JP2016512835A5 - - Google Patents
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Description
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、及び特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同一の程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、(a)第1の投薬レジメンに従う治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)第2の投薬レジメンに従う治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)に対するPI3−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記1つ以上のI型PI3−キナーゼが、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、及びPI3−キナーゼδからなる群から選択され、各投薬レジメンが独立して、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含み、少なくとも1つの投薬レジメンが、0日を超える1つの治療休止期間を有する、前記方法。
(項目2)
前記組み合わせが、相乗的に有効な治療量のPI3キナーゼα阻害剤及びmTOR阻害剤を含み、前記PI3キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、治療量より低い量で存在する、項目1に記載の前記方法。
(項目3)
PI3キナーゼα及び/またはmTORに関連する前記病状が、腫瘍性状態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎疾患からなる群から選択される、項目1に記載の前記方法。
(項目4)
前記腫瘍性状態が、NSCLC、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、及び卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、項目3に記載の前記方法。
(項目5)
前記第1の投薬レジメン及び前記第2の投薬レジメンが同一であり、同時に投与される、項目1に記載の前記方法。
(項目6)
前記第1の投薬レジメン及び前記第2の投薬レジメンが異なる、項目1に記載の前記方法。
(項目7)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、少なくとも1日の治療期間、その後に少なくとも1日の治療休止期間の少なくとも1つのサイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目8)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、2、3、4、5、6、または7日連続の治療期間、その後に少なくとも1日の治療休止期間の少なくとも1つのサイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目9)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、2、3、4、5、6、または7日連続の治療期間、その後に少なくとも3、4、または5日連続の治療休止期間の少なくとも1つのサイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目10)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、少なくとも1日の治療期間、その後に6日連続の治療休止期間の少なくとも1つのサイクルを含む、項目1に記載
の前記方法。
(項目11)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、3日連続の治療期間、その後に4日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目12)
前記第1の投薬レジメン及び前記第2の投薬レジメンが同一であり、同時に投与される、項目11に記載の前記方法。
(項目13)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、5日連続の治療期間、その後に2日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目14)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、1日連続の治療期間、その後に6日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目15)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、7日以内に隔日で少なくとも3つの治療期間を含む少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目16)
前記第1の投薬レジメン及び前記第2の投薬レジメンのうちの一方が、0日の治療休止期間を有する、項目1に記載の前記方法。
(項目17)
前記第2の投薬レジメンが、0日の治療休止期間を有する、項目1に記載の前記方法。
(項目18)
前記第1の投薬レジメンが、0日の治療休止期間を有する、項目1に記載の前記方法。
(項目19)
前記第2の投薬レジメンが、5日連続の治療期間、その後に2日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目18に記載の前記方法。
(項目20)
前記第2の投薬レジメンが、1日連続の治療期間、その後に6日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目18に記載の前記方法。
(項目21)
前記PI3−キナーゼα阻害剤が、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、及びPI3−キナーゼδからなる全ての他のI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)に対してPI3−キナーゼαを選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目22)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でPI3キナーゼαを阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目23)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約10nM以下のIC50値でPI3キナーゼαを阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目24)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、PI3キナーゼαを、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目25)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、約200nM未満のIC50値でPI3キナーゼαを選択的に阻害し、前記IC50値が、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低い、項目1に記載の前記方法。
(項目26)
前記mTOR阻害剤が、mTORC1及びmTORC2の両方に結合し、それらを直接阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目27)
前記mTOR阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でmTORC1及びmTORC2の両方を阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目28)
前記mTOR阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約10nM以下のIC50値でmTORC1及びmTORC2の両方を阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目29)
前記mTOR阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約10nM以下のIC50値でmTORC1及びmTORC2の両方を阻害し、前記mTOR阻害剤が、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなる群から選択される1つ以上のI型PI3キナーゼに対して実質的に不活性である、項目1に記載の前記方法。
(項目30)
前記mTOR阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でmTORC1及びmTORC2の両方を阻害し、前記IC50値が、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低い、項目1に記載の前記方法。
(項目31)
前記mTOR阻害剤が、式I
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
X 1 が、NまたはC−E 1 であり、X 2 が、NまたはCであり、X 3 が、NまたはCであり、X 4 が、C−R 9 またはNであり、X 5 が、NまたはC−E 1 であり、X 6 が、CまたはNであり、X 7 が、CまたはNであり、2個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
R 1 が、H、−L−C 1−10 アルキル、−L−C 3−8 シクロアルキル、−L−C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C 1−10 アルキルアリール、−L−C 1−10 アルキルヘタリール、−L−C 1−10 アルキルヘテロシリル(heterocylyl)、−L−C 2−10 アルケニル、−L−C 2−10 アルキニル、−L−C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、−L−C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル(heterocylyl)、−L−ヘテロアルキル−C 3−8 シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 3 によって置換されており、Lが、不在であるか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R 31 )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−S(O) 2 N(R 31 )−、または−N(R 31 )−であり、
E 1 及びE 2 が独立して、−(W 1 ) j −R 4 であり、
M 1 が、5、6、7、8、9、または10員環系であり、前記環系が、R 5 で置換され、更に、1つ以上の−(W 2 ) k −R 2 で任意に置換される、単環式または二環式であり、各kが、0または1であり、
E 1 におけるjまたはE 2 におけるjが独立して、0または1であり、
W 1 が、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、−N(R 7 )S(O)−、−N(R 7 )S(O) 2 −、−C(O)O−、−CH(R 7 )N(C(O)OR 8 )−、−CH(R 7 )N(C(O)R 8 )−、−CH(R 7 )N(SO 2 R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )−、−CH(R 7 )C(O)N(R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )C(O)−、−CH(R 7 )N(R 8 )S(O)−、または−CH(R 7 )N(R 8 )S(O) 2 −であり、
W 2 が、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、−N(R 7 )C(O)N(R 8 )−、−N(R 7 )S(O)−、−N(R 7 )S(O) 2 −、−C(O)O−、−CH(R 7 )N(C(O)OR 8 )−、−CH(R 7 )N(C(O)R 8 )−、−CH(R 7 )N(SO 2 R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )−、−CH(R 7 )C(O)N(R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )C(O)−、−CH(R 7 )N(R 8 )S(O)−、または−CH(R 7 )N(R 8 )S(O) 2 −であり、
R 2 が、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキルアリール(例えば、C 2−10 アルキル−単環式アリール、C 1−10 アルキル−置換単環式アリール、またはC 1−10 アルキルビシクロアリール)、C 1−10 アルキルヘタリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘタリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘタリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C 1−10 アルキル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル(例えば、単環式アリール−C 2−10 アルキル、置換単環式アリール−C 1−10 アルキル、またはビシクロアリール−−C 1−10 アルキル)、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C 1−10 アルキル、ヘタリール−C 2−10 アルケニル、ヘタリール−C 2−10 アルキニル、ヘタリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々が、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々が、1つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々が、置換されていないか、または1つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 3 及びR 4 が独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール、ヘタリール、C 1−4 アルキル、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキルアリール、C 1−10 アルキルヘタリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘタリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘタリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 1−10 アルキル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C 1−10 アルキル、ヘタリール−C 2−10 アルケニル、ヘタリール−C 2−10 アルキニル、ヘタリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々が、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 5 が、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、または−SC(=O)NR 31 R 32 であり、
R 31 、R 32 、及びR 33 の各々が独立して、HまたはC 1−10 アルキルであり、前記C 1−10 アルキルが、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
−NR 34 R 35 、−C(=O)NR 34 R 35 、または−SO 2 NR 34 R 35 におけるR 34 及びR 35 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環が独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR 31 R 32 、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C 1−6 アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員の飽和または不飽和環が独立して、前記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R 7 及びR 8 の各々が独立して、水素、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC 3−10 シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 6 によって置換されており、
R 6 が、ハロ、−OR 31 、−SH、−NH 2 、−NR 34 R 35 、−NR 31 R 32 、−CO 2 R 31 、−CO 2 アリール、−C(=O)NR 31 R 32 、C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル;アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、ヘタリール−C 1−10 アルキル、ヘタリール−C 2−10 アルケニル、ヘタリール−C 2−10 アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 2−10 アルケニル、ハロC 2−10 アルキニル、−COOH、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 31 R 32 、もしくは−NR 34 R 35 で置換されており、
R 9 が、H、ハロ、−OR 31 、−SH、−NH 2 、−NR 34 R 35 、−NR 31 R 32 、−CO 2 R 31 、−CO 2 アリール、−C(=O)NR 31 R 32 、C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル;アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、ヘタリール−C 1−10 アルキル、ヘタリール−C 2−10 アルケニル、ヘタリール−C 2−10 アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 2−10 アルケニル、ハロC 2−10 アルキニル、−COOH、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 31 R 32 、もしくは−NR 34 R 35 で置換されている、項目1に記載の前記方法。
(項目32)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
W 1’ が、N、NR 3’ 、またはCR 3 であり、W 2’ が、N、NR 4’ 、CR 4’ 、またはC=Oであり、W 3’ が、N、NR 5’ 、またはCR 5 であり、W 4’ が、Nであり、2個を超えるN原子及び2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W 5’ が、Nであり、
W 6’ が、NまたはCR 8’ であり、
W a’ 及びW b’ が独立して、NまたはCR 9’ であり、
W c’ 及びW d’ のうちの一方が、Nであり、他方が、O、NR 10’ 、またはSであり、
R 1’ 及びR 2’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 3’ 及びR 4’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR 3’ 及びR 4’ が一緒になって、環式部分を形成し、
R 5’ 、R 6’ 、R 7’ 、及びR 8’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 9’ が、アルキルまたはハロであり、
R 10’ が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目1に記載の前記方法。
(項目33)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Xが、OまたはSまたはNであり、
W 1’ が、S、N、NR 3’ 、またはCR 3’ であり、W 2’ が、NまたはCR 4’ であり、W 3’ が、S、N、またはCR 5’ であり、W 4’ が、NまたはCであり、W 7’ が、NまたはCであり、2個を超えるN原子及び2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W 5’ が、NまたはCR 7’ であり、
W 6’ が、NまたはCR 8’ であり、
R 1’ 及びR 2’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 3’ 及びR 4’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR 3’ 及びR 4’ が一緒になって、環式部分を形成し、
R 5’ 、R 7’ 、及びR 8’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目1に記載の前記方法。
(項目34)
前記mTOR阻害剤が、式
の化合物である、項目1に記載の前記方法。
(項目35)
前記PI3キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に(intraadiposally)、または髄腔内に投与される、項目1に記載の前記方法。
(項目36)
前記PI3キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、前記対象に同一の製剤中で共投与される、項目1に記載の前記方法。
(項目37)
前記PI3キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、前記対象に異なる製剤中で共投与される、項目1に記載の前記方法。
(項目38)
前記対象または細胞が、PI3キナーゼαによって媒介される病状に関連する、PI3キナーゼαをコードするヌクレオチド配列における変異を含む、項目1に記載の前記方法。
(項目39)
前記mTor阻害剤が、mTORC1を選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目40)
前記mTor阻害剤が、生体外キナーゼにおいて確認されるとき、約1000nM以下のIC50値でmTORC1を阻害する、項目39に記載の前記方法。
(項目41)
前記mTor阻害剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目39に記載の前記方法。
(項目42)
前記mTor阻害剤が、シロリムス(ラパマイシン)、デフォロリムス(deforolimus)(AP23573、MK−8669)、エベロリムス(RAD−001)、テムシロリムス(CCI−779)、ゾタロリムス(ABT−578)、またはバイオリムスA9(ウミロリムス(umirolimus))である、項目41に記載の前記方法。
(項目43)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、PI3キナーゼα及びPI3キナーゼβを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目44)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、PI3キナーゼα及びPI3キナーゼβを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも50倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目45)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、PI3キナーゼαを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも50倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目46)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)に対するPI3−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記1つ以上のI型PI3−キナーゼが、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、及びPI3−キナーゼδからなる群から選択され、前記病状の前記治療の臨床及び治療効果が、前記投与期間と少なくとも同程度の効果持続期間続く、前記方法。
(項目47)
前記組み合わせが、相乗的に有効な治療量のPI3−キナーゼα阻害剤及びmTOR阻害剤を含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、治療量より低い量で存在する、項目46に記載の前記方法。
(項目48)
前記臨床及び治療効果が、腫瘍退縮の持続、腫瘍再増殖の阻害、増殖低下、アポトーシスの増加、または標的タンパク質の活性の下方調節からなる群から選択される、項目46に記載の前記方法。
(項目49)
前記臨床及び治療効果が、腫瘍退縮の持続及び腫瘍再増殖の阻害である、項目46に記載の前記方法。
(項目50)
前記効果持続期間が、少なくとも30日間である、項目46に記載の前記方法。
(項目51)
前記効果持続期間が、少なくとも5日間である、項目46に記載の前記方法。
(項目52)
前記PI3−キナーゼα阻害剤が、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む第1の間欠的投薬レジメンに従って投与される、項目46に記載の前記方法。
(項目53)
前記mTOR阻害剤が、第2の間欠的投薬レジメンに従って投与され、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む、項目46に記載の前記方法。
(項目54)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、等価用量の前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤の1日1回の投与と比較して、(a)より高い治療効果、(b)同様またはより良好な前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤の耐容性、及び(c)同様またはより小さい曲線下面積を達成するのに有効な間欠的レジメンに従って、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)に対するPI3−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記1つ以上のI型PI3−キナーゼが、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、及びPI3−キナーゼδからなる群から選択される、前記方法。
(項目55)
薬学的キットであって、
(i)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤及び/または(b)治療上有効量のmTOR阻害剤を含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位が、対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状の治療に有効である、1日投薬量単位数と、
(ii)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした活性薬剤を含まない1日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
(項目56)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、2、3、4、5、6、もしくは7、または2、3、4、5、6、もしくは7の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、少なくとも1である、項目55に記載のキット。
(項目57)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、2、3、4、5、6、もしくは7、または2、3、4、5、6、もしくは7の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、少なくとも3、4、もしくは5、または3、4、もしくは5の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目58)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、少なくとも1であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、6または6の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目59)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、3または3の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、4または4の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目60)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、5または5の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、2または2の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目61)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、1または1の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、6または6の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目62)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状の治療に有効な薬学的キットであって、
(i)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを含む、1日投薬量単位数と、
(ii)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤を含む、1日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
(項目63)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、2、3、4、5、6、もしくは7、または2、3、4、5、6、もしくは7の倍数であり、PI3−キナーゼα阻害剤のみを含む前記1日投薬量単位数が、少なくとも1である、項目62に記載のキット。
(項目64)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、2、3、4、5、6、もしくは7、または2、3、4、5、6、もしくは7の倍数であり、PI3−キナーゼα阻害剤のみを含む前記1日投薬量単位数が、少なくとも3、4、もしくは5、または3、4、もしくは5
の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目65)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、少なくとも1であり、PI3−キナーゼα阻害剤のみを含む前記1日投薬量単位数が、6または6の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目66)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、3または3の倍数であり、PI3−キナーゼα阻害剤のみを含む前記1日投薬量単位数が、4または4の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目67)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、5または5の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、2または2の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目68)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、1または1の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、6または6の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目69)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状の治療に有効な薬学的キットであって、
(i)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを含む、1日投薬量単位数と、
(ii)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、治療上有効量のmTOR阻害剤を含む、1日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、及び特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同一の程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、(a)第1の投薬レジメンに従う治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)第2の投薬レジメンに従う治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)に対するPI3−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記1つ以上のI型PI3−キナーゼが、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、及びPI3−キナーゼδからなる群から選択され、各投薬レジメンが独立して、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含み、少なくとも1つの投薬レジメンが、0日を超える1つの治療休止期間を有する、前記方法。
(項目2)
前記組み合わせが、相乗的に有効な治療量のPI3キナーゼα阻害剤及びmTOR阻害剤を含み、前記PI3キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、治療量より低い量で存在する、項目1に記載の前記方法。
(項目3)
PI3キナーゼα及び/またはmTORに関連する前記病状が、腫瘍性状態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎疾患からなる群から選択される、項目1に記載の前記方法。
(項目4)
前記腫瘍性状態が、NSCLC、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、及び卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、項目3に記載の前記方法。
(項目5)
前記第1の投薬レジメン及び前記第2の投薬レジメンが同一であり、同時に投与される、項目1に記載の前記方法。
(項目6)
前記第1の投薬レジメン及び前記第2の投薬レジメンが異なる、項目1に記載の前記方法。
(項目7)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、少なくとも1日の治療期間、その後に少なくとも1日の治療休止期間の少なくとも1つのサイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目8)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、2、3、4、5、6、または7日連続の治療期間、その後に少なくとも1日の治療休止期間の少なくとも1つのサイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目9)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、2、3、4、5、6、または7日連続の治療期間、その後に少なくとも3、4、または5日連続の治療休止期間の少なくとも1つのサイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目10)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、少なくとも1日の治療期間、その後に6日連続の治療休止期間の少なくとも1つのサイクルを含む、項目1に記載
の前記方法。
(項目11)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、3日連続の治療期間、その後に4日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目12)
前記第1の投薬レジメン及び前記第2の投薬レジメンが同一であり、同時に投与される、項目11に記載の前記方法。
(項目13)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、5日連続の治療期間、その後に2日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目14)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、1日連続の治療期間、その後に6日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目15)
前記第1及び/または前記第2の投薬レジメンが独立して、7日以内に隔日で少なくとも3つの治療期間を含む少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目1に記載の前記方法。
(項目16)
前記第1の投薬レジメン及び前記第2の投薬レジメンのうちの一方が、0日の治療休止期間を有する、項目1に記載の前記方法。
(項目17)
前記第2の投薬レジメンが、0日の治療休止期間を有する、項目1に記載の前記方法。
(項目18)
前記第1の投薬レジメンが、0日の治療休止期間を有する、項目1に記載の前記方法。
(項目19)
前記第2の投薬レジメンが、5日連続の治療期間、その後に2日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目18に記載の前記方法。
(項目20)
前記第2の投薬レジメンが、1日連続の治療期間、その後に6日連続の治療休止期間の少なくとも1つの7日間サイクルを含む、項目18に記載の前記方法。
(項目21)
前記PI3−キナーゼα阻害剤が、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、及びPI3−キナーゼδからなる全ての他のI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)に対してPI3−キナーゼαを選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目22)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でPI3キナーゼαを阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目23)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約10nM以下のIC50値でPI3キナーゼαを阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目24)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、PI3キナーゼαを、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目25)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、約200nM未満のIC50値でPI3キナーゼαを選択的に阻害し、前記IC50値が、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低い、項目1に記載の前記方法。
(項目26)
前記mTOR阻害剤が、mTORC1及びmTORC2の両方に結合し、それらを直接阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目27)
前記mTOR阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でmTORC1及びmTORC2の両方を阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目28)
前記mTOR阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約10nM以下のIC50値でmTORC1及びmTORC2の両方を阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目29)
前記mTOR阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約10nM以下のIC50値でmTORC1及びmTORC2の両方を阻害し、前記mTOR阻害剤が、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなる群から選択される1つ以上のI型PI3キナーゼに対して実質的に不活性である、項目1に記載の前記方法。
(項目30)
前記mTOR阻害剤が、生体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、約100nM以下のIC50値でmTORC1及びmTORC2の両方を阻害し、前記IC50値が、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、及びPI3キナーゼδからなる群から選択される全ての他のI型PI3キナーゼに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低い、項目1に記載の前記方法。
(項目31)
前記mTOR阻害剤が、式I
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
X 1 が、NまたはC−E 1 であり、X 2 が、NまたはCであり、X 3 が、NまたはCであり、X 4 が、C−R 9 またはNであり、X 5 が、NまたはC−E 1 であり、X 6 が、CまたはNであり、X 7 が、CまたはNであり、2個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
R 1 が、H、−L−C 1−10 アルキル、−L−C 3−8 シクロアルキル、−L−C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C 1−10 アルキルアリール、−L−C 1−10 アルキルヘタリール、−L−C 1−10 アルキルヘテロシリル(heterocylyl)、−L−C 2−10 アルケニル、−L−C 2−10 アルキニル、−L−C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、−L−C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル(heterocylyl)、−L−ヘテロアルキル−C 3−8 シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、それらの各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 3 によって置換されており、Lが、不在であるか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R 31 )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−S(O) 2 N(R 31 )−、または−N(R 31 )−であり、
E 1 及びE 2 が独立して、−(W 1 ) j −R 4 であり、
M 1 が、5、6、7、8、9、または10員環系であり、前記環系が、R 5 で置換され、更に、1つ以上の−(W 2 ) k −R 2 で任意に置換される、単環式または二環式であり、各kが、0または1であり、
E 1 におけるjまたはE 2 におけるjが独立して、0または1であり、
W 1 が、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、−N(R 7 )S(O)−、−N(R 7 )S(O) 2 −、−C(O)O−、−CH(R 7 )N(C(O)OR 8 )−、−CH(R 7 )N(C(O)R 8 )−、−CH(R 7 )N(SO 2 R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )−、−CH(R 7 )C(O)N(R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )C(O)−、−CH(R 7 )N(R 8 )S(O)−、または−CH(R 7 )N(R 8 )S(O) 2 −であり、
W 2 が、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、−N(R 7 )C(O)N(R 8 )−、−N(R 7 )S(O)−、−N(R 7 )S(O) 2 −、−C(O)O−、−CH(R 7 )N(C(O)OR 8 )−、−CH(R 7 )N(C(O)R 8 )−、−CH(R 7 )N(SO 2 R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )−、−CH(R 7 )C(O)N(R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )C(O)−、−CH(R 7 )N(R 8 )S(O)−、または−CH(R 7 )N(R 8 )S(O) 2 −であり、
R 2 が、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキルアリール(例えば、C 2−10 アルキル−単環式アリール、C 1−10 アルキル−置換単環式アリール、またはC 1−10 アルキルビシクロアリール)、C 1−10 アルキルヘタリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘタリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘタリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C 1−10 アルキル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル(例えば、単環式アリール−C 2−10 アルキル、置換単環式アリール−C 1−10 アルキル、またはビシクロアリール−−C 1−10 アルキル)、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C 1−10 アルキル、ヘタリール−C 2−10 アルケニル、ヘタリール−C 2−10 アルキニル、ヘタリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールもしくはヘテロアリール部分の各々が、置換されていないか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、もしくは単環式アリール部分の各々が、1つ以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々が、置換されていないか、または1つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 3 及びR 4 が独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール、ヘタリール、C 1−4 アルキル、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキルアリール、C 1−10 アルキルヘタリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘタリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクルシル(heterocyclcyl)、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘタリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシリル(heterocylyl)、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 1−10 アルキル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C 1−10 アルキル、ヘタリール−C 2−10 アルケニル、ヘタリール−C 2−10 アルキニル、ヘタリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々が、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 5 が、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、または−SC(=O)NR 31 R 32 であり、
R 31 、R 32 、及びR 33 の各々が独立して、HまたはC 1−10 アルキルであり、前記C 1−10 アルキルが、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
−NR 34 R 35 、−C(=O)NR 34 R 35 、または−SO 2 NR 34 R 35 におけるR 34 及びR 35 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環が独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR 31 R 32 、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C 1−6 アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員の飽和または不飽和環が独立して、前記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R 7 及びR 8 の各々が独立して、水素、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC 3−10 シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 6 によって置換されており、
R 6 が、ハロ、−OR 31 、−SH、−NH 2 、−NR 34 R 35 、−NR 31 R 32 、−CO 2 R 31 、−CO 2 アリール、−C(=O)NR 31 R 32 、C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル;アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、ヘタリール−C 1−10 アルキル、ヘタリール−C 2−10 アルケニル、ヘタリール−C 2−10 アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 2−10 アルケニル、ハロC 2−10 アルキニル、−COOH、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 31 R 32 、もしくは−NR 34 R 35 で置換されており、
R 9 が、H、ハロ、−OR 31 、−SH、−NH 2 、−NR 34 R 35 、−NR 31 R 32 、−CO 2 R 31 、−CO 2 アリール、−C(=O)NR 31 R 32 、C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル;アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、ヘタリール−C 1−10 アルキル、ヘタリール−C 2−10 アルケニル、ヘタリール−C 2−10 アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘタリール基の各々が、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 2−10 アルケニル、ハロC 2−10 アルキニル、−COOH、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 31 R 32 、もしくは−NR 34 R 35 で置換されている、項目1に記載の前記方法。
(項目32)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
W 1’ が、N、NR 3’ 、またはCR 3 であり、W 2’ が、N、NR 4’ 、CR 4’ 、またはC=Oであり、W 3’ が、N、NR 5’ 、またはCR 5 であり、W 4’ が、Nであり、2個を超えるN原子及び2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W 5’ が、Nであり、
W 6’ が、NまたはCR 8’ であり、
W a’ 及びW b’ が独立して、NまたはCR 9’ であり、
W c’ 及びW d’ のうちの一方が、Nであり、他方が、O、NR 10’ 、またはSであり、
R 1’ 及びR 2’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 3’ 及びR 4’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR 3’ 及びR 4’ が一緒になって、環式部分を形成し、
R 5’ 、R 6’ 、R 7’ 、及びR 8’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 9’ が、アルキルまたはハロであり、
R 10’ が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目1に記載の前記方法。
(項目33)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、式
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Xが、OまたはSまたはNであり、
W 1’ が、S、N、NR 3’ 、またはCR 3’ であり、W 2’ が、NまたはCR 4’ であり、W 3’ が、S、N、またはCR 5’ であり、W 4’ が、NまたはCであり、W 7’ が、NまたはCであり、2個を超えるN原子及び2個を超えるC=O基が隣接することはなく、
W 5’ が、NまたはCR 7’ であり、
W 6’ が、NまたはCR 8’ であり、
R 1’ 及びR 2’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成し、
R 3’ 及びR 4’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成するか、
あるいはR 3’ 及びR 4’ が一緒になって、環式部分を形成し、
R 5’ 、R 7’ 、及びR 8’ が独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸塩、尿素、炭酸塩、またはNR’R’’であり、式中、R’及びR’’が、窒素と一緒になって、環式部分を形成する、項目1に記載の前記方法。
(項目34)
前記mTOR阻害剤が、式
の化合物である、項目1に記載の前記方法。
(項目35)
前記PI3キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に(intraadiposally)、または髄腔内に投与される、項目1に記載の前記方法。
(項目36)
前記PI3キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、前記対象に同一の製剤中で共投与される、項目1に記載の前記方法。
(項目37)
前記PI3キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、前記対象に異なる製剤中で共投与される、項目1に記載の前記方法。
(項目38)
前記対象または細胞が、PI3キナーゼαによって媒介される病状に関連する、PI3キナーゼαをコードするヌクレオチド配列における変異を含む、項目1に記載の前記方法。
(項目39)
前記mTor阻害剤が、mTORC1を選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目40)
前記mTor阻害剤が、生体外キナーゼにおいて確認されるとき、約1000nM以下のIC50値でmTORC1を阻害する、項目39に記載の前記方法。
(項目41)
前記mTor阻害剤が、ラパマイシンまたはラパマイシンの類似体である、項目39に記載の前記方法。
(項目42)
前記mTor阻害剤が、シロリムス(ラパマイシン)、デフォロリムス(deforolimus)(AP23573、MK−8669)、エベロリムス(RAD−001)、テムシロリムス(CCI−779)、ゾタロリムス(ABT−578)、またはバイオリムスA9(ウミロリムス(umirolimus))である、項目41に記載の前記方法。
(項目43)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、PI3キナーゼα及びPI3キナーゼβを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも5倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目44)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、PI3キナーゼα及びPI3キナーゼβを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも50倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目45)
前記PI3キナーゼα阻害剤が、PI3キナーゼαを、PI3キナーゼγまたはPI3キナーゼδに対するそのIC50値よりも少なくとも50倍低いIC50値で選択的に阻害する、項目1に記載の前記方法。
(項目46)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)に対するPI3−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記1つ以上のI型PI3−キナーゼが、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、及びPI3−キナーゼδからなる群から選択され、前記病状の前記治療の臨床及び治療効果が、前記投与期間と少なくとも同程度の効果持続期間続く、前記方法。
(項目47)
前記組み合わせが、相乗的に有効な治療量のPI3−キナーゼα阻害剤及びmTOR阻害剤を含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/または前記mTOR阻害剤が、治療量より低い量で存在する、項目46に記載の前記方法。
(項目48)
前記臨床及び治療効果が、腫瘍退縮の持続、腫瘍再増殖の阻害、増殖低下、アポトーシスの増加、または標的タンパク質の活性の下方調節からなる群から選択される、項目46に記載の前記方法。
(項目49)
前記臨床及び治療効果が、腫瘍退縮の持続及び腫瘍再増殖の阻害である、項目46に記載の前記方法。
(項目50)
前記効果持続期間が、少なくとも30日間である、項目46に記載の前記方法。
(項目51)
前記効果持続期間が、少なくとも5日間である、項目46に記載の前記方法。
(項目52)
前記PI3−キナーゼα阻害剤が、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む第1の間欠的投薬レジメンに従って投与される、項目46に記載の前記方法。
(項目53)
前記mTOR阻害剤が、第2の間欠的投薬レジメンに従って投与され、治療期間、その後に治療休止期間の繰り返しサイクルを含む、項目46に記載の前記方法。
(項目54)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状を治療するための方法であって、前記対象に、等価用量の前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤の1日1回の投与と比較して、(a)より高い治療効果、(b)同様またはより良好な前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤の耐容性、及び(c)同様またはより小さい曲線下面積を達成するのに有効な間欠的レジメンに従って、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを同時にまたは連続して投与することを含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤が、生体外キナーゼアッセイによって確認された1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)に対するPI3−キナーゼαの選択的阻害を呈し、前記1つ以上のI型PI3−キナーゼが、PI3−キナーゼβ、PI3−キナーゼγ、及びPI3−キナーゼδからなる群から選択される、前記方法。
(項目55)
薬学的キットであって、
(i)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤及び/または(b)治療上有効量のmTOR阻害剤を含み、前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位が、対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状の治療に有効である、1日投薬量単位数と、
(ii)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした活性薬剤を含まない1日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
(項目56)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、2、3、4、5、6、もしくは7、または2、3、4、5、6、もしくは7の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、少なくとも1である、項目55に記載のキット。
(項目57)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、2、3、4、5、6、もしくは7、または2、3、4、5、6、もしくは7の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、少なくとも3、4、もしくは5、または3、4、もしくは5の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目58)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、少なくとも1であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、6または6の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目59)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、3または3の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、4または4の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目60)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、5または5の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、2または2の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目61)
前記PI3−キナーゼα阻害剤及び/またはmTOR阻害剤を含む前記1日投薬量単位数が、1または1の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、6または6の倍数である、項目55に記載のキット。
(項目62)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状の治療に有効な薬学的キットであって、
(i)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを含む、1日投薬量単位数と、
(ii)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤を含む、1日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
(項目63)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、2、3、4、5、6、もしくは7、または2、3、4、5、6、もしくは7の倍数であり、PI3−キナーゼα阻害剤のみを含む前記1日投薬量単位数が、少なくとも1である、項目62に記載のキット。
(項目64)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、2、3、4、5、6、もしくは7、または2、3、4、5、6、もしくは7の倍数であり、PI3−キナーゼα阻害剤のみを含む前記1日投薬量単位数が、少なくとも3、4、もしくは5、または3、4、もしくは5
の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目65)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、少なくとも1であり、PI3−キナーゼα阻害剤のみを含む前記1日投薬量単位数が、6または6の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目66)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、3または3の倍数であり、PI3−キナーゼα阻害剤のみを含む前記1日投薬量単位数が、4または4の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目67)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、5または5の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、2または2の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目68)
前記組み合わせを含む前記1日投薬量単位数が、1または1の倍数であり、活性薬剤を含まない前記1日投薬量単位数が、6または6の倍数である、項目62に記載のキット。
(項目69)
対象におけるPI3−キナーゼα及び/またはmTORに関連する病状の治療に有効な薬学的キットであって、
(i)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、(a)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤と、(b)治療上有効量のmTOR阻害剤との組み合わせを含む、1日投薬量単位数と、
(ii)包装単位に入れられ、かつ少なくとも1日の期間、または少なくとも1日の倍数の期間の投与を目的とした1日投薬量単位数であって、前記1日投薬量単位が各々、治療上有効量のmTOR阻害剤を含む、1日投薬量単位数と、を含む、前記キット。
Claims (19)
- 腫瘍性状態を治療する必要のある対象における腫瘍性状態を治療するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、
(a)治療上有効量のmTOR阻害剤
またはその薬学的に許容される塩と
(b)治療上有効量のPI3−キナーゼα阻害剤
またはその薬学的に許容される塩とを含み、
前記mTOR阻害剤および前記PI3−キナーゼα阻害剤は独立に、治療期間、その後の休止期間の7日間サイクル内に少なくとも1回投与されることを特徴とし、
前記mTOR阻害剤および前記PI3−キナーゼα阻害剤は、同時にまたは連続して投与されることを特徴とする、組み合わせ物。 - 前記mTOR阻害剤が週に1回投与され、前記PI3−キナーゼα阻害剤が7日間サイクルの治療期間内に隔日で1日に一回投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤が週に1回投与され、前記PI3−キナーゼα阻害剤が7日間サイクルの治療期間内に連続した3日間で1日に一回投与され、その後4日連続の休止期間がある、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤が毎日1回投与され、前記PI3−キナーゼα阻害剤が7日間サイクルの治療期間内に3日間にわたって1日に一回投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤が毎日1回投与され、前記PI3−キナーゼα阻害剤が7日間サイクルの治療期間内に隔日で1日に一回投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤が毎日1回投与され、前記PI3−キナーゼα阻害剤が7日間サイクルの治療期間内に連続した3日間で1日に一回投与され、その後4日連続の休止期間がある、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および前記PI3−キナーゼα阻害剤が独立に、7日間サイクルの治療期間内に3日間にわたって1日に一回投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および前記PI3−キナーゼα阻害剤が独立に、7日間サイクルの治療期間内に隔日で1日に一回投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および前記PI3−キナーゼα阻害剤が独立に、7日間サイクルの治療期間内に連続した3日間で1日に一回投与され、その後4日連続の休止期間がある、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および前記PI3−キナーゼα阻害剤が独立に、週に一回投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および/または前記PI3キナーゼα阻害剤が独立に、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に(intraadiposally)、または髄腔内に投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および/または前記PI3キナーゼα阻害剤が独立に、経口で投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および前記PI3キナーゼα阻害剤が、同一の製剤または異なる製剤中で同時投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および/または前記PI3キナーゼα阻害剤が、連続して投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記mTOR阻害剤および前記PI3−キナーゼα阻害剤が独立に、少なくとも1つの7日間サイクルの治療期間の間投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記腫瘍性状態が、NSCLC、頭頚部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房、及び卵巣癌、腎細胞癌、前立腺癌、神経内分泌癌、ならびに子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記腫瘍性状態が、乳癌である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記腫瘍性状態が、腎細胞癌である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記腫瘍性状態が、子宮内膜癌である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
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