JP2022523009A - 脱免疫化志賀毒素aサブユニットエフェクターを含むcd38結合性タンパク質 - Google Patents
脱免疫化志賀毒素aサブユニットエフェクターを含むcd38結合性タンパク質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022523009A JP2022523009A JP2021541634A JP2021541634A JP2022523009A JP 2022523009 A JP2022523009 A JP 2022523009A JP 2021541634 A JP2021541634 A JP 2021541634A JP 2021541634 A JP2021541634 A JP 2021541634A JP 2022523009 A JP2022523009 A JP 2022523009A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- sequence
- shiga toxin
- amino acid
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 title claims abstract description 489
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 290
- 239000012636 effector Substances 0.000 title claims abstract description 279
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 274
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 83
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 title claims description 79
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 423
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 398
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 389
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 223
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 217
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 106
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 91
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 90
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 75
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 9
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 6
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 241000018778 Potamocarcinus magnus Species 0.000 claims 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 79
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 54
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 37
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 37
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 29
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 28
- 108010017898 Shiga Toxins Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 abstract 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 250
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 250
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 248
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 248
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 202
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 202
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 202
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 200
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 143
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 137
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 112
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 103
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 78
- 102100034047 Heat shock factor protein 4 Human genes 0.000 description 66
- 101001016879 Homo sapiens Heat shock factor protein 4 Proteins 0.000 description 66
- 230000006870 function Effects 0.000 description 62
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 60
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 58
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 55
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 55
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 46
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 46
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 40
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 39
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 37
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 37
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 36
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 36
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 36
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 30
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 28
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 23
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 22
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 21
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 20
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 14
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 12
- 101100438926 Macaca fascicularis CD38 gene Proteins 0.000 description 11
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 11
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 10
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 10
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 102220585487 Short-chain dehydrogenase/reductase family 42E member 1_D53N_mutation Human genes 0.000 description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 8
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 6
- 102200081477 rs1554102559 Human genes 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- NGNQZCDZXSOVQU-UHFFFAOYSA-N 8,16,18,26,34,36-hexahydroxyhentetracontane-2,6,10,14,24,28,32-heptone Chemical compound CCCCCC(O)CC(O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(=O)CCCCCC(O)CC(O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(=O)CCCC(C)=O NGNQZCDZXSOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000939689 Araneus ventricosus U2-aranetoxin-Av1a Proteins 0.000 description 5
- 101000633673 Buthacus arenicola Beta-insect depressant toxin BaIT2 Proteins 0.000 description 5
- 101000654318 Centruroides noxius Beta-mammal toxin Cn2 Proteins 0.000 description 5
- 102220586060 Chemerin-like receptor 2_K11A_mutation Human genes 0.000 description 5
- 101001028695 Chironex fleckeri Toxin CfTX-2 Proteins 0.000 description 5
- 102220501366 Cytosolic iron-sulfur assembly component 3_R55A_mutation Human genes 0.000 description 5
- 102220502949 Geranylgeranyl transferase type-2 subunit alpha_G46P_mutation Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 102220633909 PRKCA-binding protein_L49A_mutation Human genes 0.000 description 5
- 102220563173 Probable carboxypeptidase X1_V88A_mutation Human genes 0.000 description 5
- 102220489655 Serine/threonine-protein kinase D1_R84A_mutation Human genes 0.000 description 5
- 102220502125 Thioredoxin domain-containing protein 8_E61A_mutation Human genes 0.000 description 5
- 102220579441 Transthyretin_D58V_mutation Human genes 0.000 description 5
- 102220579297 Transthyretin_S43N_mutation Human genes 0.000 description 5
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 5
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 5
- 102220352755 c.171C>G Human genes 0.000 description 5
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 5
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 5
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 5
- 102220229124 rs1064795659 Human genes 0.000 description 5
- 102200032056 rs111033630 Human genes 0.000 description 5
- 102220007621 rs137853162 Human genes 0.000 description 5
- 102220075939 rs146993892 Human genes 0.000 description 5
- 102200071029 rs202003795 Human genes 0.000 description 5
- 102200065863 rs387906775 Human genes 0.000 description 5
- 102220057402 rs730881760 Human genes 0.000 description 5
- 102220094019 rs757569689 Human genes 0.000 description 5
- 102220075938 rs768714949 Human genes 0.000 description 5
- 102220076183 rs796052896 Human genes 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 101001023095 Anemonia sulcata Delta-actitoxin-Avd1a Proteins 0.000 description 4
- 101000641989 Araneus ventricosus Kunitz-type U1-aranetoxin-Av1a Proteins 0.000 description 4
- 101001028691 Carybdea rastonii Toxin CrTX-A Proteins 0.000 description 4
- 101000685083 Centruroides infamatus Beta-toxin Cii1 Proteins 0.000 description 4
- 101000685085 Centruroides noxius Toxin Cn1 Proteins 0.000 description 4
- 101001028688 Chironex fleckeri Toxin CfTX-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000644407 Cyriopagopus schmidti U6-theraphotoxin-Hs1a Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000679608 Phaeosphaeria nodorum (strain SN15 / ATCC MYA-4574 / FGSC 10173) Cysteine rich necrotrophic effector Tox1 Proteins 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102220579466 Transthyretin_D58A_mutation Human genes 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 polynucleosides Proteins 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 102220340766 rs1555191832 Human genes 0.000 description 4
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 230000006782 ER associated degradation Effects 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 101000671638 Homo sapiens Vesicle transport protein USE1 Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- 102100027036 Midnolin Human genes 0.000 description 3
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 3
- 102100040106 Vesicle transport protein USE1 Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102220005276 rs33919924 Human genes 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010011170 Ala-Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 2
- 101000835996 Caenorhabditis elegans Slit homolog 1 protein Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101150057659 Mlac1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101100000406 Neosartorya fumigata (strain ATCC MYA-4609 / Af293 / CBS 101355 / FGSC A1100) abr2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 102220515626 Pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase 2_Y77S_mutation Human genes 0.000 description 2
- 101150104869 SLT2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150011439 abr1 gene Proteins 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 102100024365 Arf-GAP domain and FG repeat-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229940124295 CD38 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100012887 Drosophila melanogaster btl gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012878 Drosophila melanogaster htl gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 101710089384 Extracellular protease Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 241000192016 Finegoldia magna Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000581408 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N L-canavanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCONC(N)=N FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N L-selenocysteine Chemical compound [SeH]C[C@H](N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N L-thialysine Chemical compound NCCSC[C@H](N)C(O)=O GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010045503 Myeloma Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005717 Myeloma Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N O-guanidino-DL-homoserine Natural products OC(=O)C(N)CCON=C(N)N FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150111022 STX1A gene Proteins 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108010091769 Shiga Toxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090763 Shiga Toxin 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108010076818 TEV protease Proteins 0.000 description 1
- 102000011362 Thioredoxin domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001669 Thioredoxin domains Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100040362 Tumor protein D53 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 102000021178 chitin binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011157 chitin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005574 cross-species transmission Effects 0.000 description 1
- 108091001629 crustin Proteins 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000010039 intracellular degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002473 ribonucleic acid immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220002513 rs121908938 Human genes 0.000 description 1
- 102220080600 rs797046116 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
- C07K14/25—Shigella (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/005—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies constructed by phage libraries
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2497—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing N- glycosyl compounds (3.2.2)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/02—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2) hydrolysing N-glycosyl compounds (3.2.2)
- C12Y302/02022—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2) hydrolysing N-glycosyl compounds (3.2.2) rRNA N-glycosylase (3.2.2.22)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/55—Fusion polypeptide containing a fusion with a toxin, e.g. diphteria toxin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本出願は、各々、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、2019年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/945,107号、2019年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/945,106号及び2019年1月23日に出願された米国仮特許出願第62/795,633号の利益を主張する。
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体において組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形式のコピー(ファイル名:MTEM_009_01WO_SeqList_ST25 UPDATED 23 JAN 2020.txt、記録日2020年1月23日、ファイルサイズ238キロバイト)。
本発明は、各々(1)CD38結合性領域又はドメイン及び(2)志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド(「志賀毒素エフェクターポリペプチド」)を含む結合性タンパク質(各結合性タンパク質は「CD38結合性タンパク質」である)に関する。
以下は、本発明の理解において有用でありうる情報を含む。ここで提供される情報が先行技術である、若しくは本発明に関連するという承認又は本明細書において具体的に若しくは暗に言及される任意の刊行物若しくは文書が先行技術であるという承認ではない。
本明細書に記載されるように、本発明は、少なくとも1つの志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド及び少なくとも1つのCD38結合性ドメインを、任意のリンカーと共に含むCD38結合性融合タンパク質を提供する。
本発明は、CD38結合性タンパク質、及びその組成物の多様な実施形態を提供し、各CD38結合性タンパク質は、(1)志賀毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーのAサブユニットに由来する少なくとも1つの志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドと、(2)以下に記載されるように、リンカーを有していてもよい、CD38分子の細胞外部分に特異的に結合することが可能な少なくとも1つのCD38結合性領域とを含む。本発明の各CD38結合性タンパク質については、少なくとも1つの結合性領域は、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド、例えば、免疫グロブリン型結合性領域などに対して異種である。
これらの、本発明の特色、態様、及び利点、並びに他の、本発明の特色、態様、及び利点は、以下の記載、付属の特許請求の範囲、及び添付の図に照らして、よく理解されるであろう。本発明の前述の要素は、本発明の他の実施形態を行うために、本明細書の以下で、そのような複合又は除去に反対する言明がなされない限りにおいて、個別に組み合わされる場合もあり、自由に除去される場合もある。
本発明は、CD38に結合し、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドを含む結合性タンパク質(リンカーを含んでもよい;「CD38結合性融合タンパク質」と本明細書において呼ばれる)の属を提供する。本発明のCD38結合性融合タンパク質は、例えば、(1)CD38発現細胞の増殖を阻害する分子として、(2)CD38発現細胞を殺滅するための細胞毒性分子として、(3)他の細胞の中で特定のCD38陽性細胞型(複数可)を選択的に殺滅するために、(4)カーゴ分子を、CD38発現細胞の内部へと送達するための非毒性送達媒体として、(5)CD38発現細胞が関与する疾患及び状態の診断、予後又は特徴付けのための診断用分子として、及び(6)多発性骨髄腫のような造血器がんを含むいくつかの血液がん及びCD38陽性細胞増殖障害など、CD38発現細胞が関与する様々な疾患、障害、及び状態を治療するための治療用分子として有用である。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質は、それを必要とする対象において、非ホジキンリンパ腫(NHL;non-Hodgkin's lymphoma)、バーキットリンパ腫(BL;Burkitt’s lymphoma)、B慢性リンパ性白血病(B-CLL;B chronic lymphocytic leukemia)、B及びT急性リンパ性白血病(ALL;acute lymphocytic leukemia)、T細胞リンパ腫(TCL;T cell lymphoma)、急性骨髄性白血病(AML;acute myeloid leukemia)、有毛細胞白血病(HCL;hairy cell leukemia)、ホジキンリンパ腫(HL;Hodgkin's Lymphoma)、及び慢性骨髄性白血病(CML;chronic myeloid leukemia)を治療するために使用されうる。一部の実施形態では、本発明のCD38結合性タンパク質は、それを必要とする対象において、再発性又は不応性多発性骨髄腫を治療するために使用されうる。一部の実施形態では、本発明のCD-38結合性タンパク質は、それを必要とする対象において、黒色腫を治療するために使用されうる。
本発明のCD38結合性融合タンパク質は、(1)細胞表面と会合したCD38の細胞外部分に特異的に結合することが可能な結合性領域、及び(2)志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド(本明細書において「志賀毒素エフェクターポリペプチド」と呼ばれる)を含む志賀毒素エフェクターポリペプチド領域を含みうる。一部の実施形態では、本発明の結合性タンパク質は、同一CD38結合性領域のうち2つ又は3つ以上及び同一であるか又は異なっているかに関わらず2つ又は3つ以上の志賀毒素エフェクターポリペプチド領域を含む。本発明のCD38結合性融合タンパク質の1つの限定されない例として、以下により十分に記載されるように、細胞表面と会合している場合にCD38の細胞外部分に特異的に結合する一本鎖可変断片、又は前記のもののホモ二量体を含む免疫グロブリン型結合性領域に融合された志賀毒素エフェクターポリペプチドがある。
一部の実施形態では、本発明のCD38結合性タンパク質は、CD38への、及び/又は例えば、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト霊長類、マウスなど)中のCD38発現性細胞若しくはCD38陽性細胞などの細胞の細胞表面に存在するCD38への、特異的な、高親和性結合を呈することが可能な免疫グロブリン型ポリペプチド(例えば、VH及びVL)を含む、結合性領域(「結合性ドメイン」又は「抗原結合性ドメイン(ABD;antigen binding domain)とも呼ばれる)を含む。
図1に示され、本明細書において記載されるように、本発明のCD38結合性ドメインは、異なるポリペプチド鎖上又は単一ポリペプチド鎖上にありうるVH及びVLドメインを含む。例えば、CD38結合性融合タンパク質が単量体である一部の実施形態では、VH及びVLはscFvを形成しうることに注意されたい。本明細書に記載され、図1に示されるような一部の場合には、VH及びVLは、単一ポリペプチド鎖上にあるが、それらの間のリンカーは、分子内会合を可能にするには短すぎ、したがって、2つの抗CD38結合性領域及び2つの志賀構成要素を含有するホモ二量体が形成される。他の実施形態では、VH及びVLの間のリンカーは、scFv形成を可能にするのに十分に長く、したがって、タンパク質融合物は、単量体である。
本発明の結合性タンパク質は、志賀毒素Aサブユニットに由来する少なくとも1つの志賀毒素エフェクターポリペプチドを含む。志賀毒素エフェクターポリペプチドは、1つ又は2つ以上の志賀毒素機能(例えば、Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010);国際公開第2014/164680号パンフレット、国際公開第2014/164693号パンフレット、国際公開第2015/138435号パンフレット、国際公開第2015/138452号パンフレット、国際公開第2015/113005号パンフレット、国際公開第2015/113007号パンフレット、国際公開第2015/191764号パンフレット、国際公開第2016/196344号パンフレット、国際公開第2017/019623号パンフレット、国際公開第2018/106895号パンフレット、及び国際公開第2018/140427号パンフレットを参照されたい)を呈することが可能な、志賀毒素ファミリーの、志賀毒素Aサブユニットメンバーに由来するポリペプチドであり、カルボキシ末端を有する、志賀毒素A1断片に由来する領域を含む。志賀毒素機能は、例えば、細胞への内在化の増大、エンドソーム区画から細胞質ゾルへの細胞内経路決定の方向付け、細胞内分解の回避、リボソームの触媒性不活化(タンパク質合成の阻害)、並びに細胞増殖抑制効果及び/又は細胞毒性効果の招来を含む。
当技術分野で記載されているように、以下に一般的に記載されるように、本発明のCD38結合性領域との組合せについて用途を見出すいくつかの志賀毒素構成要素がある。具体的には、2019年1月23日に出願された米国仮特許出願第62/795,633号からの実施形態番号1~番号11は、参照によりその全体において具体的に組み込まれる。
一部の実施形態では、表20の配列番号1、配列番号2又は配列番号3において描示されるものなど、野生型志賀毒素エフェクターポリペプチドが使用されうる、(例えば、全て、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、国際公開第2014/164693号パンフレット、国際公開第2015/138435号パンフレット、国際公開第2015/138452号パンフレット、国際公開第2017/019623号パンフレット、特に、野生型配列の配列及び断片については、国際公開第2017/019623号パンフレットの段落[21]において言及されるものなどを参照されたい)。
一部の実施形態では、志賀毒素エフェクターポリペプチドは、その志賀毒素A1断片領域のカルボキシ末端に、破壊されたフーリン切断モチーフを含む(例えば、参照によりその全体において本明細書に明確に組み込まれる、国際公開第2015/191764号パンフレット、具体的には、段落[8]、[9]並びに破壊されたモチーフ及び破壊されたモチーフを含む毒素ポリペプチドの配列を参照されたい)。この関連で特に有用な実施形態は、配列番号46である。
一部の実施形態では、志賀毒素エフェクターポリペプチドは、全て参照により明確に組み込まれる、国際公開第2018/140427号パンフレットの段落[52]、及び国際公開第2015/138435号パンフレットの段落[28]、[107]~[113]に列挙されるものなど、カルボキシ末端の、KDELファミリーのメンバーの、小胞体保持/賦活シグナルモチーフを含む。
一部の実施形態では、結合性タンパク質の志賀毒素エフェクターポリペプチドは、例えば、野生型志賀毒素、野生型志賀毒素ポリペプチド、及び/又は野生型ポリペプチド配列だけを含む、志賀毒素エフェクターポリペプチドなどと比較して脱免疫化される。志賀毒素エフェクターポリペプチド及び/又は志賀毒素Aサブユニットポリペプチドは、天然に存在するのであれ、そうでないのであれ、本明細書で記載される方法、国際公開第2015/113005号パンフレット、国際公開第2015/113007号パンフレット、国際公開第2016/196344号パンフレット、及び国際公開第2018/140427号パンフレットにおいて記載されている方法、並びに/又は当業者に公知の方法によって脱免疫化される場合があり、この場合、結果として得られる分子は、1つ又は2つ以上の志賀毒素Aサブユニット機能を保持する。脱免疫化された、志賀毒素エフェクターポリペプチドは、ポリペプチドを、ヒト対象などの対象へ投与した後の、志賀毒素エフェクターポリペプチドの潜在的抗原性及び/又は潜在的免疫原性を低減するための、少なくとも1つの、推定の、内因性エピトープ領域の破壊を含みうる。
組合せ志賀毒素エフェクターポリペプチドは、2つ又は3つ以上のサブ領域(すなわち、重複しないサブ領域)を含み、この場合、各サブ領域は、以下:(1)内因性のエピトープ内又はエピトープ領域内の破壊、及び(2)A1断片に由来する領域のカルボキシ末端において、破壊されたフーリン切断モチーフのうちの少なくとも1つを含む。
当業者は、例えば、1)潜在的抗原性及び/若しくは潜在的免疫原性を低減する、内因性エピトープの破壊、並びに/或いは2)タンパク質分解性切断を低減する、フーリン切断モチーフの破壊のうちの、1つ又は2つ以上などと共に、志賀毒素エフェクターポリペプチドの、全体的な構造及び機能を維持することにより、それらの生物学的活性を減少させずに、本発明の志賀毒素エフェクターポリペプチド及び結合性タンパク質、並びに前者のうちのいずれかをコードするポリヌクレオチドへと変動が施されうることを認識するであろう。例えば、一部の修飾は、発現を容易としうる、精製を容易としうる、薬物動態特性を改善しうる、及び/又は免疫原性を改善しうる。このような修飾は、当業者に周知であり、例えば、アミノ末端において付加され、起始部位をもたらす、メチオニン、いずれかの末端に配置され、好都合に位置した制限部位又は終結コドンを作出する、さらなるアミノ酸、並びにいずれかの末端へと融合されて、簡便な検出及び/又は精製をもたらす、生化学的アフィニティータグを含む。微生物系(例えば、原核細胞)を使用して作製されるポリペプチドの免疫原性を改善する、一般的な修飾は、例えば、N-ホルミルメチオニン(fMet;N-formylmethionine)の存在は、ヒト対象などの対象において、所望されない免疫応答を誘導しうるため、ポリペプチドを作製した後で、例えば、細菌宿主系などにおける作製時にホルミル化されうる、起始部のメチオニン残基を除去することである。
個別のCD38結合性領域、志賀毒素エフェクターポリペプチド、及び/又は結合性タンパク質の構成要素は、当技術分野で周知である、及び/又は本明細書で記載される、1つ又は2つ以上のリンカーを介して、互いと、適切に連結されうる。個別のポリペプチドの、結合性領域の亜構成要素、例えば、重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)、CDR領域、及び/又はABR領域は、当技術分野で周知である、及び/又は本明細書で記載される、1つ又は2つ以上のリンカーを介して、互いと、適切に連結されうる。本発明のタンパク質性構成要素、例えば、多重鎖結合性領域は、当技術分野で周知である、1つ又は2つ以上のリンカーを介して、互いと、又は、他のポリペプチド構成要素と、適切に連結されうる。ペプチド構成要素、例えば、KDELファミリーの小胞体保持/賦活シグナルモチーフは、当技術分野で周知のタンパク質性リンカーなど、1つ又は2つ以上のリンカーを介して、別の、本発明の構成要素と、適切に連結されうる。
D.本発明のCD38結合性タンパク質の目的では、具体的な順序又は配向性は、具体的に言及されない限りにおいて、構成要素:志賀毒素エフェクターポリペプチド(複数可)、結合性領域(複数可)、及び互いに又は全結合性タンパク質との関係で代わりうる、任意であってもよいリンカー(複数可)について固定されない(例えば、図1を参照されたい)。本発明の結合性タンパク質の構成要素は、結合性領域及び志賀毒素エフェクターポリペプチドの所望の活性(複数可)が、消失しないという条件で、いかなる順序でも配置されうる。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質は、そのN末端からC末端まで、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド-第1のリンカー-VH-第2のリンカー-VLを含む。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質、そのN末端からC末端まで、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド-第1のリンカー-VL-第2のリンカー-VHを含む。CD38結合性融合タンパク質の有用な実施形態。
本発明の志賀毒素エフェクターポリペプチド及び結合性タンパク質の一部の実施形態は、細胞毒性である。本発明のCD38結合性タンパク質の一部の実施形態は、1つ又は2つ以上の志賀毒素エフェクターポリペプチド構成要素の存在のみにより細胞毒性である。志賀毒素のAサブユニットファミリーのメンバーは、各々、細胞の細胞質ゾルに入ると、真核細胞を殺滅することが可能な、酵素的に活性のポリペプチド領域を含む。志賀毒素ファミリーのメンバーは、真核細胞を殺滅するように適応させられているため、例えば、志賀毒素エフェクターポリペプチドの一部の実施形態を含むCD38結合性タンパク質など、志賀毒素に由来する分子についての、強力な細胞殺滅活性を呈しうる。
本発明の一部のCD38結合性タンパク質は、非標的バイスタンダー細胞の存在下における、特異的標的細胞の、選択的殺滅において使用される。細胞をターゲティングする結合性領域(複数可)を介して、志賀毒素エフェクターポリペプチドの、特異的CD38陽性細胞への送達をターゲティングすることにより、本発明の結合性タンパク質は、非標的細胞の存在下で、選択された細胞型の、排他的殺滅又は選択的殺滅を結果としてもたらす、細胞型特異的な、制限的細胞殺滅活性を呈しうる。加えて、本発明のCD38結合性タンパク質を使用する、細胞毒性の志賀毒素エフェクターポリペプチド領域の、細胞ターゲティング型送達は、非標的細胞の存在下で、CD38陽性標的細胞へと、排他的に、又は選択的に制限された、細胞毒性である構成要素を送達する。
本明細書に記載される志賀毒素エフェクターポリペプチド及びCD38結合性タンパク質は、当業者に周知の技法を使用して作製されうる。例えば、本発明の志賀毒素エフェクターポリペプチド及びCD38結合性タンパク質は、標準的合成法により製造される場合もあり、組換え発現系の使用により製造される場合もあり、他の任意の適切な方法により製造される場合もある。したがって、本発明の志賀毒素エフェクターポリペプチド及び結合性タンパク質は、例えば、(1)標準的な固相法又は液相法を使用して、段階的に、又は断片アセンブリーにより、結合性タンパク質のポリペプチド若しくはポリペプチド構成要素を合成し、最終的なポリペプチド化合生成物を単離及び精製する方法;(2)本発明の結合性タンパク質のタンパク質若しくはタンパク質構成要素をコードするポリヌクレオチドを、宿主細胞内で発現させ、発現産物を、宿主細胞若しくは宿主細胞培養物から回収する方法;又は(3)本発明の結合性タンパク質のポリペプチド若しくはポリペプチド構成要素をコードするポリヌクレオチドの、無細胞のインビトロ発現法、及び発現産物を回収する方法を含む、多数の方式で合成される場合もあり、(1)、(2)、又は(3)の方法の任意の組合せを行って、タンパク質構成要素の断片を得、その後、ペプチド又はポリペプチド断片を接続して(例えば、ライゲーションして)、ポリペプチド構成要素を得、ポリペプチド構成要素を回収することにより合成される場合もある。
本発明のCD38結合性タンパク質を含む組成物が本明細書に提示される。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質は、二量体(例えば、ホモ二量体)の形態でありうる。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質は、CD38結合性タンパク質の集団のメンバーであり、集団のCD38結合性タンパク質の少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%が、ホモ二量体の形態である。一部の実施形態では、集団のCD38結合性タンパク質の少なくとも約90%がホモ二量体の形態である。一部の実施形態では、集団のCD38結合性タンパク質の少なくとも約90%がホモ二量体の形態である。一部の実施形態では、集団のCD38結合性タンパク質の少なくとも約95%がホモ二量体の形態である。
本発明のポリペプチド及び結合性タンパク質を超えて、本発明のポリペプチド構成要素及び結合性タンパク質、又はこれらの機能的な部分をコードするポリヌクレオチドもまた、本発明の範囲内に包含される。「ポリヌクレオチド」という用語は、それらの各々が、デオキシリボ核酸(DNA;deoxyribonucleic acid)のポリマー、リボ核酸(RNA;ribonucleic acid)のポリマー、ヌクレオチドアナログを使用して作出される、これらのDNA又はRNAのアナログ、並びにこれらの派生物、断片、及びホモログのうちの、1つ又は2つ以上を含む、「核酸」という用語と同等である。本発明のポリヌクレオチドは、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、三本鎖の場合もある。このようなポリヌクレオチドは、例えば、RNAコドンの第3の位置において許容されることが公知であるが、異なるRNAコドンと同じアミノ酸をコードする揺らぎを考慮に入れると、例示的なタンパク質をコードすることが可能な、全てのポリヌクレオチドを含むことが、具体的に開示される(Stothard P, Biotechniques 28: 1102-4 (2000)を参照されたい)。
本発明の一部の実施形態は、固体基質上に固定化された、本発明の分子(例えば、本発明の結合性タンパク質、融合タンパク質、又はポリヌクレオチド)、又はこれらの任意のエフェクター断片を含む。本明細書で開示される固体基質は、当技術分野で公知の、マイクロビーズ、ナノ粒子、ポリマー、マトリックス材料、マイクロアレイ、マイクロ滴定プレート、又は任意の固体表面(例えば、米国特許第7,771,955号明細書を参照されたい)を含むがこれらに限定されない。これらの実施形態に従い、本発明の分子は、当業者に公知の技法(例えば、Jung Y et al., Analyst 133: 697-701 (2008)を参照されたい)を使用して、例えば、ビーズ、粒子、又はプレートなどの固体基質へと、共有結合的に、又は非共有結合的に連結されうる。固定化された、本発明の分子は、当技術分野で公知の技法を使用する、スクリーニング適用のために使用されうる(例えば、Bradbury A et al., Nat Biotechnol 29: 245-54 (2011); Sutton C, Br J Pharmacol 166: 457-75 (2012); Diamante L et al., Protein Eng Des Sel 26: 713-24 (2013); Houlihan G et al., J Immunol Methods 405: 47-56 (2014)を参照されたい)。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象への送達のための、医薬組成物又は診断用組成物など、1つ又は2つ以上の、本発明の、物の組成物を含むデバイスに関する。したがって、1つ又は2つ以上の、本発明の組成物を含む送達デバイスは、静脈内注射、皮下注射、筋内注射、若しくは腹腔内注射;又は当業者により認知される他の適切な手段により、対象に本発明の物の組成物を投与するのに使用されうる。
一般に、ある特定の造血系がん、例えば、多発性骨髄腫など、CD38の過剰発現と関連する疾患又は状態、並びにCD38陽性細胞の増殖制御の喪失と関連する他の状態の、予防及び/又は治療において使用されうる、薬理学的な活性薬剤のほか、これを含む組成物を提供することが、本発明の目的である。したがって、本発明は、本発明のポリペプチド、CD38結合性タンパク質、及び医薬組成物を、CD38発現細胞の、ターゲティングされた殺滅、このようなCD38のターゲティングされた細胞への、さらなる外因性素材の送達、診断情報を収集するための、ターゲティングされた細胞の内部の標識付け、に使用する方法を提供する。
本発明は、以下にさらに詳細に記載されるCD38の過剰発現と関連するがん、及び/又は状態、疾患、若しくは症状(例えば、多発性骨髄腫など、CD38陽性細胞の造血系がんを含む血液がん)の治療又は予防のための、医薬組成物中での使用のためのCD38結合性タンパク質を提供する。本発明は、本発明のCD38結合性タンパク質、又は本発明に従う、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも1つの、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は媒体と併せて含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の結合性タンパク質の、ホモ二量体形態を含みうる。このような、各疾患、各状態、各障害、又は各症状は、本発明に従う医薬組成物の使用に関する、別個の実施形態であることが想定される。本発明は、下記でより詳細に記載される、本発明に従う治療の、少なくとも1つの方法における使用のための医薬組成物も提供する。
一部の実施形態では、有効量は、第1の有効量であり、本発明の方法は、第2の有効量を対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第2の有効量は、後続する用量である。一部の実施形態では、CTM#4の開始用量は、体重1kg当たり約665μg、及び後続する用量は体重1kg当たり約831μgである。一部の実施形態では、開始用量は、体重1kg当たり約831μgであり、後続する用量は、体重1kg当たり約1039μgである。一部の実施形態では、開始用量は、体重1kg当たり約1039μgであり、後続する用量は、体重1kg当たり約1299μgである。一部の実施形態では、開始用量は、体重1kg当たり約1299μgであり、後続する用量は、体重1kg当たり約1624μgである。
一部の実施形態では、血液がん(例えば、多発性骨髄腫)を治療する方法は、対象の体重1kg当たり50μg、100μg、200μg、335μg、500μg、又は665μgの量で、CTM#4 CD38結合性タンパク質を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
[実施例]
結合性タンパク質を作り出し、試験した。結合性タンパク質はそれぞれ、1)ヒトCD38と結合する細胞ターゲティング結合性領域、及び2)フューリン切断耐性である脱免疫化志賀毒素エフェクターポリペプチドを含む。前もって、志賀毒素Aサブユニット由来の結合性タンパク質を構築したところ、それが、その志賀毒素エフェクターポリペプチド成分のサイトゾルへの細胞内在化及び直接の細胞内経路決定を促進することが示された(例えば、国際公開第2014/164680号パンフレット、国際公開第2014/164693号パンフレット、国際公開第2015/138435号パンフレット、国際公開第2015/138452号パンフレット、国際公開第2015/113005号パンフレット、WO2015/113007号パンフレット、国際公開第2015/191764号パンフレット、国際公開第2016/196344、PCT/US2017/065074、及び国際公開第2018/106895号パンフレットを参照されたい)。この実施例において、結合性タンパク質ターゲティング細胞表面CD38を作り出した。以下で実証されるように、これらのCD38結合性タンパク質は、外部から投与されると、CD38を発現するヒトがん細胞に特異的に結合し殺滅することが可能であった。
当業界において公知の技術を使用して、タンパク質様のリンカーによって分離された、1)脱免疫化及びフューリン切断耐性志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド、及び2)CD38結合免疫グロブリン由来のポリペプチドを含む例示的なCD38結合性タンパク質を作り出した(例えば、図1A~1Bを参照されたい)。得られた細胞ターゲティング融合タンパク質を、それぞれ脱免疫化及びフューリン切断耐性志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドに融合したCD38結合免疫グロブリン由来のポリペプチドを含む連続するポリペプチドを含むように構築した。
例示的な結合性タンパク質の細胞毒性活性は、組織培養細胞ベースの毒性アッセイを使用して測定される。同質の細胞集団中の細胞の半分を殺滅する外部から投与された結合性タンパク質の濃度(50%細胞毒性濃度)を、特定の結合性タンパク質について決定した。例示的な結合性タンパク質の細胞毒性は、各結合性タンパク質の結合性領域の標的生体分子に関して標的生体分子陽性又は標的生体分子陰性の細胞のいずれかを含む細胞殺滅アッセイを使用して試験される。
50種の候補のライブラリーを、とりわけ、インビトロにおけるCD38陽性細胞への細胞毒力、ヒト及びカニクイザルCD38の両方に対する結合親和性、モノクローナルCD38抗体との競合、及び製造の容易さを検討することによって絞り込んだ。スクリーニングプールを様々な基準によって絞る際に、ファミリー1~3及び5~6におけるCD38結合性領域を、以下の分子:CD38結合性タンパク質#1(配列番号76)、CD38結合性タンパク質#2(配列番号77)、CD38結合性タンパク質#3(配列番号78)、CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)、CD38結合性タンパク質#5(配列番号80)、及びCD38結合性タンパク質#6(配列番号81)を使用してより詳細に研究した。表7は、スクリーニングから得られたこれらの5つの例示的なCD38結合性タンパク質の最初のCD50値を示す。ファミリー#1は、CD38結合性タンパク質#1(配列番号76)を含み、ファミリー#2は、CD38結合性タンパク質#2(配列番号77)を含み、ファミリー#3は、CD38結合性タンパク質#3(配列番号78)及びCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)を含み、ファミリー#5は、CD38結合性タンパク質#5(配列番号80)を含み、ファミリー#6は、CD38結合性タンパク質#6(配列番号81)を含む。
細胞結合親和性アッセイを実行して、特定のCD38結合性タンパク質のCD38発現細胞への結合親和性を定量化した。
プールからのCD38結合性タンパク質候補の特徴付けを助けるために、さらなるCD38結合研究を実行した。エピトープマッピングサービス(ショットガン変異誘発による)を、Integral Molecular, Inc.社(Philadelphia、Pennsylvania、U.S.)(標準的なアッセイのセットアップであり、必要に応じて、アラニンスキャニング、及びヒトの残基からカニクイザルの残基にアミノ酸を変化させるための追加の突然変異を含む)によって実行して、CD38細胞外ドメイン(ECD)に結合するための接触残基を同定した。
細胞殺滅アッセイを、上述したように、ただし抗CD38モノクローナル抗体であるダラツムマブの存在下で実行して、ダラツムマブが試験されているCD38結合性タンパク質の活性に干渉するかどうかを評価した。ダラツムマブは、多発性骨髄腫を治療するために承認されたモノクローナル抗体である。細胞毒性アッセイを実行して、どのCD38結合性タンパク質がダラツムマブの存在下でCD38発現細胞を殺滅するかを識別した。
ヒト多発性骨髄腫細胞に対するCTM#4の細胞毒性をさらに評価するために、骨髄穿刺液(BMA)を、ダラツムマブに耐性の1人の対象(013)を含む様々な多発性骨髄腫対象(標識された010、011、012、013、014、及び015)から得た。BMAを、増加する濃度のCTM#4(約0.053~33.33μg/mLの範囲)で処理した。図15で示されるように、CTM#4は、BMA腫瘍細胞に対して細胞毒性であり、これらの患者由来の多発性骨髄腫細胞に対して、48時間後に約3.5~8.5nM、及び72時間後に約0.23~0.51μg/mLのCD50値を示した。CD38発現レベルとCTM#4細胞毒力との間の厳密な相関は観察されなかった。
CTM#4細胞毒性の時間経過を決定するために、細胞毒性を、Real Time Gloアッセイを使用して、様々な高度にCD38を発現する(MOLP6、RPMI-8226)及び中程度にCD38を発現する(ANBL6、NCI-H929)細胞株で、CTM#4での処理後におよそ72時間測定した。図16で示されるように、生存率の作用が、最も高い感受性の株(例えばNCI-H929)で8時間以内に観察された。
他の種の哺乳類対象のためのマウスモデルを使用して、選択されたCD38結合性タンパク質を評価した。
忍容性、毒性及び安全性を評価するために、BALB/Cマウスを、0.25~2mg/kgで12日にわたり6回用量(1日目、3日目、5日目、8日目、10日目及び12日目)で、それぞれPBSで希釈した、媒体(20mMクエン酸ナトリウム、200mMソルビトール、pH5.5)又はCD38結合性タンパク質で処理した。研究にわたり、体重をモニターし、臨床的な観察を行った。表16、表17、及び図9に、これらの研究の一部の結果を示す。平均の体重減少が>20%であるか又は>10%の死亡率のグループはいずれも投与を止め、動物を安楽死させずに回復させることとした。体重減少が>20%のグループ内で、個々の体重減少のエンドポイントを記録した個体は、安楽死させることとなった。CD38結合性タンパク質を、表16及び17で示された通り異なる研究で試験した。表16に、異なる濃度での複数のCD38結合性タンパク質に関するデータを提供する。加えて、肝臓酵素機能における変化を示す一部の臨床化学(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルカリホスファターゼ(alk phos)及び総ビリルビン)を、4回目の用量の後(8日目の用量後の12時間)に行った。表17に、それらの値を報告する。
ヒト免疫系の哺乳類モデルを使用して、特定のCD38結合性タンパク質の免疫原性の可能性を調査した。何週間にもわたる繰り返しの非経口投与の後に、インビボの結合性タンパク質に対する抗体応答のためのアッセイを使用して、例示的な結合性タンパク質の相対的な免疫原性を決定した(例えば、国際公開第2015/113005号パンフレットを参照されたい)。溶液中のELISAを使用して、異なる結合性タンパク質に特異的な血清マウス抗体の相対量を決定した。
CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の二量体を含む組成物は、数種のヒト骨髄腫異種移植マウスモデルにおいて皮下と播種の両方で有効であった。週1回及び隔週スケジュールの両方を使用して完全な腫瘍退縮が観察された。加えて、ヒトCD38を発現する同系マウス細胞株は、免疫適格マウスモデルにおいてCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)処理に応答することが示された。
CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)のインビボにおける活性を、LP-1ヒト多発性骨髄腫異種移植片を含む雌CB17重症複合免疫不全(SCID;severe combined immunodeficient)マウスを含むマウス異種移植モデルを使用して評価した。マウスの皮下から右脇腹にLP-1ヒト多発性骨髄腫細胞を植え付け、静脈内用量の媒体で週1回(QW)、静脈内用量のCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)で21日間にわたり週1回、又は静脈内用量のCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)で14日間にわたり2週間に1回(Q2W)処理した。CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の用量は、5、6、又は10mg/kg体重であった。
インビボにおけるCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の活性を、NCI-H929ヒト多発性骨髄腫異種移植片を含む雌非肥満糖尿病(NOD;nonobese diabetic diabetic)重症複合免疫不全(SCID)マウスを含むマウス異種移植モデルを使用して評価した。マウスの皮下から右脇腹にNCI-H929ヒト多発性骨髄腫細胞を植え付け、静脈内用量の媒体(PBS)で21日間にわたり週1回(QW)、又はCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)で14日間にわたり2週間に1回(Q2W)処理した。CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の用量は、5、6、又は10mg/kg体重であった。
インビボにおけるCD38結合性タンパク質#4(CTM#4)の活性を、MM1.Sヒト多発性骨髄腫異種移植片を含む雌CB17重症複合免疫不全(SCID)マウスを含むマウス異種移植モデルを使用して評価した。マウスの皮下から右脇腹にMM1.Sヒト多発性骨髄腫細胞を植え付け、静脈内用量の媒体で週1回(QW)、静脈内用量のCD38結合性タンパク質#4で21日間にわたり週1回、又は静脈内用量のCD38結合性タンパク質#4で14日間にわたり2週間に1回(Q2W)処理した。CD38結合性タンパク質#4の用量は、5、6、又は10mg/kg体重であった。
インビボにおけるCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の活性を、MM1.S-Lucヒト多発性骨髄腫の播種性腫瘍を含む雌SCID/Beigeマウスを含むマウス異種移植モデルを使用して評価した。
非ヒト霊長類において、体重当たり約0.2~0.75mg/kgのCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の1~4週にわたり週1回の静脈内投与を試験した。15日目及び22日目に抗薬物抗体が観察された。2又は4用量での≦0.75mg/kgのCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)のQWでの投与は、関連する臨床徴候を起こすことなく十分許容された。非ヒト霊長類における試験は、CD38結合性タンパク質#4の投与が、循環するCD38±NK細胞、B細胞、及びT細胞の数を減少させることができることを示した。
この実施例のCD38ターゲティング融合タンパク質は、当業界において公知の技術を使用して調製された、CD38結合性領域、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド及びタンパク質様のリンカーを含む細胞ターゲティング結合性領域ポリペプチド(例えば、国際公開第2015/113005号パンフレット、国際公開第2016/196344号パンフレット、及び/又はPCT/US2016/043902を参照されたい)を含む。この実施例の細胞ターゲティング融合タンパク質の一部は、それぞれ細胞ターゲティング結合性領域のポリペプチド及び志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドを含む単一の連続するポリペプチドを含むように構築される。
この実施例のCD38結合性タンパク質のCD38結合特徴は、蛍光ベースのフローサイトメトリーによって決定される。この実施例の特定のCD38-ターゲティング融合タンパク質のCD38陽性細胞へのBmaxは、およそ50,000~200,000MFIと測定され、KDは0.01~100nMの範囲以内である。
細胞ターゲティングタンパク質を、異種領域の融合の後に、志賀毒素Aサブユニットエフェクター機能の保持に関して試験する。分析された志賀毒素Aサブユニットエフェクター機能は、真核生物リボソームの触媒不活性化、細胞毒性、及び推論によって、自己を方向付ける、サイトゾルへの細胞内経路決定である。
結合性タンパク質の志賀毒素Aサブユニット由来の志賀毒素エフェクターポリペプチド領域の触媒活性は、リボソーム阻害アッセイを使用して試験される。
この実施例のCD38細胞ターゲティング融合タンパク質の細胞毒性特徴は、前の実施例で上述したように一般的な細胞殺滅アッセイによって決定される。この実施例の結合性タンパク質のCD50値は、黒色腫細胞の場合、細胞株に応じておよそ0.01~100nMである。
この研究の目的(相1試験)は、例示的なCD38結合性タンパク質であるCD38結合性タンパク質#4(「CTM#4」、配列番号79)の安全性及び忍容性を評価することである。この研究は、最大耐量(MTD)及び/又は推奨される相2の用量(RP2D;recommended phase 2 dose)を確立すると予想され、さらに、再発性又は不応性多発性骨髄腫(RRMM)を有する参加者におけるCD38ターゲティング分子単独療法の予備的な評価を提供すると予想される。
1.パート1:全体及び用量レベル当たりの処理中に発生した有害事象(TEAE;treatment-emergent adverse event)を有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
2.パート1:各用量レベルで用量制限毒性(DLT)を有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。DLTは、少なくとも研究薬物療法での療法に関する可能性がある、研究者によって検討される事象のいずれかとして定義される。DLTは、血液学的又は非血液学的DLTでありうる。血液学的DLTは、サイクル1中に生じる血液学的TEAEが4以上のあらゆるグレードでありうるが、以下の例外を除く:明らかに外的な原因に起因する血液学的AE、グレード4のリンパ球減少症、7日より長く連続して続くグレード4の好中球減少症(ANC<500細胞/mm3)、あらゆるグレード及び期間の発熱性好中球減少症、臨床的に意味のある出血を伴うグレード3以上の血小板減少症、あらゆる期間のグレード4の血小板減少症、グレード3以上の毛細血管漏出症候群、又は基礎疾患と明らかに関係しないグレード3以上の溶血(例えば陰性の直接クームス試験)。非血液学的DLTは、サイクル1中に生じる非血液学的TEAEが3以上のあらゆるグレードでありうるが、以下の例外を除く:明らかに外的な原因に起因する非血液学的AE、72時間以内にうまく回復可能な(グレード4からグレード2以上;グレード3からグレード1以上又はベースライン)無症状の検査上の変化(腎臓及び肝臓検査値及びグレード4のリパーゼ/アミラーゼレベル以外)、制吐薬で管理可能なグレード3の吐き気/嘔吐、72時間未満続くグレード3の疲労、7日以内にグレード1以上又はベースラインに消散するALT又はASTのグレード3の上昇、グレード3の症状の再発を起こさない対症療法(例えば抗ヒスタミン剤、NSAID、麻酔剤、IVフルイド)に応答するグレード3のIRR。
3.毒性は、国立がん研究所の有害事象に関する有害事象共通用語規準バージョン5.0(NCI CTCAE 5.0;National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0)に従って評価される。
4.パート1:3より大きいか又はそれに等しい(3以上の)グレードのTEAEを有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。グレード3以上のTEAEは、NCI CTCAE 5.0に従って評価される。
5.パート1:重篤な有害事象(SAE;serious adverse event)を有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
6.パート1:TEAEによりCTM#4を中止した参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
7.パート1:投与の遅延、投与の中断及び投与の低減を含む処理関連の投与が変更された参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
8.パート1:検査値が臨床的に有意に変化した参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
9.パート1:バイタルサインの測定値が臨床的に有意に変化した参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
10.パート2:総合応答率(ORR;overall response rate)[時間枠:12カ月まで]。国際骨髄腫作業部会(IMWG;International Myeloma Working Group)統一効果判定規準(Uniform Response Criteria)によって定義されているように研究中に部分奏効(PR;partial response)又はそれより優れた状態を達成した参加者のパーセンテージ。PRは、血清Mタンパク質の50パーセント(%)以上の低減であり、さらに、90%以上の、又は24時間(h)当たり200ミリグラム(mg/)未満(<)の尿のMタンパク質の24時間における低減である。血清及び尿のMタンパク質が測定できない場合、Mタンパク質基準の代わりに、関連する及び関連しない遊離軽鎖(FLC)レベル間の差の50%以上の減少が必要である。血清及び尿のMタンパク質及び血清FLCアッセイが測定できない場合、Mタンパク質の代わりに、ベースラインのパーセンテージが30%以上という条件で、骨髄形質細胞における50%以上の低減が必要である。加えて、ベースライン時に存在する場合、軟部組織の形質細胞腫の50%以上のサイズ低減が必要である。2回の連続した評価が必要である;放射線撮影研究を実行した場合、進行性の又は新しい骨病変の公知の証拠はない。
[1]この研究の二次転帰尺度としては、以下が挙げられる:
1.パート1及びパート2、Cmax:CTM#4の最高血中濃度[時間枠:サイクル1及び2、1日目:投与前、及び投与後の複数のタイムポイントにおいて(168時間まで)(各サイクルは28日である)]。
2.パート1及びパート2、Tmax:CTM#4の最高血中濃度(Cmax;maximum observed concentration)到達する時間[時間枠:サイクル1及び2、1日目:投与前、及び投与後の複数のタイムポイントにおいて(168時間まで)(各サイクルは28日である)]。
3.パート1及びパート2、AUClast:CTM#4の時間0から最後の定量化可能な濃度の時間までの濃度-時間曲線下面積[時間枠:サイクル1及び2、1日目:投与前、及び投与後の複数のタイムポイントにおいて(168時間まで)(各サイクルは28日である)]。
4.パート1:総合応答率(ORR)[時間枠:12カ月まで]。ORRは、IMWG統一効果判定規準によって定義されているように研究中にPR又はそれより優れた状態を達成した参加者のパーセンテージと定義される。PRは、血清Mタンパク質の50%以上の低減、及び90%以上又は200mg/24時間未満の24時間の尿のMタンパク質における低減である。血清及び尿のMタンパク質が測定できない場合、Mタンパク質基準の代わりに、関連する及び関連しないFLCレベル間の差の50%以上の減少が必要である。血清及び尿のMタンパク質及び血清FLCアッセイが測定できない場合、Mタンパク質の代わりに、ベースラインのパーセンテージが30%以上という条件で、骨髄形質細胞における50%以上の低減が必要である。加えて、ベースライン時に存在する場合、軟部組織の形質細胞腫の50%以上のサイズ低減が必要である。2回の連続した評価が必要である;放射線撮影研究を実行した場合、進行性の又は新しい骨病変の公知の証拠はない。
5.パート1:臨床的有用率(CBR;clinical benefit rate)[時間枠:12カ月まで]。CBRは、IMWG統一効果判定規準によって定義されているように研究中に最小応答(MR)又はそれより優れた状態を達成した参加者のパーセンテージと定義される。MRは、血清Mタンパク質の25%以上の、ただし49%未満又はそれに等しい(≦)低減、及び24時間の尿のMタンパク質における50%~89%の低減と定義される。加えて、ベースライン時に存在する場合、軟部組織の形質細胞腫のサイズにおける25%~49%の低減も必要である。溶解性骨病変のサイズ又は数は増加しない(圧迫骨折の発生は応答を排除しない)。
6.パート1及びパート2:無進行生存(PFS;progression-free survival)[時間枠:用量投与の日付から任意の原因による死亡まで(12カ月まで)]。PFSは、最初の用量の日付から、IMWG基準による進行性疾患(PD)の日付、又は任意の原因による死亡の日付までの時間である。PD:絶対的増加が0.5グラム/デシリットル(g/dL)以上の血清M成分における最も低い応答値からの25%の増加;初発のM成分が5g/dL以上の場合の再発を定義するための、1g/dL以上の血清M成分の増加;尿M成分(絶対的増加≧200mg/24時間)であり;測定可能な血清及び尿のMタンパク質レベルがみられない参加者においてのみ:関連する及び関連しないFLCレベル間の差(絶対的増加>10ミリグラム/デシリットル[mg/dL])であり;測定可能な血清及び尿のMタンパク質レベルがみられない参加者、及びFLCレベルによって測定可能な疾患がない参加者においてのみ、骨髄の形質細胞%(絶対%≧10%);既存の骨病変又は軟部組織の形質細胞腫のサイズにおける新しい又は明確な増加の発生であり;高カルシウム血症の発生は単に、形質細胞増殖障害に起因する可能性があり;新しい療法が必要になる前に、2回連続して評価される。
7.パート1及びパート2:応答期間(DOR;duration of response)[時間枠:応答の最初の証拠書類の日付から最初の文書化されたPDの日付まで(12カ月まで)]。DORは、応答の最初の証拠書類の日付から最初の文書化されたPDの日付までの時間である。PDは、絶対的増加が0.5g/dL以上の血清M成分における最も低い応答値からの25%の増加;初発のM成分が5g/dL以上の場合の再発を定義するための、1g/dL以上の血清M成分の増加;尿M成分(絶対的増加≧200mg/24時間)であり;測定可能な血清及び尿のMタンパク質レベルがみられない参加者においてのみ:関連する及び関連しないFLCレベル間の差(絶対的増加>10mg/dL);測定可能な血清及び尿のMタンパク質レベルがみられない参加者、及びFLCレベルによって測定可能な疾患がない参加者においてのみ、骨髄の形質細胞%(絶対%≧10%);既存の骨病変又は軟部組織の形質細胞腫のサイズにおける新しい又は明確な増加の発生;形質細胞増殖障害に単に起因する可能性がある高カルシウム血症の発生であり;新しい療法が必要になる前に、2回連続して評価される。
8.パート1及びパート2:MRを達成した参加者のパーセンテージ[時間枠:12カ月まで]。25%の腫瘍低減と定義されるMRを達成した参加者のパーセンテージ。MRは、IMWG統一効果判定規準によって定義されているように、血清Mタンパク質の25%以上、ただし49%以下の低減及び24時間の尿のMタンパク質における50%~89%の低減と定義される。
9.パート1及びパート2:CTM#4の投与後に抗薬物抗体を有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
10.パート2:用量の変更、処理の中断、及びバイタルサインを含むDLT及び他のTEAEを有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。DLTは、少なくとも研究薬物療法での療法に関する可能性がある、研究者によって検討される事象のいずれかとして定義される。毒性は、NCI CTCAE 5.0に従って評価される。
11.パート2:全生存(OS;overall survival)[時間枠:用量投与の日付から任意の原因による死亡まで(12カ月まで)]。OSは、用量投与の日付から任意の原因による死亡までの時間と定義される。
12.パート2:応答までの時間(TTR;time to response)[時間枠:研究処理の最初の用量の日付から応答の最初の証拠書類の日付まで(12カ月まで)]。研究処理の最初の用量の日付から応答の最初の証拠書類の日付(PR又はより優れた)までの時間。PRは、血清Mタンパク質の50%以上の低減、及び24時間の尿のMタンパク質における90%以上又は200mg/24時間未満への低減である。血清及び尿のMタンパク質が測定できない場合、Mタンパク質基準の代わりに、関連する及び関連しないFLCレベル間の差の50%以上の減少が必要である。血清及び尿のMタンパク質及び血清FLCアッセイが測定できない場合、Mタンパク質の代わりに、ベースラインのパーセンテージが30%以上という条件で、骨髄形質細胞における50%以上の低減が必要である。加えて、ベースライン時に存在する場合、軟部組織形質細胞腫の50%以上のサイズ低減が必要である。2回の連続した評価が必要である;放射線撮影研究を実行した場合、進行性の又は新しい骨病変の公知の証拠はない。
13.パート2:完全奏効(CR;complete response)又は最良部分奏効(VGPR;very good partial response)を達成した参加者のパーセンテージ[時間枠:12カ月まで]。CR又はVGPRは、IMWG基準によって定義される。CRは、血清及び尿の陰性の免疫固定、あらゆる軟部組織の形質細胞腫の消失、及び骨髄における5%未満形質細胞と定義され;測定可能な疾患が血清FLCレベルによってのみである参加者において、CR基準に加えて0.26~1.65の正常なFLC比率が必要であり;2回の連続した評価が必要である。VGPRは、免疫固定によって検出可能であるが電気泳動では検出可能ではない血清及び尿M成分、又は血清M成分における90%以上の低減、加えて尿M成分<100mg/24時間と定義され;測定可能な疾患が血清FLCレベルによってのみである参加者において、VGPR基準に加えて、関連する及び関連しないFLCレベル間の差の>90%の減少が必要であり;2回の連続した評価が必要である。
[2]研究に参加するために、対象は、18歳以上(成人、年長者)でなければならず、男性又は女性のどちらでもよい。研究のパート1の追加の組入れ基準は、以下を含む:
1.MMの確認された診断を有する。
2.RRMMを有し、この参加者集団において臨床上の利益を付与することが公知の利用可能な療法での治療が失敗している、それに不耐性である、又はそのための候補ではない。
3.前の療法のための以下の基準の全てを満たすべきである:
・少なくとも1種のプロテアソーム阻害剤(PI)、少なくとも1種の免疫調節薬(IMiD)、及び少なくとも1種のステロイドに不応性であるべきである。
・3回以上の前の治療ラインを受けているべきであるか、又はこれらのラインの1つがPI及びIMiDの組合せを含む場合、少なくとも2回の前の治療ラインを受けているべきであるかのいずれかである。
・抗CD38療法での前の治療(ダラツムマブを含む)が許容される。
4.以下のうち少なくとも1つとして定義される測定可能な疾患を有する:
・血清タンパク質電気泳動(SPEP)で500mg/dL(5g/L)以上の血清Mタンパク質。
・尿タンパク質電気泳動(UPEP)で200mg/24時間以上の尿Mタンパク質。
・血清FLC比率が異常な場合、関連するFLCレベルが10mg/dL以上(100ミリグラム/リットル[mg/L]以上)の血清FLCアッセイの結果。
5.0又は1のパフォーマンスステータススコア米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG;Eastern Cooperative Oncology Group)を有する。
6.スクリーニング心電図(ECG)で、男性において450ミリ秒(ms)以下又は女性において470ms以下のQTcFと定義された、Fridericiaの方法によって補正された正常なQT間隔(QTcF)を有する。
7.研究のエントリー時に以下の臨床検査基準を満たす:
・総ビリルビン≦1.5×正常な範囲の上限(ULN)、ただし直接のビリルビンが<2.0×ULNでなければならないが、ジルベール症候群を有する参加者の場合を除く。
・血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が2.5×ULN以下でなければならない。
・推測の糸球体濾過率(eGFR)≧30ミリリットル/分(mL/分/1.73平方メートル[m2]、腎疾患における食物の修正(MDRD)の式を使用)。
・絶対好中球数(ANC)≧1000/立方ミリメートル(/mm3)(≧1.0×109/リットル[/L]);スポンサーとの議論の後、骨髄において形質細胞が50%を超える参加者の場合、750/mm3以上(0.75×109/L以上)の数が許容される可能性がある。
・75,000/mm3以上(75×109/L以上)の血小板数;スポンサーとの議論の後、骨髄において形質細胞が50%を超える参加者の場合、50,000/mm3以上(50×109/L以上)の値が許容される可能性がある。
・ヘモグロビン≧7.5g/dL(このレベルに到達させるために参加者に輸注することは許容されない)。
[3]研究のパート2のための追加の組入れ基準は、以下を含む:
1.MMの確認された診断を有する。
2.前の療法のための以下の基準の全てを満たすべきである:
・少なくとも1種のPI及び少なくとも1種のIMiDに不応性又は不耐性であるべきである。
・3回以上の前の治療ラインを受けているべきか、又はこれらのラインの1つがPI及びIMiDの組合せを含む場合、少なくとも2回の前の治療ラインを受けているべきであるかのいずれかである。
・抗CD38療法ナイーブ拡大コホートに登録された参加者を除いて、抗CD38療法での前の治療(ダラツムマブを含む)が許容される。
・ダラツムマブ-RRコホート(週1回及び2週間に1回のCTM#4投与):参加者は、治療中のどのような時でもダラツムマブに対してRRでなければならない。注目すべきことに、他の抗CD38療法に対する参加者のRRは除外される。
・抗CD38療法ナイーブコホート(週1回の投与):参加者は、どのような前の抗CD38療法を受けていてはならない。
3.以下のうち少なくとも1つとして定義される測定可能な疾患を有する:
・SPEPにおいて500mg/dL以上(5g/L以上)の血清Mタンパク質。
・UPEPにおいて200mg/24時間以上の尿Mタンパク質。
・血清FLC比率が異常な場合、関連するFLCレベルが10mg/d以上(100mg/L以上)の血清FLCアッセイの結果。
4.0又は1のECOGパフォーマンスステータススコアを有する。
5.スクリーニングECGで、男性において450ms以下又は女性において470ms以下のQTcFと定義された正常なQTcFを有する。
6.研究のエントリー時に以下の臨床検査基準を満たす:
・総ビリルビン≦1.5×ULN、ただし直接のビリルビンが<2.0×ULNでなければならないジルベール症候群を有する参加者の場合を除く。
・血清ALT及びASTは2.5×ULN以下でなければならない。
・MDRDの式を使用して30mL/分/1.73m2以上のeGFR。
・1000mm3以上(1.0×109/L以上)のANC;スポンサーとの議論の後、骨髄において形質細胞が50%を超える参加者の場合、750/mm3以上(0.75×109/L以上)の数が許容できる。
・75,000/mm3以上(75×109/L以上)の血小板数;スポンサーとの議論の後、骨髄において形質細胞が50%を超える参加者の場合、50,000/mm3以上(50×109/L以上)の値が許容される可能性がある。
・7.5g/dL以上のヘモグロビン(このレベルに到達させるために参加者に輸注することは許容されない)。
[4]対象は、彼又は彼女が以下の基準の1又は2以上を満たす場合、研究から除外される:
1.多発性ニューロパチー、臓器巨大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症及び皮膚変化(POEMS)症候群、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、孤立性形質細胞腫、アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、又は免疫グロブリンM(IgM)骨髄腫を有する。
2.NCI CTCAEグレードが3以上の感覚性又は運動性ニューロパチーを有する。
3.CTM#4の最初の用量の前に以下の最小限インターバル以内で以下の治療/手順のいずれかの最終的な用量を受けている:
・PI及びIMiDなどの骨髄腫特異的な療法-14日。
・抗CD38(a)療法(MTD/RP2Dが確立されたら、ウォッシュアウト期間は、抗CD38療法を受けている参加者のために研究の拡大相(パート2)において調整することができる)-90日。
・骨髄腫のためのコルチコステロイド療法-7日。
・局所的な骨病変のための放射線療法-14日。
・大手術-30日。
・自己幹細胞移植-90日。
・治験療法-30日。
4.同種幹細胞移植又は臓器移植を受けている。
5.脱毛を除く前の骨髄腫処理又は手順(化学療法、免疫療法、放射線療法)に対する有害反応から1以下のNCI CTCAE V5グレード又はベースラインまで回復していない。
6.MMの中枢神経系(CNS)障害の臨床徴候を有する。
7.任意の臓器の公知の、又は疑いのある軽鎖アミロイドーシスを有する(アミロイドーシスの他の証拠のない骨髄生検におけるアミロイドの存在が許容できる)。
8.うっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会)のII以上のクラス若しくは左室駆出率(LVEF<40%、心筋症、活動性虚血、若しくはこれまでの6カ月以内の他のあらゆる制御不能な心臓の状態、例えば狭心症若しくは心筋梗塞、抗凝血剤などの療法を必要とする臨床的に有意な不整脈、又は臨床的に有意な制御不能な高血圧を有する。
9.全身療法を必要とする慢性又は活動性感染、加えて、完全に治癒していない症候的なウイルス感染の病歴(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)又はB型若しくはC型ウイルス性肝炎)を有する。
10.いずれかのモノクローナル抗体又はキメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法剤の輸注後に全身性炎症反応症候群(SIRS)/サイトカイン放出症候群(CRS)反応の病歴を有する。
11.プレドニゾン又はそれに等しいものの10ミリグラム/日(mg/日)より多くの用量での全身性コルチコステロイドの使用を必要とする慢性状態。
Claims (40)
- a)志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドと、
b)1)配列番号34の配列を含むvHCDR1;
2)配列番号35の配列を含むvHCDR2;及び
3)配列番号36の配列を含むvHCDR3
を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、
c)1)配列番号31の配列を含むvLCDR1;
2)配列番号32の配列を含むvLCDR2;及び
3)配列番号33の配列を含むvLCDR3
を含む軽鎖可変ドメイン(VL)と
を含む、CD38結合性融合タンパク質。 - CD38結合性タンパク質が、配列番号79の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号43の配列を含み、VHが、配列番号44の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号43の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、VHが、配列番号44の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号41の配列を含み、VHが、配列番号44の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号41の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、VHが、配列番号44の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- a)志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドと、
b)1)配列番号22の配列を含むvHCDR1;
2)配列番号23の配列を含むvHCDR2;及び
3)配列番号24の配列を含むvHCDR3
を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、
c)1)配列番号19の配列を含むvLCDR1;
2)配列番号20の配列を含むvLCDR2;及び
3)配列番号21の配列を含むvLCDR3
を含む軽鎖可変ドメイン(VL)と
を含む、CD38結合性融合タンパク質。 - VLが、配列番号37の配列を含み、VHが、配列番号38の配列を含む、請求項7に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号37の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、VHが、配列番号37の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項7に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- a)志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドと、
b)1)配列番号28の配列を含むvHCDR1;
2)配列番号29の配列を含むvHCDR2;及び
3)配列番号30の配列を含むvHCDR3
を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、
c)1)配列番号25の配列を含むvLCDR1;
2)配列番号26の配列を含むvLCDR2;及び
3)配列番号27の配列を含むvLCDR3
を含む軽鎖可変ドメイン(VL)と
を含む、CD38結合性融合タンパク質。 - VLが、配列番号39の配列を含み、VHが、配列番号40の配列を含む、請求項10に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号39の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、VHが、配列番号40の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項10に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 志賀毒素AサブユニットエフェクターポリペプチドとCD38結合性ドメインの間に第1のリンカーを含む、請求項1~12のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第1のリンカーが、タンパク質性リンカーである、請求項13に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第1のリンカーが、約1~約50アミノ酸残基を含む、請求項14に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第1のリンカーが、配列番号70の配列を含む、請求項14又は15に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第1のリンカーが、配列番号70~75のいずれか1つの配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項14又は15に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VHとVLの間に第2のリンカーを含む、請求項1~17のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第2のリンカーが、配列(Gly4Ser)n(配列番号195)を含み、nが、1、2、3、4又は5に等しい、請求項18に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- nが1に等しい、請求項19に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- そのN末端からC末端に、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド-第1のリンカー-VH-第2のリンカー-VLを含む、請求項18~20のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- そのN末端からC末端に、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド-第1のリンカー-VL-第2のリンカー-VHを含む、請求項18~20のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドが、配列番号46の配列を含む、請求項21に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドが、配列番号45~69のいずれか1つの配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも95%、少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項1~18のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドが、配列番号46の配列を含み、VLが、配列番号43の配列を含み、VHが、配列番号44の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- タンパク質が、配列番号79の配列に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- ホモ二量体である、請求項1~26のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 2つの同一のポリペプチドを含み、各ポリペプチドが、配列番号79の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 2つの同一のポリペプチドを含み、各ポリペプチドが、配列番号79に対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 請求項1~29のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質をコードする核酸。
- 請求項30に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項31に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- (i)請求項2に記載のCD38結合性融合タンパク質と、
(ii)薬学的に許容される担体又は賦形剤と
を含む組成物。 - CD38結合性融合タンパク質の少なくとも約90%が、ホモ二量体の形態である、請求項33に記載の組成物。
- CD38結合性融合タンパク質の少なくとも約95%が、ホモ二量体の形態である、請求項34に記載の組成物。
- CD38結合性融合タンパク質が発現される条件下で、請求項32に記載の宿主細胞を培養し、前記タンパク質を回収するステップを含む、請求項1~29のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質を作製する方法。
- CD38結合性融合タンパク質を、細菌プロテインLと接触させるステップを含む、請求項1~29のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質を精製する方法。
- プロテインLが、P.マグヌス(P. magnus)から単離される又はそれに由来する、請求項37に記載の方法。
- プロテインLが、樹脂にコンジュゲートされる、請求項37又は38に記載の方法。
- それを必要とする対象に、請求項1~29のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質又は請求項33~35のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む、多発性骨髄腫を治療する方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962795633P | 2019-01-23 | 2019-01-23 | |
US62/795,633 | 2019-01-23 | ||
US201962945107P | 2019-12-06 | 2019-12-06 | |
US201962945106P | 2019-12-06 | 2019-12-06 | |
US62/945,106 | 2019-12-06 | ||
US62/945,107 | 2019-12-06 | ||
PCT/US2020/014831 WO2020154531A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-01-23 | Cd38-binding proteins comprising de-immunized shiga toxin a subunit effectors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022523009A true JP2022523009A (ja) | 2022-04-21 |
JP7418756B2 JP7418756B2 (ja) | 2024-01-22 |
Family
ID=69726761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021541634A Active JP7418756B2 (ja) | 2019-01-23 | 2020-01-23 | 脱免疫化志賀毒素aサブユニットエフェクターを含むcd38結合性タンパク質 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11713347B2 (ja) |
EP (1) | EP3914610A1 (ja) |
JP (1) | JP7418756B2 (ja) |
KR (1) | KR20210119421A (ja) |
CN (1) | CN113454108A (ja) |
AU (1) | AU2020213103A1 (ja) |
CA (1) | CA3127660A1 (ja) |
IL (1) | IL284810A (ja) |
MX (1) | MX2021008790A (ja) |
TW (1) | TW202043261A (ja) |
WO (1) | WO2020154531A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL285403B2 (en) | 2014-01-27 | 2023-10-01 | Molecular Templates Inc | Polypeptides that remove an epitope for MHC group I |
AR119677A1 (es) | 2019-01-23 | 2022-01-05 | Millennium Pharm Inc | Dominios de unión anti-cd38 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016534092A (ja) * | 2013-07-23 | 2016-11-04 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | Cl2aリンカーを有する抗体−sn−38免疫複合体 |
JP2017509317A (ja) * | 2014-01-27 | 2017-04-06 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | Mhcクラスiエピトープ送達ポリペプチド |
JP2017513459A (ja) * | 2014-03-11 | 2017-06-01 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | 結合領域、志賀毒素aサブユニットのエフェクター領域、及びカルボキシ末端小胞体局在化シグナルモチーフを含むタンパク質 |
JP2017518027A (ja) * | 2014-03-11 | 2017-07-06 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | アミノ末端の近位にある志賀毒素aサブユニットエフェクター領域及び細胞標的化免疫グロブリン型結合領域を含むタンパク質 |
JP2018527882A (ja) * | 2015-05-30 | 2018-09-27 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | 脱免疫化された志賀毒素aサブユニット足場及びそれを含む細胞標的化分子 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2265900C (en) | 1996-09-09 | 2007-07-31 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Improved solid-phase peptide synthesis and agent for use in such synthesis |
US7771955B2 (en) | 2005-06-09 | 2010-08-10 | University Of Maryland | Affinity membrane for capture of a target biomolecule and formation thereof by site-directed immobilization of a capture biomolecule |
US7887801B2 (en) | 2007-07-13 | 2011-02-15 | Topotarget Germany Ag | Optimized DNA and protein sequence of an antibody to improve quality and yield of bacterially expressed antibody fusion proteins |
CN102575542B (zh) | 2009-08-14 | 2014-09-10 | 尤尼弗瑞克斯I有限责任公司 | 用于排气处理装置的安装垫 |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
ES2808726T3 (es) | 2013-03-12 | 2021-03-01 | Molecular Templates Inc | Inmunotoxinas de unión a CD20 para inducir la internalización celular y procedimientos que usan las mismas |
US20160177284A1 (en) | 2014-01-27 | 2016-06-23 | Molecular Templates, Inc. | Cell-targeted molecules comprising amino-terminus proximal or amino-terminal shiga toxin a subunit effector regions |
US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
US11142584B2 (en) | 2014-03-11 | 2021-10-12 | Molecular Templates, Inc. | CD20-binding proteins comprising Shiga toxin A subunit effector regions for inducing cellular internalization and methods using same |
CN106604934A (zh) | 2014-06-11 | 2017-04-26 | 分子模板公司 | 耐受蛋白酶切割的志贺毒素a亚基效应子多肽和包含其的细胞靶向分子 |
CA2961439A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same |
JP6444486B2 (ja) | 2015-02-05 | 2018-12-26 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | 志賀毒素aサブユニットエフェクター領域を含む多価cd20結合分子及びそれらの強化組成物 |
JP6884133B2 (ja) | 2015-07-26 | 2021-06-09 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | 志賀毒素aサブユニットエフェクター及びcd8+t細胞エピトープを含む細胞標的化分子 |
IL293710B1 (en) | 2016-12-07 | 2024-06-01 | Molecular Templates Inc | Shiga toxin A subunit activator polypeptides, Shiga toxin activator scaffolds and cell-targeting molecules for site-specific conjugation |
US20200024312A1 (en) | 2017-01-25 | 2020-01-23 | Molecular Templates, Inc. | Cell-targeting molecules comprising de-immunized, shiga toxin a subunit effectors and cd8+ t-cell epitopes |
JP7201599B2 (ja) | 2017-02-28 | 2023-01-10 | 中外製薬株式会社 | プロテインlを用いたタンパク質精製 |
AR119677A1 (es) | 2019-01-23 | 2022-01-05 | Millennium Pharm Inc | Dominios de unión anti-cd38 |
-
2020
- 2020-01-23 CA CA3127660A patent/CA3127660A1/en active Pending
- 2020-01-23 US US16/751,144 patent/US11713347B2/en active Active
- 2020-01-23 WO PCT/US2020/014831 patent/WO2020154531A1/en unknown
- 2020-01-23 EP EP20708310.6A patent/EP3914610A1/en active Pending
- 2020-01-23 KR KR1020217024877A patent/KR20210119421A/ko active Search and Examination
- 2020-01-23 AU AU2020213103A patent/AU2020213103A1/en active Pending
- 2020-01-23 CN CN202080010483.7A patent/CN113454108A/zh active Pending
- 2020-01-23 MX MX2021008790A patent/MX2021008790A/es unknown
- 2020-01-23 JP JP2021541634A patent/JP7418756B2/ja active Active
- 2020-01-30 TW TW109102913A patent/TW202043261A/zh unknown
-
2021
- 2021-07-13 IL IL284810A patent/IL284810A/en unknown
-
2023
- 2023-06-09 US US18/332,366 patent/US20240092860A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016534092A (ja) * | 2013-07-23 | 2016-11-04 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | Cl2aリンカーを有する抗体−sn−38免疫複合体 |
JP2017509317A (ja) * | 2014-01-27 | 2017-04-06 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | Mhcクラスiエピトープ送達ポリペプチド |
JP2017513459A (ja) * | 2014-03-11 | 2017-06-01 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | 結合領域、志賀毒素aサブユニットのエフェクター領域、及びカルボキシ末端小胞体局在化シグナルモチーフを含むタンパク質 |
JP2017518027A (ja) * | 2014-03-11 | 2017-07-06 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | アミノ末端の近位にある志賀毒素aサブユニットエフェクター領域及び細胞標的化免疫グロブリン型結合領域を含むタンパク質 |
JP2018527882A (ja) * | 2015-05-30 | 2018-09-27 | モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. | 脱免疫化された志賀毒素aサブユニット足場及びそれを含む細胞標的化分子 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ROBINSON GL. ET AL.: "MT-4019: a de-immunized engineeredtoxin body targeting CD38 for multiple myeloma", CANCER RESEARCH, vol. 7713, JPN6023050548, 2017, pages 2659, ISSN: 0005215368 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113454108A (zh) | 2021-09-28 |
KR20210119421A (ko) | 2021-10-05 |
IL284810A (en) | 2021-08-31 |
US20200231650A1 (en) | 2020-07-23 |
AU2020213103A1 (en) | 2021-07-29 |
CA3127660A1 (en) | 2020-07-30 |
TW202043261A (zh) | 2020-12-01 |
EP3914610A1 (en) | 2021-12-01 |
US11713347B2 (en) | 2023-08-01 |
MX2021008790A (es) | 2021-08-24 |
US20240092860A1 (en) | 2024-03-21 |
JP7418756B2 (ja) | 2024-01-22 |
WO2020154531A1 (en) | 2020-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7054948B2 (ja) | プロテアーゼ切断耐性、志賀毒素aサブユニットエフェクターポリペプチド及びそれを含む細胞標的化分子 | |
JP6745923B2 (ja) | 細胞内在化を誘導するためのcd20結合免疫毒素及びそれを用いる方法 | |
KR101529810B1 (ko) | 항체-약물 접합체 | |
KR20180130574A (ko) | 신규 b7-h3-결합 분자, 그것의 항체 약물 콘쥬게이트 및 그것의 사용 방법 | |
US11414497B2 (en) | Anti-PSMA antibodies and use thereof | |
JP7057980B2 (ja) | 抗-ヒトインターロイキン-2抗体及びその用途 | |
US20240092860A1 (en) | Cd38-binding proteins comprising de-immunized shiga toxin a subunit effectors | |
WO2021088927A1 (en) | Antibody-drug conjugates targeting claudin 18.2 | |
WO2022179039A1 (zh) | 抗人cd73抗体及其应用 | |
CN113045659B (zh) | 抗cd73人源化抗体 | |
WO2022068775A1 (zh) | 抗pd-l1抗体及其用途 | |
WO2021102445A1 (en) | Uses of cd20-binding molecules and additional therapeutic agents | |
WO2021170146A1 (zh) | 新型抗cd19抗体和cd19-car-t细胞的制备及其应用 | |
CN115819581A (zh) | 一种靶向人cd47的抗体、制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220117 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230117 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231211 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231213 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7418756 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |