JP7418756B2 - 脱免疫化志賀毒素aサブユニットエフェクターを含むcd38結合性タンパク質 - Google Patents
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Description
本出願は、各々、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、2019年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/945,107号、2019年12月6日に出願された米国仮特許出願第62/945,106号及び2019年1月23日に出願された米国仮特許出願第62/795,633号の利益を主張する。
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体において組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形式のコピー(ファイル名:MTEM_009_01WO_SeqList_ST25 UPDATED 23 JAN 2020.txt、記録日2020年1月23日、ファイルサイズ238キロバイト)。
本発明は、各々(1)CD38結合性領域又はドメイン及び(2)志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド(「志賀毒素エフェクターポリペプチド」)を含む結合性タンパク質(各結合性タンパク質は「CD38結合性タンパク質」である)に関する。
以下は、本発明の理解において有用でありうる情報を含む。ここで提供される情報が先行技術である、若しくは本発明に関連するという承認又は本明細書において具体的に若しくは暗に言及される任意の刊行物若しくは文書が先行技術であるという承認ではない。
本明細書に記載されるように、本発明は、少なくとも1つの志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド及び少なくとも1つのCD38結合性ドメインを、任意のリンカーと共に含むCD38結合性融合タンパク質を提供する。
本発明は、CD38結合性タンパク質、及びその組成物の多様な実施形態を提供し、各CD38結合性タンパク質は、(1)志賀毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーのAサブユニットに由来する少なくとも1つの志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドと、(2)以下に記載されるように、リンカーを有していてもよい、CD38分子の細胞外部分に特異的に結合することが可能な少なくとも1つのCD38結合性領域とを含む。本発明の各CD38結合性タンパク質については、少なくとも1つの結合性領域は、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド、例えば、免疫グロブリン型結合性領域などに対して異種である。
これらの、本発明の特色、態様、及び利点、並びに他の、本発明の特色、態様、及び利点は、以下の記載、付属の特許請求の範囲、及び添付の図に照らして、よく理解されるであろう。本発明の前述の要素は、本発明の他の実施形態を行うために、本明細書の以下で、そのような複合又は除去に反対する言明がなされない限りにおいて、個別に組み合わされる場合もあり、自由に除去される場合もある。
本発明は、CD38に結合し、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドを含む結合性タンパク質(リンカーを含んでもよい;「CD38結合性融合タンパク質」と本明細書において呼ばれる)の属を提供する。本発明のCD38結合性融合タンパク質は、例えば、(1)CD38発現細胞の増殖を阻害する分子として、(2)CD38発現細胞を殺滅するための細胞毒性分子として、(3)他の細胞の中で特定のCD38陽性細胞型(複数可)を選択的に殺滅するために、(4)カーゴ分子を、CD38発現細胞の内部へと送達するための非毒性送達媒体として、(5)CD38発現細胞が関与する疾患及び状態の診断、予後又は特徴付けのための診断用分子として、及び(6)多発性骨髄腫のような造血器がんを含むいくつかの血液がん及びCD38陽性細胞増殖障害など、CD38発現細胞が関与する様々な疾患、障害、及び状態を治療するための治療用分子として有用である。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質は、それを必要とする対象において、非ホジキンリンパ腫(NHL;non-Hodgkin's lymphoma)、バーキットリンパ腫(BL;Burkitt’s lymphoma)、B慢性リンパ性白血病(B-CLL;B chronic lymphocytic leukemia)、B及びT急性リンパ性白血病(ALL;acute lymphocytic leukemia)、T細胞リンパ腫(TCL;T cell lymphoma)、急性骨髄性白血病(AML;acute myeloid leukemia)、有毛細胞白血病(HCL;hairy cell leukemia)、ホジキンリンパ腫(HL;Hodgkin's Lymphoma)、及び慢性骨髄性白血病(CML;chronic myeloid leukemia)を治療するために使用されうる。一部の実施形態では、本発明のCD38結合性タンパク質は、それを必要とする対象において、再発性又は不応性多発性骨髄腫を治療するために使用されうる。一部の実施形態では、本発明のCD-38結合性タンパク質は、それを必要とする対象において、黒色腫を治療するために使用されうる。
本発明のCD38結合性融合タンパク質は、(1)細胞表面と会合したCD38の細胞外部分に特異的に結合することが可能な結合性領域、及び(2)志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド(本明細書において「志賀毒素エフェクターポリペプチド」と呼ばれる)を含む志賀毒素エフェクターポリペプチド領域を含みうる。一部の実施形態では、本発明の結合性タンパク質は、同一CD38結合性領域のうち2つ又は3つ以上及び同一であるか又は異なっているかに関わらず2つ又は3つ以上の志賀毒素エフェクターポリペプチド領域を含む。本発明のCD38結合性融合タンパク質の1つの限定されない例として、以下により十分に記載されるように、細胞表面と会合している場合にCD38の細胞外部分に特異的に結合する一本鎖可変断片、又は前記のもののホモ二量体を含む免疫グロブリン型結合性領域に融合された志賀毒素エフェクターポリペプチドがある。
一部の実施形態では、本発明のCD38結合性タンパク質は、CD38への、及び/又は例えば、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト霊長類、マウスなど)中のCD38発現性細胞若しくはCD38陽性細胞などの細胞の細胞表面に存在するCD38への、特異的な、高親和性結合を呈することが可能な免疫グロブリン型ポリペプチド(例えば、VH及びVL)を含む、結合性領域(「結合性ドメイン」又は「抗原結合性ドメイン(ABD;antigen binding domain)とも呼ばれる)を含む。
図1に示され、本明細書において記載されるように、本発明のCD38結合性ドメインは、異なるポリペプチド鎖上又は単一ポリペプチド鎖上にありうるVH及びVLドメインを含む。例えば、CD38結合性融合タンパク質が単量体である一部の実施形態では、VH及びVLはscFvを形成しうることに注意されたい。本明細書に記載され、図1に示されるような一部の場合には、VH及びVLは、単一ポリペプチド鎖上にあるが、それらの間のリンカーは、分子内会合を可能にするには短すぎ、したがって、2つの抗CD38結合性領域及び2つの志賀構成要素を含有するホモ二量体が形成される。他の実施形態では、VH及びVLの間のリンカーは、scFv形成を可能にするのに十分に長く、したがって、タンパク質融合物は、単量体である。
本発明の結合性タンパク質は、志賀毒素Aサブユニットに由来する少なくとも1つの志賀毒素エフェクターポリペプチドを含む。志賀毒素エフェクターポリペプチドは、1つ又は2つ以上の志賀毒素機能(例えば、Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010);国際公開第2014/164680号パンフレット、国際公開第2014/164693号パンフレット、国際公開第2015/138435号パンフレット、国際公開第2015/138452号パンフレット、国際公開第2015/113005号パンフレット、国際公開第2015/113007号パンフレット、国際公開第2015/191764号パンフレット、国際公開第2016/196344号パンフレット、国際公開第2017/019623号パンフレット、国際公開第2018/106895号パンフレット、及び国際公開第2018/140427号パンフレットを参照されたい)を呈することが可能な、志賀毒素ファミリーの、志賀毒素Aサブユニットメンバーに由来するポリペプチドであり、カルボキシ末端を有する、志賀毒素A1断片に由来する領域を含む。志賀毒素機能は、例えば、細胞への内在化の増大、エンドソーム区画から細胞質ゾルへの細胞内経路決定の方向付け、細胞内分解の回避、リボソームの触媒性不活化(タンパク質合成の阻害)、並びに細胞増殖抑制効果及び/又は細胞毒性効果の招来を含む。
当技術分野で記載されているように、以下に一般的に記載されるように、本発明のCD38結合性領域との組合せについて用途を見出すいくつかの志賀毒素構成要素がある。具体的には、2019年1月23日に出願された米国仮特許出願第62/795,633号からの実施形態番号1~番号11は、参照によりその全体において具体的に組み込まれる。
一部の実施形態では、表20の配列番号1、配列番号2又は配列番号3において描示されるものなど、野生型志賀毒素エフェクターポリペプチドが使用されうる、(例えば、全て、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、国際公開第2014/164693号パンフレット、国際公開第2015/138435号パンフレット、国際公開第2015/138452号パンフレット、国際公開第2017/019623号パンフレット、特に、野生型配列の配列及び断片については、国際公開第2017/019623号パンフレットの段落[21]において言及されるものなどを参照されたい)。
一部の実施形態では、志賀毒素エフェクターポリペプチドは、その志賀毒素A1断片領域のカルボキシ末端に、破壊されたフーリン切断モチーフを含む(例えば、参照によりその全体において本明細書に明確に組み込まれる、国際公開第2015/191764号パンフレット、具体的には、段落[8]、[9]並びに破壊されたモチーフ及び破壊されたモチーフを含む毒素ポリペプチドの配列を参照されたい)。この関連で特に有用な実施形態は、配列番号46である。
一部の実施形態では、志賀毒素エフェクターポリペプチドは、全て参照により明確に組み込まれる、国際公開第2018/140427号パンフレットの段落[52]、及び国際公開第2015/138435号パンフレットの段落[28]、[107]~[113]に列挙されるものなど、カルボキシ末端の、KDELファミリーのメンバーの、小胞体保持/賦活シグナルモチーフを含む。
一部の実施形態では、結合性タンパク質の志賀毒素エフェクターポリペプチドは、例えば、野生型志賀毒素、野生型志賀毒素ポリペプチド、及び/又は野生型ポリペプチド配列だけを含む、志賀毒素エフェクターポリペプチドなどと比較して脱免疫化される。志賀毒素エフェクターポリペプチド及び/又は志賀毒素Aサブユニットポリペプチドは、天然に存在するのであれ、そうでないのであれ、本明細書で記載される方法、国際公開第2015/113005号パンフレット、国際公開第2015/113007号パンフレット、国際公開第2016/196344号パンフレット、及び国際公開第2018/140427号パンフレットにおいて記載されている方法、並びに/又は当業者に公知の方法によって脱免疫化される場合があり、この場合、結果として得られる分子は、1つ又は2つ以上の志賀毒素Aサブユニット機能を保持する。脱免疫化された、志賀毒素エフェクターポリペプチドは、ポリペプチドを、ヒト対象などの対象へ投与した後の、志賀毒素エフェクターポリペプチドの潜在的抗原性及び/又は潜在的免疫原性を低減するための、少なくとも1つの、推定の、内因性エピトープ領域の破壊を含みうる。
組合せ志賀毒素エフェクターポリペプチドは、2つ又は3つ以上のサブ領域(すなわち、重複しないサブ領域)を含み、この場合、各サブ領域は、以下:(1)内因性のエピトープ内又はエピトープ領域内の破壊、及び(2)A1断片に由来する領域のカルボキシ末端において、破壊されたフーリン切断モチーフのうちの少なくとも1つを含む。
当業者は、例えば、1)潜在的抗原性及び/若しくは潜在的免疫原性を低減する、内因性エピトープの破壊、並びに/或いは2)タンパク質分解性切断を低減する、フーリン切断モチーフの破壊のうちの、1つ又は2つ以上などと共に、志賀毒素エフェクターポリペプチドの、全体的な構造及び機能を維持することにより、それらの生物学的活性を減少させずに、本発明の志賀毒素エフェクターポリペプチド及び結合性タンパク質、並びに前者のうちのいずれかをコードするポリヌクレオチドへと変動が施されうることを認識するであろう。例えば、一部の修飾は、発現を容易としうる、精製を容易としうる、薬物動態特性を改善しうる、及び/又は免疫原性を改善しうる。このような修飾は、当業者に周知であり、例えば、アミノ末端において付加され、起始部位をもたらす、メチオニン、いずれかの末端に配置され、好都合に位置した制限部位又は終結コドンを作出する、さらなるアミノ酸、並びにいずれかの末端へと融合されて、簡便な検出及び/又は精製をもたらす、生化学的アフィニティータグを含む。微生物系(例えば、原核細胞)を使用して作製されるポリペプチドの免疫原性を改善する、一般的な修飾は、例えば、N-ホルミルメチオニン(fMet;N-formylmethionine)の存在は、ヒト対象などの対象において、所望されない免疫応答を誘導しうるため、ポリペプチドを作製した後で、例えば、細菌宿主系などにおける作製時にホルミル化されうる、起始部のメチオニン残基を除去することである。
個別のCD38結合性領域、志賀毒素エフェクターポリペプチド、及び/又は結合性タンパク質の構成要素は、当技術分野で周知である、及び/又は本明細書で記載される、1つ又は2つ以上のリンカーを介して、互いと、適切に連結されうる。個別のポリペプチドの、結合性領域の亜構成要素、例えば、重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)、CDR領域、及び/又はABR領域は、当技術分野で周知である、及び/又は本明細書で記載される、1つ又は2つ以上のリンカーを介して、互いと、適切に連結されうる。本発明のタンパク質性構成要素、例えば、多重鎖結合性領域は、当技術分野で周知である、1つ又は2つ以上のリンカーを介して、互いと、又は、他のポリペプチド構成要素と、適切に連結されうる。ペプチド構成要素、例えば、KDELファミリーの小胞体保持/賦活シグナルモチーフは、当技術分野で周知のタンパク質性リンカーなど、1つ又は2つ以上のリンカーを介して、別の、本発明の構成要素と、適切に連結されうる。
D.本発明のCD38結合性タンパク質の目的では、具体的な順序又は配向性は、具体的に言及されない限りにおいて、構成要素:志賀毒素エフェクターポリペプチド(複数可)、結合性領域(複数可)、及び互いに又は全結合性タンパク質との関係で代わりうる、任意であってもよいリンカー(複数可)について固定されない(例えば、図1を参照されたい)。本発明の結合性タンパク質の構成要素は、結合性領域及び志賀毒素エフェクターポリペプチドの所望の活性(複数可)が、消失しないという条件で、いかなる順序でも配置されうる。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質は、そのN末端からC末端まで、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド-第1のリンカー-VH-第2のリンカー-VLを含む。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質、そのN末端からC末端まで、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド-第1のリンカー-VL-第2のリンカー-VHを含む。CD38結合性融合タンパク質の有用な実施形態。
本発明の志賀毒素エフェクターポリペプチド及び結合性タンパク質の一部の実施形態は、細胞毒性である。本発明のCD38結合性タンパク質の一部の実施形態は、1つ又は2つ以上の志賀毒素エフェクターポリペプチド構成要素の存在のみにより細胞毒性である。志賀毒素のAサブユニットファミリーのメンバーは、各々、細胞の細胞質ゾルに入ると、真核細胞を殺滅することが可能な、酵素的に活性のポリペプチド領域を含む。志賀毒素ファミリーのメンバーは、真核細胞を殺滅するように適応させられているため、例えば、志賀毒素エフェクターポリペプチドの一部の実施形態を含むCD38結合性タンパク質など、志賀毒素に由来する分子についての、強力な細胞殺滅活性を呈しうる。
本発明の一部のCD38結合性タンパク質は、非標的バイスタンダー細胞の存在下における、特異的標的細胞の、選択的殺滅において使用される。細胞をターゲティングする結合性領域(複数可)を介して、志賀毒素エフェクターポリペプチドの、特異的CD38陽性細胞への送達をターゲティングすることにより、本発明の結合性タンパク質は、非標的細胞の存在下で、選択された細胞型の、排他的殺滅又は選択的殺滅を結果としてもたらす、細胞型特異的な、制限的細胞殺滅活性を呈しうる。加えて、本発明のCD38結合性タンパク質を使用する、細胞毒性の志賀毒素エフェクターポリペプチド領域の、細胞ターゲティング型送達は、非標的細胞の存在下で、CD38陽性標的細胞へと、排他的に、又は選択的に制限された、細胞毒性である構成要素を送達する。
本明細書に記載される志賀毒素エフェクターポリペプチド及びCD38結合性タンパク質は、当業者に周知の技法を使用して作製されうる。例えば、本発明の志賀毒素エフェクターポリペプチド及びCD38結合性タンパク質は、標準的合成法により製造される場合もあり、組換え発現系の使用により製造される場合もあり、他の任意の適切な方法により製造される場合もある。したがって、本発明の志賀毒素エフェクターポリペプチド及び結合性タンパク質は、例えば、(1)標準的な固相法又は液相法を使用して、段階的に、又は断片アセンブリーにより、結合性タンパク質のポリペプチド若しくはポリペプチド構成要素を合成し、最終的なポリペプチド化合生成物を単離及び精製する方法;(2)本発明の結合性タンパク質のタンパク質若しくはタンパク質構成要素をコードするポリヌクレオチドを、宿主細胞内で発現させ、発現産物を、宿主細胞若しくは宿主細胞培養物から回収する方法;又は(3)本発明の結合性タンパク質のポリペプチド若しくはポリペプチド構成要素をコードするポリヌクレオチドの、無細胞のインビトロ発現法、及び発現産物を回収する方法を含む、多数の方式で合成される場合もあり、(1)、(2)、又は(3)の方法の任意の組合せを行って、タンパク質構成要素の断片を得、その後、ペプチド又はポリペプチド断片を接続して(例えば、ライゲーションして)、ポリペプチド構成要素を得、ポリペプチド構成要素を回収することにより合成される場合もある。
本発明のCD38結合性タンパク質を含む組成物が本明細書に提示される。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質は、二量体(例えば、ホモ二量体)の形態でありうる。一部の実施形態では、CD38結合性タンパク質は、CD38結合性タンパク質の集団のメンバーであり、集団のCD38結合性タンパク質の少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%が、ホモ二量体の形態である。一部の実施形態では、集団のCD38結合性タンパク質の少なくとも約90%がホモ二量体の形態である。一部の実施形態では、集団のCD38結合性タンパク質の少なくとも約90%がホモ二量体の形態である。一部の実施形態では、集団のCD38結合性タンパク質の少なくとも約95%がホモ二量体の形態である。
本発明のポリペプチド及び結合性タンパク質を超えて、本発明のポリペプチド構成要素及び結合性タンパク質、又はこれらの機能的な部分をコードするポリヌクレオチドもまた、本発明の範囲内に包含される。「ポリヌクレオチド」という用語は、それらの各々が、デオキシリボ核酸(DNA;deoxyribonucleic acid)のポリマー、リボ核酸(RNA;ribonucleic acid)のポリマー、ヌクレオチドアナログを使用して作出される、これらのDNA又はRNAのアナログ、並びにこれらの派生物、断片、及びホモログのうちの、1つ又は2つ以上を含む、「核酸」という用語と同等である。本発明のポリヌクレオチドは、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、三本鎖の場合もある。このようなポリヌクレオチドは、例えば、RNAコドンの第3の位置において許容されることが公知であるが、異なるRNAコドンと同じアミノ酸をコードする揺らぎを考慮に入れると、例示的なタンパク質をコードすることが可能な、全てのポリヌクレオチドを含むことが、具体的に開示される(Stothard P, Biotechniques 28: 1102-4 (2000)を参照されたい)。
本発明の一部の実施形態は、固体基質上に固定化された、本発明の分子(例えば、本発明の結合性タンパク質、融合タンパク質、又はポリヌクレオチド)、又はこれらの任意のエフェクター断片を含む。本明細書で開示される固体基質は、当技術分野で公知の、マイクロビーズ、ナノ粒子、ポリマー、マトリックス材料、マイクロアレイ、マイクロ滴定プレート、又は任意の固体表面(例えば、米国特許第7,771,955号明細書を参照されたい)を含むがこれらに限定されない。これらの実施形態に従い、本発明の分子は、当業者に公知の技法(例えば、Jung Y et al., Analyst 133: 697-701 (2008)を参照されたい)を使用して、例えば、ビーズ、粒子、又はプレートなどの固体基質へと、共有結合的に、又は非共有結合的に連結されうる。固定化された、本発明の分子は、当技術分野で公知の技法を使用する、スクリーニング適用のために使用されうる(例えば、Bradbury A et al., Nat Biotechnol 29: 245-54 (2011); Sutton C, Br J Pharmacol 166: 457-75 (2012); Diamante L et al., Protein Eng Des Sel 26: 713-24 (2013); Houlihan G et al., J Immunol Methods 405: 47-56 (2014)を参照されたい)。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象への送達のための、医薬組成物又は診断用組成物など、1つ又は2つ以上の、本発明の、物の組成物を含むデバイスに関する。したがって、1つ又は2つ以上の、本発明の組成物を含む送達デバイスは、静脈内注射、皮下注射、筋内注射、若しくは腹腔内注射;又は当業者により認知される他の適切な手段により、対象に本発明の物の組成物を投与するのに使用されうる。
一般に、ある特定の造血系がん、例えば、多発性骨髄腫など、CD38の過剰発現と関連する疾患又は状態、並びにCD38陽性細胞の増殖制御の喪失と関連する他の状態の、予防及び/又は治療において使用されうる、薬理学的な活性薬剤のほか、これを含む組成物を提供することが、本発明の目的である。したがって、本発明は、本発明のポリペプチド、CD38結合性タンパク質、及び医薬組成物を、CD38発現細胞の、ターゲティングされた殺滅、このようなCD38のターゲティングされた細胞への、さらなる外因性素材の送達、診断情報を収集するための、ターゲティングされた細胞の内部の標識付け、に使用する方法を提供する。
本発明は、以下にさらに詳細に記載されるCD38の過剰発現と関連するがん、及び/又は状態、疾患、若しくは症状(例えば、多発性骨髄腫など、CD38陽性細胞の造血系がんを含む血液がん)の治療又は予防のための、医薬組成物中での使用のためのCD38結合性タンパク質を提供する。本発明は、本発明のCD38結合性タンパク質、又は本発明に従う、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも1つの、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は媒体と併せて含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の結合性タンパク質の、ホモ二量体形態を含みうる。このような、各疾患、各状態、各障害、又は各症状は、本発明に従う医薬組成物の使用に関する、別個の実施形態であることが想定される。本発明は、下記でより詳細に記載される、本発明に従う治療の、少なくとも1つの方法における使用のための医薬組成物も提供する。
一部の実施形態では、有効量は、第1の有効量であり、本発明の方法は、第2の有効量を対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第2の有効量は、後続する用量である。一部の実施形態では、CTM#4の開始用量は、体重1kg当たり約665μg、及び後続する用量は体重1kg当たり約831μgである。一部の実施形態では、開始用量は、体重1kg当たり約831μgであり、後続する用量は、体重1kg当たり約1039μgである。一部の実施形態では、開始用量は、体重1kg当たり約1039μgであり、後続する用量は、体重1kg当たり約1299μgである。一部の実施形態では、開始用量は、体重1kg当たり約1299μgであり、後続する用量は、体重1kg当たり約1624μgである。
一部の実施形態では、血液がん(例えば、多発性骨髄腫)を治療する方法は、対象の体重1kg当たり50μg、100μg、200μg、335μg、500μg、又は665μgの量で、CTM#4 CD38結合性タンパク質を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
[実施例]
結合性タンパク質を作り出し、試験した。結合性タンパク質はそれぞれ、1)ヒトCD38と結合する細胞ターゲティング結合性領域、及び2)フューリン切断耐性である脱免疫化志賀毒素エフェクターポリペプチドを含む。前もって、志賀毒素Aサブユニット由来の結合性タンパク質を構築したところ、それが、その志賀毒素エフェクターポリペプチド成分のサイトゾルへの細胞内在化及び直接の細胞内経路決定を促進することが示された(例えば、国際公開第2014/164680号パンフレット、国際公開第2014/164693号パンフレット、国際公開第2015/138435号パンフレット、国際公開第2015/138452号パンフレット、国際公開第2015/113005号パンフレット、WO2015/113007号パンフレット、国際公開第2015/191764号パンフレット、国際公開第2016/196344、PCT/US2017/065074、及び国際公開第2018/106895号パンフレットを参照されたい)。この実施例において、結合性タンパク質ターゲティング細胞表面CD38を作り出した。以下で実証されるように、これらのCD38結合性タンパク質は、外部から投与されると、CD38を発現するヒトがん細胞に特異的に結合し殺滅することが可能であった。
当業界において公知の技術を使用して、タンパク質様のリンカーによって分離された、1)脱免疫化及びフューリン切断耐性志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド、及び2)CD38結合免疫グロブリン由来のポリペプチドを含む例示的なCD38結合性タンパク質を作り出した(例えば、図1A~1Bを参照されたい)。得られた細胞ターゲティング融合タンパク質を、それぞれ脱免疫化及びフューリン切断耐性志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドに融合したCD38結合免疫グロブリン由来のポリペプチドを含む連続するポリペプチドを含むように構築した。
例示的な結合性タンパク質の細胞毒性活性は、組織培養細胞ベースの毒性アッセイを使用して測定される。同質の細胞集団中の細胞の半分を殺滅する外部から投与された結合性タンパク質の濃度(50%細胞毒性濃度)を、特定の結合性タンパク質について決定した。例示的な結合性タンパク質の細胞毒性は、各結合性タンパク質の結合性領域の標的生体分子に関して標的生体分子陽性又は標的生体分子陰性の細胞のいずれかを含む細胞殺滅アッセイを使用して試験される。
50種の候補のライブラリーを、とりわけ、インビトロにおけるCD38陽性細胞への細胞毒力、ヒト及びカニクイザルCD38の両方に対する結合親和性、モノクローナルCD38抗体との競合、及び製造の容易さを検討することによって絞り込んだ。スクリーニングプールを様々な基準によって絞る際に、ファミリー1~3及び5~6におけるCD38結合性領域を、以下の分子:CD38結合性タンパク質#1(配列番号76)、CD38結合性タンパク質#2(配列番号77)、CD38結合性タンパク質#3(配列番号78)、CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)、CD38結合性タンパク質#5(配列番号80)、及びCD38結合性タンパク質#6(配列番号81)を使用してより詳細に研究した。表7は、スクリーニングから得られたこれらの5つの例示的なCD38結合性タンパク質の最初のCD50値を示す。ファミリー#1は、CD38結合性タンパク質#1(配列番号76)を含み、ファミリー#2は、CD38結合性タンパク質#2(配列番号77)を含み、ファミリー#3は、CD38結合性タンパク質#3(配列番号78)及びCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)を含み、ファミリー#5は、CD38結合性タンパク質#5(配列番号80)を含み、ファミリー#6は、CD38結合性タンパク質#6(配列番号81)を含む。
細胞結合親和性アッセイを実行して、特定のCD38結合性タンパク質のCD38発現細胞への結合親和性を定量化した。
プールからのCD38結合性タンパク質候補の特徴付けを助けるために、さらなるCD38結合研究を実行した。エピトープマッピングサービス(ショットガン変異誘発による)を、Integral Molecular, Inc.社(Philadelphia、Pennsylvania、U.S.)(標準的なアッセイのセットアップであり、必要に応じて、アラニンスキャニング、及びヒトの残基からカニクイザルの残基にアミノ酸を変化させるための追加の突然変異を含む)によって実行して、CD38細胞外ドメイン(ECD)に結合するための接触残基を同定した。
細胞殺滅アッセイを、上述したように、ただし抗CD38モノクローナル抗体であるダラツムマブの存在下で実行して、ダラツムマブが試験されているCD38結合性タンパク質の活性に干渉するかどうかを評価した。ダラツムマブは、多発性骨髄腫を治療するために承認されたモノクローナル抗体である。細胞毒性アッセイを実行して、どのCD38結合性タンパク質がダラツムマブの存在下でCD38発現細胞を殺滅するかを識別した。
ヒト多発性骨髄腫細胞に対するCTM#4の細胞毒性をさらに評価するために、骨髄穿刺液(BMA)を、ダラツムマブに耐性の1人の対象(013)を含む様々な多発性骨髄腫対象(標識された010、011、012、013、014、及び015)から得た。BMAを、増加する濃度のCTM#4(約0.053~33.33μg/mLの範囲)で処理した。図15で示されるように、CTM#4は、BMA腫瘍細胞に対して細胞毒性であり、これらの患者由来の多発性骨髄腫細胞に対して、48時間後に約3.5~8.5nM、及び72時間後に約0.23~0.51μg/mLのCD50値を示した。CD38発現レベルとCTM#4細胞毒力との間の厳密な相関は観察されなかった。
CTM#4細胞毒性の時間経過を決定するために、細胞毒性を、Real Time Gloアッセイを使用して、様々な高度にCD38を発現する(MOLP6、RPMI-8226)及び中程度にCD38を発現する(ANBL6、NCI-H929)細胞株で、CTM#4での処理後におよそ72時間測定した。図16で示されるように、生存率の作用が、最も高い感受性の株(例えばNCI-H929)で8時間以内に観察された。
他の種の哺乳類対象のためのマウスモデルを使用して、選択されたCD38結合性タンパク質を評価した。
忍容性、毒性及び安全性を評価するために、BALB/Cマウスを、0.25~2mg/kgで12日にわたり6回用量(1日目、3日目、5日目、8日目、10日目及び12日目)で、それぞれPBSで希釈した、媒体(20mMクエン酸ナトリウム、200mMソルビトール、pH5.5)又はCD38結合性タンパク質で処理した。研究にわたり、体重をモニターし、臨床的な観察を行った。表16、表17、及び図9に、これらの研究の一部の結果を示す。平均の体重減少が>20%であるか又は>10%の死亡率のグループはいずれも投与を止め、動物を安楽死させずに回復させることとした。体重減少が>20%のグループ内で、個々の体重減少のエンドポイントを記録した個体は、安楽死させることとなった。CD38結合性タンパク質を、表16及び17で示された通り異なる研究で試験した。表16に、異なる濃度での複数のCD38結合性タンパク質に関するデータを提供する。加えて、肝臓酵素機能における変化を示す一部の臨床化学(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アルカリホスファターゼ(alk phos)及び総ビリルビン)を、4回目の用量の後(8日目の用量後の12時間)に行った。表17に、それらの値を報告する。
ヒト免疫系の哺乳類モデルを使用して、特定のCD38結合性タンパク質の免疫原性の可能性を調査した。何週間にもわたる繰り返しの非経口投与の後に、インビボの結合性タンパク質に対する抗体応答のためのアッセイを使用して、例示的な結合性タンパク質の相対的な免疫原性を決定した(例えば、国際公開第2015/113005号パンフレットを参照されたい)。溶液中のELISAを使用して、異なる結合性タンパク質に特異的な血清マウス抗体の相対量を決定した。
CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の二量体を含む組成物は、数種のヒト骨髄腫異種移植マウスモデルにおいて皮下と播種の両方で有効であった。週1回及び隔週スケジュールの両方を使用して完全な腫瘍退縮が観察された。加えて、ヒトCD38を発現する同系マウス細胞株は、免疫適格マウスモデルにおいてCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)処理に応答することが示された。
CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)のインビボにおける活性を、LP-1ヒト多発性骨髄腫異種移植片を含む雌CB17重症複合免疫不全(SCID;severe combined immunodeficient)マウスを含むマウス異種移植モデルを使用して評価した。マウスの皮下から右脇腹にLP-1ヒト多発性骨髄腫細胞を植え付け、静脈内用量の媒体で週1回(QW)、静脈内用量のCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)で21日間にわたり週1回、又は静脈内用量のCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)で14日間にわたり2週間に1回(Q2W)処理した。CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の用量は、5、6、又は10mg/kg体重であった。
インビボにおけるCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の活性を、NCI-H929ヒト多発性骨髄腫異種移植片を含む雌非肥満糖尿病(NOD;nonobese diabetic diabetic)重症複合免疫不全(SCID)マウスを含むマウス異種移植モデルを使用して評価した。マウスの皮下から右脇腹にNCI-H929ヒト多発性骨髄腫細胞を植え付け、静脈内用量の媒体(PBS)で21日間にわたり週1回(QW)、又はCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)で14日間にわたり2週間に1回(Q2W)処理した。CD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の用量は、5、6、又は10mg/kg体重であった。
インビボにおけるCD38結合性タンパク質#4(CTM#4)の活性を、MM1.Sヒト多発性骨髄腫異種移植片を含む雌CB17重症複合免疫不全(SCID)マウスを含むマウス異種移植モデルを使用して評価した。マウスの皮下から右脇腹にMM1.Sヒト多発性骨髄腫細胞を植え付け、静脈内用量の媒体で週1回(QW)、静脈内用量のCD38結合性タンパク質#4で21日間にわたり週1回、又は静脈内用量のCD38結合性タンパク質#4で14日間にわたり2週間に1回(Q2W)処理した。CD38結合性タンパク質#4の用量は、5、6、又は10mg/kg体重であった。
インビボにおけるCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の活性を、MM1.S-Lucヒト多発性骨髄腫の播種性腫瘍を含む雌SCID/Beigeマウスを含むマウス異種移植モデルを使用して評価した。
非ヒト霊長類において、体重当たり約0.2~0.75mg/kgのCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)の1~4週にわたり週1回の静脈内投与を試験した。15日目及び22日目に抗薬物抗体が観察された。2又は4用量での≦0.75mg/kgのCD38結合性タンパク質#4(配列番号79)のQWでの投与は、関連する臨床徴候を起こすことなく十分許容された。非ヒト霊長類における試験は、CD38結合性タンパク質#4の投与が、循環するCD38±NK細胞、B細胞、及びT細胞の数を減少させることができることを示した。
この実施例のCD38ターゲティング融合タンパク質は、当業界において公知の技術を使用して調製された、CD38結合性領域、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド及びタンパク質様のリンカーを含む細胞ターゲティング結合性領域ポリペプチド(例えば、国際公開第2015/113005号パンフレット、国際公開第2016/196344号パンフレット、及び/又はPCT/US2016/043902を参照されたい)を含む。この実施例の細胞ターゲティング融合タンパク質の一部は、それぞれ細胞ターゲティング結合性領域のポリペプチド及び志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドを含む単一の連続するポリペプチドを含むように構築される。
この実施例のCD38結合性タンパク質のCD38結合特徴は、蛍光ベースのフローサイトメトリーによって決定される。この実施例の特定のCD38-ターゲティング融合タンパク質のCD38陽性細胞へのBmaxは、およそ50,000~200,000MFIと測定され、KDは0.01~100nMの範囲以内である。
細胞ターゲティングタンパク質を、異種領域の融合の後に、志賀毒素Aサブユニットエフェクター機能の保持に関して試験する。分析された志賀毒素Aサブユニットエフェクター機能は、真核生物リボソームの触媒不活性化、細胞毒性、及び推論によって、自己を方向付ける、サイトゾルへの細胞内経路決定である。
結合性タンパク質の志賀毒素Aサブユニット由来の志賀毒素エフェクターポリペプチド領域の触媒活性は、リボソーム阻害アッセイを使用して試験される。
この実施例のCD38細胞ターゲティング融合タンパク質の細胞毒性特徴は、前の実施例で上述したように一般的な細胞殺滅アッセイによって決定される。この実施例の結合性タンパク質のCD50値は、黒色腫細胞の場合、細胞株に応じておよそ0.01~100nMである。
この研究の目的(相1試験)は、例示的なCD38結合性タンパク質であるCD38結合性タンパク質#4(「CTM#4」、配列番号79)の安全性及び忍容性を評価することである。この研究は、最大耐量(MTD)及び/又は推奨される相2の用量(RP2D;recommended phase 2 dose)を確立すると予想され、さらに、再発性又は不応性多発性骨髄腫(RRMM)を有する参加者におけるCD38ターゲティング分子単独療法の予備的な評価を提供すると予想される。
1.パート1:全体及び用量レベル当たりの処理中に発生した有害事象(TEAE;treatment-emergent adverse event)を有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
2.パート1:各用量レベルで用量制限毒性(DLT)を有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。DLTは、少なくとも研究薬物療法での療法に関する可能性がある、研究者によって検討される事象のいずれかとして定義される。DLTは、血液学的又は非血液学的DLTでありうる。血液学的DLTは、サイクル1中に生じる血液学的TEAEが4以上のあらゆるグレードでありうるが、以下の例外を除く:明らかに外的な原因に起因する血液学的AE、グレード4のリンパ球減少症、7日より長く連続して続くグレード4の好中球減少症(ANC<500細胞/mm3)、あらゆるグレード及び期間の発熱性好中球減少症、臨床的に意味のある出血を伴うグレード3以上の血小板減少症、あらゆる期間のグレード4の血小板減少症、グレード3以上の毛細血管漏出症候群、又は基礎疾患と明らかに関係しないグレード3以上の溶血(例えば陰性の直接クームス試験)。非血液学的DLTは、サイクル1中に生じる非血液学的TEAEが3以上のあらゆるグレードでありうるが、以下の例外を除く:明らかに外的な原因に起因する非血液学的AE、72時間以内にうまく回復可能な(グレード4からグレード2以上;グレード3からグレード1以上又はベースライン)無症状の検査上の変化(腎臓及び肝臓検査値及びグレード4のリパーゼ/アミラーゼレベル以外)、制吐薬で管理可能なグレード3の吐き気/嘔吐、72時間未満続くグレード3の疲労、7日以内にグレード1以上又はベースラインに消散するALT又はASTのグレード3の上昇、グレード3の症状の再発を起こさない対症療法(例えば抗ヒスタミン剤、NSAID、麻酔剤、IVフルイド)に応答するグレード3のIRR。
3.毒性は、国立がん研究所の有害事象に関する有害事象共通用語規準バージョン5.0(NCI CTCAE 5.0;National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0)に従って評価される。
4.パート1:3より大きいか又はそれに等しい(3以上の)グレードのTEAEを有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。グレード3以上のTEAEは、NCI CTCAE 5.0に従って評価される。
5.パート1:重篤な有害事象(SAE;serious adverse event)を有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
6.パート1:TEAEによりCTM#4を中止した参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
7.パート1:投与の遅延、投与の中断及び投与の低減を含む処理関連の投与が変更された参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
8.パート1:検査値が臨床的に有意に変化した参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
9.パート1:バイタルサインの測定値が臨床的に有意に変化した参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
10.パート2:総合応答率(ORR;overall response rate)[時間枠:12カ月まで]。国際骨髄腫作業部会(IMWG;International Myeloma Working Group)統一効果判定規準(Uniform Response Criteria)によって定義されているように研究中に部分奏効(PR;partial response)又はそれより優れた状態を達成した参加者のパーセンテージ。PRは、血清Mタンパク質の50パーセント(%)以上の低減であり、さらに、90%以上の、又は24時間(h)当たり200ミリグラム(mg/)未満(<)の尿のMタンパク質の24時間における低減である。血清及び尿のMタンパク質が測定できない場合、Mタンパク質基準の代わりに、関連する及び関連しない遊離軽鎖(FLC)レベル間の差の50%以上の減少が必要である。血清及び尿のMタンパク質及び血清FLCアッセイが測定できない場合、Mタンパク質の代わりに、ベースラインのパーセンテージが30%以上という条件で、骨髄形質細胞における50%以上の低減が必要である。加えて、ベースライン時に存在する場合、軟部組織の形質細胞腫の50%以上のサイズ低減が必要である。2回の連続した評価が必要である;放射線撮影研究を実行した場合、進行性の又は新しい骨病変の公知の証拠はない。
[1]この研究の二次転帰尺度としては、以下が挙げられる:
1.パート1及びパート2、Cmax:CTM#4の最高血中濃度[時間枠:サイクル1及び2、1日目:投与前、及び投与後の複数のタイムポイントにおいて(168時間まで)(各サイクルは28日である)]。
2.パート1及びパート2、Tmax:CTM#4の最高血中濃度(Cmax;maximum observed concentration)到達する時間[時間枠:サイクル1及び2、1日目:投与前、及び投与後の複数のタイムポイントにおいて(168時間まで)(各サイクルは28日である)]。
3.パート1及びパート2、AUClast:CTM#4の時間0から最後の定量化可能な濃度の時間までの濃度-時間曲線下面積[時間枠:サイクル1及び2、1日目:投与前、及び投与後の複数のタイムポイントにおいて(168時間まで)(各サイクルは28日である)]。
4.パート1:総合応答率(ORR)[時間枠:12カ月まで]。ORRは、IMWG統一効果判定規準によって定義されているように研究中にPR又はそれより優れた状態を達成した参加者のパーセンテージと定義される。PRは、血清Mタンパク質の50%以上の低減、及び90%以上又は200mg/24時間未満の24時間の尿のMタンパク質における低減である。血清及び尿のMタンパク質が測定できない場合、Mタンパク質基準の代わりに、関連する及び関連しないFLCレベル間の差の50%以上の減少が必要である。血清及び尿のMタンパク質及び血清FLCアッセイが測定できない場合、Mタンパク質の代わりに、ベースラインのパーセンテージが30%以上という条件で、骨髄形質細胞における50%以上の低減が必要である。加えて、ベースライン時に存在する場合、軟部組織の形質細胞腫の50%以上のサイズ低減が必要である。2回の連続した評価が必要である;放射線撮影研究を実行した場合、進行性の又は新しい骨病変の公知の証拠はない。
5.パート1:臨床的有用率(CBR;clinical benefit rate)[時間枠:12カ月まで]。CBRは、IMWG統一効果判定規準によって定義されているように研究中に最小応答(MR)又はそれより優れた状態を達成した参加者のパーセンテージと定義される。MRは、血清Mタンパク質の25%以上の、ただし49%未満又はそれに等しい(≦)低減、及び24時間の尿のMタンパク質における50%~89%の低減と定義される。加えて、ベースライン時に存在する場合、軟部組織の形質細胞腫のサイズにおける25%~49%の低減も必要である。溶解性骨病変のサイズ又は数は増加しない(圧迫骨折の発生は応答を排除しない)。
6.パート1及びパート2:無進行生存(PFS;progression-free survival)[時間枠:用量投与の日付から任意の原因による死亡まで(12カ月まで)]。PFSは、最初の用量の日付から、IMWG基準による進行性疾患(PD)の日付、又は任意の原因による死亡の日付までの時間である。PD:絶対的増加が0.5グラム/デシリットル(g/dL)以上の血清M成分における最も低い応答値からの25%の増加;初発のM成分が5g/dL以上の場合の再発を定義するための、1g/dL以上の血清M成分の増加;尿M成分(絶対的増加≧200mg/24時間)であり;測定可能な血清及び尿のMタンパク質レベルがみられない参加者においてのみ:関連する及び関連しないFLCレベル間の差(絶対的増加>10ミリグラム/デシリットル[mg/dL])であり;測定可能な血清及び尿のMタンパク質レベルがみられない参加者、及びFLCレベルによって測定可能な疾患がない参加者においてのみ、骨髄の形質細胞%(絶対%≧10%);既存の骨病変又は軟部組織の形質細胞腫のサイズにおける新しい又は明確な増加の発生であり;高カルシウム血症の発生は単に、形質細胞増殖障害に起因する可能性があり;新しい療法が必要になる前に、2回連続して評価される。
7.パート1及びパート2:応答期間(DOR;duration of response)[時間枠:応答の最初の証拠書類の日付から最初の文書化されたPDの日付まで(12カ月まで)]。DORは、応答の最初の証拠書類の日付から最初の文書化されたPDの日付までの時間である。PDは、絶対的増加が0.5g/dL以上の血清M成分における最も低い応答値からの25%の増加;初発のM成分が5g/dL以上の場合の再発を定義するための、1g/dL以上の血清M成分の増加;尿M成分(絶対的増加≧200mg/24時間)であり;測定可能な血清及び尿のMタンパク質レベルがみられない参加者においてのみ:関連する及び関連しないFLCレベル間の差(絶対的増加>10mg/dL);測定可能な血清及び尿のMタンパク質レベルがみられない参加者、及びFLCレベルによって測定可能な疾患がない参加者においてのみ、骨髄の形質細胞%(絶対%≧10%);既存の骨病変又は軟部組織の形質細胞腫のサイズにおける新しい又は明確な増加の発生;形質細胞増殖障害に単に起因する可能性がある高カルシウム血症の発生であり;新しい療法が必要になる前に、2回連続して評価される。
8.パート1及びパート2:MRを達成した参加者のパーセンテージ[時間枠:12カ月まで]。25%の腫瘍低減と定義されるMRを達成した参加者のパーセンテージ。MRは、IMWG統一効果判定規準によって定義されているように、血清Mタンパク質の25%以上、ただし49%以下の低減及び24時間の尿のMタンパク質における50%~89%の低減と定義される。
9.パート1及びパート2:CTM#4の投与後に抗薬物抗体を有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。
10.パート2:用量の変更、処理の中断、及びバイタルサインを含むDLT及び他のTEAEを有する参加者の数[時間枠:12カ月まで]。DLTは、少なくとも研究薬物療法での療法に関する可能性がある、研究者によって検討される事象のいずれかとして定義される。毒性は、NCI CTCAE 5.0に従って評価される。
11.パート2:全生存(OS;overall survival)[時間枠:用量投与の日付から任意の原因による死亡まで(12カ月まで)]。OSは、用量投与の日付から任意の原因による死亡までの時間と定義される。
12.パート2:応答までの時間(TTR;time to response)[時間枠:研究処理の最初の用量の日付から応答の最初の証拠書類の日付まで(12カ月まで)]。研究処理の最初の用量の日付から応答の最初の証拠書類の日付(PR又はより優れた)までの時間。PRは、血清Mタンパク質の50%以上の低減、及び24時間の尿のMタンパク質における90%以上又は200mg/24時間未満への低減である。血清及び尿のMタンパク質が測定できない場合、Mタンパク質基準の代わりに、関連する及び関連しないFLCレベル間の差の50%以上の減少が必要である。血清及び尿のMタンパク質及び血清FLCアッセイが測定できない場合、Mタンパク質の代わりに、ベースラインのパーセンテージが30%以上という条件で、骨髄形質細胞における50%以上の低減が必要である。加えて、ベースライン時に存在する場合、軟部組織形質細胞腫の50%以上のサイズ低減が必要である。2回の連続した評価が必要である;放射線撮影研究を実行した場合、進行性の又は新しい骨病変の公知の証拠はない。
13.パート2:完全奏効(CR;complete response)又は最良部分奏効(VGPR;very good partial response)を達成した参加者のパーセンテージ[時間枠:12カ月まで]。CR又はVGPRは、IMWG基準によって定義される。CRは、血清及び尿の陰性の免疫固定、あらゆる軟部組織の形質細胞腫の消失、及び骨髄における5%未満形質細胞と定義され;測定可能な疾患が血清FLCレベルによってのみである参加者において、CR基準に加えて0.26~1.65の正常なFLC比率が必要であり;2回の連続した評価が必要である。VGPRは、免疫固定によって検出可能であるが電気泳動では検出可能ではない血清及び尿M成分、又は血清M成分における90%以上の低減、加えて尿M成分<100mg/24時間と定義され;測定可能な疾患が血清FLCレベルによってのみである参加者において、VGPR基準に加えて、関連する及び関連しないFLCレベル間の差の>90%の減少が必要であり;2回の連続した評価が必要である。
[2]研究に参加するために、対象は、18歳以上(成人、年長者)でなければならず、男性又は女性のどちらでもよい。研究のパート1の追加の組入れ基準は、以下を含む:
1.MMの確認された診断を有する。
2.RRMMを有し、この参加者集団において臨床上の利益を付与することが公知の利用可能な療法での治療が失敗している、それに不耐性である、又はそのための候補ではない。
3.前の療法のための以下の基準の全てを満たすべきである:
・少なくとも1種のプロテアソーム阻害剤(PI)、少なくとも1種の免疫調節薬(IMiD)、及び少なくとも1種のステロイドに不応性であるべきである。
・3回以上の前の治療ラインを受けているべきであるか、又はこれらのラインの1つがPI及びIMiDの組合せを含む場合、少なくとも2回の前の治療ラインを受けているべきであるかのいずれかである。
・抗CD38療法での前の治療(ダラツムマブを含む)が許容される。
4.以下のうち少なくとも1つとして定義される測定可能な疾患を有する:
・血清タンパク質電気泳動(SPEP)で500mg/dL(5g/L)以上の血清Mタンパク質。
・尿タンパク質電気泳動(UPEP)で200mg/24時間以上の尿Mタンパク質。
・血清FLC比率が異常な場合、関連するFLCレベルが10mg/dL以上(100ミリグラム/リットル[mg/L]以上)の血清FLCアッセイの結果。
5.0又は1のパフォーマンスステータススコア米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG;Eastern Cooperative Oncology Group)を有する。
6.スクリーニング心電図(ECG)で、男性において450ミリ秒(ms)以下又は女性において470ms以下のQTcFと定義された、Fridericiaの方法によって補正された正常なQT間隔(QTcF)を有する。
7.研究のエントリー時に以下の臨床検査基準を満たす:
・総ビリルビン≦1.5×正常な範囲の上限(ULN)、ただし直接のビリルビンが<2.0×ULNでなければならないが、ジルベール症候群を有する参加者の場合を除く。
・血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が2.5×ULN以下でなければならない。
・推測の糸球体濾過率(eGFR)≧30ミリリットル/分(mL/分/1.73平方メートル[m2]、腎疾患における食物の修正(MDRD)の式を使用)。
・絶対好中球数(ANC)≧1000/立方ミリメートル(/mm3)(≧1.0×109/リットル[/L]);スポンサーとの議論の後、骨髄において形質細胞が50%を超える参加者の場合、750/mm3以上(0.75×109/L以上)の数が許容される可能性がある。
・75,000/mm3以上(75×109/L以上)の血小板数;スポンサーとの議論の後、骨髄において形質細胞が50%を超える参加者の場合、50,000/mm3以上(50×109/L以上)の値が許容される可能性がある。
・ヘモグロビン≧7.5g/dL(このレベルに到達させるために参加者に輸注することは許容されない)。
[3]研究のパート2のための追加の組入れ基準は、以下を含む:
1.MMの確認された診断を有する。
2.前の療法のための以下の基準の全てを満たすべきである:
・少なくとも1種のPI及び少なくとも1種のIMiDに不応性又は不耐性であるべきである。
・3回以上の前の治療ラインを受けているべきか、又はこれらのラインの1つがPI及びIMiDの組合せを含む場合、少なくとも2回の前の治療ラインを受けているべきであるかのいずれかである。
・抗CD38療法ナイーブ拡大コホートに登録された参加者を除いて、抗CD38療法での前の治療(ダラツムマブを含む)が許容される。
・ダラツムマブ-RRコホート(週1回及び2週間に1回のCTM#4投与):参加者は、治療中のどのような時でもダラツムマブに対してRRでなければならない。注目すべきことに、他の抗CD38療法に対する参加者のRRは除外される。
・抗CD38療法ナイーブコホート(週1回の投与):参加者は、どのような前の抗CD38療法を受けていてはならない。
3.以下のうち少なくとも1つとして定義される測定可能な疾患を有する:
・SPEPにおいて500mg/dL以上(5g/L以上)の血清Mタンパク質。
・UPEPにおいて200mg/24時間以上の尿Mタンパク質。
・血清FLC比率が異常な場合、関連するFLCレベルが10mg/d以上(100mg/L以上)の血清FLCアッセイの結果。
4.0又は1のECOGパフォーマンスステータススコアを有する。
5.スクリーニングECGで、男性において450ms以下又は女性において470ms以下のQTcFと定義された正常なQTcFを有する。
6.研究のエントリー時に以下の臨床検査基準を満たす:
・総ビリルビン≦1.5×ULN、ただし直接のビリルビンが<2.0×ULNでなければならないジルベール症候群を有する参加者の場合を除く。
・血清ALT及びASTは2.5×ULN以下でなければならない。
・MDRDの式を使用して30mL/分/1.73m2以上のeGFR。
・1000mm3以上(1.0×109/L以上)のANC;スポンサーとの議論の後、骨髄において形質細胞が50%を超える参加者の場合、750/mm3以上(0.75×109/L以上)の数が許容できる。
・75,000/mm3以上(75×109/L以上)の血小板数;スポンサーとの議論の後、骨髄において形質細胞が50%を超える参加者の場合、50,000/mm3以上(50×109/L以上)の値が許容される可能性がある。
・7.5g/dL以上のヘモグロビン(このレベルに到達させるために参加者に輸注することは許容されない)。
[4]対象は、彼又は彼女が以下の基準の1又は2以上を満たす場合、研究から除外される:
1.多発性ニューロパチー、臓器巨大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症及び皮膚変化(POEMS)症候群、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、孤立性形質細胞腫、アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、又は免疫グロブリンM(IgM)骨髄腫を有する。
2.NCI CTCAEグレードが3以上の感覚性又は運動性ニューロパチーを有する。
3.CTM#4の最初の用量の前に以下の最小限インターバル以内で以下の治療/手順のいずれかの最終的な用量を受けている:
・PI及びIMiDなどの骨髄腫特異的な療法-14日。
・抗CD38(a)療法(MTD/RP2Dが確立されたら、ウォッシュアウト期間は、抗CD38療法を受けている参加者のために研究の拡大相(パート2)において調整することができる)-90日。
・骨髄腫のためのコルチコステロイド療法-7日。
・局所的な骨病変のための放射線療法-14日。
・大手術-30日。
・自己幹細胞移植-90日。
・治験療法-30日。
4.同種幹細胞移植又は臓器移植を受けている。
5.脱毛を除く前の骨髄腫処理又は手順(化学療法、免疫療法、放射線療法)に対する有害反応から1以下のNCI CTCAE V5グレード又はベースラインまで回復していない。
6.MMの中枢神経系(CNS)障害の臨床徴候を有する。
7.任意の臓器の公知の、又は疑いのある軽鎖アミロイドーシスを有する(アミロイドーシスの他の証拠のない骨髄生検におけるアミロイドの存在が許容できる)。
8.うっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会)のII以上のクラス若しくは左室駆出率(LVEF<40%、心筋症、活動性虚血、若しくはこれまでの6カ月以内の他のあらゆる制御不能な心臓の状態、例えば狭心症若しくは心筋梗塞、抗凝血剤などの療法を必要とする臨床的に有意な不整脈、又は臨床的に有意な制御不能な高血圧を有する。
9.全身療法を必要とする慢性又は活動性感染、加えて、完全に治癒していない症候的なウイルス感染の病歴(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)又はB型若しくはC型ウイルス性肝炎)を有する。
10.いずれかのモノクローナル抗体又はキメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法剤の輸注後に全身性炎症反応症候群(SIRS)/サイトカイン放出症候群(CRS)反応の病歴を有する。
11.プレドニゾン又はそれに等しいものの10ミリグラム/日(mg/日)より多くの用量での全身性コルチコステロイドの使用を必要とする慢性状態。
Claims (35)
- a)志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドと、
b)1)配列番号34の配列を含むvHCDR1;
2)配列番号35の配列を含むvHCDR2;及び
3)配列番号36の配列を含むvHCDR3
を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、
c)1)配列番号31の配列を含むvLCDR1;
2)配列番号32の配列を含むvLCDR2;及び
3)配列番号33の配列を含むvLCDR3
を含む軽鎖可変ドメイン(VL)と
を含む、CD38結合性融合タンパク質。 - CD38結合性タンパク質が、配列番号79の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号43の配列を含み、VHが、配列番号44の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号43の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、VHが、配列番号44の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号41の配列を含み、VHが、配列番号44の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VLが、配列番号41の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含み、VHが、配列番号44の配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 志賀毒素AサブユニットエフェクターポリペプチドとCD38結合性ドメインの間に第1のリンカーを含む、請求項1~6のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第1のリンカーが、タンパク質性リンカーである、請求項7に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第1のリンカーが、約1~約50アミノ酸残基を含む、請求項8に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第1のリンカーが、配列番号70の配列を含む、請求項8又は9に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第1のリンカーが、配列番号70~75のいずれか1つの配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%若しくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項8又は9に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- VHとVLの間に第2のリンカーを含む、請求項1~11のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 第2のリンカーが、配列(Gly4Ser)n(配列番号195)を含み、nが、1、2、3、4又は5に等しい、請求項12に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- nが1に等しい、請求項13に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- そのN末端からC末端に、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド-第1のリンカー-VH-第2のリンカー-VLを含む、請求項12~14のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- そのN末端からC末端に、志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチド-第1のリンカー-VL-第2のリンカー-VHを含む、請求項12~14のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドが、配列番号46の配列を含む、請求項15に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドが、配列番号45~69のいずれか1つの配列又はそれに対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも95%、少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項1~12のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 志賀毒素Aサブユニットエフェクターポリペプチドが、配列番号46の配列を含み、VLが、配列番号43の配列を含み、VHが、配列番号44の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- タンパク質が、配列番号79の配列に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- ホモ二量体である、請求項1~20のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 2つの同一のポリペプチドを含み、各ポリペプチドが、配列番号79の配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 2つの同一のポリペプチドを含み、各ポリペプチドが、配列番号79に対して少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む、請求項1に記載のCD38結合性融合タンパク質。
- 請求項1~23のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質をコードする核酸。
- 請求項24に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項25に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- (i)請求項2に記載のCD38結合性融合タンパク質と、
(ii)薬学的に許容される担体又は賦形剤と
を含む組成物。 - CD38結合性融合タンパク質の少なくとも約90%が、ホモ二量体の形態である、請求項27に記載の組成物。
- CD38結合性融合タンパク質の少なくとも約95%が、ホモ二量体の形態である、請求項28に記載の組成物。
- CD38結合性融合タンパク質が発現される条件下で、請求項26に記載の宿主細胞を培養し、前記タンパク質を回収するステップを含む、請求項1~23のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質を作製する方法。
- CD38結合性融合タンパク質を、細菌プロテインLと接触させるステップを含む、請求項1~23のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質を精製する方法。
- プロテインLが、P.マグヌス(P. magnus)から単離される又はそれに由来する、請求項31に記載の方法。
- プロテインLが、樹脂にコンジュゲートされる、請求項31又は32に記載の方法。
- それを必要とする対象において多発性骨髄腫を治療するための薬剤であって、治療有効量の請求項1~23のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質又は請求項27~29のいずれかに記載の組成物を含む、薬剤。
- 請求項1~23のいずれかに記載のCD38結合性融合タンパク質又は請求項27~29のいずれかに記載の組成物の、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を治療するための医薬の製造における使用。
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