2 뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 구성 프로모터를 포함하는 핵산 작제물을 포함할 수 있다. 핵산 작제물 및 벡터가 제공될 뿐 아니라, 이러한 작제물과 벡터를 포함하는 T 세포 및 치료 방법 및 이의 용도가 제공된다.
Description
본 발명은 세포독성 활성을 증가시키기 위한 T 세포의 변형 및 면역요법, 예를 들어 암의 치료를 위한 변형 T 세포의 용도에 관한 것이다.
T 세포(또는 T 림프구)는 조직 및 종양 환경 내에서 널리 분포되어 있는 것으로 알려져 있다. T 세포는 세포 표면상에 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR)가 존재하여 다른 림프구와 구별된다. TCR은 T 세포의 항원-특이적 활성화를 매개하는 다중-서브유닛 막관통 복합체이다. TCR은 주조직적합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC) 분자에 의해 표적세포에 나타난 항원 펩티드 리간드를 인식하여 T 세포에 항원 특이성을 부여한다.
종양 표적 세포에서 변형 또는 돌연변이된 단백질로부터 유래된 펩티드는 특정 TCR을 발현하는 T 세포에 의해 외래(foreign)로 인식될 수 있지만, 종양 세포상의 많은 항원은 단순히 상향조절되거나 과발현(소위 자가 항원)되고 기능성 T 세포 반응을 유도하지 않는다. 따라서, 연구는 정상세포형이 아닌 악성 세포에서 발현되거나 높게 발현되는 표적 종양 항원을 식별하는 데 집중해왔다. 이러한 표적의 예는 다양한 인간 암에서 발현되지만 정상 조직에서는 제한된 발현을 보이는 암/고환(CT) 항원 NY-ESO-1(Chen Y-T et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94(5):1914-1918), 및 매우 제한된 수의 건강한 조직에서 발현되는 CT 항원의 MAGE-A 계열(Scanlan M. J. et al. Immunol Rev. 2002; 188:22-32)을 포함한다.
이러한 항원의 식별은 표적화된 T 세포 기반 면역 요법의 개발을 촉진하였으며, 이는 특이적이고 효과적인 암 치료법을 제공할 가능성이 있다(Ho, W.Y. et al. Cancer Cell 2003; 3:1318-1328; Morris, E.C. et al. Clin. Exp. Immunol. 2003; 131:1-7; Rosenberg, S.A. Nature 2001; 411:380-384; Boon, T. and van der Bruggen P. J. Exp. Med. 1996; 183:725-729).
인터루킨 7(IL-7)의 정맥내 투여는 T 세포 기반 면역 요법의 결과를 개선하기 위해 제안되었다. 인터루킨 7(IL-7)의 정맥내 투여는 T 세포 기반 면역 요법의 결과를 개선하기 위해 제안되었다. IL-7은 종양-특이적 T 세포(Melchionda, F. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:1177-87), 및 IL-7을 분비하거나 (투여된 IL-7과 함께) IL-7 수용체를 과발현하도록 유전자 변형된 T 세포(Vera, J.F. et al. Mol. Ther. 2009;17:880-8, Markley, J.C. 및 Sadelain, M. Blood 2010;115:3508-3519)의 지속성을 강화하고 전임상 모델에서 강화된 항종양 효능을 보이는 것(Vera, J.F. et al. Mol. Ther. 2009;17:880-8, Markley, J.C. and Sadelain, M. Blood 2010;115:3508-3519)으로 알려져 있다. 그러나, 암에 걸린 환자에게 사이토카인을 전신 투여하면 상당한 독성을 야기하였다(Sportes, C. et al. Clin. Cancer Res. 2010; 16:727-35, Conlon, K.C. t al. J. Clin. Oncol. 2015;33:74-82, Brudno, J.N. et al. Blood 2016;127:3321-31). 사이토카인을 분비하거나 사이토카인을 관통-제시(trans-present)하는 T-세포의 유전자 변형과 같은 다른 접근법(Hutton L.V. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016;113:E7788-97)은 분비된 사이토카인의 전신적 축적으로부터 신경독성 및 사이토카인 방출 증후군을 포함하는 심각한 부작용의 위험을 가지고 있다(Zhang, L. et al. Clin. Cancer Res. 21; 21:2278-88), 반면에 사이토카인 수용체를 과발현하는 T-세포는 외인성 사이토카인에 대한 필요성을 배제하지 않는다(Vera, J.F. et al. Mol. Ther. 2009; 17:880-8). 따라서, IL-7과 같은 사이토카인과 다른 생리활성 분자를 T-세포에 안전하게 전달하기 위한 방법은 여전히 달성하기 어렵다.
본 발명자들은 항원 수용체의 구성적 발현 및 인터루킨 7(Interleukin 7, IL-7)과 같은 생리활성 분자의 유도성 발현을 제공하는 핵산 작제물을 함유하는 T 세포가 T 세포 활성화 시, 생리활성 분자가 T 세포에서 구성적으로 발현될 때 관찰된 높은 독성을 가지지 않으면서 개선된 항종양 특성을 나타내는 것을 예기치 않게 알게 되었다.
본 발명의 제1 양태는 다음을 포함하는 핵산 작제물을 제공한다:
(i) 생리활성 분자를 암호화하는 제1 뉴클레오티드 서열;
(ii) 항원 수용체를 암호화하는 제2 뉴클레오티드 서열;
(iii) 제1 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 유도성 프로모터; 및
(iv) 제2 뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 구성 프로모터.
바람직하게는 생리활성 분자는 사이토카인, 가장 바람직하게는 IL-7이다.
본 발명의 제2 양태는 제1 양태의 핵산 작제물을 포함하는 벡터, 예를 들어 렌티바이러스 벡터를 제공한다.
본 발명의 제3 양태는 제1 또는 제2 양태에 따른 핵산 작제물 또는 벡터를 포함하는 T 세포의 집단을 제공한다.
본 발명의 제4 양태는 이종 항원 수용체를 구성적으로 발현하고 T 세포 활성화 시 IL-7과 같은 생리활성 분자를 유도적으로 발현하는 T 세포의 집단을 제공한다.
본 발명의 제5 양태는 제3 또는 제4 양태에 따른 T 세포의 집단 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5 양태는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법, 예를 들어 개체의 암의 치료 방법에 사용하기 위한 제3 또는 제4 양태에 따른 T 세포의 집단을 제공한다. 관련 양태들은 개체의 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제3 또는 제4 양태에 따른 T 세포의 집단의 용도 및 제3 또는 제4 양태에 따른 T 세포의 집단을 암을 앓는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법를 제공한다.
본 발명의 제6 양태는 변형된 T세포의 집단을 생산하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
제1 또는 제2 양태에 따른 핵산 작제물 또는 벡터를 공여자 개체로부터 수득된 T 세포의 집단으로 도입하여 변형 T 세포의 집단을 생산하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제7 양태는 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은
제1 또는 제2 양태에 따른 핵산 작제물 또는 벡터를 공여자 개체로부터 수득된 T 세포의 집단으로 도입하여 변형 T 세포의 집단을 생산하는 단계, 및
변형 T 세포의 집단을 수용자 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
공여자 개체와 수용자 개체는 동일할 수 있고(즉, 자가 유래 치료; 변형 T 세포가 변형 T 세포로 후속 처리된 개체로부터 얻어짐), 공여자 개체와 수용자 개체는 상이할 수 있다(즉, 동종 이계 치료; 변형 T 세포가 하나의 개체로부터 수득된 후 다른 개체들을 치료하는 데 사용됨).
본 발명의 다른 양태 및 구현예들이 아래에 설명된다.
도 1은 NFAT 유도성 IL-7 발현 삽입물의 서열 및 주석을 나타낸다. 강조 표시된 카세트의 개별 구성성분들을 갖는 5’에서 3’배향으로 도시된 서열. 여기에는 NFAT IL-2 TRE GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT의 세 카피(copy), 최소 CMV 프로모터, IL-7 코딩 서열(코돈 최적화) 및 SV40 폴리A가 포함된다.
도 1은 GeneArt에 의해 공급된 NFAT-IL-7 플라스미드의 맵을 나타낸다. NFAT-IL-7 카세트를 AgeI 및 MluI를 사용한 소화에 의해 제거하였다.
도 2는 TCR1을 발현하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 나타낸다. 고유한 AgeI 및 MluI 제한 부위에 강조표시되어 있다.
도 3은 작제물 ADB967의 벡터 맵을 나타낸다. NFAT-IL-7 카세트를 AgeI 및 MluI 제한 부위 사이에 클로닝하였다. IL-7의 전사는 안티센스 가닥으로부터 TCR1의 역배향으로 일어난다.
도 4는 ADB1099 IL7_T2A_TCR1의 벡터 맵을 나타낸다. IL7_T2A_TCR1은 2A 유사 스킵(skip) 서열에 의해 분리된 IL-7, TCRα 및 TCRβ 사슬을 갖는 단일 ORF로서 발현된다.
도 6은 NFAT 유도성 IL-7 TCR2에 대한 플라스미드 맵을 나타낸다.
도 7은 구성 IL-7_TCR2의 벡터 맵을 나타낸다. IL-7_TCR2는 NheI 및 SalI 부위 사이의 벡터 AB1224 내로 클로닝되었다.
도 8은 본 연구에 사용된 세 가지 주요 렌티바이러스 작제물의 설계 개략도를 나타낸다. 일 방향으로 IL-2 프로모터 서열로부터 유도된 NFAT 프로모터의 3회 반복의 제어 하에 IL-7을 발현하거나, SPEAR TCR 및 SPEAR TCR의 구성적 발현의 존재하에 IL-7을 구성적으로 발현하는 작제물을 생산하였다. 참고: 작제물의 다양한 구성 요소의 크기는 축척대로 도시되지 않는다.
도 9는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율 및 T 세포 형질도입 효율의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. (A) 데이터는 CD4+ 또는 CD8+ 중 하나인 CD3+ T 세포의 백분율로서 나타낸다. (B) 데이터는 CD3+ 및 CD4+ 또는 CD8+ 중 하나 및 TCR Vα24+인 T 세포의 백분율로서 나타낸다. (C) 데이터는 CD4+ 또는 CD8+ Vα24+ 집단 중 하나에서 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity, MFI)로서 나타낸다.
도 10은 CD4+ T 세포에서의 4-1BB, CD127, CD27, CD28, CD40L, OX-40, PD-1 및 TIM-3 발현의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. 데이터는 4-1BB+, CD127+, CD27+, CD28+, CD40L+, OX-40+, PD-1+ 또는 TIM-3+ 중 어느 하나 및 (A) CD4+ (B) CD4+ Vα24+ 또는 (B) CD4+ Vα24 중 어느 하나인 세포의 백분율로서 나타낸다.
도 11은 CD8+ T 세포에서의 4-1BB, CD127, CD27, CD28, CD40L, OX-40, PD-1 및 TIM-3 발현의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), MAGE-A4c1032 TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_MAGE-A4c1032 TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_MAGE-A4c1032TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. 데이터는 41BB+, CD127+, CD27+, CD28+, CD40L+, OX-40+, PD-1+ 또는 TIM-3+ 중 어느 하나 및 (A) CD8+ (B) CD8+ Vα24+ 또는 (B) CD8+ Vα24- 중 어느 하나인 세포의 백분율로서 나타낸다.
도 12는 미처리 및 메모리 CD4+ T 세포의 비율의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. 데이터는 CCR7- CD45RA- CD45RO-, CCR7- CD45RA- CD45RO+, CCR7- CD45RA+ CD45RO-, CCR7- CD45RA+ CD45RO+, CCR7+ CD45RA- CD45RO-, CCR7+ CD45RA- CD45RO+, CCR7+ CD45RA+ CD45RO- 또는 CCR7+ CD45RA+ CD45RO+ 중 어느 하나, 및 (A) CD4+ (B) CD4+ Vα24+ 또는 (B) CD4+ Vα24- 중 어느 하나인 세포의 백분율로서 나타낸다.
도 13은 미처리 및 메모리 CD8+ T 세포의 비율의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. 데이터는 CCR7- CD45RA- CD45RO-, CCR7- CD45RA- CD45RO+, CCR7- CD45RA+ CD45RO-, CCR7- CD45RA+ CD45RO+, CCR7+ CD45RA- CD45RO-, CCR7+ CD45RA- CD45RO+, CCR7+ CD45RA+ CD45RO- 또는 CCR7+ CD45RA+ CD45RO+ 중 어느 하나, 및 (A) CD8+ (B) CD8+ Vα24+ 또는 (B) CD8+ Vα24- 중 어느 하나인 세포의 백분율로서 나타낸다.
도 14는 항원 양성 및 음성 세포에 반응하여 T 세포에 의한 IL-7 생산을 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포를 48시간 동안 단독으로 배양하거나 A375, MeI624 또는 Colo205 세포와 함께 배양하였다. 외인성 펩티드 또는 CD3/CD28 비드로 펄스(pulse)된 A375 세포를 대조군으로서 포함시켰다. 데이터는 6명의 공여자에게서 온 것이었다. T 세포로부터의 상등액은 1:5 또는 1:10 중 하나로 희석되었다. 표준 곡선 상의 최대 농도는 1000pg/ml이었고, 각각 2000pg/ml, 5000pg/ml 또는 10.000pg/ml의 값은 2000pg/ml, 5000pg/ml 또는 10.000pg/ml 초과의 임의의 값으로서 할당되었다. 데이터는 삼중 웰(triplicate well)의 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 15는 조사된(irradiated) A375 세포로 반복된 자극에 반응하여 공여자 FXA-006 및 FFA-004로부터의 총 T 세포 수를 나타낸다(분석 참조 번호: ACF1141). 20ng/ml IL-7의 존재 또는 부재 하에 조사된 A375(HLA-A2+/NY-ESO+) 세포로 매주 재자극된, NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형), 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포의 공동 배양물로부터의 총 살아있는 세포 개수(Trypan Blue 음성 세포). 재자극은 0, 7, 14 및 21일째에 수행되었으며 화살표로 표시되어 있다. T 세포는 IL-7의 부재 하에 공여자 (A) FXA-006 또는 (B) FFA-004로부터 또는 IL-7의 존재 하에 (C) FXA-006 또는 (D) FFA-004로부터 유래하였다. 총 세포 수를 7, 14, 21 및 28일차에 평가하였다.
도 16은 구성 IL-7과 함께 TCR을 또는 TCR만을 발현하는 T 세포와 비교하여 유전자 조작 TCR과 유도성 IL-7을 공동-발현하는 T 세포를 주입한 마우스의 생존을 나타낸다. 생존 곡선은 표시한 바와 같이 0일째에 1x106 Mel624 종양 세포로 i.v. 주사한 후 7일 째에 2x106 총 T 세포를 i.v. 주사한 마우스에 대해 나타낸다. 형질도입된 T 세포(TCR Vβ+/CD3+)의 백분율은 NTD T 세포를 사용한 주사 전에 약 42%로 정규화되었다. 마우스를 불량한 병태/요구된 체중 감소의 경우 도태시키고, 그래프는 연구 시간에 걸쳐 각 그룹의 생존 백분율을 나타낸다. (A-E) 종양 단독(실선) 또는 표시된(대시로된 선 및 점선) 다양한 T 세포를 주사한 마우스의 생존 백분율.
도 1은 GeneArt에 의해 공급된 NFAT-IL-7 플라스미드의 맵을 나타낸다. NFAT-IL-7 카세트를 AgeI 및 MluI를 사용한 소화에 의해 제거하였다.
도 2는 TCR1을 발현하는 렌티바이러스 벡터의 벡터 맵을 나타낸다. 고유한 AgeI 및 MluI 제한 부위에 강조표시되어 있다.
도 3은 작제물 ADB967의 벡터 맵을 나타낸다. NFAT-IL-7 카세트를 AgeI 및 MluI 제한 부위 사이에 클로닝하였다. IL-7의 전사는 안티센스 가닥으로부터 TCR1의 역배향으로 일어난다.
도 4는 ADB1099 IL7_T2A_TCR1의 벡터 맵을 나타낸다. IL7_T2A_TCR1은 2A 유사 스킵(skip) 서열에 의해 분리된 IL-7, TCRα 및 TCRβ 사슬을 갖는 단일 ORF로서 발현된다.
도 6은 NFAT 유도성 IL-7 TCR2에 대한 플라스미드 맵을 나타낸다.
도 7은 구성 IL-7_TCR2의 벡터 맵을 나타낸다. IL-7_TCR2는 NheI 및 SalI 부위 사이의 벡터 AB1224 내로 클로닝되었다.
도 8은 본 연구에 사용된 세 가지 주요 렌티바이러스 작제물의 설계 개략도를 나타낸다. 일 방향으로 IL-2 프로모터 서열로부터 유도된 NFAT 프로모터의 3회 반복의 제어 하에 IL-7을 발현하거나, SPEAR TCR 및 SPEAR TCR의 구성적 발현의 존재하에 IL-7을 구성적으로 발현하는 작제물을 생산하였다. 참고: 작제물의 다양한 구성 요소의 크기는 축척대로 도시되지 않는다.
도 9는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율 및 T 세포 형질도입 효율의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. (A) 데이터는 CD4+ 또는 CD8+ 중 하나인 CD3+ T 세포의 백분율로서 나타낸다. (B) 데이터는 CD3+ 및 CD4+ 또는 CD8+ 중 하나 및 TCR Vα24+인 T 세포의 백분율로서 나타낸다. (C) 데이터는 CD4+ 또는 CD8+ Vα24+ 집단 중 하나에서 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity, MFI)로서 나타낸다.
도 10은 CD4+ T 세포에서의 4-1BB, CD127, CD27, CD28, CD40L, OX-40, PD-1 및 TIM-3 발현의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. 데이터는 4-1BB+, CD127+, CD27+, CD28+, CD40L+, OX-40+, PD-1+ 또는 TIM-3+ 중 어느 하나 및 (A) CD4+ (B) CD4+ Vα24+ 또는 (B) CD4+ Vα24 중 어느 하나인 세포의 백분율로서 나타낸다.
도 11은 CD8+ T 세포에서의 4-1BB, CD127, CD27, CD28, CD40L, OX-40, PD-1 및 TIM-3 발현의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), MAGE-A4c1032 TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_MAGE-A4c1032 TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_MAGE-A4c1032TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. 데이터는 41BB+, CD127+, CD27+, CD28+, CD40L+, OX-40+, PD-1+ 또는 TIM-3+ 중 어느 하나 및 (A) CD8+ (B) CD8+ Vα24+ 또는 (B) CD8+ Vα24- 중 어느 하나인 세포의 백분율로서 나타낸다.
도 12는 미처리 및 메모리 CD4+ T 세포의 비율의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. 데이터는 CCR7- CD45RA- CD45RO-, CCR7- CD45RA- CD45RO+, CCR7- CD45RA+ CD45RO-, CCR7- CD45RA+ CD45RO+, CCR7+ CD45RA- CD45RO-, CCR7+ CD45RA- CD45RO+, CCR7+ CD45RA+ CD45RO- 또는 CCR7+ CD45RA+ CD45RO+ 중 어느 하나, 및 (A) CD4+ (B) CD4+ Vα24+ 또는 (B) CD4+ Vα24- 중 어느 하나인 세포의 백분율로서 나타낸다.
도 13은 미처리 및 메모리 CD8+ T 세포의 비율의 평가를 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다. 데이터는 CCR7- CD45RA- CD45RO-, CCR7- CD45RA- CD45RO+, CCR7- CD45RA+ CD45RO-, CCR7- CD45RA+ CD45RO+, CCR7+ CD45RA- CD45RO-, CCR7+ CD45RA- CD45RO+, CCR7+ CD45RA+ CD45RO- 또는 CCR7+ CD45RA+ CD45RO+ 중 어느 하나, 및 (A) CD8+ (B) CD8+ Vα24+ 또는 (B) CD8+ Vα24- 중 어느 하나인 세포의 백분율로서 나타낸다.
도 14는 항원 양성 및 음성 세포에 반응하여 T 세포에 의한 IL-7 생산을 나타낸다. NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형) 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포를 48시간 동안 단독으로 배양하거나 A375, MeI624 또는 Colo205 세포와 함께 배양하였다. 외인성 펩티드 또는 CD3/CD28 비드로 펄스(pulse)된 A375 세포를 대조군으로서 포함시켰다. 데이터는 6명의 공여자에게서 온 것이었다. T 세포로부터의 상등액은 1:5 또는 1:10 중 하나로 희석되었다. 표준 곡선 상의 최대 농도는 1000pg/ml이었고, 각각 2000pg/ml, 5000pg/ml 또는 10.000pg/ml의 값은 2000pg/ml, 5000pg/ml 또는 10.000pg/ml 초과의 임의의 값으로서 할당되었다. 데이터는 삼중 웰(triplicate well)의 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 15는 조사된(irradiated) A375 세포로 반복된 자극에 반응하여 공여자 FXA-006 및 FFA-004로부터의 총 T 세포 수를 나타낸다(분석 참조 번호: ACF1141). 20ng/ml IL-7의 존재 또는 부재 하에 조사된 A375(HLA-A2+/NY-ESO+) 세포로 매주 재자극된, NTD T 세포(백색 원), TCR(흑색 사각형), 구성 IL-7_TCR(흑색 삼각형), 또는 NFAT_IL-7_TCR(흑색 원)로 형질도입된 T 세포의 공동 배양물로부터의 총 살아있는 세포 개수(Trypan Blue 음성 세포). 재자극은 0, 7, 14 및 21일째에 수행되었으며 화살표로 표시되어 있다. T 세포는 IL-7의 부재 하에 공여자 (A) FXA-006 또는 (B) FFA-004로부터 또는 IL-7의 존재 하에 (C) FXA-006 또는 (D) FFA-004로부터 유래하였다. 총 세포 수를 7, 14, 21 및 28일차에 평가하였다.
도 16은 구성 IL-7과 함께 TCR을 또는 TCR만을 발현하는 T 세포와 비교하여 유전자 조작 TCR과 유도성 IL-7을 공동-발현하는 T 세포를 주입한 마우스의 생존을 나타낸다. 생존 곡선은 표시한 바와 같이 0일째에 1x106 Mel624 종양 세포로 i.v. 주사한 후 7일 째에 2x106 총 T 세포를 i.v. 주사한 마우스에 대해 나타낸다. 형질도입된 T 세포(TCR Vβ+/CD3+)의 백분율은 NTD T 세포를 사용한 주사 전에 약 42%로 정규화되었다. 마우스를 불량한 병태/요구된 체중 감소의 경우 도태시키고, 그래프는 연구 시간에 걸쳐 각 그룹의 생존 백분율을 나타낸다. (A-E) 종양 단독(실선) 또는 표시된(대시로된 선 및 점선) 다양한 T 세포를 주사한 마우스의 생존 백분율.
본 발명은 IL-7과 같은 생리활성 분자를 유도적으로 발현하고 항원 수용체를 구성적으로 발현하는 변형 T 세포에 관한 것이다. 변형 T 세포는 다음을 포함하는 핵산 작제물을 포함할 수 있다.
(i) 생리활성 분자를 암호화하는 제1 뉴클레오티드 서열;
(ii) 항원 수용체를 암호화하는 제2 뉴클레오티드 서열;
(iii) 제1 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 유도성 프로모터; 및
(iv) 제2 뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 구성 프로모터.
T 세포(T 림프구라고도 함)는 세포 매개 면역에서 중심 역할을 하는 백혈구 세포이다. T 세포는 세포 표면상에 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR)가 존재하여 다른 림프구와 구별될 수 있다. 여러 유형의 T 세포가 있는데, 각 유형은 뚜렷한 기능을 갖는다.
T 헬퍼 세포(TH 세포)는 CD4+로 알려져 있다. 왜냐하면 T 헬퍼 세포가 CD4 표면 당단백질을 발현하기 때문이다. CD4+ T 세포는 후천 면역 시스템에서 중요한 역할을 하며, T 세포 사이토카인을 방출하고 면역 반응을 억제하거나 조절하는 것을 도움으로써 다른 면역 세포의 활성을 돕는다. 이들은 세포독성 T 세포의 활성화 및 성장에 필수적이다.
세포독성 T 세포(TC 세포, CTL, 킬러 T 세포)는 CD8+ T 세포로 알려져 있다. 왜냐하면 세포독성 T 세포가 CD8 표면 당단백질을 발현하기 때문이다. CD8+ T 세포는 바이러스 감염 세포 및 종양 세포를 파괴하도록 작용한다. 대부분의 CD8+ T 세포는 감염된 또는 손상된 세포의 표면에 클래스 I MHC 분자에 의해 표시되는 특이적 항원을 인식할 수 있는 TCR을 발현한다. 항원 및 MHC 분자에 대한 TCR 및 CD8 당단백질의 특이적 결합은 감염된 또는 손상된 세포의 T 세포 매개 파괴를 초래한다.
본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 T 세포는 CD4+ T 세포; CD8+ T 세포; 또는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포일 수 있다. 예를 들어, T 세포는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 혼합 집단일 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 사용을 위한 적합한 T 세포는 공여자 개체로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 공여자 개체는 본원에 기술된 바와 같은 변형 및 확장 후에 T 세포가 투여될 수용자 개체와 동일한 사람일 수 있다(자가 치료). 다른 구현예에서, 공여자 개체는 본원에 기술된 바와 같은 변형 및 확장 후에 T 세포가 투여될 수용자 개체와 상이한 사람일 수 있다(동종 이계 치료). 예를 들어, 공여자 개체는 암을 앓고 있는 수용자 개체와 인간 백혈구 항원(HLA)이 일치하는(기부하기 전 또는 후에) 건강한 개체일 수 있다.
본원에 기술된 방법은 공여자 개체로부터 T 세포를 수득하고/하거나 암을 앓는 공여자 개체로부터 수득된 샘플로부터 T 세포를 단리하는 단계를 포함할 수 있다.
T 세포의 집단은 혈액 샘플로부터 단리될 수 있다. T 세포를 단리하기 위한 적절한 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 형광 활성화된 세포 분류(FACS: 예를 들어 Rheinherz et al (1979) PNAS 76 4061 참조), 세포 패닝(panning)(예를 들어, Lum et al (1982) Cell Immunol 72 122 참조) 및 항체 코팅된 자성 비드를 사용한 단리(예를 들어, Gaudernack et al 1986 J Immunol Methods 90 179 참조)를 포함한다.
CD4+ 및 CD8+ T 세포는 혈액 샘플로부터 수득된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 집단으로부터 단리될 수 있다. PBMC는 표준 기술을 사용하여 혈액 샘플로부터 추출될 수 있다. 예를 들어, 피콜(ficoll)을 기울기 원심분리(
A. Scand J Clin Lab Invest. 1968; 21(Suppl.97):77-89)와 조합하여 사용하여 혈장의 최상부 층으로 전혈을 분리한 후 PBMC의 층 및 다형핵 세포와 적혈구의 바닥 분획을 분리할 수 있다. 일부 구현예에서, PBMC는 CD14+ 세포(단핵구)가 고갈될 수 있다.
단리한 후, T 세포는 활성화될 수 있다. T 세포를 활성화시키기 위한 적절한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 단리된 T 세포는 T 세포 수용체(TCR) 작용제에 노출될 수 있다. 적절한 TCR 작용제는, 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포의 표면상의 클래스 I 또는 II MHC 분자 상에 표시된 펩티드와 같은 리간드, 및 항-TCR 항체와 같은 가용성 인자를 포함한다.
항-TCR 항체는 TCR, 예컨대 εCD3, αCD3 또는 αCD28의 성분에 특이적으로 결합할 수 있다. TCR 자극에 적합한 항-TCR 항체는 당업계에 잘 알려져 있고(예컨대, OKT3) 상업적 공급사(예컨대, eBioscience CO USA)로부터 입수가능하다. 일부 구현예에서, T 세포는 항-αCD3 항체 및 IL2에 노출되어 활성화될 수 있다. 보다 바람직하게는, T 세포는 항-αCD3 항체 및 항-αCD28 항체에 노출되어 활성화된다. 활성화는 CD14+ 단핵구의 존재 또는 부재하에 발생할 수 있다. 바람직하게는, T 세포는 항-CD3 및 항-CD28 항체 코팅 비드로 활성화될 수 있다. 예를 들어, CD4+ 및/또는 CD8+ 세포를 포함하는 PBMC 또는 T 세포 서브세트를 지지 세포(feeder cell)(항원 제시 세포) 또는 항원이 없이, 항체 코팅 비드, 예컨대 Dynabeads® 인간 T-활성화제 CD3/CD28(ThermoFisher Scientific)과 같은 항-CD3 및 항-CD28 항체로 코팅된 자성 비드를 사용하여 활성화시킬 수 있다.
단리와 활성화 후에, T 세포는 핵산 작제물을 포함하도록 변형될 수 있다.
변형 T 세포에서 발현된 생리활성 분자 및 항원 수용체는 이종 핵산에 의해 암호화된 재조합 단백질이다. 즉, 생리활성 분자 및 항원 수용체는 재조합 기술에 의해 T 세포 내로 혼입된 암호화 핵산으로부터 발현된다.
생리활성 분자 및 항원 수용체를 발현하기 위한 T 세포의 변형은 핵산 작제물을 T 세포 내로 도입하는 단계를 포함할 수 있다. T 세포로의 이종 핵산의 도입 및 발현에 적합한 방법은 당업계에 잘 알려져 있고 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
생리활성 분자는 성장 인자 또는 사이토카인, 바람직하게는 인터루킨 7(IL-7)일 수 있다. 인터루킨 7(IL-7)은 인간 IL-7일 수 있고 서열번호 3의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
유도성 프로모터로부터의 IL-7의 발현은 T 세포 활성화에 의해 유도된다.
유도성 프로모터는 활성화된 T 세포의 핵 인자(NFAT)/AP1 전사 반응 요소(TRE)를 포함할 수 있다. 동족 펩티드 MHC1 복합체의 인식 시, NFAT는 NFAT TRE를 보유하는 유전자의 전사를 촉진하는 핵으로의 Ca2+ 의존성 전좌를 겪는다. 적합한 NFAT TRE는 당업계에 잘 알려져 있고 서열번호 14 또는 그의 변이체의 서열을 갖는 인간 IL2 프로모터 NFAT TRE(Macian et al (2001) Oncogene. 2001 Apr 30; 20(19):2476-89)를 포함한다.
유도성 프로모터는 NFAT TRE의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 반복을 포함할 수 있다.
유도성 프로모터는 추가적인 프로모터 요소, 예를 들어 CMV와 같은 최소 바이러스 프로모터를 더 포함할 수 있다. 적절한 프로모터 요소는 당업계에 잘 알려져 있고 서열번호 15 또는 그의 변이체의 최소 CMV 프로모터를 포함한다.
IL-7을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 적절한 유도성 프로모터 서열은 서열번호 1 또는 그의 변이체의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
구성 프로모터로부터의 발현은 전사 인자에 반응하여 다양하지 않으며, 제2 핵산 서열은 T 세포에서 연속적으로 발현된다. 적절한 구성 프로모터는 당업계에 잘 알려져 있고, 인간 신장 인자-1 알파(EF1α)와 같은 포유류 프로모터를 포함한다.
적절한 항원 수용체는 표적 세포, 바람직하게는 암세포에 특이적으로 결합할 수 있다.
항원 수용체는 T 세포 수용체(TCR)일 수 있다. TCR은 이황화-연결 막 고정 이종 이량체 단백질이며, 불변 CD3 사슬 분자와의 복합체로서 발현된 고도의 가변 알파(α) 및 베타(β) 사슬을 일반적으로 포함한다. 이러한 유형의 TCR을 발현하는 T 세포는 α:β(또는 αβ) T 세포로 지칭된다. 소수의 T 세포는 가변 감마(γ) 및 델타(δ) 사슬을 포함하는 대체 TCR을 발현하며, γδ T 세포로 지칭된다.
적절한 TCR은 종양 항원의 펩티드 단편을 표시하는 암 세포의 표면상의 주조직적합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC)에 특이적으로 결합한다. MHC는 획득 면역 시스템이 '외래' 분자를 인식하게 하는 세포 표면 단백질의 세트이다. 단백질은 세포내 분해되고 MHC에 의해 세포의 표면상에 제시된다. 바이러스 또는 암 관련 펩티드와 같은 '외래' 펩티드를 표시하는 MHC는 세포 파괴 경로를 촉진하는 적절한 TCR을 갖는 T 세포에 의해 인식된다. 암 세포의 표면 상의 MHC는 종양 항원(즉, 상응하는 비-암세포가 아닌 암 세포 상에 존재하는 항원)의 펩티드 단편을 표시할 수 있다. 이러한 펩티드 단편을 인식하는 T 세포는 암 세포상에 세포독성 효과를 발휘할 수 있다.
적절한 TCR은 당업계에 잘 알려져 있고 서열번호 6 및 11 및 그의 변이체의 TCR을 포함한다.
일부 구현예에서, TCR(예컨대, TCRα 및 TCRβ 사슬)의 개별 사슬에 대한 코딩 서열은 절단 인식 서열에 의해 분리될 수 있다. 이는 TCR의 사슬들이 세포 내 절단을 겪는 단일 융합으로서 발현되어 2개의 별개의 단백질을 생성하는 것을 가능하게 한다. 적절한 절단 인식 서열은 당업계에 잘 알려져 있고, 2A-퓨린(furin) 서열을 포함한다.
바람직하게는, TCR은 T 세포에 의해 자연적으로 발현되지 않는다(즉, TCR은 외인성 또는 이종이다). 이종 TCR은 αβTCR 이종이량체를 포함할 수 있다. 적절한 이종 TCR은 종양 항원을 발현하는 암세포에 특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, T 세포는 특정 암 환자에서 암세포에 의해 발현된 종양 항원의 펩티드 단편을 표시하는 MHC에 특이적으로 결합하는 이종 TCR을 발현하도록 변형될 수 있다. 암 환자의 암세포에 의해 발현된 종양 항원은 표준 기술을 사용하여 식별될 수 있다.
이종 TCR은 합성 또는 인공 TCR 즉, 자연적으로 존재하지 않는 TCR일 수 있다. 예를 들어, 이종 TCR은 종양 항원(즉, 친화성 강화 TCR)에 대한 이의 친화성 또는 결합력을 증가시키도록 조작될 수 있다. 친화성 강화 TCR은 자연 발생 TCR에 비해 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있는데, 예를 들어, TCR α 및 β 사슬의 가변 영역의 초가변 상보성 결정 영역(CDR)에서의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 이들 돌연변이는 암세포에 의해 발현된 종양 항원의 펩티드 단편을 나타내는 MHC에 대한 TCR의 친화성을 증가시킨다. 생성된 친화성 강화 TCR의 적절한 방법은 파지 또는 효모 디스플레이를 사용하여 TCR 돌연변이체의 스크리닝 라이브러리를 포함하며, 이 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Robbins et al J Immunol (2008) 180(9):6116; San Miguel et al (2015) Cancer Cell 28 (3) 281-283; Schmitt et al (2013) Blood 122 348-256; Jiang et al (2015) Cancer Discovery 5 901 참조).
바람직한 친화성 강화 TCR은 종양 항원 NY-ESO1, PRAME, 알파-태아단백질(AFP), MAGE A4, MAGE A1, MAGE A10 및 MAGE B2 중 하나 이상을 발현하는 암세포에 결합할 수 있다.
대안으로, 항원 수용체는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)일 수 있다. CAR는 단일 사슬 가변 단편(scFv)과 같은 면역글로불린 항원 결합 도메인을 함유하도록 조작된 인공 수용체이다. CAR는 예를 들어, TCR CD3 막관통 영역 및 엔도도메인에 융합된 scFv를 포함할 수 있다. scFv는 대략 10 내지 25 아미노산의 짧은 링커 펩티드와 연결될 수 있는 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 융합 단백질이다(Huston J.S. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85(16):5879-5883). 링커는 가요성을 위해 글리신이 풍부하고 용해성을 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부할 수 있으며, VH의 N-말단을 VL의 C-말단에 연결하거나 그 반대일 수 있다. scFv는 단백질을 소포체로, 이어서 T 세포 표면으로 유도하기 위한 신호 펩티드에 선행할 수 있다. CAR에서, scFv는 TCR 막관통 및 엔도도메인에 융합될 수 있다. 가변 배향 및 항원 결합을 허용하기 위해 scFv와 TCR 막관통 도메인 사이에 가요성 스페이서가 포함될 수 있다. 엔도도메인은 수용체의 기능적 신호 전달 도메인이다. CAR의 엔도도메인은 예를 들어 CD3 ζ-사슬로부터 또는 CD28, 41BB 또는 ICOS와 같은 수용체로부터의 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다. CAR는 다수의 신호전달 도메인, 예를 들어, 이에 한정되지는 않지만, CD3z-CD28-41BB 또는 CD3z-CD28-OX40을 포함할 수 있다.
CAR는 암세포에 의해 발현된 종양-특이적 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, T 세포는 특정 암 환자에서 암세포에 의해 발현된 종양 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현하도록 변형될 수 있다. 암 환자의 암세포에 의해 발현된 종양 항원은 표준 기술을 사용하여 식별될 수 있다.
이종 TCR 또는 CAR와 같은 이종 항원 수용체의 발현은 T 세포의 면역원성 특이성을 변경시킬 수 있어, 암을 않는 개체의 암 세포의 표면상에 존재하는 하나 이상의 종양 항원에 대한 개선된 인식을 표시하거나 인식하게 된다.
일부 구현예에서, T 세포는 이종 항원 수용체의 부재 시 암세포에 대한 감소된 결합 또는 비결합을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이종 항원 수용체의 발현은 비변형 T 세포에 비해 변형 T 세포의 암 세포 결합의 친화성 및/또는 특이성을 증가시킬 수 있다.
용어 "이종"은 숙주 세포와 같은 특정 생물계에 대해 외래이며, 이 생물계에 자연적으로 존재하지 않는 폴리펩티드 또는 핵산을 지칭한다. 이종 폴리펩티드 또는 핵산은 인공 수단에 의해, 예를 들어 재조합 기술을 사용하여 생물계에 도입될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드를 암호화하는 이종 핵산은 적절한 발현 작제물 내에 삽입되어 숙주 세포를 형질전환시켜 폴리펩티드를 생산하는 데 사용된다. 이종 폴리펩티드 또는 핵산은 합성 또는 인공적일 수 있거나 상이한 종 또는 세포 유형과 같은 상이한 생물계에 존재할 수 있다. 내인성 폴리펩티드 또는 핵산은 숙주 세포와 같은 특정 생물계에 대해 고유하며, 이 생물계에 자연적으로 존재한다. 재조합 폴리펩티드는 예를 들어 재조합 기법을 사용하여, 인공 수단에 의해 세포 내에 도입된 이종 핵산으로부터 발현된다. 재조합 폴리펩티드는 세포 내에 자연적으로 존재하는 폴리펩티드와 동일할 수 있거나, 또는 그 세포에 자연적으로 존재하는 폴리펩티드와 상이할 수 있다.
본원에 기재된 참조 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열의 변이체는 참조 서열과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함할 수 있다. 특정 아미노산 서열 변이체는 1개의 아미노산, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 또는 10개 초과의 아미노산을 삽입, 첨가, 치환 또는 결실함으로써 상기에서 나타낸 반복 도메인과 상이할 수 있다. 특정 아미노산 서열 변이체는 1개의 아미노산, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 또는 10개 초과의 아미노산을 삽입, 첨가, 치환 또는 결실함으로써 본원에 기재된 반복 서열과 상이할 수 있다.
서열 유사성 및 동일성은 일반적으로 알고리즘 GAP(Wisconsin Package, Accelerys, San Diego USA)을 참조하여 정의된다. GAP은 Needleman 및 Wunsch 알고리즘을 사용하여 일치의 수를 극대화하고 간극(gap)의 수를 최소화하는 두 개의 완전한 서열을 정렬한다. 일반적으로, 간극 생성 페널티 = 12와 간극 연장 페널티 = 4로 기본 매개변수를 사용한다. GAP의 사용은 바람직할 수 있지만, 다른 알고리즘, 예를 들어, (Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 405-410의 방법을 사용하는) BLAST, (Pearson 및 Lipman (1988) PNAS USA 85: 2444-2448의 방법을 사용하는) FASTA, 또는 Smith-Waterman 알고리즘(Smith and Waterman (1981) J. Mol Biol. 147: 195-197), 또는 일반적으로 기본 매개변수를 채용하는 Altschul et al. (1990) supra의 TBLASTN 프로그램이 사용될 수 있다. 특히, psi-Blast 알고리즘(Nucl. Acids Res. (1997) 25 3389-3402)이 사용될 수 있다.
서열 비교는 본원에 기술된 관련 서열의 전체 길이에 걸쳐 이루어질 수 있다.
제2 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 이종 항원 수용체는 암 환자의 암세포에 특이적으로 결합할 수 있다. 암 환자는 변형 T 세포로 후속하여 치료될 수 있다. 변형 T 세포 치료에 적합한 암 환자들은 다음을 포함하는 방법에 의해 확인될 수 있다.
암을 앓는 개체로부터 암 세포의 샘플을 수득하는 단계; 및
암세포가 제2 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되고 변형 T 세포에 의해 발현되는 항원 수용체에 결합하는 것을 확인하는 단계.
암세포가 제2 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되고 변형 T 세포에 의해 발현되는 항원 수용체에 결합하는 것을 확인할 수 있다. 암을 앓는 개체로부터 수득된 암 세포의 표면상의 항원을 식별하는 방법이 당업계에 잘 알려져 있다.
일부 구현예에서, 특정 암 환자의 치료에 적합한 이종 항원 수용체는 다음의 단계로 식별될 수 있다.
암을 앓는 개체로부터 암 세포의 샘플을 수득하는 단계; 및
암세포에 특이적으로 결합하는 항원 수용체를 식별하는 단계.
암세포에 특이적으로 결합하는 항원 수용체는 예를 들어 암세포에 의해 발현되는 하나 이상의 종양 항원을 식별함으로써 식별될 수 있다. 암을 앓는 개체로부터 수득된 암 세포의 표면상의 항원을 식별하는 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 하나 이상의 종양 항원에 결합하거나 하나 이상의 항원의 MHC-표시 펩티드 단편에 결합하는 항원 수용체는, 예를 들어, 공지된 특이성의 항원 수용체로부터 또는 다양한 특이성을 갖는 항원 수용체의 패널 또는 라이브러리를 스크리닝함으로써 식별될 수 있다. 하나 이상의 정의된 종양 항원을 갖는 암세포에 특이적으로 결합하는 항원 수용체는 통상의 기술을 사용하여 생산될 수 있다.
식별된 항원 수용체를 암호화하는 핵산은 본원에 기술된 핵산 작제물에서 제2 뉴클레오티드 서열로서 사용될 수 있다.
본원에 기술된 치료에 적합한 개체의 암세포는 항원을 발현할 수 있고, 항원 수용체에 결합하는 정확한 HLA 유형일 수 있다.
암세포는 하나 이상의 항원(즉, 종양 항원)의 발현에 의해 개체의 정상적인 체세포와 구별될 수 있다. 개체의 정상적인 체세포는 하나 이상의 항원을 발현하지 않을 수 있거나, 이들을 상이한 조직 내에서 그리고/또는 상이한 발달 단계에서 예컨대 보다 낮은 수준에서상이한 방법으로 발현할 수 있다. 종양 항원은 개체의 면역 반응을 유도할 수 있다. 특히, 종양 항원은 종양 항원을 발현하는 개체의 암세포에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 유도할 수 있다. 환자의 암세포에 의해 발현된 하나 이상의 종양 항원은 변형 T 세포에서 이종 수용체에 대한 표적 항원으로 선택될 수 있다.
암세포에 의해 발현되는 종양 항원은 예를 들어 MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE- A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, GAGE-I, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, BAGE-I, RAGE- 1, LB33/MUM-1, PRAME, NAG, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE- C1/CT7, MAGE-C2, NY-ESO-I, LAGE-I, SSX-I, SSX-2(HOM-MEL-40), SSX-3, SSX-4, SSX-5, SCP-I 및 XAGE와 같은 암-생식세포 유전자 및 그의 면역원성 단편에 의해 암호화된 암-고환(CT) 항원을 포함할 수 있다(Simpson et al. Nature Rev (2005) 5, 615-625, Gure et al., Clin Cancer Res (2005) 11, 8055-8062; Velazquez et al., Cancer Immun (2007) 7, 1 1 ; Andrade et al., Cancer Immun (2008) 8, 2; Tinguely et al., Cancer Science (2008); Napoletano et al., Am J of Obstet Gyn (2008) 198, 99 e91-97).
다른 종양 항원은 다음을 포함한다: 예를 들어, 과발현, 상향조절 또는 돌연변이 단백질 및 분화 항원, 특히 멜라닌세포 분화 항원, 예컨대 p53, 라스(ras), CEA, MUC1, PMSA, PSA, 티로시나제, 멜란-A, MART-1, gp100, gp75, 알파-액티닌-4, Bcr-Abl 융합 단백질, Casp-8, 베타-카테닌, cdc27, cdk4, cdkn2a, coa-1, dek-can 융합단백질, EF2, ETV6-AML1 융합 단백질, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, HLA-A2, HLA-A11, hsp70-2, KIAAO205, Mart2, Mum-2 및 3, 네오-PAP, 미오신 클래스 I, OS-9, pml-RAR.알파.융합 단백질, PTPRK, K-라스, N-라스, 트리오스포스페이트 이소머라제, GnTV, Herv-K-mel, NA-88, SP17, 및 TRP2-Int2, (MART-I), E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, 엡스타인 바 바이러스 항원, EBNA, 인간 유두종바이러스(HPV) 항원 E6 및 E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, 누마(NuMa), K-라스, 알파-태아단백질, 13HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3(CA 27.29＼BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼KP1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733(EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB＼170K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90(Mac-2 결합 단백질＼시클로필린 C-연관 단백질), TAAL6, TAG72, TLP, TPS 및 티로시나제 관련 단백질 예컨대 TRP-1, TRP-2.
다른 종양 항원은 “스트레스 받는” 암세포가 사용하는 비-AUG 번역 개시 기구에 의해 생성된 프레임-외 펩티드-MHC 복합체를 포함한다(Malarkannan 등 Immunoarkannan et al. Immunity 1999 Jun; 10(6):681-90).
다른 종양 항원은 당업계에 잘 알려져있다(예를 들어, WO00/20581; Cancer Vaccines and Immunotherapy (2000) Eds Stern, Beverley and Carroll, Cambridge University Press, Cambridge 참조) 이들 종양 항원의 서열은 공공 데이터베이스로부터 쉽게 구할 수 있지만, 또한 WO 1992/020356 A1호, WO 1994/005304 A1호, WO 1994/023031 A1호, WO 1995/020974 A1호, WO 1995/023874 A1호 및 WO 1996/026214 A1호에서 확인된다.
바람직한 종양 항원은 NY-ESO1, PRAME, 알파-태아단백질(AFP), MAGE A4, MAGE A1, MAGE A10 및 MAGE B2, 가장 바람직하게는 NY-ESO-1 및 MAGE-A10을 포함한다.
NY-ESO-1은 암/고환(CT) 계열의 인간 종양 항원이며 흑색종, 전립선, 이행 세포 방광, 유방, 폐, 갑상선, 위, 두경부 및 자궁경부 암종을 포함하여 다양한 암에서 자주 발현된다(van Rhee F. et al. Blood 2005; 105(10): 3939-3944). 또한, NY-ESO-1의 발현은 일반적으로 생식 세포로 제한되고 체세포에서는 발현되지 않는다(Scanlan M.J. 외 Cancer Immun. 2004; 4(1)). NY-ESO-1을 발현하는 암세포에 결합하는 적합한 친화성 강화 TCR은 NY-ESO-1 c259를 포함한다.
NY-ESO-1 c259는 친화성 강화 TCR이고, 야생형 TCR에 대해 알파 사슬 95:96LY의 위치 95 및 96에서 돌연변이된다. NY-ESO-1 c259는 미변형 야생형 TCR에 비해 증가된 친화성을 갖는 HLA-A2+ 클래스 1 대립유전자의 맥락에서 인간 암 고환 Ag NY-ESO-1(SLLMWITQC)의 아미노산 잔기 157~165에 대응하는 펩티드에 결합한다 (Robbins et al J Immunol (2008) 180(9):6116).
MAGE-A10은 CT 항원의 MAGE-A 계열의 고 면역원성 구성원이며, 생식 세포에서는 발현되지만 건강한 조직에서는 발현되지 않는다. MAGE-A10은 다수의 종양으로부터 암세포의 높은 백분율로 발현된다(Schultz-Thater E. et al. Int J Cancer. 2011; 129(5):1137-1148).
핵산 작제물을 T 세포 내로 도입한 후 T 세포의 확장을 시험관 내 및/또는 생체외에서 수행할 수 있다.
생리활성 분자를 암호화하는 제1 뉴클레오티드 서열 및 항원 수용체를 암호화하는 제2 뉴클레오티드 서열은 동일한 발현 벡터에서 T 세포 내로 도입된다. 이는 형질도입 후 두 유전자를 모두 발현하는 T 세포의 비율을 증가시킨다.
제1 뉴클레오티드 서열은 제1 방향으로 발현을 위해 구성될 수 있고, 제2 뉴클레오티드 서열은 핵산 작제물에서 제2 방향으로 발현을 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, IL-7을 암호화하는 제1 뉴클레오티드 서열은 핵산 작제물의 정배향(forward orientation)에 있을 수 있고, 항원 수용체를 암호화하는 제2 뉴클레오티드 서열은 역배향(reverse orientation)에 있을 수 있거나, IL-7을 암호화하는 제1 뉴클레오티드 서열은 역배향에 있을 수 있고, 항원 수용체를 암호화하는 제2 뉴클레오티드 서열은 정배향에 있을 수 있다. 제1 뉴클레오티드 서열은 핵산 작제물의 센스 가닥으로부터 전사될 수 있고, 제2 뉴클레오티드 서열은 핵산 작제물의 안티센스 가닥으로부터 전사될 수 있거나, 제1 뉴클레오티드 서열은 핵산 작제물의 안티센스 가닥으로부터 전사될 수 있고 제2 뉴클레오티드 서열은 핵산 작제물의 센스 가닥으로부터 전사될 수 있다.
핵산 작제물은 추가의 조작을 용이하게 하기 위해 하나 이상의 고유 제한 부위를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산 작제물은 유전자 편집 기술을 사용하여 T 세포까지 직접 도입될 수 있다.
다른 구현예에서, 핵산 작제물은 발현 벡터 내에 혼입될 수 있다. 적절한 벡터는 당업계에 잘 알려져 있고 본원에서 보다 상세히 설명된다. 적절한 벡터의 예는 하기에 기재된 바와 같은 AB1581 및 ADB967을 포함한다. 프로모터 서열, 종결자 단편, 폴리아데닐화 서열, 인핸서 서열, 마커 유전자 및 적절한 경우 다른 서열을 포함하는 적절한 조절 서열을 함유하는 적절한 벡터가 선택되거나 작제될 수 있다. 바람직하게는, 벡터는 포유류 세포에서 핵산의 발현을 유도하기 위해 적절한 조절 서열을 함유한다. 벡터는 또한 복제 기점, 프로모터 영역 및 선별 마커와 같은 서열을 포함할 수 있으며, 이는, E. coli와 같은 박테리아 숙주에서 이의 선택, 발현 및 복제를 하게 한다.
바람직하게는, 핵산 작제물은 바이러스 벡터, 가장 바람직하게는 감마 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터, 예컨대 VSVg-위형 렌티바이러스 벡터에 함유된다. T 세포는 핵산을 포함하는 바이러스 입자와 접촉하여 형질도입될 수 있다. 형질도입을 위한 바이러스 입자는 공지된 방법에 따라 생산될 수 있다. 예를 들어, HEK293T 세포는 바이러스 포장 및 외피 요소를 암호화하는 플라스미드 뿐만 아니라 코딩 핵산을 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질감염될 수 있다. VSVg-위형 바이러스 벡터는 수포성 구내염 바이러스의 바이러스 외피 당단백질 G(VSVg)와 조합하여 생산되어 위형 바이러스 입자를 생산할 수 있다.
렌티바이러스와 같은 바이러스 벡터는 하나 이상의 바이러스 단백질에 의해 캡슐화된 핵산 벡터를 포함하는 바이러스 입자에 함유될 수 있다. 바이러스 입자는 본원에 기술된 바와 같은 바이러스 벡터 및 하나 이상의 바이러스 포장 및 외피 벡터로 포유류 세포를 형질도입하는 단계, 및 형질도입된 세포를 배양 배지에서 배양하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있어, 상기 세포는 배지 내로 방출되는 렌티바이러스 입자를 생산하게 된다.
바이러스 입자의 방출 후에, 이 바이러스 입자를 포함하는 배양 배지가 수집될 수 있고, 선택적으로 상기 바이러스 입자는 농축될 수 있다.
생산 및 선택적 농축 후, 바이러스 입자는, 예를 들어 T 세포를 형질도입하는 데 사용할 준비로 -80°C에서 동결함으로써 저장될 수 있다.
핵산 작제물 또는 벡터는 임의의 간편한 방법에 의해 T 세포 내로 도입될 수 있다. T 세포 내로 이종 핵산을 도입 또는 혼입하는 경우, 특정 고려 사항이 고려되어야 하고, 당업자에게 잘 알려져 있어야 한다. 삽입될 핵산은 T 세포에서 전사를 유도할 효과적인 조절 요소를 함유하는 작제물 또는 벡터 내에 조립되어야 한다. 작제자(constructor) 벡터를 T 세포 내로 수송하기 위한 적합한 기술은 당업계에 잘 알려져 있고 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란, 전기천공, 리포솜-매개 형질감염 및 레트로바이러스 또는 기타 바이러스, 예컨대 백시니아(vaccinia) 또는 렌티바이러스를 사용한 형질도입을 포함한다. 예를 들어, 레트로넥틴(retronectin)-코팅된, 레트로바이러스 벡터-사전로딩된 조직 배양 플레이트상에서의 배양에 의해 선별 없이 고체상 형질도입이 수행될 수 있다.
핵산 작제물의 제조, DNA의 세포 내로의 도입과 유전자 발현에 있어서 핵산의 조작 및 형질전환을 위한 많은 공지된 기술 및 프로토콜이 문헌[Protocols in Molecular Biology, Second Edition, Ausubel et al. eds. John Wiley & Sons, 1992]에 상세히 기술되어 있다.
T 세포 내로 핵산을 도입한 후, 변형 T 세포의 초기 집단이 시험관내 배양되어 변형 T 세포는 상기 집단을 증식 및 확장시키게 된다.
변형 T 세포 집단은 예를 들어 항-CD3 및 항-CD28로 코팅된 자성 비드를 사용하여 확장될 수 있다. 변형 T 세포는 확장된 집단을 생산하기 위해 임의의 간편한 기술을 사용하여 배양될 수 있다. 적합한 배양 시스템은 교반된 탱크 발효기, 공기부양 발효기, 롤러 병(roller bottle), 배양 백(bag) 또는 접시, 및 다른 생물반응기, 특히 중공 섬유 생물반응기를 포함한다. 이러한 시스템의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다.
T 세포의 생체외 증식에 사용하기에 적합한 수많은 배양 배지, 특히, AIM-V, Iscoves 배지 및 RPMI-1640(Invitrogen-GIBCO)과 같은 완전 배지가 이용 가능하다. 배지는 혈청, 혈청 단백질 및 선택제와 같은 다른 인자들로 보충될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 2mM 글루타민, 10% FBS, 25mM HEPES, pH 7.2, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 55μM β-메르캅토에탄올을 함유하고 선택적으로 20ng/ml 재조합 IL-2가 보충된 RPMI-1640 배지가 사용될 수 있다. 배양 배지는 통상적인 실험에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 표준 농도에서 상술한 작용제 또는 길항제 인자들로 보충될 수 있다.
편리하게는, 적합한 배양 배지에서 5% CO2 함유 가습 분위기에서 37°C에서 세포를 배양한다.
T 세포 및 다른 포유류 세포의 배양을 위한 방법 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Basic Cell Culture Protocols, C. Helgason, Humana Press Inc. U.S. (15 Oct 2004) ISBN: 1588295451; Human Cell Culture Protocols (Methods in Molecular Medicine S.) Humana Press Inc., U.S. (9 Dec 2004) ISBN: 1588292223; Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, R. Freshney, John Wiley & Sons Inc (2 Aug 2005) ISBN: 0471453293, Ho WY et al J Immunol Methods. (2006) 310:40-52 참조).
일부 구현예에서, 변형 T 세포를 집단에서 단리하고/하거나 정제하는 것이 간편할 수 있다. FACS 및 항체 코팅 자성 입자를 포함하는 임의의 간편한 기술이 사용될 수 있다.
선택적으로, 본원에 기술된 바와 같이 생산된 변형 T 세포의 집단은 사용 전에, 예를 들어 동결건조 및/또는 동결보존에 의해 저장될 수 있다.
변형 T 세포의 집단은 완충제, 담체, 희석제, 보존제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 부형제와 같은 다른 시약과 혼합될 수 있다. 적절한 시약이 이하에서 더욱 상세히 설명된다. 본원에 기술된 방법은 변형 T 세포의 집단을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
(예컨대, 주입에 의한) 투여에 적합한 약학적 조성물은, 항산화제, 완충액, 보존제, 안정화제, 정균제, 및 목표 수용자의 혈액과 등장성의 제형을 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성, 무발열원(pyrogen-free), 무균성 주사 용액; 및 현탁제(suspending agent) 및 증점제(thickening agent)를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁액을 포함한다. 이러한 제형에 사용하기에 적합한 등장성 비히클의 예는 염화나트륨 주사액(Sodium Chloride Injection), 링거액(Ringer’s Solution), 또는 유산화 링거액(Lactated Ringer’s Injection)을 포함한다. 적합한 비히클은 표준 약학 교재, 예를 들어 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990에서 찾을 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 변형 T 세포는 개체로의 정맥내 주입에 적합한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 대상체(예컨대, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 타당한 의학적 판단의 범위에 있는, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분과 양립가능하다는 의미에서 "허용 가능"이어야 한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 핵산 작제물 또는 벡터를 발현하는 변형 T 세포의 집단, 및 이종 항원 수용체를 구성적으로 발현하고 T 세포 활성화 시 IL-7을 유도적으로 발현하는 T 세포의 집단을 제공한다.
T 세포는 암세포에 특이적으로 결합할 수 있다. 적합한 집단은 상술한 방법에 의해 생산될 수 있다.
변형 T 세포의 집단은 약제로서 사용하기 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 변형 T 세포의 집단은 암 면역요법, 예를 들어, 입양 T 세포 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 본원에 기술된 변형 T 세포의 집단, 암의 치료를 위해 본원에 기술된 변형 T 세포의 집단의 용도, 및 본원에 기술된 변형 T 세포의 집단을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
변형 T 세포의 집단은 자가 유래일 수 있다. 즉, 변형 T 세포는 이들이 후속하여 투여되는 동일한 개체로부터 본래 수득된 것이었다(즉, 공여자 및 수용자 개체가 동일하다). 개체에게 투여하기 위한 변형 T 세포의 적절한 집단은, 개체로부터 수득된 T 세포의 초기 집단을 제공하는 단계, IL-7을 유도적으로 발현하고, 본원에 기술된 바와 같은 개체에서 암세포에 특이적으로 결합하는 항원 수용체를 구성적으로 발현하도록 T 세포를 변형시키는 단계, 및 변형 T 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다.
변형 T 세포의 집단은 동종이계일 수 있다. 즉, 변형 T 세포는 이들이 후속 투여되는 개체와 상이한 개체로부터 본래 수득된 것이었다(즉, 공여자 및 수용자 개체가 상이하다). 공여자 및 수용자 개체는 GVHD 및 다른 바람직하지 않은 면역 효과를 피하기 위해 매칭된 HLA일 수 있다. 수용자 개체에게 투여하기 위한 변형 T 세포의 적절한 집단은, 공여자 개체로부터 수득된 T 세포의 초기 집단을 제공하는 단계, IL-7을 유도적으로 발현하고 본원에 기술된 바와 같은 수용자 개체에서 암세포에 특이적으로 결합하는 항원 수용체를 구성적으로 발현하도록 변형시키는 단계, 및 변형 T 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다.
변형 T 세포의 투여 후, 수용자 개체는 수용자 개체의 암세포에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 나타낼 수 있다. 이는 개체의 암 병태에 유익한 효과를 가질 수 있다.
암 병태는 악성 암세포의 비정상적인 증식을 특징으로 할 수 있으며, 백혈병, 예컨대 AML, CML, ALL 및 CLL, 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 다발성 골수종, 및 고형 암들 예컨대 육종, 피부암, 흑색종, 방광암, 뇌종양, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 직장암, 자궁경부암, 간암, 두경부암, 식도암, 췌장암, 신장암, 부신암, 위암, 고환암, 담낭암 및 담관암, 갑상선암, 흉선암, 골암 및 뇌암뿐만 아니라 알려지지 않은 원발성 암(CUP)을 포함할 수 있다.
개체 내의 암세포는 개체의 정상 체세포와는 면역학적으로 구별될 수 있다(즉, 암성 종양은 면역원성일 수 있다). 예를 들어, 암세포는 암세포에 의해 발현된 하나 이상의 항원에 대해 개체에서 전신 면역 반응을 유도할 수 있다. 면역 반응을 유도하는 종양 항원은 암세포에 특이적일 수 있거나, 개체에서 하나 이상의 정상 세포가 공유할 수 있다.
상술한 바와 같이 치료하기에 적합한 개체는 설치류(예컨대 기니피그, 햄스터, 랫, 마우스), 쥣과(예컨대, 마우스), 개과(예컨대, 개), 고양잇과(예컨대, 고양이), 말과(예컨대, 말), 영장류, 진원류(예컨대, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예컨대, 마모셋, 개코원숭이), 유인원(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이(gibbon)) 또는 인간일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 개체는 인간이다. 다른 바람직한 구현예에서, 비인간 포유류, 특히 인간에서 치료학적 효능을 입증하기 위한 모델로 통상적으로 사용되는 포유류(예: 쥣과, 영장류, 돼지, 개과, 또는 토끼)를 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 개체는 초기 암 치료 후 최소 잔여 질환(MRD)을 가질 수 있다.
암을 앓는 개체는 당업계에 공지된 임상 표준에 따라 암의 진단을 하기에 충분한 적어도 하나의 식별가능한 징후, 증상 또는 실험실 발견을 표시할 수 있다. 이러한 임상 기준의 예는 Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th Ed., Fauci AS 외, eds., McGraw-Hill, New York, 2001과 같은 의학 교과서에서 찾을 수 있다. 일부 예에서, 개체의 암의 진단은 개체로부터 수득된 체액 또는 조직의 샘플에서 특정 세포 유형(예컨대, 암 세포)의 식별을 포함할 수 있다.
치료는, 어떤 원하는 치료 효과가 달성되는, 인간 또는 동물(예를 들어, 수의학적 적용에서)의 임의의 치료 및 요법일 수 있으며, 예를 들어, 병태의 진행의 억제 또는 지연이 달성되고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 병태의 완화, 병태의 (부분적이든 전체적이든) 치료 또는 차도, 병태의 하나 이상의 증상 및/또는 징후의 예방, 지연, 감소, 경감, 또는 중지, 또는 치료의 부재 시 예상치 못한 대상체 또는 환자의 생존 기간의 연장이 포함된다.
치료는 또한 예방적(즉, 예방)일 수 있다. 예를 들어, 암의 발생 또는 재발에 민감하거나 위험한 개체가 본원에 기술된 바와 같이 치료받을 수 있다. 이러한 치료는 개체의 암의 발생 또는 재발을 예방하거나 지연시킬 수 있다.
특히, 치료는 암의 완전한 차도, 및/또는 암 전이를 억제하는 것을 포함하여 암 성장을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 암 성장은 일반적으로 더 진전된 형태로의 암 내에서의 변화를 나타내는 다수의 지표 중 임의의 하나를 지칭한다. 따라서, 암 성장의 억제를 측정하기 위한 지표는 암 세포 생존 기간의 감소, (예를 들어, 컴퓨터 단층촬영(CT), 초음파 촬영, 또는 다른 영상화 방법을 사용하여 측정된) 종양 부피 또는 형태의 감소, 종양증식 지연, 종양혈관구조 파괴, 지연 면역과민성 피부검사의 성능 향상, T세포의 활성 증가, 종양특이적 항원의 수준 감소를 포함한다. 본원에 기술된 변형 T 세포의 투여는 암 성장, 특히 이미 대상체에 존재하는 암의 성장에 저항하는 개체의 능력을 개선할 수 있고/있거나 개체에서 암 성장의 경향을 감소시킬 수 있다.
변형 T 세포 또는 변형 T 세포를 포함하는 약학적 조성물은 임의의 간편한 투여 경로, 전신적으로/주변 또는 원하는 작용 부위에서, 이에 제한되지 않지만 비경구, 예를 들어, 주입에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 주입은 바늘 또는 카테터를 통한 적절한 조성물에서의 T 세포의 투여를 포함한다. 전형적으로, T 세포는 정맥내 주입되거나 피하 주입되지만, T 세포는 근육내 주사 및 경막외 경로와 같은 다른 비-구강 경로를 통해 주입될 수 있다. 적절한 주입 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 일반적으로 치료에 사용된다(예를 들어, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med., 319:1676, 1988 참조)
전형적으로, 투여된 세포의 수는 Kg 체중 당 약 105 내지 약 1010개, 일반적으로 개체당 2x108 내지 2x1010개의 세포이며, 전형적으로는 30분 동안 필요에 따라 치료를 반복하고, 예를 들어, 수일 내지 수주의 간격으로 치료가 수행된다. 변형 T 세포, 및 변형 T 세포를 포함하는 조성물의 적절한 투여량은 환자마다 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 최적 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 본 발명의 치료의 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료적 이익의 수준의 균형을 맞추는 것을 포함할 것이다. 선택된 투여량 수준은 이에 제한되지 않지만 특정 세포의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 세포의 손실 또는 불활성화의 속도, 치료 기간, 다른 약물, 화합물 및/또는 조합으로 사용되는 물질, 및 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 전체적인 건강, 및 이전의 병력을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 세포의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 의사의 재량에 달려있겠지만, 일반적으로 투여량은 실질적으로 해로운 또는 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서의 국소 농도를 달성하는 것이다.
변형 T 세포는 단독으로 투여될 수 있지만, 일부 환경에서 변형 T 세포는 변형 T 세포의 생체내 확장을 촉진하기 위해 표적 항원, 표적 항원을 표시하는 APC, 및/또는 IL-2와 병용하여 세포가 투여될 수 있다. 변형 T 세포의 집단은 하나 이상의 다른 요법, 예컨대 IL-2와 같은 사이토카인, 세포독성 화학요법, 방사선, 및 항-B7-H3, 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-KIR, 항-LAG3, 항-PD-1, 항-PD-L1, 및 항-CTLA4 항체와 같은 체크포인트 억제제를 포함하는 면역항암제와 병용하여 투여될 수 있다.
하나 이상의 다른 요법은 임의의 간편한 수단에 의해, 바람직하게는 변형 T 세포의 투여 부위와 분리된 부위에 투여될 수 있다.
변형 T 세포의 투여는 치료 과정 전체에 걸쳐 하나의 용량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격으로 나누어진 용량으로) 실시될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단과 투여 용량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 치료에 사용된 제제, 치료의 목적, 치료되는 표적 세포, 및 치료되는 대상에 따라 달라질 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료하는 의사가 선별하는 투여량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 변형 T 세포는 적어도 1 x 109개의 T-세포의 단일 수혈로 투여된다.
전술한 설명, 청구항들, 또는 첨부 도면들에서 개시되고, 이들의 특정 형태들로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단들로 표현된 특징들, 또는 개시된 결과들을 적절하게 획득하기 위한 방법 또는 과정은, 이러한 특징들의 다양한 형태들로 본 발명을 구현하는데 이용될 수 있거나, 개별적으로, 또는 이러한 특징들의 임의의 조합으로 이용될 수 있다.
문맥상 달리 요구하지 않는 한, 본 출원은 상기 양태들과 상술한 구현예들 중 임의의 것들 간의 모든 조합을 개시하고 있음을 이해해야 한다. 유사하게, 본 출원은, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 임의의 다른 양태들과 함께 또는 단독으로 바람직한 및/또는 선택적인 특징의 모든 조합을 개시한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an”, 및 “the”)는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에서 유의해야 한다. 범위는 “대략” 하나의 특정 값에서부터 및/또는 “대략” 또 다른 특정 값까지로 본원에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 또 다른 구현예는 하나의 특정 값에서부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값들이 앞에 "대략"을 사용하여 근사값으로 표현될 때, 특정 값이 또 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다.
상기 구현예들의 변형예들, 그의 추가 구현예 및 변형예가 본 개시를 읽는 당업자에게 명백할 것이며, 이와 같이 이들은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에 언급된 모든 문서와 서열 데이터베이스 엔트리는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 “및/또는”은 다른 특징이나 구성요소가 있거나 없는 두 개의 특정된 특징 또는 구성요소 각각의 구체적인 개시내용으로 간주되어야 한다. 예를 들어, “A 및/또는 B”는 각각 개별적으로 본원에서 개시되는 것처럼, (i) A, (ii) B 및 (iii) A 및 B의 각각의 구체적인 개시내용으로 간주되어야 한다.
본 발명의 다른 양태 및 구현예는 용어 “이루어지는(consisting of)”으로 대체된 용어 “포함하는(comprising)”으로 전술한 양태 및 구현예와 “본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)”이라는 용어로 대체된 용어 “포함하는(comprising)”으로 전술한 양태 및 구현예를 제공한다.
본 발명의 특정 양태 및 구현예는 이제 예시로써 그리고 전술한 도면들을 참조하여 설명될 것이다.
실험예
1. 방법
1.1 IL-7 발현 작제물의 설계 및 생산
동족 펩티드 MHC1 복합체의 인식 후 IL-7의 유도성 발현이 허용된 렌티바이러스 발현 벡터를 설계하였다. 유도성 요소는 인간 IL2 프로모터내에 존재하는 NFAT/AP1 전사 반응 요소(TRE)에 기초하였다(Macian et al., 2001 Oncogene). IL-7의 선택적 유도성 발현은 TCR 활성화 및 NFAT TRE를 보유하는 유전자의 전사를 촉진할 수 있는 NFAT의 핵으로의 Ca2+ 의존성 전좌의 결과이다.
IL-7 발현 카세트는 도 1에 도시된 바와 같이 4개의 요소로 구성되어 있다.
1. 적색으로 강조표시된 인간 IL2 프로모터 NFAT TRE의 3 연속 반복 서열(GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT)
2. 최소 CMV 프로모터(녹색)
3. 코자크(Kozak) 서열(GCCGCCACCATG) 및 코돈 최적화된 IL-7 코딩 서열(황색). 보충 도 1은 야생형 뉴클레오티드 서열을 함유한다.
4. SV40 폴리아데닐화 신호(자주색)
EcorV 제한효소의 상류에 있는 서열(도 1에서 녹색으로 강조 표시됨)은 렌티바이러스 벡터 골격 서열에 대응하고, EF1A 프로모터의 코딩 서열을 유지하기 위해 합성 작제물에 포함시켰다. 필요한 작제물의 추가 조작을 허용하도록 추가의 독특한 제한 부위가 또한 합성 작제물내로 설계되었다. 여기에는 다음이 포함된다.
1. NFAT IL-2 TRE의 상류에 있는 EcoRV(GATATC) 및 NSI-I(ATGCAT) 제한 부위
2. IL-7 CDS의 상류 바로 앞에 있는 NdeI 제한 부위 CATATG
3. IL-7 CDS 중의 TGA 정지 코돈 바로 뒤에 있는 XhoI(CTCGAG)
4. mCMV 프로모터의 상류 바로 앞에 있는 AatII 제한 부위(GACGTC).
이러한 작제물은 TCR만을 발현하는 작제물 내의 AgeI와 MluI 제한 부위 사이에서 클로닝되도록 설계되었고(도 2), 안티센스 가닥으로부터 SPEAR TCR에 역배향으로 IL-7의 전사를 허용한다. IL-7과 SPEAR TCR의 구성적 발현을 허용한 추가 작제물이 설계되었다. 이들 작제물은 IL-7과 TCRα 및 TCRβ사슬을 단일 개방 해독틀로서 암호화한다. 개별 폴리펩티드는 리보솜 스킵핑(ribosomal skipping)과 단일 전사체로부터의 다수의 폴리펩티드의 발현을 허용하는 자가 절단된 2A 유사 펩티드에 의해 분리된다.
1.2
ADB967 NFAT IL-7_TCR1의 생성
NFAT_IL-7 카세트(서열번호 1)를 5’ AgeI(ACCGGT) 3’MluI(ACGCGT) 제한 부위가 있는 GeneArt(Thermo Fisher Scientific)에 의해 합성적으로 합성하고 표준 클로닝 벡터(pMS-RQ)에 제공하였다(도 2). NFAT_IL-7 함유 벡터 및 ADB934(TCR1)를 AgeI 및 MluI로 소화시키고, 제조사의 지침에 따라 NucleoSpin® 겔 추출 키트를 사용하여 겔 추출에 의해 목적 단편을 정제하였다. 소화된 단편을 표준 프로토콜에 따라 T4 DNA 리가아제(NEB)를 사용하여 연결하였다. 클론을 제한 효소 소화로 스크리닝하고 시퀀싱하여 확인하였다(도 4의 벡터 맵 참조).
1.3
ADB1099 구성 IL-7_TCR1의 생성
IL-7_T2A_TCR1 삽입물을 중첩 PCR로 생성하였다. IL-7 CDS를 프라이머 NHEI_IL_7F 및 IL7_T2AR로 증폭시켰다. TCR1 CDS를 T2AF 및 베타_SAL_REViii 프라이머로 증폭시켰다. TCR1 CDS를 기존의 자체 작제물 ADB951로부터 증폭시켰다. PCR 반응을 표준 프로토콜에 따라 Q5 DNA 중합효소(NEB)로 수행하였으며, 제조사의 지침에 따라 NucleoSpin® 겔 추출 키트를 사용하여 겔 추출에 의해 PCR 산물을 정제하였다. 2개의 단편은 NheI(GCTAGC) 및 SalI(GTCGAC) 제한 부위(밑줄이 그어져 있음)를 포함하는 NHEI_IL_7F 및 베타_SAL_REViii 프라이머를 사용하여 중첩 PCR로 함께 융합하였다. 소화된 단편을 표준 프로토콜에 따라 T4 DNA 리가아제(NEB)를 사용하여 연결하였다. 클론을 제한 효소 소화로 스크리닝하고 시퀀싱하여 확인하였다(도 5의 벡터 맵 참조).
1.4
ADB1581 NFAT IL-7_TCR2의 생성
TCR2 삽입물을 자체 작제물 ADB1535로부터 ADB1224내로 서브클로닝하였다. ABD1535 및 ADB1224를 NheI 및 SalI 제한 효소로 소화시키고, 제조사의 지침에 따라 NucleoSpin® 겔 추출 키트를 사용하여 겔 추출에 의해 목적 단편을 정제하였다. 소화된 단편을 표준 프로토콜에 따라 T4 DNA 리가아제(NEB)를 사용하여 연결하였다. NFAT IL-7 카세트를 ADB967(NFAT-IL-7_TCR1)로부터 AgeI와 MluI 제한 부위 사이의 이러한 새로운 TCR2 렌티바이러스 발현 벡터내로 서브클로닝하였다. 클론을 제한 효소 소화로 스크리닝하고 시퀀싱하여 확인하였다(도 6의 벡터 맵 참조).
1.5
ADB1580 구성 IL-7_F2A_TCR2의 생성
IL-7 CDS를 다음의 프라이머 FWD-5’ TAATGCTAGCGCCGCCACCATGTTCCACGTGTCC 3’ 및 Rev 5’-CTTCACGGGCGCGCCAGAGCCGCTTCTCTTGG-3’으로 ABD1099로부터 PCR 증폭시켰다. 여기에는 NheI(GCTAGC) 및 AscI(GGCGCGCC) 제한 부위(밑줄이 그어져 있음)를 포함된다. PCR 산물을 겔 추출에 의해 정제하였고, 제조사의 지침에 따라 NucleoSpin® 겔 추출 키트를 사용하여 겔 추출에 의해 정제하였다. PCR 산물 및 (ABD1488)을 NheI 및 AscI 제한 효소로 소화시키고, 제조사의 지침에 따라 NucleoSpin® 겔 추출 키트를 사용하여 겔 추출에 의해 목적 단편을 정제하였다. 소화된 단편을 표준 프로토콜에 따라 T4 DNA 리가아제(NEB)를 사용하여 연결하였다. 클론을 제한 효소 소화로 스크리닝하고 시퀀싱하여 확인하였다(도 7의 벡터 맵 참조).
1.6
T 세포 생산
6명의 공여자의 PBL을 MACS 격리 키트 및 관련 제조사의 프로토콜을 사용하여 추가적인 CD14 고갈(PBL)이 있는 전혈로부터 분리하였다. 다음을 포함하는 상이한 렌티바이러스 작제물로 T 세포를 형질 도입하였다: TCR 및 NFAT_IL-7 TCR(도 1 참조). 1mg/ml F108 폴록사머(Poloxamer)의 존재 하에 T 세포 형질 도입을 수행하였다. F108 폴록사머는 이전에 물에 용해되어 100mg/ml에서 저장 용액(stock solution)을 제조하였고, 그런 다음 4oC에서 저장하기 전에 0.2μm 필터를 사용하여 멸균하였다. 1mg/ml F108 폴록사머를 렌티바이러스 입자의 첨가와 동시에 세포(NTD 세포 포함)의 각 웰에 첨가하였다.
형질도입된 세포를 14일 동안 확장시켰다. T 세포를 10일째에 100U/ml 프로류킨(Proleukin)으로 공급하였지만, 12일째에 프로류킨이 없는 신선한 배지로 공급하여, 분석을 위해, 특히 증식 분석을 위해 사용하기 전에 세포를 더 많은 시간 휴지하게 하였다.
14 일째에 세포를 동결시켰다. 형질도입 T 세포와 동시에 비형질도입(NTD) T 세포를 생산하였지만 신선한 바이러스 배지(R10 + Hepes)를 렌티바이러스 입자 대신 자극된 T 세포에 첨가하였다.
1.7
ELISA에 대한 사이토카인분비 분석
사이토카인 생산 분석을 다음과 같이 전형적으로 수행하였다. 분석 당일에, A375, Mel624 및 Colo205 세포를 수확하고, R10에 재현탁하고 계수하였다. A375 세포 중 일부를 3회 세척하기 전에 37℃/5% CO2에서 2시간 동안 10μM MAGE-A4 펩티드를 사용하여 펄스화하였다. 표적 세포를 전형적으로 50,000 세포/웰로 96웰 평평 바닥 플레이트내에 삼중 웰로 100μl의 부피로 플레이팅하였다. T 세포를 해동하고, 세척하고, R10에서 1x106 세포/ml 이상으로 재현탁시키고, 37oC/5% CO2에서 1~2시간 동안 휴지시켰다. 비형질도입 및 형질도입 효과기 세포를 계수하고, 100μl 분석 배지에서 웰당 120,000개의 세포로 삼중 웰로 플레이팅하여 200μl의 최종 부피를 제공하였다. 참고: 상이한 작제물 사이의 형질도입의 차이를 고려하기 위해, 동일한 공여자 유래의 NTD T 세포를 첨가하여 동등한 형질도입 효율을 제공함으로써 세포를 정규화하였다. 그런 다음 플레이트를 37℃/5% CO2에서 48시간 동안 배양기에 넣었다. 48시간 후, 분석 플레이트를 원심분리하고 상청액을 새로운 96 웰 플레이트에 옮기는데, 이는 나중에 수행된 ELISA에 의한 분석을 할 때까지 -20℃에서 저장되었다.
1.8
IL-7 ELISA
이러한 분석은 수정사항이 있는 제조사의 프로토콜에 따라 Duoset 인간 IL-7 ELISA 키트를 사용하여 96 웰 절반 면적 플레이트에서 수행하였다. 간략하게, 96 웰 절반 면적 플레이트를 사용함에 따라, 프로토콜에 나타낸 바와 같이 100μl 대신 모든 시약에 대해 25μl/웰(또는 50μl 차단 시약)을 사용하였다. 대부분의 경우, 샘플을 희석하지 않은 상태로 사용하였다. 이들을 희석시킨 경우, 분석 배지 내에서 희석시켰다. 이 분석은 대략 10분 동안 상업용 TMB 기재 용액을 사용하여 개발되었고 반응은 1N H2SO4로 중단되었다. 540 nm로 설정된 파장 보정으로 450 nm에서 Spectrastar Omega를 사용하여 분석을 판독하였다. Spectrastar 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 표준 곡선상의 상부 농도보다 큰 데이터 포인트는 보통 최고 농도 값에 할당되었다. 대부분의 분석법의 경우, 표준 곡선을 확장하여 제조사가 표시한 것보다 더 큰 범위를 제공하였고, 최고 농도는 1000pg/ml이었다. 샘플 및 표준 곡선은 이중 또는 삼중 웰을 사용하여 수행되었으며, 곡선 맞춤은 가능한 경우 4개의 파라미터 로지스틱 곡선 맞춤(parameter logistic curve fitting)을 사용하여 수행되었다.
1.9
T 세포 표현형 분석
분석 당일에, T 세포를 해동하고, PBS에서 2회 세척하고, 계수하고, PBS에서 1x106세포/ml로 조정하였다. T 세포 상에서 유동 세포 분석을 수행하였다. 사용된 항체 목록은 표 1 및 표 2에서 찾을 수 있다.
표 1. 확장 단계 종료 시 증식하는 T 세포를 식별하는 데 사용된 항체 및 부피의 목록(패널 1)
표 2. 확장 단계 종료 시 증식하는 T 세포를 식별하는 데 사용된 항체 및 부피의 목록(패널 2)
1.10
재자극 분석
재자극 분석을 다음과 같이 수행하였다. 분석 첫날(0일 째) T 세포를 해동하고 세척하고 R10에서 1x106 세포/ml 이상으로 재현탁하고 휴지시켰다. 세포를 계수하고 상이한 렌티바이러스 제제들 간의 형질도입 차이를 고려하기 위해, 동일한 공여자 유래의 NTD T 세포를 첨가하여 공여자 T 세포의 배치(batch) 내에 동등한 형질도입 효율을 제공함으로써 세포들을 정규화하였다.
T 세포를 R10에 1x106/ml로 24 웰 플레이트에 웰 당 1 ml의 T 세포를 포함하여 플레이팅하였다. A375 표적 세포를 수확한 후 조사(irradiate)하였다(48Gy). A375 세포를 대략 1x106/ml로 재현탁하고 T 세포를 함유하는 웰에 웰 당 1 ml를 첨가하였다. 이는 1:1 T 세포 및 조사된 A375 세포와 함께 2 ml/웰 최종 부피를 제공하였다. 대조군 웰에 재조합 인간 IL-7을 20ng/ml의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 이어서, 외인성 IL-7이 있거나 없는 조사된 A375 세포 및 T 세포의 공동 배양물을 37oC/5% CO2에서 7일 동안 배양하였다.
7, 14, 21 및 28 일째에, T 세포를 수확하고, 트립판 블루 양성 세포(사멸 세포)를 제외하고 반자동화 계수를 이용하여 계수하였다. TCR1을 발현하지 않는 T 세포를 함유하는 웰의 경우, 모든 트리판 블루-음성(살아있는) 세포가 T 세포보다 훨씬 더 컸기 때문에 모두 T 세포인 것은 아니었다. 이들은 트립판 블루 염색에 대해 아직 양성이 아닌 A375 표적에 조사(irradiate)될 가능성이 가장 높았다. 가능한 한 많은 양의 더 크고 분명한 비-T 세포(A375)가 수동으로 계수에서 제외되었으나, 이들 (NTD 함유) 웰로부터의 살아있는 T 세포 계수는 일부 “명백히” 살아있는 A375 표적을 여전히 함유하는 것처럼 과대평가될 가능성이 있다. 이는 또한 A375 세포와 같은 샘플로부터의 세포들의 평균 크기가 T 세포보다 더 큰 것으로 반영되었다. 그러나, TCR1을 발현하는 T 세포를 함유하는 웰에서는 크고 살아있는 A375 세포가 거의 없거나 전혀 없었으므로, 절대 계수 및 세포 크기가 더 정확할 가능성이 있다. 그런 다음 총 살아있는 T 세포 수를 계산하였다.
일단 살아있는 T 세포의 총 수를 계산하면, T 세포를 다음과 같이 분할하였다. T 세포가 증식된 경우, 이들은 신선한 R10을 기존 부피의 T 세포(“오래된” R10)에 정확한 최종 농도로 첨가하여 1x106/ml(가장 근접 ml)의 농도로 희석되었다. “오래된” R10은 전주(previous week) 동안 세포가 배양된 배지로 정의된다. 그러나 T 세포가 수축되었다면(즉, 살아있는 T 세포의 수가 원래 플레이팅된 농도와 비교하여 감소), 세포를 원심분리한 후(1500rpm, 5분) 적절한 부피의 “오래된” R10에 재현탁시켰다.
T 세포를 24 웰 플레이트에 1ml/웰(약 1x106 T 세포/ml)로 플레이팅하였다. 가능한 경우, 모든 T 세포가 확장됨에 따라 플레이팅되어 도면에 제시된 T 세포의 총 수는 실제로 생산된 T 세포의 총 수였다. 일부 예에서, 특히 T 세포의 수가 점점 더 많이 증가함에 따른(보통 8~12x106개의 세포 초과) 후기 시점에서, 재자극을 위해 8~12x106개의 T 세포만 플레이팅하였다. 그런 다음, 후속 시점에서 이들 샘플에 대한 T 세포의 총 수를 이전 시점에서 원래 플레이팅된 T 세포의 개수를 고려하여 재계산하였다. 예를 들어, 21일째에 20x106 T 세포를 계수한 경우, 재자극을 위해 21일째에 T 세포 중 8x106만을 플레이팅했을 것이다. 20x106개의 세포를 모두 플레이팅한 경우, 생성된 28일째의 총 세포 수는 다음과 같이 재계산될 것이다:
1. 세포 수의 배율 변화 = 재자극 후 세포 수(28 일째)/재자극을 위해 플리이팅한 세포 수(21일째에 원래 플레이팅된 8x106개)
2. 28 일째에 재계산된 총 세포 수 = (21~28 일째 사이의) 세포 수의 배율 변화 x 21일 째에 플레이팅할 수 있는 세포의 총 수(예: 20x106개)
A375 표적 세포를 수확하고 48 Gy에서 조사하여 A375 표적 세포의 증식을 방지한 다음, R10에서 대략 1x106/ml, 1ml/웰(1:1 T 세포: A375)의 T 세포에 첨가하였다. 대조군 웰에 재조합 인간 IL-7을 20μg/ml의 최종 농도로 세포에 첨가하였다(모든 IL-7이 웰에서 “소비”되었다고 가정). 이러한 재자극 과정은 7, 14 및 21일째에 반복되었다.
1.11
생체 내
연구
전술한 방법을 사용하여 Leukopak으로부터의 PBL은 CD14를 고갈시켰다. T 세포를 전술한 바와 같이 형질도입하고, 동결 전에 14일 동안 확장시켰다. TCR1, NFAT-IL-7_TCR1 또는 구성 IL-7_TCR1을 발현하는 작제물로 형질도입된 NTD T 세포 및 T 세포에 추가하여, NFAT-IL-7_비관련 TCR을 발현하는 작제물로 T 세포를 또한 형질도입시켰다.
0일째에, 면역결핍 CIEA NOG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2gtm1Sug/JicTac) 6~8주령 암컷 마우스는 GFP/루시페라제를 발현하는 렌티바이러스 작제물로 이전에 형질도입된 1x106개의 Mel624 종양 세포로 정맥 주사하였다. 종양 세포 이식 후 6일째에, 마우스를 촬영하고 루시페라제 신호 강도에 기초하여 8개의 마우스 그룹 중 8개 그룹으로 무작위화하여 각 그룹이 동일한 평균 총 유동을 가졌다. 7일째에, T 세포를 해동하고, 상이한 작제물 사이의 형질도입된 T 세포의 빈도를 NTD T 세포를 사용하여 약 42% TCR Vβ+/CD3+로 정규화하였다. 그런 다음 마우스는 아무 것도 주사하지 않거나(종양 단독 대조군) 또는 2x106개의 총 T 세포(NTD, TCR1, NFAT-IL-7_TCR1, 구성 IL-7_TCR1, NFAT-IL-7_대조군 TCR)로 정맥내 주사되었다.
동물은 브루커 생체내 Xtreme 촬영기를 사용하여 6일째에 촬영한 후 매주 1회 질병 부담을 측정하고 질병 진행을 추적하였다. 연구의 후기 단계에서 동물을 주 2회 촬영하였다. 촬영 전에, 동물을 150mg/kg의 루시페린(5ml/kg)으로 복강내 주사하고 이소플루레인(isoflurane)으로 마취시켰다. 노출 후 X-선 사진을 찍어 배향 및 장기 위치 결정을 하였다. 분석 시점에, 이미지들은 상이한 노출 시간을 사용하여 획득된 이미지를 비교하도록 광자/초/mm2 (P/s/mm2)로 변환되었고, 척도를 조정하고, 생물발광 이미지를 X-선 이미지상에 중첩시켰다. 전체 동물로부터 생물발광 신호를 측정하도록 관심 영역을 설정하였다. ROI의 크기는 모든 화상에 동일하게 유지되었다. 마우스는 또한 주당 적어도 3회 칭량하였고, 체중 감소 또는 불량한 상태가 나타났을 때 도태시켰다.
결과
구성 IL-7과 함께 TCR을 발현하거나 TCR만을 발현하는 T 세포와 비교하여, 유전자 조작 TCR과 유도성 IL-7을 공동-발현하는 T 세포를 주입한 마우스가 개선된 생존 기간을 나타냄을 확인하였다 (도 16).
서열
서열번호 1 NFAT IL-7 유도성 카세트의 뉴클레오티드 서열.
키(Key):
적색(전체 밑줄) = 인간 IL2 프로모터 NFAT TRE의 연속 반복 서열(GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT).
녹색(대시선 밑줄) = 최소 CMV 프로모터.
흑색 = 코자크 서열(GCCGCCACCATG) 및 코돈 최적화된 IL-7 코딩 서열.
청색(점선 밑줄) = SV40 폴리아데닐화 신호.
atgttccatgtttcttttaggtatatctttggacttcctcccctgatccttgttctgttg
M F H V S F R Y I F G L P P L I L V L L
ccagtagcatcatctgattgtgatattgaaggtaaagatggcaaacaatatgagagtgtt
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Q E I K T C W N K I L M G T K E H -
번역된 뉴클레오티드 서열(서열번호 2) 및 코돈 최적화된 IL-7의 단백질 서열(서열번호 3)
MFHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEH*
서열번호 3 IL-7 단백질 서열
ATGGAGACCCTGCTGGGCCTGCTGATCCTGTGGCTGCAGCTCCAGTGGGTGTCCAGCAAGCAGGAGGTGACCCAGATCCCTGCCGCCCTGAGCGTGCCCGAGGGCGAGAACCTGGTGCTGAACTGCAGCTTCACCGACTCCGCCATCTACAACCTGCAGTGGTTCCGGCAGGACCCCGGCAAGGGCCTGACCAGCCTGCTGCTGATCCAGAGCAGCCAGCGGGAGCAGACCAGCGGACGGCTGAACGCCAGCCTGGACAAGAGCAGCGGCCGGAGCACCCTGTACATCGCCGCCAGCCAGCCCGGCGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCTGTGCGGCCTCTGTACGGCGGCAGCTACATCCCCACCTTCGGCAGAGGCACCAGCCTGATCGTGCACCCCTACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGTCTGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAATGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAACTGGTGGAGAAGAGCTTCGAGACCGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGAGCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGATTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGAGCAGCGGCTCCCGGGCCAAGAGAAGCGGATCCGGCGCCACCAACTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCCGGAGACGTGGAAGAAAACCCTGGCCCTAGGATGAGCATCGGCCTGCTGTGCTGCGCCGCCCTGAGCCTGCTGTGGGCAGGACCCGTGAACGCCGGAGTGACCCAGACCCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAAACCGGCCAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTATCGGCAGGACCCCGGCATGGGCCTGCGGCTGATCCACTACTCTGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGCGAGGTGCCCAACGGCTACAATGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCTGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCTATGTGGGCAACACCGGCGAGCTGTTCTTCGGCGAGGGCTCCAGGCTGACCGTGCTGGAGGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACACTGGTGTGTCTGGCCACCGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGTCCTGGTGGGTGAACGGCAAGGAGGTGCACAGCGGCGTGTCTACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCTCCAGACTGAGAGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATTGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGCAGGGCCGACTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCTATGGTGAAGCGGAAGGACAGCCGGGGCTAAGTCGAC
서열번호 4 NheI 및 SalI 부위 사이의 4개의 뉴클레오티드 서열
METLLGLLILWLQLQWVSSKQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPLYGGSYIPTFGRGTSLIVHPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSRAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPRMSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG*V
서열번호 5 TCR1의 단백질 서열
METLLGLLILWLQLQWVSSKQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPLYGGSYIPTFGRGTSLIVHPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSRAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPRMSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG
서열번호 6 TCR1 CDS
ACGCGTTAAGATACATTGATGAGTTTGGACAAACCACAACTAGAATGCAGTGAAAAAAATGCTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTTGTAACCATTATAAGCTGCAATAAACAAGTTCTCGAGTCAGTGCTCTTTGGTGCCCATCAGGATCTTGTTCCAGCAGGTCTTGATTTCCTGCAGCAGCCGCTTCAGGAAGCACAGGTCGTTCAGTTTCTTCTGCTCTTTCAGGGACTTGTTCTCTTCCAGGCTCTTGGTAGGCTGGGCTTCTCCCAGGGCGGCAGGCTTTCTGCCCTTCACTTGGCCGGTGCAATTCAGCAGGATGGTGGTGCCCTCGGACACTTTCAGCAGATGCAGGTCGAAGTCGCCGGTGCTGTTCATCTTCAGGAACTGCCGCAGCTTTCTGGCGGCTCTGAACAGGAACATGCCTTCTTTGTTGGCGTCGCAGATGTGCCGCTTGAAGAAGTTGAACTCGTTGTTCAGGCAGTTGCTGCCGATTTCCTTCATGCTGTCCAGCAGCTGGTCGATGGACACCATCAGCACGCTCTCGTACTGCTTGCCGTCCTTGCCCTCGATGTCGCAGTCGCTGCTGGCCACAGGCAGCAGCACCAGGATCAGGGGGGGCAGGCCGAAGATGTACCGGAAGGACACGTGGAACATGGTGGCGGCCATATGGATCCAACGAATGTCGAGAGGCTGGATCGGTCCCGGTGTCTTCTATGGAGGTCAAAACAGCGTGGATGGCGTCTCCAGGCGATCTGACGGTTCACTAAACGAGCTCTGCTTATATAGGCCTCCCACCGTACACGCCTAGACGTCACGCCTTCTGTATGAAACAGTTTTTCCTCCACGCCTTCTGTATGAAACAGTTTTTCCTCCACGCCTTCTGTATGAAACAGTTTTTCCTCCGCTAGCGAGCTCAGGTACCGGCCAGTTAGGCCGATATCATGCATCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACTGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGTGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGCTAGCCGCCACCATGGAGACCCTGCTGGGCCTGCTGATCCTGTGGCTGCAGCTCCAGTGGGTGTCCAGCAAGCAGGAGGTGACCCAGATCCCTGCCGCCCTGAGCGTGCCCGAGGGCGAGAACCTGGTGCTGAACTGCAGCTTCACCGACTCCGCCATCTACAACCTGCAGTGGTTCCGGCAGGACCCCGGCAAGGGCCTGACCAGCCTGCTGCTGATCCAGAGCAGCCAGCGGGAGCAGACCAGCGGACGGCTGAACGCCAGCCTGGACAAGAGCAGCGGCCGGAGCACCCTGTACATCGCCGCCAGCCAGCCCGGCGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCTGTGCGGCCTCTGTACGGCGGCAGCTACATCCCCACCTTCGGCAGAGGCACCAGCCTGATCGTGCACCCCTACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGTCTGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAATGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAACTGGTGGAGAAGAGCTTCGAGACCGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGAGCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGATTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGAGCAGCGGCTCCCGGGCCAAGAGAAGCGGATCCGGCGCCACCAACTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCCGGAGACGTGGAAGAAAACCCTGGCCCTAGGATGAGCATCGGCCTGCTGTGCTGCGCCGCCCTGAGCCTGCTGTGGGCAGGACCCGTGAACGCCGGAGTGACCCAGACCCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAAACCGGCCAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTATCGGCAGGACCCCGGCATGGGCCTGCGGCTGATCCACTACTCTGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGCGAGGTGCCCAACGGCTACAATGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCTGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCTATGTGGGCAACACCGGCGAGCTGTTCTTCGGCGAGGGCTCCAGGCTGACCGTGCTGGAGGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACACTGGTGTGTCTGGCCACCGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGTCCTGGTGGGTGAACGGCAAGGAGGTGCACAGCGGCGTGTCTACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCTCCAGACTGAGAGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATTGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGCAGGGCCGACTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCTATGGTGAAGCGGAAGGACAGCCGGGGCTAAGTCGAC
서열번호 7 MluI와 SalI 제한 부위 사이의 영역에 걸쳐 있는 센스 가닥 5’에서 3’ 서열.
GCTAGCGCCGCCACCATGTTCCACGTGTCCTTCCGGTACATCTTCGGCCTGCCCCCCCTGATCCTGGTGCTGCTGCCTGTGGCCAGCAGCGACTGCGACATCGAGGGCAAGGACGGCAAGCAGTACGAGAGCGTGCTGATGGTGTCCATCGACCAGCTGCTGGACAGCATGAAGGAAATCGGCAGCAACTGCCTGAACAACGAGTTCAACTTCTTCAAGCGGCACATCTGCGACGCCAACAAAGAAGGCATGTTCCTGTTCAGAGCCGCCAGAAAGCTGCGGCAGTTCCTGAAGATGAACAGCACCGGCGACTTCGACCTGCATCTGCTGAAAGTGTCCGAGGGCACCACCATCCTGCTGAATTGCACCGGCCAAGTGAAGGGCAGAAAGCCTGCCGCCCTGGGAGAAGCCCAGCCTACCAAGAGCCTGGAAGAGAACAAGTCCCTGAAAGAGCAGAAGAAACTGAACGACCTGTGCTTCCTGAAGCGGCTGCTGCAGGAAATCAAGACCTGCTGGAACAAGATCCTGATGGGCACCAAAGAGCACGGAAGCAGAGCCAAGAGAAGCGGCTCTGGCGAGGGCAGAGGCAGCCTGCTGACATGTGGCGACGTGGAAGAAAACCCTGGCCCTATGGAGACCCTGCTGGGCCTGCTGATCCTGTGGCTGCAGCTCCAGTGGGTGTCCAGCAAGCAGGAGGTGACCCAGATCCCTGCCGCCCTGAGCGTGCCCGAGGGCGAGAACCTGGTGCTGAACTGCAGCTTCACCGACTCCGCCATCTACAACCTGCAGTGGTTCCGGCAGGACCCCGGCAAGGGCCTGACCAGCCTGCTGCTGATCCAGAGCAGCCAGCGGGAGCAGACCAGCGGACGGCTGAACGCCAGCCTGGACAAGAGCAGCGGCCGGAGCACCCTGTACATCGCCGCCAGCCAGCCCGGCGACAGCGCCACCTACCTGTGCGCTGTGCGGCCTCTGTACGGCGGCAGCTACATCCCCACCTTCGGCAGAGGCACCAGCCTGATCGTGCACCCCTACATCCAGAACCCCGACCCCGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGTCTGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAATGTGAGCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAACAGCGCCGTGGCCTGGAGCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACCTTCTTCCCCAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAACTGGTGGAGAAGAGCTTCGAGACCGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGAGCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGATTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGAGCAGCGGCTCCCGGGCCAAGAGAAGCGGATCCGGCGCCACCAACTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCCGGAGACGTGGAAGAAAACCCTGGCCCTAGGATGAGCATCGGCCTGCTGTGCTGCGCCGCCCTGAGCCTGCTGTGGGCAGGACCCGTGAACGCCGGAGTGACCCAGACCCCCAAGTTCCAGGTGCTGAAAACCGGCCAGAGCATGACCCTGCAGTGCGCCCAGGACATGAACCACGAGTACATGAGCTGGTATCGGCAGGACCCCGGCATGGGCCTGCGGCTGATCCACTACTCTGTGGGAGCCGGAATCACCGACCAGGGCGAGGTGCCCAACGGCTACAATGTGAGCCGGAGCACCACCGAGGACTTCCCCCTGCGGCTGCTGAGCGCTGCCCCCAGCCAGACCAGCGTGTACTTCTGCGCCAGCAGCTATGTGGGCAACACCGGCGAGCTGTTCTTCGGCGAGGGCTCCAGGCTGACCGTGCTGGAGGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCCGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCCAGCGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAGGCCACACTGGTGTGTCTGGCCACCGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAGCTGTCCTGGTGGGTGAACGGCAAGGAGGTGCACAGCGGCGTGTCTACCGACCCCCAGCCCCTGAAGGAGCAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCTCCAGACTGAGAGTGAGCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCCGGTGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACCGGGCCAAGCCCGTGACCCAGATTGTGAGCGCCGAGGCCTGGGGCAGGGCCGACTGCGGCTTCACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCTATGGTGAAGCGGAAGGACAGCCGGGGCTAAGTCGAC
서열번호 8 구성 IL-7_T2A_TCR1의 뉴클레오티드 서열. 이 서열은 NheI와 SalI 제한 부위 사이의 영역을 포함한다.
MFHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEHGSRAKRSGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMETLLGLLILWLQLQWVSSKQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPLYGGSYIPTFGRGTSLIVHPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSRAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPRMSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG
서열번호 9 구성 IL-7_TCR1 IL7의 단백질 서열은 밑줄이 그어져 있고, TCR은 이탤릭체로 표기된다.
ACGCGTTAAGATACATTGATGAGTTTGGACAAACCACAACTAGAATGCAGTGAAAAAAATGCTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTTGTAACCATTATAAGCTGCAATAAACAAGTTCTCGAGTCAGTGCTCTTTGGTGCCCATCAGGATCTTGTTCCAGCAGGTCTTGATTTCCTGCAGCAGCCGCTTCAGGAAGCACAGGTCGTTCAGTTTCTTCTGCTCTTTCAGGGACTTGTTCTCTTCCAGGCTCTTGGTAGGCTGGGCTTCTCCCAGGGCGGCAGGCTTTCTGCCCTTCACTTGGCCGGTGCAATTCAGCAGGATGGTGGTGCCCTCGGACACTTTCAGCAGATGCAGGTCGAAGTCGCCGGTGCTGTTCATCTTCAGGAACTGCCGCAGCTTTCTGGCGGCTCTGAACAGGAACATGCCTTCTTTGTTGGCGTCGCAGATGTGCCGCTTGAAGAAGTTGAACTCGTTGTTCAGGCAGTTGCTGCCGATTTCCTTCATGCTGTCCAGCAGCTGGTCGATGGACACCATCAGCACGCTCTCGTACTGCTTGCCGTCCTTGCCCTCGATGTCGCAGTCGCTGCTGGCCACAGGCAGCAGCACCAGGATCAGGGGGGGCAGGCCGAAGATGTACCGGAAGGACACGTGGAACATGGTGGCGGCCATATGGATCCAACGAATGTCGAGAGGCTGGATCGGTCCCGGTGTCTTCTATGGAGGTCAAAACAGCGTGGATGGCGTCTCCAGGCGATCTGACGGTTCACTAAACGAGCTCTGCTTATATAGGCCTCCCACCGTACACGCCTAGACGTCACGCCTTCTGTATGAAACAGTTTTTCCTCCACGCCTTCTGTATGAAACAGTTTTTCCTCCACGCCTTCTGTATGAAACAGTTTTTCCTCCGCTAGCGAGCTCAGGTACCGGCCAGTTAGGCCGATATCATGCATCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACTGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGTGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGCTAGCCGCCACCATGAAGAAGCACCTGACCACCTTTCTCGTGATCCTGTGGCTGTACTTCTACCGGGGCAACGGCAAGAACCAGGTGGAACAGAGCCCCCAGAGCCTGATCATCCTGGAAGGCAAGAACTGCACCCTGCAGTGCAACTACACCGTGTCCCCCTTCAGCAACCTGCGGTGGTACAAGCAGGACACCGGCAGAGGCCCTGTGTCCCTGACCATCCTGACCTTCAGCGAGAACACCAAGAGCAACGGCCGGTACACCGCCACCCTGGACGCCGATACAAAGCAGAGCAGCCTGCACATCACCGCCAGCCAGCTGAGCGATAGCGCCAGCTACATCTGCGTGGTGTCCGGCGGCACAGACAGCTGGGGCAAGCTGCAGTTTGGCGCCGGAACACAGGTGGTCGTGACCCCCGACATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACAGCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGACATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAATAGCGCCGTGGCCTGGTCCAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTCAAGCTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAACTTCCAGAACCTGAGCGTGATCGGCTTCAGAATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGCTTCAACCTGCTGATGACCCTGAGACTGTGGTCCAGCGGCAGCCGGGCCAAGAGATCTGGATCCGGCGCTACCAACTTTAGCCTGCTGAAGCAGGCCGGGGACGTGGAAGAAAACCCTGGCCCTAGGATGGCCAGCCTGCTGTTCTTCTGCGGCGCCTTCTACCTGCTGGGCACCGGCTCTATGGATGCCGACGTGACCCAGACCCCCCGGAACAGAATCACCAAGACCGGCAAGCGGATCATGCTGGAATGCTCCCAGACCAAGGGCCACGACCGGATGTACTGGTACAGACAGGACCCTGGCCTGGGCCTGCGGCTGATCTACTACAGCTTCGACGTGAAGGACATCAACAAGGGCGAGATCAGCGACGGCTACAGCGTGTCCAGACAGGCTCAGGCCAAGTTCAGCCTGTCCCTGGAAAGCGCCATCCCCAACCAGACCGCCCTGTACTTTTGTGCCACAAGCGGCCAGGGCGCCTACGAGGAGCAGTTCTTTGGCCCTGGCACCCGGCTGACAGTGCTGGAAGATCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAAATCAGCCACACCCAGAAAGCCACACTCGTGTGTCTGGCCACCGGCTTCTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTGTCCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCAGAAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTTTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACACAGATCGTGTCTGCCGAAGCTTGGGGGCGCGCCGATTGTGGCTTTACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGAAAGGCCACACTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGCTAATAAGTCGAC
서열번호 10 MluI와 SalI 제한 부위 사이의 영역에 걸쳐 있는 센스 가닥 5’에서 3’서열(도 6 참조).
MKKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTILTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQFGAGTQVVVTPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSRAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPRMASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYEEQFFGPGTRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG
서열번호 11 TCR2 서열
GCTAGCGCCGCCACCATGTTCCACGTGTCCTTCCGGTACATCTTCGGCCTGCCCCCCCTGATCCTGGTGCTGCTGCCTGTGGCCAGCAGCGACTGCGACATCGAGGGCAAGGACGGCAAGCAGTACGAGAGCGTGCTGATGGTGTCCATCGACCAGCTGCTGGACAGCATGAAGGAAATCGGCAGCAACTGCCTGAACAACGAGTTCAACTTCTTCAAGCGGCACATCTGCGACGCCAACAAAGAAGGCATGTTCCTGTTCAGAGCCGCCAGAAAGCTGCGGCAGTTCCTGAAGATGAACAGCACCGGCGACTTCGACCTGCATCTGCTGAAAGTGTCCGAGGGCACCACCATCCTGCTGAATTGCACCGGCCAAGTGAAGGGCAGAAAGCCTGCCGCCCTGGGAGAAGCCCAGCCTACCAAGAGCCTGGAAGAGAACAAGTCCCTGAAAGAGCAGAAGAAACTGAACGACCTGTGCTTCCTGAAGCGGCTGCTGCAGGAAATCAAGACCTGCTGGAACAAGATCCTGATGGGCACCAAAGAGCACGGAAGCAGAGCCAAGAGAAGCGGCTCTGGCGCGCCCGTGAAGCAGACCCTGAACTTCGACCTGCTGAAACTGGCCGGCGACGTGGAAAGCAACCCTGGCCCTATGAAGAAGCACCTGACCACCTTTCTCGTGATCCTGTGGCTGTACTTCTACCGGGGCAACGGCAAGAACCAGGTGGAACAGAGCCCCCAGAGCCTGATCATCCTGGAAGGCAAGAACTGCACTCTGCAGTGCAACTACACCGTGTCCCCCTTCAGCAACCTGCGCTGGTACAAGCAGGATACCGGCAGAGGCCCTGTGTCCCTGACCATCCTGACCTTCAGCGAGAACACCAAGAGCAACGGCCGGTACACCGCCACCCTGGACGCCGATACAAAGCAGAGCAGCCTGCACATCACCGCCTCCCAGCTGAGCGATAGCGCCAGCTACATCTGCGTGGTGTCCGGCGGCACAGACAGCTGGGGCAAGCTGCAGTTTGGCGCCGGAACACAGGTGGTCGTGACCCCCGACATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGCAGCGACAAGAGCGTGTGCCTGTTCACCGACTTCGACTCCCAGACCAACGTGTCCCAGAGCAAGGACAGCGACGTGTACATCACCGACAAGACCGTGCTGGATATGCGGAGCATGGACTTCAAGAGCAATAGCGCCGTGGCCTGGTCTAACAAGAGCGACTTCGCCTGCGCCAACGCCTTCAACAACAGCATTATCCCCGAGGACACATTCTTCCCAAGCCCCGAGAGCAGCTGCGACGTGAAACTGGTGGAAAAGAGCTTCGAGACAGACACCAACCTGAATTTCCAGAACCTGAGCGTGATCGGCTTCCGGATCCTGCTGCTGAAGGTGGCCGGATTCAACCTGCTGATGACCCTGCGGCTGTGGTCCTCTGGCTCTCGGGCCAAGAGAAGCGGCAGCGGCGCCACCAATTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCAGGGGATGTGGAAGAGAATCCCGGCCCTAGAATGGCCTCCCTGCTGTTTTTCTGCGGCGCCTTCTACCTGCTGGGGACCGGCAGCATGGACGCTGACGTGACCCAGACCCCCCGGAACAGAATCACCAAGACCGGCAAGCGGATCATGCTGGAATGCAGCCAGACAAAGGGCCACGACCGGATGTACTGGTACAGACAGGATCCAGGACTGGGCCTGAGGCTGATCTACTACAGCTTCGATGTGAAGGACATCAACAAGGGCGAGATCAGCGACGGCTACAGCGTGTCCAGACAGGCCCAGGCCAAGTTCTCCCTGAGCCTGGAAAGCGCCATCCCCAACCAGACCGCCCTGTACTTTTGTGCCACAAGCGGCCAGGGCGCCTACGAGGAACAGTTCTTTGGCCCTGGCACCCGGCTGACAGTGCTGGAAGATCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCAGTGTTCGAGCCTAGCGAGGCCGAGATCTCCCACACCCAGAAAGCCACACTCGTGTGTCTGGCCACCGGATTCTACCCCGACCATGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGCGTGTCCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCAGAAATCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTTTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGATAGGGCCAAGCCCGTGACTCAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACACTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCCGGGGCTGATGAGGTCGAC
서열번호 12 NheI와 SalI 제한 부위 사이의 영역을 포함하는 뉴클레오티드 서열.
MFHVSFRYIFGLPPLILVLLPVASSDCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEHGSRAKRSGSGAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGPMKKHLTTFLVILWLYFYRGNGKNQVEQSPQSLIILEGKNCTLQCNYTVSPFSNLRWYKQDTGRGPVSLTILTFSENTKSNGRYTATLDADTKQSSLHITASQLSDSASYICVVSGGTDSWGKLQFGAGTQVVVTPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSSGSRAKRSGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPRMASLLFFCGAFYLLGTGSMDADVTQTPRNRITKTGKRIMLECSQTKGHDRMYWYRQDPGLGLRLIYYSFDVKDINKGEISDGYSVSRQAQAKFSLSLESAIPNQTALYFCATSGQGAYEEQFFGPGTRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG**
서열번호 13 구성 IL-7_TCR2의 번역된 단백질 서열
GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT
서열번호 14 인간 IL2 프로모터 NFAT TRE
TAGGCGTGTACGGTGGGAGGCCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCGCCTGGAGACGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGAAGACACCGGGACCGATCCAGCCTCTCGACATTCGTTGGATC
서열번호 15 최소 CMV 프로모터
SEQUENCE LISTING
<110> ADAPTIMMUNE LIMITED
<120> T Cell Modification
<130> P20-012-INP-MEL
<140> PCT/EP2018/072148
<141> 2018-08-15
<150> GB 1713078.2
<151> 2017-08-15
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1050
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NFAT IL-7 inducible cassette
<400> 1
accggttcaa ttgccgaccc ctccccccaa cttctcgggg actgtgggcg atgtgcgctc 60
tgcccactga cgggcaccgg agcctcacga tgcatgatat cggcctaact ggccggtacc 120
tgagctcgct agcggaggaa aaactgtttc atacagaagg cgtggaggaa aaactgtttc 180
atacagaagg cgtggaggaa aaactgtttc atacagaagg cgtgacgtct aggcgtgtac 240
ggtgggaggc ctatataagc agagctcgtt tagtgaaccg tcagatcgcc tggagacgcc 300
atccacgctg ttttgacctc catagaagac accgggaccg atccagcctc tcgacattcg 360
ttggatccat atggccgcca ccatgttcca tgtttctttt aggtatatct ttggacttcc 420
tcccctgatc cttgttctgt tgccagtagc atcatctgat tgtgatattg aaggtaaaga 480
tggcaaacaa tatgagagtg ttctaatggt cagcatcgat caattattgg acagcatgaa 540
agaaattggt agcaattgcc tgaataatga atttaacttt tttaaaagac atatctgtga 600
tgctaataag gaaggtatgt ttttattccg tgctgctcgc aagttgaggc aatttcttaa 660
aatgaatagc actggtgatt ttgatctcca cttattaaaa gtttcagaag gcacaacaat 720
actgttgaac tgcactggcc aggttaaagg aagaaaacca gctgccctgg gtgaagccca 780
accaacaaag agtttggaag aaaataaatc tttaaaggaa cagaaaaaac tgaatgactt 840
gtgtttccta aagagactat tacaagagat aaaaacttgt tggaataaaa ttttgatggg 900
cactaaagaa cactgactcg agaacttgtt tattgcagct tataatggtt acaaataaag 960
caatagcatc acaaatttca caaataaagc atttttttca ctgcattcta gttgtggttt 1020
gtccaaactc atcaatgtat cttaacgcgt 1050
<210> 2
<211> 534
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> codon optimised IL-7
<400> 2
atgttccatg tttcttttag gtatatcttt ggacttcctc ccctgatcct tgttctgttg 60
ccagtagcat catctgattg tgatattgaa ggtaaagatg gcaaacaata tgagagtgtt 120
ctaatggtca gcatcgatca attattggac agcatgaaag aaattggtag caattgcctg 180
aataatgaat ttaacttttt taaaagacat atctgtgatg ctaataagga aggtatgttt 240
ttattccgtg ctgctcgcaa gttgaggcaa tttcttaaaa tgaatagcac tggtgatttt 300
gatctccact tattaaaagt ttcagaaggc acaacaatac tgttgaactg cactggccag 360
gttaaaggaa gaaaaccagc tgccctgggt gaagcccaac caacaaagag tttggaagaa 420
aataaatctt taaaggaaca gaaaaaactg aatgacttgt gtttcctaaa gagactatta 480
caagagataa aaacttgttg gaataaaatt ttgatgggca ctaaagaaca ctga 534
<210> 3
<211> 177
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Codon opotimised IL-7
<400> 3
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Leu Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu
35 40 45
Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe
50 55 60
Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe
65 70 75 80
Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser
85 90 95
Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr
100 105 110
Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala
115 120 125
Leu Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu
130 135 140
Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu
145 150 155 160
Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu
165 170 175
His
<210> 4
<211> 1854
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence between Nhel and Sall sites
<400> 4
atggagaccc tgctgggcct gctgatcctg tggctgcagc tccagtgggt gtccagcaag 60
caggaggtga cccagatccc tgccgccctg agcgtgcccg agggcgagaa cctggtgctg 120
aactgcagct tcaccgactc cgccatctac aacctgcagt ggttccggca ggaccccggc 180
aagggcctga ccagcctgct gctgatccag agcagccagc gggagcagac cagcggacgg 240
ctgaacgcca gcctggacaa gagcagcggc cggagcaccc tgtacatcgc cgccagccag 300
cccggcgaca gcgccaccta cctgtgcgct gtgcggcctc tgtacggcgg cagctacatc 360
cccaccttcg gcagaggcac cagcctgatc gtgcacccct acatccagaa ccccgacccc 420
gccgtgtacc agctgcggga cagcaagagc agcgacaagt ctgtgtgcct gttcaccgac 480
ttcgacagcc agaccaatgt gagccagagc aaggacagcg acgtgtacat caccgacaag 540
accgtgctgg acatgcggag catggacttc aagagcaaca gcgccgtggc ctggagcaac 600
aagagcgact tcgcctgcgc caacgccttc aacaacagca ttatccccga ggacaccttc 660
ttccccagcc ccgagagcag ctgcgacgtg aaactggtgg agaagagctt cgagaccgac 720
accaacctga acttccagaa cctgagcgtg atcggcttca gaatcctgct gctgaaggtg 780
gccggattca acctgctgat gaccctgcgg ctgtggagca gcggctcccg ggccaagaga 840
agcggatccg gcgccaccaa cttcagcctg ctgaagcagg ccggagacgt ggaagaaaac 900
cctggcccta ggatgagcat cggcctgctg tgctgcgccg ccctgagcct gctgtgggca 960
ggacccgtga acgccggagt gacccagacc cccaagttcc aggtgctgaa aaccggccag 1020
agcatgaccc tgcagtgcgc ccaggacatg aaccacgagt acatgagctg gtatcggcag 1080
gaccccggca tgggcctgcg gctgatccac tactctgtgg gagccggaat caccgaccag 1140
ggcgaggtgc ccaacggcta caatgtgagc cggagcacca ccgaggactt ccccctgcgg 1200
ctgctgagcg ctgcccccag ccagaccagc gtgtacttct gcgccagcag ctatgtgggc 1260
aacaccggcg agctgttctt cggcgagggc tccaggctga ccgtgctgga ggacctgaag 1320
aacgtgttcc cccccgaggt ggccgtgttc gagcccagcg aggccgagat cagccacacc 1380
cagaaggcca cactggtgtg tctggccacc ggcttctacc ccgaccacgt ggagctgtcc 1440
tggtgggtga acggcaagga ggtgcacagc ggcgtgtcta ccgaccccca gcccctgaag 1500
gagcagcccg ccctgaacga cagccggtac tgcctgtcct ccagactgag agtgagcgcc 1560
accttctggc agaacccccg gaaccacttc cggtgccagg tgcagttcta cggcctgagc 1620
gagaacgacg agtggaccca ggaccgggcc aagcccgtga cccagattgt gagcgccgag 1680
gcctggggca gggccgactg cggcttcacc agcgagagct accagcaggg cgtgctgagc 1740
gccaccatcc tgtacgagat cctgctgggc aaggccaccc tgtacgccgt gctggtgtct 1800
gccctggtgc tgatggctat ggtgaagcgg aaggacagcc ggggctaagt cgac 1854
<210> 5
<211> 616
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR1
<400> 5
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
1 5 10 15
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
100 105 110
Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser
115 120 125
Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser Gly Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe
275 280 285
Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg
290 295 300
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
305 310 315 320
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
325 330 335
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
340 345 350
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
355 360 365
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
370 375 380
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
385 390 395 400
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
405 410 415
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
420 425 430
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
435 440 445
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
450 455 460
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
465 470 475 480
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
485 490 495
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
500 505 510
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
515 520 525
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
530 535 540
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
545 550 555 560
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
565 570 575
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
580 585 590
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
595 600 605
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Val
610 615
<210> 6
<211> 615
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR1 CDS
<400> 6
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
1 5 10 15
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
100 105 110
Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser
115 120 125
Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser Gly Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe
275 280 285
Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg
290 295 300
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
305 310 315 320
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
325 330 335
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
340 345 350
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
355 360 365
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
370 375 380
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
385 390 395 400
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
405 410 415
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
420 425 430
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
435 440 445
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
450 455 460
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
465 470 475 480
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
485 490 495
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
500 505 510
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
515 520 525
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
530 535 540
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
545 550 555 560
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
565 570 575
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
580 585 590
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
595 600 605
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
610 615
<210> 7
<211> 4012
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence spanning hte region between the Mlul and Sall
restriction sites.
<400> 7
acgcgttaag atacattgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag tgaaaaaaat 60
gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt aaccattata agctgcaata 120
aacaagttct cgagtcagtg ctctttggtg cccatcagga tcttgttcca gcaggtcttg 180
atttcctgca gcagccgctt caggaagcac aggtcgttca gtttcttctg ctctttcagg 240
gacttgttct cttccaggct cttggtaggc tgggcttctc ccagggcggc aggctttctg 300
cccttcactt ggccggtgca attcagcagg atggtggtgc cctcggacac tttcagcaga 360
tgcaggtcga agtcgccggt gctgttcatc ttcaggaact gccgcagctt tctggcggct 420
ctgaacagga acatgccttc tttgttggcg tcgcagatgt gccgcttgaa gaagttgaac 480
tcgttgttca ggcagttgct gccgatttcc ttcatgctgt ccagcagctg gtcgatggac 540
accatcagca cgctctcgta ctgcttgccg tccttgccct cgatgtcgca gtcgctgctg 600
gccacaggca gcagcaccag gatcaggggg ggcaggccga agatgtaccg gaaggacacg 660
tggaacatgg tggcggccat atggatccaa cgaatgtcga gaggctggat cggtcccggt 720
gtcttctatg gaggtcaaaa cagcgtggat ggcgtctcca ggcgatctga cggttcacta 780
aacgagctct gcttatatag gcctcccacc gtacacgcct agacgtcacg ccttctgtat 840
gaaacagttt ttcctccacg ccttctgtat gaaacagttt ttcctccacg ccttctgtat 900
gaaacagttt ttcctccgct agcgagctca ggtaccggcc agttaggccg atatcatgca 960
tcgtgaggct ccggtgcccg tcagtgggca gagcgcacat cgcccacagt ccccgagaag 1020
ttggggggag gggtcggcaa ttgaaccggt gcctagagaa ggtggcgcgg ggtaaactgg 1080
gaaagtgatg tcgtgtactg gctccgcctt tttcccgagg gtgggggaga accgtatata 1140
agtgcagtag tcgccgtgaa cgttcttttt cgcaacgggt ttgccgccag aacacaggta 1200
agtgccgtgt gtggttcccg cgggcctggc ctctttacgg gttatggccc ttgcgtgcct 1260
tgaattactt ccacctggct gcagtacgtg attcttgatc ccgagcttcg ggttggaagt 1320
gggtgggaga gttcgaggcc ttgcgcttaa ggagcccctt cgcctcgtgc ttgagttgag 1380
gcctggcctg ggcgctgggg ccgccgcgtg cgaatctggt ggcaccttcg cgcctgtctc 1440
gctgctttcg ataagtctct agccatttaa aatttttgat gacctgctgc gacgcttttt 1500
ttctggcaag atagtcttgt aaatgcgggc caagatctgc acactggtat ttcggttttt 1560
ggggccgcgg gcggcgacgg ggcccgtgcg tcccagcgca catgttcggc gaggcggggc 1620
ctgcgagcgc ggccaccgag aatcggacgg gggtagtctc aagctggccg gcctgctctg 1680
gtgcctggcc tcgcgccgcc gtgtatcgcc ccgccctggg cggcaaggct ggcccggtcg 1740
gcaccagttg cgtgagcgga aagatggccg cttcccggcc ctgctgcagg gagctcaaaa 1800
tggaggacgc ggcgctcggg agagcgggcg ggtgagtcac ccacacaaag gaaaagggcc 1860
tttccgtcct cagccgtcgc ttcatgtgac tccactgagt accgggcgcc gtccaggcac 1920
ctcgattagt tctcgtgctt ttggagtacg tcgtctttag gttgggggga ggggttttat 1980
gcgatggagt ttccccacac tgagtgggtg gagactgaag ttaggccagc ttggcacttg 2040
atgtaattct ccttggaatt tgcccttttt gagtttggat cttggttcat tctcaagcct 2100
cagacagtgg ttcaaagttt ttttcttcca tttcaggtgt cgtgagctag ccgccaccat 2160
ggagaccctg ctgggcctgc tgatcctgtg gctgcagctc cagtgggtgt ccagcaagca 2220
ggaggtgacc cagatccctg ccgccctgag cgtgcccgag ggcgagaacc tggtgctgaa 2280
ctgcagcttc accgactccg ccatctacaa cctgcagtgg ttccggcagg accccggcaa 2340
gggcctgacc agcctgctgc tgatccagag cagccagcgg gagcagacca gcggacggct 2400
gaacgccagc ctggacaaga gcagcggccg gagcaccctg tacatcgccg ccagccagcc 2460
cggcgacagc gccacctacc tgtgcgctgt gcggcctctg tacggcggca gctacatccc 2520
caccttcggc agaggcacca gcctgatcgt gcacccctac atccagaacc ccgaccccgc 2580
cgtgtaccag ctgcgggaca gcaagagcag cgacaagtct gtgtgcctgt tcaccgactt 2640
cgacagccag accaatgtga gccagagcaa ggacagcgac gtgtacatca ccgacaagac 2700
cgtgctggac atgcggagca tggacttcaa gagcaacagc gccgtggcct ggagcaacaa 2760
gagcgacttc gcctgcgcca acgccttcaa caacagcatt atccccgagg acaccttctt 2820
ccccagcccc gagagcagct gcgacgtgaa actggtggag aagagcttcg agaccgacac 2880
caacctgaac ttccagaacc tgagcgtgat cggcttcaga atcctgctgc tgaaggtggc 2940
cggattcaac ctgctgatga ccctgcggct gtggagcagc ggctcccggg ccaagagaag 3000
cggatccggc gccaccaact tcagcctgct gaagcaggcc ggagacgtgg aagaaaaccc 3060
tggccctagg atgagcatcg gcctgctgtg ctgcgccgcc ctgagcctgc tgtgggcagg 3120
acccgtgaac gccggagtga cccagacccc caagttccag gtgctgaaaa ccggccagag 3180
catgaccctg cagtgcgccc aggacatgaa ccacgagtac atgagctggt atcggcagga 3240
ccccggcatg ggcctgcggc tgatccacta ctctgtggga gccggaatca ccgaccaggg 3300
cgaggtgccc aacggctaca atgtgagccg gagcaccacc gaggacttcc ccctgcggct 3360
gctgagcgct gcccccagcc agaccagcgt gtacttctgc gccagcagct atgtgggcaa 3420
caccggcgag ctgttcttcg gcgagggctc caggctgacc gtgctggagg acctgaagaa 3480
cgtgttcccc cccgaggtgg ccgtgttcga gcccagcgag gccgagatca gccacaccca 3540
gaaggccaca ctggtgtgtc tggccaccgg cttctacccc gaccacgtgg agctgtcctg 3600
gtgggtgaac ggcaaggagg tgcacagcgg cgtgtctacc gacccccagc ccctgaagga 3660
gcagcccgcc ctgaacgaca gccggtactg cctgtcctcc agactgagag tgagcgccac 3720
cttctggcag aacccccgga accacttccg gtgccaggtg cagttctacg gcctgagcga 3780
gaacgacgag tggacccagg accgggccaa gcccgtgacc cagattgtga gcgccgaggc 3840
ctggggcagg gccgactgcg gcttcaccag cgagagctac cagcagggcg tgctgagcgc 3900
caccatcctg tacgagatcc tgctgggcaa ggccaccctg tacgccgtgc tggtgtctgc 3960
cctggtgctg atggctatgg tgaagcggaa ggacagccgg ggctaagtcg ac 4012
<210> 8
<211> 2484
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Consitutive IL-7_T2A_TCR1 covering the region between the Nhel
and Sall restriction sites
<400> 8
gctagcgccg ccaccatgtt ccacgtgtcc ttccggtaca tcttcggcct gccccccctg 60
atcctggtgc tgctgcctgt ggccagcagc gactgcgaca tcgagggcaa ggacggcaag 120
cagtacgaga gcgtgctgat ggtgtccatc gaccagctgc tggacagcat gaaggaaatc 180
ggcagcaact gcctgaacaa cgagttcaac ttcttcaagc ggcacatctg cgacgccaac 240
aaagaaggca tgttcctgtt cagagccgcc agaaagctgc ggcagttcct gaagatgaac 300
agcaccggcg acttcgacct gcatctgctg aaagtgtccg agggcaccac catcctgctg 360
aattgcaccg gccaagtgaa gggcagaaag cctgccgccc tgggagaagc ccagcctacc 420
aagagcctgg aagagaacaa gtccctgaaa gagcagaaga aactgaacga cctgtgcttc 480
ctgaagcggc tgctgcagga aatcaagacc tgctggaaca agatcctgat gggcaccaaa 540
gagcacggaa gcagagccaa gagaagcggc tctggcgagg gcagaggcag cctgctgaca 600
tgtggcgacg tggaagaaaa ccctggccct atggagaccc tgctgggcct gctgatcctg 660
tggctgcagc tccagtgggt gtccagcaag caggaggtga cccagatccc tgccgccctg 720
agcgtgcccg agggcgagaa cctggtgctg aactgcagct tcaccgactc cgccatctac 780
aacctgcagt ggttccggca ggaccccggc aagggcctga ccagcctgct gctgatccag 840
agcagccagc gggagcagac cagcggacgg ctgaacgcca gcctggacaa gagcagcggc 900
cggagcaccc tgtacatcgc cgccagccag cccggcgaca gcgccaccta cctgtgcgct 960
gtgcggcctc tgtacggcgg cagctacatc cccaccttcg gcagaggcac cagcctgatc 1020
gtgcacccct acatccagaa ccccgacccc gccgtgtacc agctgcggga cagcaagagc 1080
agcgacaagt ctgtgtgcct gttcaccgac ttcgacagcc agaccaatgt gagccagagc 1140
aaggacagcg acgtgtacat caccgacaag accgtgctgg acatgcggag catggacttc 1200
aagagcaaca gcgccgtggc ctggagcaac aagagcgact tcgcctgcgc caacgccttc 1260
aacaacagca ttatccccga ggacaccttc ttccccagcc ccgagagcag ctgcgacgtg 1320
aaactggtgg agaagagctt cgagaccgac accaacctga acttccagaa cctgagcgtg 1380
atcggcttca gaatcctgct gctgaaggtg gccggattca acctgctgat gaccctgcgg 1440
ctgtggagca gcggctcccg ggccaagaga agcggatccg gcgccaccaa cttcagcctg 1500
ctgaagcagg ccggagacgt ggaagaaaac cctggcccta ggatgagcat cggcctgctg 1560
tgctgcgccg ccctgagcct gctgtgggca ggacccgtga acgccggagt gacccagacc 1620
cccaagttcc aggtgctgaa aaccggccag agcatgaccc tgcagtgcgc ccaggacatg 1680
aaccacgagt acatgagctg gtatcggcag gaccccggca tgggcctgcg gctgatccac 1740
tactctgtgg gagccggaat caccgaccag ggcgaggtgc ccaacggcta caatgtgagc 1800
cggagcacca ccgaggactt ccccctgcgg ctgctgagcg ctgcccccag ccagaccagc 1860
gtgtacttct gcgccagcag ctatgtgggc aacaccggcg agctgttctt cggcgagggc 1920
tccaggctga ccgtgctgga ggacctgaag aacgtgttcc cccccgaggt ggccgtgttc 1980
gagcccagcg aggccgagat cagccacacc cagaaggcca cactggtgtg tctggccacc 2040
ggcttctacc ccgaccacgt ggagctgtcc tggtgggtga acggcaagga ggtgcacagc 2100
ggcgtgtcta ccgaccccca gcccctgaag gagcagcccg ccctgaacga cagccggtac 2160
tgcctgtcct ccagactgag agtgagcgcc accttctggc agaacccccg gaaccacttc 2220
cggtgccagg tgcagttcta cggcctgagc gagaacgacg agtggaccca ggaccgggcc 2280
aagcccgtga cccagattgt gagcgccgag gcctggggca gggccgactg cggcttcacc 2340
agcgagagct accagcaggg cgtgctgagc gccaccatcc tgtacgagat cctgctgggc 2400
aaggccaccc tgtacgccgt gctggtgtct gccctggtgc tgatggctat ggtgaagcgg 2460
aaggacagcc ggggctaagt cgac 2484
<210> 9
<211> 820
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Constitutive IL-7_TCR1
<400> 9
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Leu Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu
35 40 45
Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe
50 55 60
Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe
65 70 75 80
Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser
85 90 95
Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr
100 105 110
Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala
115 120 125
Leu Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu
130 135 140
Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu
145 150 155 160
Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu
165 170 175
His Gly Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser
180 185 190
Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr
195 200 205
Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser
210 215 220
Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly
225 230 235 240
Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn
245 250 255
Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu
260 265 270
Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala
275 280 285
Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser
290 295 300
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr
305 310 315 320
Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val
325 330 335
His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp
340 345 350
Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser
355 360 365
Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp
370 375 380
Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala
385 390 395 400
Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn
405 410 415
Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser
420 425 430
Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu
435 440 445
Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys
450 455 460
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Gly
465 470 475 480
Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu
485 490 495
Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg Met Ser Ile
500 505 510
Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala Gly Pro Val
515 520 525
Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu Lys Thr Gly
530 535 540
Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His Glu Tyr Met
545 550 555 560
Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr
565 570 575
Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro Asn Gly Tyr
580 585 590
Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg Leu Leu Ser
595 600 605
Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Tyr Val
610 615 620
Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg Leu Thr Val
625 630 635 640
Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
645 650 655
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
660 665 670
Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
675 680 685
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu
690 695 700
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
705 710 715 720
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
725 730 735
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
740 745 750
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
755 760 765
Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
770 775 780
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
785 790 795 800
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
805 810 815
Asp Ser Arg Gly
820
<210> 10
<211> 4021
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sense strand sequence spanning the region between the Mlul and
Sall restriction sites
<400> 10
acgcgttaag atacattgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag tgaaaaaaat 60
gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt aaccattata agctgcaata 120
aacaagttct cgagtcagtg ctctttggtg cccatcagga tcttgttcca gcaggtcttg 180
atttcctgca gcagccgctt caggaagcac aggtcgttca gtttcttctg ctctttcagg 240
gacttgttct cttccaggct cttggtaggc tgggcttctc ccagggcggc aggctttctg 300
cccttcactt ggccggtgca attcagcagg atggtggtgc cctcggacac tttcagcaga 360
tgcaggtcga agtcgccggt gctgttcatc ttcaggaact gccgcagctt tctggcggct 420
ctgaacagga acatgccttc tttgttggcg tcgcagatgt gccgcttgaa gaagttgaac 480
tcgttgttca ggcagttgct gccgatttcc ttcatgctgt ccagcagctg gtcgatggac 540
accatcagca cgctctcgta ctgcttgccg tccttgccct cgatgtcgca gtcgctgctg 600
gccacaggca gcagcaccag gatcaggggg ggcaggccga agatgtaccg gaaggacacg 660
tggaacatgg tggcggccat atggatccaa cgaatgtcga gaggctggat cggtcccggt 720
gtcttctatg gaggtcaaaa cagcgtggat ggcgtctcca ggcgatctga cggttcacta 780
aacgagctct gcttatatag gcctcccacc gtacacgcct agacgtcacg ccttctgtat 840
gaaacagttt ttcctccacg ccttctgtat gaaacagttt ttcctccacg ccttctgtat 900
gaaacagttt ttcctccgct agcgagctca ggtaccggcc agttaggccg atatcatgca 960
tcgtgaggct ccggtgcccg tcagtgggca gagcgcacat cgcccacagt ccccgagaag 1020
ttggggggag gggtcggcaa ttgaaccggt gcctagagaa ggtggcgcgg ggtaaactgg 1080
gaaagtgatg tcgtgtactg gctccgcctt tttcccgagg gtgggggaga accgtatata 1140
agtgcagtag tcgccgtgaa cgttcttttt cgcaacgggt ttgccgccag aacacaggta 1200
agtgccgtgt gtggttcccg cgggcctggc ctctttacgg gttatggccc ttgcgtgcct 1260
tgaattactt ccacctggct gcagtacgtg attcttgatc ccgagcttcg ggttggaagt 1320
gggtgggaga gttcgaggcc ttgcgcttaa ggagcccctt cgcctcgtgc ttgagttgag 1380
gcctggcctg ggcgctgggg ccgccgcgtg cgaatctggt ggcaccttcg cgcctgtctc 1440
gctgctttcg ataagtctct agccatttaa aatttttgat gacctgctgc gacgcttttt 1500
ttctggcaag atagtcttgt aaatgcgggc caagatctgc acactggtat ttcggttttt 1560
ggggccgcgg gcggcgacgg ggcccgtgcg tcccagcgca catgttcggc gaggcggggc 1620
ctgcgagcgc ggccaccgag aatcggacgg gggtagtctc aagctggccg gcctgctctg 1680
gtgcctggcc tcgcgccgcc gtgtatcgcc ccgccctggg cggcaaggct ggcccggtcg 1740
gcaccagttg cgtgagcgga aagatggccg cttcccggcc ctgctgcagg gagctcaaaa 1800
tggaggacgc ggcgctcggg agagcgggcg ggtgagtcac ccacacaaag gaaaagggcc 1860
tttccgtcct cagccgtcgc ttcatgtgac tccactgagt accgggcgcc gtccaggcac 1920
ctcgattagt tctcgtgctt ttggagtacg tcgtctttag gttgggggga ggggttttat 1980
gcgatggagt ttccccacac tgagtgggtg gagactgaag ttaggccagc ttggcacttg 2040
atgtaattct ccttggaatt tgcccttttt gagtttggat cttggttcat tctcaagcct 2100
cagacagtgg ttcaaagttt ttttcttcca tttcaggtgt cgtgagctag ccgccaccat 2160
gaagaagcac ctgaccacct ttctcgtgat cctgtggctg tacttctacc ggggcaacgg 2220
caagaaccag gtggaacaga gcccccagag cctgatcatc ctggaaggca agaactgcac 2280
cctgcagtgc aactacaccg tgtccccctt cagcaacctg cggtggtaca agcaggacac 2340
cggcagaggc cctgtgtccc tgaccatcct gaccttcagc gagaacacca agagcaacgg 2400
ccggtacacc gccaccctgg acgccgatac aaagcagagc agcctgcaca tcaccgccag 2460
ccagctgagc gatagcgcca gctacatctg cgtggtgtcc ggcggcacag acagctgggg 2520
caagctgcag tttggcgccg gaacacaggt ggtcgtgacc cccgacatcc agaaccctga 2580
ccctgccgtg taccagctgc gggacagcaa gagcagcgac aagagcgtgt gcctgttcac 2640
cgacttcgac agccagacca acgtgtccca gagcaaggac agcgacgtgt acatcaccga 2700
caagaccgtg ctggacatgc ggagcatgga cttcaagagc aatagcgccg tggcctggtc 2760
caacaagagc gacttcgcct gcgccaacgc cttcaacaac agcattatcc ccgaggacac 2820
attcttccca agccccgaga gcagctgcga cgtcaagctg gtggaaaaga gcttcgagac 2880
agacaccaac ctgaacttcc agaacctgag cgtgatcggc ttcagaatcc tgctgctgaa 2940
ggtggccggc ttcaacctgc tgatgaccct gagactgtgg tccagcggca gccgggccaa 3000
gagatctgga tccggcgcta ccaactttag cctgctgaag caggccgggg acgtggaaga 3060
aaaccctggc cctaggatgg ccagcctgct gttcttctgc ggcgccttct acctgctggg 3120
caccggctct atggatgccg acgtgaccca gaccccccgg aacagaatca ccaagaccgg 3180
caagcggatc atgctggaat gctcccagac caagggccac gaccggatgt actggtacag 3240
acaggaccct ggcctgggcc tgcggctgat ctactacagc ttcgacgtga aggacatcaa 3300
caagggcgag atcagcgacg gctacagcgt gtccagacag gctcaggcca agttcagcct 3360
gtccctggaa agcgccatcc ccaaccagac cgccctgtac ttttgtgcca caagcggcca 3420
gggcgcctac gaggagcagt tctttggccc tggcacccgg ctgacagtgc tggaagatct 3480
gaagaacgtg ttccccccag aggtggccgt gttcgagcct tctgaggccg aaatcagcca 3540
cacccagaaa gccacactcg tgtgtctggc caccggcttc taccccgacc acgtggaact 3600
gtcttggtgg gtcaacggca aagaggtgca cagcggcgtg tccaccgatc cccagcctct 3660
gaaagaacag cccgccctga acgacagccg gtactgcctg agcagcagac tgagagtgtc 3720
cgccaccttc tggcagaacc ccagaaacca cttcagatgc caggtgcagt tttacggcct 3780
gagcgagaac gacgagtgga cccaggacag agccaagccc gtgacacaga tcgtgtctgc 3840
cgaagcttgg gggcgcgccg attgtggctt taccagcgag agctaccagc agggcgtgct 3900
gagcgccacc atcctgtacg agatcctgct gggaaaggcc acactgtacg ccgtgctggt 3960
gtctgccctg gtgctgatgg ccatggtcaa gcggaaggac agccggggct aataagtcga 4020
c 4021
<210> 11
<211> 617
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TCR2
<400> 11
Met Lys Lys His Leu Thr Thr Phe Leu Val Ile Leu Trp Leu Tyr Phe
1 5 10 15
Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Gln Val Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu
20 25 30
Ile Ile Leu Glu Gly Lys Asn Cys Thr Leu Gln Cys Asn Tyr Thr Val
35 40 45
Ser Pro Phe Ser Asn Leu Arg Trp Tyr Lys Gln Asp Thr Gly Arg Gly
50 55 60
Pro Val Ser Leu Thr Ile Leu Thr Phe Ser Glu Asn Thr Lys Ser Asn
65 70 75 80
Gly Arg Tyr Thr Ala Thr Leu Asp Ala Asp Thr Lys Gln Ser Ser Leu
85 90 95
His Ile Thr Ala Ser Gln Leu Ser Asp Ser Ala Ser Tyr Ile Cys Val
100 105 110
Val Ser Gly Gly Thr Asp Ser Trp Gly Lys Leu Gln Phe Gly Ala Gly
115 120 125
Thr Gln Val Val Val Thr Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val
130 135 140
Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe
145 150 155 160
Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp
165 170 175
Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe
180 185 190
Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys
195 200 205
Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro
210 215 220
Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu
225 230 235 240
Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg
245 250 255
Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg
260 265 270
Leu Trp Ser Ser Gly Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr
275 280 285
Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly
290 295 300
Pro Arg Met Ala Ser Leu Leu Phe Phe Cys Gly Ala Phe Tyr Leu Leu
305 310 315 320
Gly Thr Gly Ser Met Asp Ala Asp Val Thr Gln Thr Pro Arg Asn Arg
325 330 335
Ile Thr Lys Thr Gly Lys Arg Ile Met Leu Glu Cys Ser Gln Thr Lys
340 345 350
Gly His Asp Arg Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu
355 360 365
Arg Leu Ile Tyr Tyr Ser Phe Asp Val Lys Asp Ile Asn Lys Gly Glu
370 375 380
Ile Ser Asp Gly Tyr Ser Val Ser Arg Gln Ala Gln Ala Lys Phe Ser
385 390 395 400
Leu Ser Leu Glu Ser Ala Ile Pro Asn Gln Thr Ala Leu Tyr Phe Cys
405 410 415
Ala Thr Ser Gly Gln Gly Ala Tyr Glu Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly
420 425 430
Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu
435 440 445
Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys
450 455 460
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu
465 470 475 480
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr
485 490 495
Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr
500 505 510
Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro
515 520 525
Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn
530 535 540
Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser
545 550 555 560
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr
565 570 575
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
580 585 590
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala
595 600 605
Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
610 615
<210> 12
<211> 2512
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sequence covering the region between the Nhel and Sall
restriction sites
<400> 12
gctagcgccg ccaccatgtt ccacgtgtcc ttccggtaca tcttcggcct gccccccctg 60
atcctggtgc tgctgcctgt ggccagcagc gactgcgaca tcgagggcaa ggacggcaag 120
cagtacgaga gcgtgctgat ggtgtccatc gaccagctgc tggacagcat gaaggaaatc 180
ggcagcaact gcctgaacaa cgagttcaac ttcttcaagc ggcacatctg cgacgccaac 240
aaagaaggca tgttcctgtt cagagccgcc agaaagctgc ggcagttcct gaagatgaac 300
agcaccggcg acttcgacct gcatctgctg aaagtgtccg agggcaccac catcctgctg 360
aattgcaccg gccaagtgaa gggcagaaag cctgccgccc tgggagaagc ccagcctacc 420
aagagcctgg aagagaacaa gtccctgaaa gagcagaaga aactgaacga cctgtgcttc 480
ctgaagcggc tgctgcagga aatcaagacc tgctggaaca agatcctgat gggcaccaaa 540
gagcacggaa gcagagccaa gagaagcggc tctggcgcgc ccgtgaagca gaccctgaac 600
ttcgacctgc tgaaactggc cggcgacgtg gaaagcaacc ctggccctat gaagaagcac 660
ctgaccacct ttctcgtgat cctgtggctg tacttctacc ggggcaacgg caagaaccag 720
gtggaacaga gcccccagag cctgatcatc ctggaaggca agaactgcac tctgcagtgc 780
aactacaccg tgtccccctt cagcaacctg cgctggtaca agcaggatac cggcagaggc 840
cctgtgtccc tgaccatcct gaccttcagc gagaacacca agagcaacgg ccggtacacc 900
gccaccctgg acgccgatac aaagcagagc agcctgcaca tcaccgcctc ccagctgagc 960
gatagcgcca gctacatctg cgtggtgtcc ggcggcacag acagctgggg caagctgcag 1020
tttggcgccg gaacacaggt ggtcgtgacc cccgacatcc agaaccctga ccctgccgtg 1080
taccagctgc gggacagcaa gagcagcgac aagagcgtgt gcctgttcac cgacttcgac 1140
tcccagacca acgtgtccca gagcaaggac agcgacgtgt acatcaccga caagaccgtg 1200
ctggatatgc ggagcatgga cttcaagagc aatagcgccg tggcctggtc taacaagagc 1260
gacttcgcct gcgccaacgc cttcaacaac agcattatcc ccgaggacac attcttccca 1320
agccccgaga gcagctgcga cgtgaaactg gtggaaaaga gcttcgagac agacaccaac 1380
ctgaatttcc agaacctgag cgtgatcggc ttccggatcc tgctgctgaa ggtggccgga 1440
ttcaacctgc tgatgaccct gcggctgtgg tcctctggct ctcgggccaa gagaagcggc 1500
agcggcgcca ccaatttcag cctgctgaag caggcagggg atgtggaaga gaatcccggc 1560
cctagaatgg cctccctgct gtttttctgc ggcgccttct acctgctggg gaccggcagc 1620
atggacgctg acgtgaccca gaccccccgg aacagaatca ccaagaccgg caagcggatc 1680
atgctggaat gcagccagac aaagggccac gaccggatgt actggtacag acaggatcca 1740
ggactgggcc tgaggctgat ctactacagc ttcgatgtga aggacatcaa caagggcgag 1800
atcagcgacg gctacagcgt gtccagacag gcccaggcca agttctccct gagcctggaa 1860
agcgccatcc ccaaccagac cgccctgtac ttttgtgcca caagcggcca gggcgcctac 1920
gaggaacagt tctttggccc tggcacccgg ctgacagtgc tggaagatct gaagaacgtg 1980
ttccccccag aggtggcagt gttcgagcct agcgaggccg agatctccca cacccagaaa 2040
gccacactcg tgtgtctggc caccggattc taccccgacc atgtggaact gtcttggtgg 2100
gtcaacggca aagaggtgca cagcggcgtg tccaccgatc cccagcctct gaaagaacag 2160
cccgccctga acgacagccg gtactgcctg agcagcagac tgagagtgtc cgccaccttc 2220
tggcagaacc ccagaaatca cttcagatgc caggtgcagt tttacggcct gagcgagaac 2280
gacgagtgga cccaggatag ggccaagccc gtgactcaga tcgtgtctgc cgaagcctgg 2340
ggcagagccg attgcggctt taccagcgag agctaccagc agggcgtgct gagcgccacc 2400
atcctgtacg agatcctgct gggcaaggcc acactgtacg ccgtgctggt gtctgccctg 2460
gtgctgatgg ccatggtcaa gcggaaggac agccggggct gatgaggtcg ac 2512
<210> 13
<211> 828
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Constitutive IL-7_TCR2
<400> 13
Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Leu Pro Pro Leu Ile
1 5 10 15
Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys
20 25 30
Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu Met Val Ser Ile Asp Gln Leu
35 40 45
Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe
50 55 60
Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe
65 70 75 80
Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser
85 90 95
Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu Lys Val Ser Glu Gly Thr Thr
100 105 110
Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val Lys Gly Arg Lys Pro Ala Ala
115 120 125
Leu Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Ser Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu
130 135 140
Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu
145 150 155 160
Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu
165 170 175
His Gly Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Pro Val Lys Gln
180 185 190
Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn
195 200 205
Pro Gly Pro Met Lys Lys His Leu Thr Thr Phe Leu Val Ile Leu Trp
210 215 220
Leu Tyr Phe Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Gln Val Glu Gln Ser Pro
225 230 235 240
Gln Ser Leu Ile Ile Leu Glu Gly Lys Asn Cys Thr Leu Gln Cys Asn
245 250 255
Tyr Thr Val Ser Pro Phe Ser Asn Leu Arg Trp Tyr Lys Gln Asp Thr
260 265 270
Gly Arg Gly Pro Val Ser Leu Thr Ile Leu Thr Phe Ser Glu Asn Thr
275 280 285
Lys Ser Asn Gly Arg Tyr Thr Ala Thr Leu Asp Ala Asp Thr Lys Gln
290 295 300
Ser Ser Leu His Ile Thr Ala Ser Gln Leu Ser Asp Ser Ala Ser Tyr
305 310 315 320
Ile Cys Val Val Ser Gly Gly Thr Asp Ser Trp Gly Lys Leu Gln Phe
325 330 335
Gly Ala Gly Thr Gln Val Val Val Thr Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp
340 345 350
Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val
355 360 365
Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys
370 375 380
Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser
385 390 395 400
Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp
405 410 415
Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr
420 425 430
Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys
435 440 445
Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile
450 455 460
Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met
465 470 475 480
Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Gly Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser
485 490 495
Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu
500 505 510
Asn Pro Gly Pro Arg Met Ala Ser Leu Leu Phe Phe Cys Gly Ala Phe
515 520 525
Tyr Leu Leu Gly Thr Gly Ser Met Asp Ala Asp Val Thr Gln Thr Pro
530 535 540
Arg Asn Arg Ile Thr Lys Thr Gly Lys Arg Ile Met Leu Glu Cys Ser
545 550 555 560
Gln Thr Lys Gly His Asp Arg Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly
565 570 575
Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Tyr Ser Phe Asp Val Lys Asp Ile Asn
580 585 590
Lys Gly Glu Ile Ser Asp Gly Tyr Ser Val Ser Arg Gln Ala Gln Ala
595 600 605
Lys Phe Ser Leu Ser Leu Glu Ser Ala Ile Pro Asn Gln Thr Ala Leu
610 615 620
Tyr Phe Cys Ala Thr Ser Gly Gln Gly Ala Tyr Glu Glu Gln Phe Phe
625 630 635 640
Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe
645 650 655
Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His
660 665 670
Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp
675 680 685
His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly
690 695 700
Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp
705 710 715 720
Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp
725 730 735
Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu
740 745 750
Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln
755 760 765
Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser
770 775 780
Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile
785 790 795 800
Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val
805 810 815
Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
820 825
<210> 14
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IL2 promoter NFAT TRE
<400> 14
ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt 30
<210> 15
<211> 138
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Minimal CMV promoter
<400> 15
taggcgtgta cggtgggagg cctatataag cagagctcgt ttagtgaacc gtcagatcgc 60
ctggagacgc catccacgct gttttgacct ccatagaaga caccgggacc gatccagcct 120
ctcgacattc gttggatc 138
<210> 16
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Kozak sequence
<400> 16
gccgccacca tg 12
<210> 17
<211> 29
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NHEI_IL_7F
<400> 17
taatgctagc gccgccacca tgttccacg 29
<210> 18
<211> 73
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL7T2AR
<400> 18
cagcaggctg cctctgccct cgccagagcc gcttctcttg gctctgcttc cgtgctcttt 60
ggtgcccatc agg 73
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> T2AF
<400> 19
agggcagagg cagcctgctg 20
<210> 20
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BETA_SAL_REVIII
<400> 20
attattgtcg acttagcccc ggctgtcctt ccgcttcacc 40
<210> 21
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 21
taatgctagc gccgccacca tgttccacgt gtcc 34
<210> 22
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 22
cttcacgggc gcgccagagc cgcttctctt gg 32
<210> 23
<211> 1054
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADB967 selection
<400> 23
aggcaccggt tcaattgccg acccctcccc ccaacttctc ggggactgtg ggcgatgtgc 60
gctctgccca ctgacgggca ccggagcctc acgatgcatg atatcggcct aactggccgg 120
tacctgagct cgctagcgga ggaaaaactg tttcatacag aaggcgtgga ggaaaaactg 180
tttcatacag aaggcgtgga ggaaaaactg tttcatacag aaggcgtgac gtctaggcgt 240
gtacggtggg aggcctatat aagcagagct cgtttagtga accgtcagat cgcctggaga 300
cgccatccac gctgttttga cctccataga agacaccggg accgatccag cctctcgaca 360
ttcgttggat ccatatggcc gccaccatgt tccacgtgtc cttccggtac atcttcggcc 420
tgccccccct gatcctggtg ctgctgcctg tggccagcag cgactgcgac atcgagggca 480
aggacggcaa gcagtacgag agcgtgctga tggtgtccat cgaccagctg ctggacagca 540
tgaaggaaat cggcagcaac tgcctgaaca acgagttcaa cttcttcaag cggcacatct 600
gcgacgccaa caaagaaggc atgttcctgt tcagagccgc cagaaagctg cggcagttcc 660
tgaagatgaa cagcaccggc gacttcgacc tgcatctgct gaaagtgtcc gagggcacca 720
ccatcctgct gaattgcacc ggccaagtga agggcagaaa gcctgccgcc ctgggagaag 780
cccagcctac caagagcctg gaagagaaca agtccctgaa agagcagaag aaactgaacg 840
acctgtgctt cctgaagcgg ctgctgcagg aaatcaagac ctgctggaac aagatcctga 900
tgggcaccaa agagcactga ctcgagaact tgtttattgc agcttataat ggttacaaat 960
aaagcaatag catcacaaat ttcacaaata aagcattttt ttcactgcat tctagttgtg 1020
gtttgtccaa actcatcaat gtatcttaac gcgt 1054
<210> 24
<211> 181
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Translation ORF/CDS
<400> 24
Met Ala Ala Thr Met Phe His Val Ser Phe Arg Tyr Ile Phe Gly Leu
1 5 10 15
Pro Pro Leu Ile Leu Val Leu Leu Pro Val Ala Ser Ser Asp Cys Asp
20 25 30
Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu Met Val Ser
35 40 45
Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser Asn Cys Leu
50 55 60
Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp Ala Asn Lys
65 70 75 80
Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg Gln Phe Leu
85 90 95
Lys Met Asn Ser Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu Lys Val Ser
100 105 110
Glu Gly Thr Thr Ile Leu Leu Asn Cys Thr Gly Gln Val Lys Gly Arg
115 120 125
Lys Pro Ala Ala Leu Gly Glu Ala Gln Pro Thr Lys Ser Leu Glu Glu
130 135 140
Asn Lys Ser Leu Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Leu
145 150 155 160
Lys Arg Leu Leu Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys Ile Leu Met
165 170 175
Gly Thr Lys Glu His
180
Claims (49)
- 다음을 포함하는 핵산 작제물:
(i) 생리활성 분자를 암호화하는 제1 뉴클레오티드 서열;
(ii) 항원 수용체를 암호화하는 제2 뉴클레오티드 서열;
(iii) 상기 제1 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 유도성 프로모터; 및
(iv) 상기 제2 뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 구성 프로모터. - 제1항에 있어서, 상기 유도성 프로모터로부터의 발현은 T 세포의 활성화에 의해 유도되는, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도성 프로모터는 활성화된 T 세포의 핵 인자(NFAT) 전사 반응 요소(TRE)를 포함하는, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NFAT TRE는 서열번호 14의 핵산 서열 또는 그의 변이체를 갖는, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도성 프로모터는 상기 NFAT TRE를 3 카피(copy) 이상 포함하는, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 작제물은 서열번호 1의 서열을 포함하는, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성 프로모터는 인간 신장(elongation) 인자-1 알파 프로모터인, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오티드 서열은 사이토카인을 암호화하는, 핵산 작제물.
- 제8항에 있어서, 상기 사이토카인은 인터루킨 7(interleukin 7, IL-7)인, 핵산 작제물.
- 제9항에 있어서, 상기 IL-7은 인간 IL-7인, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 수용체는 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR)인, 핵산 작제물.
- 제11항에 있어서, 상기 TCR은 친화성 강화 TCR인, 핵산 작제물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 TCR은 항원의 펩티드 단편을 표시하는 MHC에 특이적으로 결합하는, 핵산 작제물.
- 제13항에 있어서, 상기 항원은 상기 암세포에 의해 발현되는 종양 항원인, 핵산 작제물.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TCR은 서열번호 5, 6 또는 11 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 수용체는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)인, 핵산 작제물.
- 제16항에 있어서, 상기 CAR은 세포에 의해 발현된 항원에 특이적으로 결합하는, 핵산 작제물.
- 제17항에 있어서, 상기 항원은 상기 암세포에 의해 발현되는 종양 항원인, 핵산 작제물.
- 제14항 또는 제18항에 있어서, 상기 종양 항원은 NY-ESO-1 또는 MAGE-A10인, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 뉴클레오티드 서열은 제1 방향으로 발현을 위해 구성되고, 상기 제2 뉴클레오티드 서열은 제1 방향으로 발현을 위해 구성되는, 핵산 작제물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물을 포함하는 벡터.
- 제21항에 있어서, 상기 벡터는 렌티바이러스 벡터인, 벡터.
- 제21항 또는 제22항에 따른 벡터를 포함하는 바이러스 입자.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물, 벡터 또는 바이러스 입자를 포함하는 T 세포의 집단.
- 이종 항원 수용체를 구성적으로 발현하고 T 세포 활성화 시 생리활성 분자를 유도적으로 발현하는 T 세포의 집단.
- 제25항에 있어서, 상기 생리활성 분자를 암호화하는 상기 뉴클레오티드 서열은 유도성 프로모터에 작동가능하게 연결되고, 상기 이종 항원 수용체를 암호화하는 상기 뉴클레오티드 서열은 구성 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 집단.
- 제26항에 있어서, 상기 유도성 프로모터는 활성화된 T 세포의 핵 인자(NFAT) 전사 반응 요소(TRE)를 포함하는, 집단.
- 제27항에 있어서, 상기 NFAT TRE는 서열번호 14 또는 그의 변이체의 핵산 서열을 갖는, 집단.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유도성 프로모터는 상기 NFAT TRE를 3 카피 이상 포함하는, 집단.
- 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성 프로모터는 인간 신장 인자-1 알파 프로모터인, 집단.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1뉴클레오티드 서열은 사이토카인을 암호화하는, 집단.
- 제31항에 있어서, 상기 사이토카인은 인터루킨 7(IL-7)인, 집단.
- 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 수용체는 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 집단.
- 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 T 세포 집단 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 T 세포의 집단.
- 개체의 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 T 세포의 집단.
- 개체의 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 T 세포의 집단의 용도.
- 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 T 세포의 집단을 암을 앓는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제36항, 제37항, 또는 제38항에 있어서, 상기 암은 상기 항원 수용체에 결합하는 하나 이상의 암 세포의 존재를 특징으로 하는, 사용을 위한 집단, 용도, 또는 방법.
- 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포는 자가 유래인, 사용을 위한 집단, 용도 또는 방법.
- 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포는 동종 이계인, 사용을 위한 집단, 용도 또는 방법.
- 변형 T 세포의 집단을 생산하는 방법으로서,
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 핵산 작제물 또는 벡터를 공여자 개체로부터 수득된 T 세포의 집단으로 도입하여 변형 T 세포의 집단을 생산하는 단계를 포함하는, 방법. - 제42항에 있어서, 상기 변형 T 세포를 확장 및/또는 저장하는, 방법.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 변형 T 세포 집단을 약학적으로 허용 가능한 부형제로 제형화하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형 T 세포의 집단을 수용자 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 수용자 개체는 암 병태를 갖는, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 암 병태는 상기 항원 수용체에 결합하는 하나 이상의 암 세포의 존재를 특징으로 하는, 방법.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 개체와 상기 수용자 개체가 동일한, 방법.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공여자 개체와 상기 수용자 개체가 상이한, 방법.
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|---|---|---|---|
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