JP2016034976A - Stat3経路阻害剤および癌幹細胞経路阻害剤の新規のグループ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、新規クラスの癌幹細胞経路(CSCP)阻害剤の使用;治療抵抗性、再発性または転移性の癌を治療するためにそのような化合物の使用方法;そのような化合物を特定の投薬計画で用いて癌細胞を選択的に死滅させる方法;Stat3経路を阻害することによって癌幹細胞を標的にする方法;異常なStat3経路活性に関連する哺乳動物の状態または障害の治療で新規化合物の使用方法;ならびにそのような化合物およびそれらの中間体の調製方法、ならびに関連化合物の医薬組成物、ならびにこれらの化合物の具体的な投与方法に関する。
【選択図】なし
Description
本願は、それぞれ2007年9月10日および2007年12月13日に出願された米国仮特許出願第60/971,144号、61/013,372号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、状態を治療するための、Stat3経路阻害剤の使用に一般に関する。より具体的には、本発明は、癌幹細胞を標的にし、他の障害を治療するための、Stat3経路阻害剤の使用に関する。さらにより具体的には、本発明は、癌幹細胞を標的にし、悪性疾患を治療するための、Stat3を阻害するナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンおよび関連化合物の使用に関する。本発明は、治療抵抗性、再発性または転移性の癌の治療、ならびに関連化合物およびその中間体の調製方法、ならびに関連化合物の医薬組成物にも関する。
近年では、腫瘍形成のニューモデルが広く受け入れられ、そこでは、腫瘤全体の小さな画分だけが腫瘍内の腫瘍形成活性を担うと仮定されているが、古いモデルまたはクローン遺伝モデルは、すべての変異腫瘍細胞がそのような腫瘍形成活性に等しく寄与すると仮定している。ニューモデルに従うと、腫瘍形成性細胞のこの小さな画分は、幹細胞様特性を有する形質転換細胞であり、「癌幹細胞」(CSC)と呼ばれる。BonnetおよびDickは、1990年代に、急性骨髄性白血病(AML)におけるCSCの存在をインビボで最初に証明した。彼らのデータは、免疫不全マウスに移植すると、ヒトAML細胞の小さな亜集団だけがAMLを転移させる能力を有し、他のAML細胞は白血病を誘発することができないことを示した。後に、これらのCSCは、原始造血幹細胞と同じ細胞マーカー、CD34+/CD38−を有することが判明した[1]。それ以来、研究者は、脳、乳房、皮膚、前立腺その他の腫瘍を含む各種の腫瘍で、CSCを確定的に認めた。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
癌幹細胞を阻害する方法であって、Stat3経路阻害剤を通して、癌幹細胞の少なくとも一部のStat3経路活性を阻害するステップを含む方法。
(項目2)
前記癌幹細胞の自己再生を阻害する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記癌幹細胞を死滅させる、項目1に記載の方法。
(項目4)
インビトロで実施される、項目1に記載の方法。
(項目5)
対象における癌を治療するためにインビボで実施される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記癌が癌幹細胞を有し、異常なStat3経路活性を有することが知られている、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記癌幹細胞が異常なStat3経路活性を有することが知られている、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、前立腺癌、黒色腫、肉腫、肝癌(liver cancer)、脳腫瘍、多発性骨髄腫および白血病からなる群から選択される、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌(cervical cancer)、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、肝癌(liver cancer)、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記癌が転移性である、項目5に記載の方法。
(項目11)
前記癌が、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である、項目5に記載の方法。
(項目12)
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目5に記載の方法。
(項目13)
前記癌が、最初の治療の後に前記対象で再発している、項目5に記載の方法。
(項目14)
前記Stat3経路阻害剤が単離、精製または合成される、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記Stat3経路阻害剤が、小分子Stat3阻害剤、Stat3に対するRNAi剤、Stat3に対するアンチセンス剤、ペプチド模倣物Stat3阻害剤およびG−カルテットオリゴデオキシヌクレオチドStat3阻害剤からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記Stat3経路阻害剤の阻害機構が、Stat3タンパク質のリン酸化を実質的に阻害すること、Stat3タンパク質の二量体化を実質的に阻害すること、Stat3タンパク質の核移行を実質的に阻害すること、Stat3タンパク質のDNA結合活性を実質的に阻害すること、およびStat3タンパク質の転写活性を実質的に阻害することからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記Stat3経路阻害剤が、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物である、項目1に記載の方法。
(項目18)
細胞において細胞Stat3経路活性を阻害する方法であって、前記細胞内の少なくとも望ましくないStat3経路活性が低減されるように、前記細胞に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目19)
前記細胞が癌幹細胞である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記細胞が癌細胞である、項目18に記載の方法。
(項目21)
細胞死が前記細胞で誘導される、項目18に記載の方法。
(項目22)
インビトロで実施される、項目18に記載の方法。
(項目23)
インビボで実施される、項目18に記載の方法。
(項目24)
対象の異常なStat3経路活性に関連する障害を治療または予防する方法であって、少なくとも異常なStat3経路活性が低減されるように、前記対象に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
(項目25)
異常なStat3経路活性は、リン酸化Stat3の発現、またはStat3リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現により確認することができる、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記障害が癌である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)、子宮頸癌(cervical cancer)、肉腫、脳腫瘍、胃癌、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、炎症性腸疾患、関節炎、自己免疫脱髄障害、アルツハイマー病、脳卒中、虚血再灌流傷害および多発性硬化症からなる群から選択される、項目24に記載の方法。
(項目29)
患者を治療する方法であって、
異常なStat3経路活性によって患者を特定するステップと、
前記患者に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与するステップとを含む方法。
(項目30)
異常なStat3経路活性によって前記患者を特定する前記ステップが、リン酸化Stat3の発現、またはStat3リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現を検査するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
異常なStat3経路活性によって前記患者を特定する前記ステップが、前記患者から採取される罹患組織または流体を検査するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記罹患組織または流体が腫瘍の一部である、項目31に記載の方法。
(項目33)
患者を治療する方法であって、
異常なStat3経路活性に関連する障害と診断される患者を特定するステップと、
前記患者に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与するステップとを含む方法。
(項目34)
前記患者を特定するステップが、前記患者の障害を示す少なくとも1つのバイオマーカーについて検査するステップを含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
異常なStat3経路活性に関連する障害を診断するための少なくとも1つの作用物質、および
2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量
を含むキット。
(項目36)
前記少なくとも1つの作用物質が、前記障害の存在を示す少なくとも1つのバイオマーカーについて検査する、項目35に記載のキット。
(項目37)
異常なStat3経路活性を診断するための少なくとも1つの作用物質、および
2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の治療的有効量
を含むキット。
(項目38)
前記少なくとも1つの作用物質が、リン酸化Stat3の発現、またはStat3リン酸化の代用の上流もしくは下流側の調節因子の発現を検査する、項目37に記載のキット。
(項目39)
癌幹細胞を阻害する方法であって、癌幹細胞に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、およびその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目40)
インビトロで実施される、項目39に記載の方法。
(項目41)
対象における癌を治療するためにインビボで実施される、項目39に記載の方法。
(項目42)
前記癌が、乳癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、前立腺癌、肝癌(liver cancer)、胃癌、黒色腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、肉腫、髄芽細胞腫および白血病からなる群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記癌が転移性である、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記癌が、化学療法または放射線療法に治療抵抗性である、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目41に記載の方法。
(項目46)
前記癌が、最初の治療の後に前記対象で再発している、項目41に記載の方法。
(項目47)
癌幹細胞を阻害することができる薬剤候補を特定する方法であって、Stat3経路活性を阻害する薬剤候補についてスクリーニングするステップを含む方法。
(項目48)
前記薬剤候補が前記癌幹細胞で細胞死を誘導することができる、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記薬剤候補が前記癌幹細胞の自己再生を阻害することができる、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記薬剤候補が、小分子Stat3阻害剤、Stat3に対するRNAi剤、Stat3に対するアンチセンス剤、ペプチド模倣物Stat3阻害剤およびG−カルテットオリゴデオキシヌクレオチドStat3阻害剤からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目51)
前記薬剤候補がStat3タンパク質のリン酸化を実質的に阻害する、項目47に記載の方法。
(項目52)
前記薬剤候補がStat3タンパク質の二量体化を実質的に阻害する、項目47に記載の方法。
(項目53)
前記薬剤候補がStat3タンパク質の核移行を実質的に阻害する、項目47に記載の方法。
(項目54)
前記薬剤候補がStat3タンパク質のDNA結合活性を実質的に阻害する、項目47に記載の方法。
(項目55)
前記薬剤候補がStat3タンパク質の転写活性を実質的に阻害する、項目47に記載の方法。
(項目56)
標準の治療に治療抵抗性である対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
(項目57)
前記標準の治療が、化学療法、放射線療法および手術からなる群から選択される治療を含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記癌が化学療法に本質的に耐性である、項目56に記載の方法。
(項目59)
対象における癌再発を治療または予防する方法であって、前記対象に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
(項目60)
前記医薬組成物が、手術後の補助療法として投与される、項目59に記載の方法。
(項目61)
対象における癌転移を治療または予防する方法であって、前記対象に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
(項目62)
前記医薬組成物が、手術後の補助療法として投与される、項目61に記載の方法。
(項目63)
対象における癌細胞を選択的に標的にする方法であって、対象に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物を、前記対象の血漿中の前記化合物の濃度が各投薬の後の24時間を超える間臨界濃度を超えて維持されず、それによって、正常な細胞を実質的に残しながら癌細胞を選択的に死滅させるように投与するステップを含む方法。
(項目64)
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の12、16および20時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記臨界濃度が約100μMである、項目63に記載の方法。
(項目66)
前記臨界濃度が約50μMである、項目63に記載の方法。
(項目67)
前記臨界濃度が約30μMである、項目63に記載の方法。
(項目68)
前記臨界濃度が約20μMである、項目63に記載の方法。
(項目69)
前記癌細胞が、肝癌(liver cancer)、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌(renal cancer)、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌(網膜芽細胞腫)、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌からなる群から選択される癌の一部である、項目63に記載の方法。
(項目70)
前記癌細胞が、肺癌、乳癌、子宮頸癌(cervical cancer)、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、肝癌(liver cancer)、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される癌の一部である、項目63に記載の方法。
(項目71)
前記癌細胞が、肝癌(liver cancer)、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌(renal cancer)、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌(網膜芽細胞腫)、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌、鼻咽頭癌、乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、子宮頸癌(cervix cancer)、白血病、黒色腫、口のエピサーモイド、ケラチノサイトおよび皮膚癌からなる群から選択される癌の一部である、項目63に記載の方法。
(項目72)
対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与するステップを含む方法。
(項目73)
前記癌が、肝癌(liver cancer)、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、腎臓癌(renal cancer)、肉腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌、白血病、リンパ腫、食道癌、脳腫瘍、神経膠腫、膀胱癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、眼癌(網膜芽細胞腫)、胆嚢癌、下垂体癌、直腸癌、唾液腺癌および鼻咽頭癌からなる群から選択される、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記癌が、肺癌、乳癌、子宮頸癌(cervical cancer)、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、肝癌(liver cancer)、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および前立腺癌からなる群から選択される、項目72に記載の方法。
(項目75)
前記癌が、肝癌(liver cancer)、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌および転移性乳癌からなる群から選択される、項目72に記載の方法。
(項目76)
前記癌が転移性である、項目72に記載の方法。
(項目77)
前記対象が哺乳動物である、項目72に記載の方法。
(項目78)
前記医薬組成物が、約1mg/m2〜約5,000mg/m2(I.V.)または約1mg/m2〜約50,000mg/m2(PO)の薬量で投与される、項目56〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記医薬組成物が、約2mg/m2〜約3,000mg/m2(I.V.)または約10mg/m2〜約50,000mg/m2(PO)の薬量で投与される、項目56〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記医薬組成物が、経口的に、1日に4回(QID)以下で投与される、項目56〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の24時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目56〜62、および72〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記医薬組成物が、前記対象の血漿中の前記化合物濃度が、各投薬の後の12、16および20時間からなる群から選択される持続時間を超える間臨界濃度を超えて維持されないように投与される、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記臨界濃度が約100μMである、項目81に記載の方法。
(項目84)
前記臨界濃度が約50μMである、項目81に記載の方法。
(項目85)
前記臨界濃度が約30μMである、項目81に記載の方法。
(項目86)
前記臨界濃度が約20μMである、項目81に記載の方法。
(項目87)
前記組成物が、単離、精製または合成される、項目56〜77のいずれか一項に記載の方法。
(項目88)
2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、および薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される化合物、ならびに
薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤
を含む医薬組成物。
(項目89)
経口、鼻、局所、直腸、膣または非経口の投与、または静脈内、皮下もしくは筋肉内の注射に適する、項目88に記載の医薬組成物。
(項目90)
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、静脈内送達のための脂質を含む、項目88に記載の医薬組成物。
(項目91)
前記脂質が、リン脂質、合成ホファチジルコリン(phophatidylcholine)、天然のホファチジルコリン、スフィンゴミエリン、セラミド、ホファチジルエタノールアミン(phophatidylethanolamine)、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、コレステロール、コレステロール硫酸、ならびにハプテンおよびPEGを結合させた脂質からなる群から選択される、項目90に記載の医薬組成物。
(項目92)
前記脂質が、ナノエマルジョン、ミセル、乳剤、懸濁液、ナノ懸濁液、ニオソームまたはリポソームからなる群から選択される形態である、項目90に記載の医薬組成物。
(項目93)
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、ミセル乳剤、懸濁液およびナノ粒子懸濁液からなる群から選択される形であり、静脈内送達のために静脈内で許容されるタンパク質をさらに含む、項目88に記載の医薬組成物。
(項目94)
前記静脈内で許容されるタンパク質がヒトアルブミンまたはその誘導体である、項目93に記載の医薬組成物。
(項目95)
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、経口送達のためのワックス状物質を含む、項目88に記載の医薬組成物。
(項目96)
前記ワックス状物質が、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、PEGのモノ脂肪酸、ジ脂肪酸エステル、PEG結合ビタミンE(ビタミンE TPG)およびGelucireからなる群から選択される、項目95に記載の医薬組成物。
(項目97)
前記Gelucireが、Gelucire 44/14、Gelucire 43/01、Gelucire 50/02、Gelucire 50/13、Gelucire 37/02、Gelucire 33/01、Gelucire 46/07およびGelucire 35/10からなる群から選択される、項目96に記載の医薬組成物。
(項目98)
前記薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤が、Capryol、Transcutol hp、Labrafil M、Labrasol、トリアセチン、Pharmasolv、エタノール、ポリビニルピロリジン、カルボキシメチルセルロース、Tween 20およびTween 80からなる群から選択される、項目88に記載の医薬組成物。
(項目99)
前記薬学的に許容される賦形剤が界面活性剤と混合される、項目88に記載の医薬組成物。
(項目100)
前記界面活性剤がTween 80またはTween 20である、項目99に記載の医薬組成物。
(項目101)
経口投与のために製剤化される、項目99〜100に記載の医薬組成物。
(項目102)
式4−6
(式中、R1はH、ClまたはFである)の化合物を調製する方法であって、
式4−4
の化合物を、塩基および酸化剤の存在下の溶媒中で、ケトンと反応させるステップを含む方法。
(項目103)
前記酸化剤が、O2、Br2およびCBrCl3からなる群から選択される、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記反応が開放空気容器内で実施される、項目102に記載の方法。
(項目105)
前記ケトンが式4−3
の化合物である、項目102に記載の方法。
(項目106)
式4−1
の化合物を、溶媒と一緒にまたは溶媒無しで臭化物と反応させて、式4−2
の化合物を生成するステップと、
その後、塩基の存在下の溶媒中で式4−2の化合物を反応させて、式4−3
の化合物を生成するステップとをさらに含む、項目105に記載の方法。
(項目107)
すべてのステップが同じ容器内で起こる、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンおよびトルエンからなる群から選択され、前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、項目102に記載の方法。
(項目109)
リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステルの式の化合物。
(項目110)
リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステルの式の化合物。
(項目111)
化合物のリン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステルを調製する方法であって、化合物の2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドおよびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドからなる群から選択される溶液と反応させ、続いて、ジメチルクロロホスフェートの溶液を加えるステップを含む方法。
(項目112)
前記反応から得られる粗生成物をCH2Cl2に溶解させ、飽和NH4CLおよび水で洗浄し、MgSO2で乾燥させ、その後前記生成物をカラムクロマトグラフィーに通すことによって、前記粗生成物を精製するステップをさらに含む、項目111に記載の方法。
(項目113)
化合物のリン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステルを調製する方法であって、化合物のリン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステルをトリメチルシリルブロミドと反応させるステップを含む方法。
(項目114)
セミプレップHPLCによって、前記反応から得られる粗生成物を精製するステップをさらに含む、項目113に記載の方法。
の化合物(式中、R1はH、ClまたはFである)は、式4−4
の化合物を、塩基および酸化剤の存在下の溶媒中で、ケトンと反応させるステップにより調製する。酸化剤は、例えば、O2、Br2またはCBrCl3であってよい。一実施形態では、反応は、開放空気容器内で実施される。1つの特徴では、本方法のすべてのステップが、1つのポット内で、すなわち同じ容器内で行われる。様々な例示的な実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンまたはトルエンであってよく、塩基は、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであってよい。
の化合物である。
式4−1
の化合物を、溶媒と一緒にまたは溶媒無しで臭化物と反応させて、式4−2
の化合物を生成するステップと、
その後、塩基の存在下の溶媒中で式4−2の化合物を反応させて、式4−3
の化合物を生成するステップとをさらに含むことができる。
一実施形態では、本発明によるStat3阻害剤は、以下の通りである:2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体およびその塩もしくは溶媒和物(「本発明の化合物」)(実施例2)。本発明は、本発明の化合物がCSC自己再生を阻害し、CSCでアポトーシスを誘導することを示す、インビトロおよびインビボデータの両方も提供する(実施例3)。
50/02、Gelucire 50/13、Gelucire 37/02、Gelucire 33/01、Gelucire 46/07およびGelucire 35/10から選択することができる。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤は、Capryol、Transcutol hp、Labrafil M、Labrasol、トリアセチン、Pharmasolv、エタノール、ポリビニルピロリジン、カルボキシメチルセルロース、Tween 20およびTween 80から選択される。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、例えば、Gelucire 44/14は、Tween 80またはTween 20であってよい界面活性剤と混合される。医薬組成物のこれらの実施形態は、経口投与のためにさらに製剤化することができる。
生物検定
本発明の化合物は、上記のプロトコルに従って試験することができる。表2は、プロトコルに記載される化合物のリストを示す。
細胞培養:Hela、DU145、H1299、DLD1、SW480、A549、MCF7、LN18、HCT116、HepG2、Paca2、Panc1、LNcap、FaDu、HT29およびPC3細胞(ATCC、Manassas、VA)を、10%ウシ胎児血清(FBS)(Gemini Bio−Products、West Sacramento、CA)および5%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテルシン(amphotercin) B(Invitrogen)を添加したダルベッコの修正イーグル培地(DMEM)(Invitrogen、Carlsbad、CA)で維持した。
EGF、10ng/ml FGF、4μg/mlインスリンおよび0.4%BSA)が入った超低接着プレート中で培養した。一般的に、培養の10〜14日後に球体形成を鏡検によって評価し、細胞数>50の球体を記録した。
Diego、CA)によって記載される通りにNucBusterタンパク質抽出キットを用いて、核抽出物をHeLa細胞から作製した。5μgの核抽出物を、指示された化合物の指示された用量と30分間プレインキュベートし、その後、IR700標識コンセンサスStat3オリゴヌクレオチドと15分間インキュベートした。次に、試料をポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、Odyssey赤外線画像システム(Li−Cor
Biosciences)を用いて直ちに走査した。酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)のために、5μgの核抽出物を、指示された化合物の指示された濃度と30分間プレインキュベートし、その後、ビオチン化オリゴ(5’−ビオチン−GATCCTTCTGGGAATTCCTAGATC−3’配列番号1)を加えた。次に、Stat3−DNA複合体を、ストレプトアビジンコート96ウェルプレート(Pierce、Rockford、IL)で捕捉した。次に、結合した複合体をStat3ポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA)と、続いて抗ウサギHRP標識二次抗体(GE Healthcare、Pittsburgh、PA)とインキュベートした。次に、TMB基質(Pierce)の添加によって結合抗体を可視化し、吸光度を450nmで測定した。
TPIV−Stat3(300bp挿入断片)
対照プラスミドは、Promega(Madison、WI、USA)から購入したpGL2プラスミドを用いて構築する。
化学的にコンピテントなE.coli BL21(DE3)pLYSe細菌(50〜100μl)を、製造業者の説明書(Stratagene)に従って、対照プラスミドまたは100ngのStat3標的TPIV(登録商標)のプラスミドで形質転換した。次に、単一のコロニーを、100μg/mlアンピシリン含有BHI培地に接種し、37℃で一晩増殖させた。翌日、一晩培養物のそれぞれの5mlを、100μg/mlアンピシリンを含む新しいBHI培地で1:40に希釈し、さらなる2〜4時間(OD600=0.5まで)増殖させた。次に、各培養物をIPTG(1mMの最終濃度)で2〜4時間処理して、細菌によってカクテルsiRNAにプロセシングされるであろう長い二本鎖RNAの転写を誘導した。IPTG誘導の後、各培養物中の細菌総数を、OD600値(1ml培養物につき8×108個の細菌数は、OD600=1を有する)を測ることによって計算した。次に、細胞処理のための細菌数を、細胞集密度および適当な反応容量で必要とされた感染多重度(MOI;細菌数対細胞数が20:1〜2000:1の試行範囲)に従って計算した。経験則として、1000:1のMOIについて3×108/mlになるように反応容量を選択するべきである。次に、必要とされた細菌培養物の容量を、4℃で10分間、2500gで遠心分離し、細菌感染させる細胞のために用いた無血清培地と、100μg/mlアンピシリンおよび1mMのIPTGとでペレットを1回洗浄し、細菌感染(バクトフェクション(bactofection))に必要とされた密度で同じ培地に再懸濁した。
抗癌幹細胞標的としてのStat3の同定
CSCにおいて、Stat3のノックダウンはアポトーシスを誘導する。癌幹細胞がStat3を発現するかどうか、そしてStat3が構成的に活性であるかどうかを決定するために、本発明者らは免疫蛍光顕微鏡法を実施し、免疫蛍光顕微鏡法は稀有な細胞集団の分析を可能にするだけでなく、タンパク質の局在についての、そして染色と表現型(すなわちアポトーシス)とを関連付ける能力についてのさらなる情報もまた提供する。SW480結腸癌細胞からFACSにより単離されたNSP細胞およびSP細胞中のp−Stat3およびStat3の免疫蛍光検出の後に、本発明者らは、Stat3が実際にSP細胞中に存在し、核において適度に富化されていると判定した(図3A)。さらに、本発明者らは、p−Stat3の染色がNSP細胞よりもSP細胞中で増加していることを観察し、SP細胞が、生存のためにStat3により強く頼ることができることが示唆された。
Stat3経路の活性を阻害する化合物の同定
Stat3の転写活性の阻害。化合物を、細胞においてStat3の転写活性化活性を阻害するそれらの能力に関して、Stat3−ルシフェラーゼ(Stat3−luc)レポーター構築体を使用して試験した。Stat3−lucを形質移入した細胞を、血清低減培地で培養し、その後表示の化合物を30分間加えた。その後、細胞を、25ng/mlのオンコスタチンM(OSM)を用いて6時間刺激し、続いてStat3−lucレポーター活性を検出した。細胞を化合物401と共にインキュベートすると、OSM刺激性Stat3レポーターの活性が阻害された(図6、左のパネル)。Jak−Stat経路の阻害剤として公知であるAG490は、Stat3の阻害に関する陽性対照に挙げられる。遺伝毒性作用の対照として挙げられるエトポシドは、Stat3をほとんど、または全く阻害しないことが示された。本発明の化合物としてのナフトキノンの代わりにナフタレンである化合物1001は、非常に高い濃度であってもOSM刺激性Stat3レポーターの活性を阻害しなかった(図6、右のパネル)。
Stat3 DNA結合活性の阻害。チロシン705残基のリン酸化により検出されるような、構成的に活性化されたStat3を含有する、HeLa細胞由来の核抽出物を、Stat3 EMSAの実施に使用し、Stat3のDNA結合活性をモニターした。核抽出物を、表示の化合物と共にインキュベートし、その後IR700標識Stat3コンセンサスオリゴヌクレオチドと共にインキュベートした。Stat3とオリゴヌクレオチドの結合を、ゲル電気泳動およびLiCor Odyssey赤外線走査装置を使用した検出によりモニターした。Stat3の低下したバンドを、抗Stat3抗体によるスーパーシフト(図7A、左のパネル)およびStat3ペプチドによる用量依存性阻害(図7A、中央のパネル)によって同定し確認した。Stat3のDNA結合の用量依存性阻害を、標識プローブと化合物401とのインキュベーションの後で観察した(図7A、右のパネル)。
癌幹細胞を標的とする化合物の同定
癌幹細胞に対してアポトーシス性である化合物の同定。癌幹細胞は、Hoechstを活発に排出させることが実証されているので、SW480細胞を、Hoechstを用いて染色し、サイドポピュレーション(図9Aに示した、左のパネルのゲートエリア)を識別し、癌幹細胞を富化した。このサイドポピュレーションは、癌幹細胞が富化されていることを確認するために、一連の対照SW480細胞を、まずABC輸送体の阻害剤であるベラパミルを用いて処理し、その後Hoechstを用いて染色した。図9Aの右のパネルに示すように、ベラパミル処理により、サイドポピュレーションの欠損がもたらされる。
インビトロでCSCの球体形成性を阻害する化合物の特定。癌幹細胞の顕著な特徴の1つは、それらの自己再生能力である[87]。細胞集団の自己再生能力を測定する信頼性のある方法は、血清および接着物が存在しない状態で、球体として培養される能力である[88]。他の対標的薬および化学療法剤に対する化合物401の能力を比較するために、FACSにより単離されたCD44高CSCを球体として72時間成長させ、その後一連の治療薬にチャレンジした。被験薬剤の中で、化合物401のみが球体の増殖の防止に有効であった(図11)。球体は、同様のアッセイにおいて細胞死に関するそれらのIC50濃度のおよそ10倍で用いてもドキソルビシンおよびドセタキセルに抵抗性であることは留意されたい。Tarceva、SutentおよびGleevecを、報告されたそれらの治療濃度のおよそ3倍で加えた。このことは、癌幹細胞は、従来の化学療法薬および対標的薬に対して抵抗性であるが、化合物401はそれらの成長の阻害に非常に有効であることを実証する。
広範囲の癌細胞を選択的に死滅させる化合物の特定
インビトロで広範囲の癌細胞に対してアポトーシス誘導性である化合物の特定。96ウェルプレートに播種し、表示の化合物で処理した細胞を、化合物処理の後でMTT分析に24時間の時点で供し、細胞生存率を決定した。複数の細胞系にわたって計算したIC50値を、下記の表6に要約する。データは、これらの化合物が広範囲な癌細胞に対して強力な活性を有することを実証している。
さらに、DU145細胞をまずDMSOまたは表示濃度の化合物401を用いて処理し、続いてアネキシンVを用いて染色し、その後処理後5時間でフローサイトメトリにより分析した。結果は、401による処理がアネキシンV染色の用量依存的増加をもたらし(図13)、化合物401がこれらの癌細胞に対してアポトーシス誘導性であることを実証している。
(実施例5)
インビボの抗腫瘍効力
膵臓癌異種移植モデル。Paca−2細胞を、雌の無胸腺ヌードマウスの皮下に接種した(4×106細胞/マウス)。腫瘍がおよそ450mm3に達した場合に、動物を、5マウス/群の2群にランダムに分けた。マウスを、20mg/kgの化合物401またはビヒクル対照のいずれかを用いて腹腔内に毎日処置した。化合物401は、1.5%の脂質およびH2O中に5mg/mlで調合した。動物に、計14用量を与え、処置後観察にした。腫瘍を、処置期間中を通して測定し、処置後さらに22日間モニターした。図14の左のパネルに示すように、化合物401は、腫瘍の成長を強力に阻害した。腫瘍の成長阻害は、60日目において64%であると計算され、統計的に有意であった(p<0.001)。より重要なことには、腫瘍体積は、処置後22日の期間静止していた。
cancer)細胞を、雌の無胸腺ヌードマウスの皮下に接種し(8×106細胞/マウス)、触知可能な腫瘍を形成させた。この研究において、腫瘍がおよそ700mm3に達した場合に投薬を始めた。動物を、10mg/kgの化合物401またはビヒクル対照を用いて毎日静脈内(iv)処置した。化合物401は、1.5%のアルブミン中に2mg/mlで調合した。動物に、計10用量の化合物401またはビヒクル対照を与えた。腫瘍を、処置期間中を通して測定した。表19に示すように、腫瘍成長の非常に後期のステージにおいて処置を開始しても、単剤療法として10mg/kgの化合物401を用いたiv処置は、腫瘍の成長をさらに強力に阻害した。化合物401の最適な腫瘍の成長阻害は52.3%であると計算され、p値は0.05であった。ビヒクルまたは10mg/kgの化合物401のiv投与による、体重の有意な変化はなかった。これらのデータは、化合物401をヒト肝癌(liver cancer)のこのモデルにおいて有効である投与計画において、安全に投薬できることを示唆する。
抗転移効力
化合物401を、ISMSモデルにおいて転移を阻害するその能力に関して、さらに試験した。脾臓内ヌードマウスモデル系(ISMSモデル)は、この技術により肝臓に実験的転移を起こすことができるので、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)の悪性挙動の研究に適している。このモデルにおいて、0.1mlのPBS中の100万個のHT29細胞を、ヌードマウスの脾被膜下に注入した。脾臓を、腹膜腔内に元に戻し、切開部を閉じた。瀕死の場合または注入30日後にマウスを犠牲にした。脾臓および肝臓を取り出し、試験し、腫瘍病巣の数を記録した。マウスを、2つの群に分け、対照群(n=4)にビヒクルを与え、他の群には20mg/kgの化合物401を与えた(n=4)。薬剤を、i.s.注入の2日目から始めて30日目まで、ip.を介して5日/週投与した。一次腫瘍および転移肝腫瘍の数を顕微鏡によって評価した。代表的写真を、図20に示す。ビヒクルを用いた対照群において、脾臓に一次腫瘍の重大な負荷があった(図20、左上のパネル)。重度の自然発生の肝転移を観察した(図20、右上のパネル)。化合物401による処置は、一次腫瘍病巣の数および自然発生肝転移をかなり減少させた(図20、下のパネル)。
薬物動態および毒性プロファイル
ラットにおいて、化合物401の薬物動態分析を実施した。薬物動態評価のために、雌のSprague Dawleyラット(9ラット/群)に、強制経口投与を介して投薬した。投与容量は、対照品(無菌水中の9%のGelucire44/14および18%のビタミンE TPGS)、あるいは対照品中の10または30mg/kg/日の化合物401を含有する調製物を与えた群それぞれに対して10ml/kgであった。血液サンプルを、3動物/性別/予備投与ならびに初回投薬後およそ2、4、6、8、10および24時間の時点から採取した。血漿を、遠心分離することにより収穫し、−75°C±15°Cを維持するように設定された冷凍庫において、分析まで保存した。この研究の生物分析部分は、バリデートされたLC/MS/MS法を使用して実施した。定量の下限(LLOQ)は10.0ng/mLであった。図21に示すように、薬物動態データは、化合物401が、8時間まで7μMの限界濃度を達成し、維持したことを示す。
スキーム1
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
THF:テトラヒドロフラン
RT:室温
2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(式4−6の化合物であり、式中、R1=R7=HおよびR3=−CH3である)の調製
アイスバスにおいて激しく撹拌している、18.8g(22ml、0.268mol)の3−ブテン−2−オン(スキーム1の式4−1)の200mlのペンタン溶液に、50mlのペンタン中の39.0gの(12.54ml、0.244モル)の臭素を、30分以内にゆっくりと加えた。アイスバスにおいてさらに5分撹拌後、混合物を蒸発させ、大部分のペンタンを除去した。ステップ1の少量の3,4−ジブロモ−2−ブタノン残留物(4−2)を400mlのTHFに溶解し、その後アイスバスにおいて冷却した。アイスバスにおいて激しく撹拌している溶液に、50mlのTHF中の37.2g(36.5ml、0.244mol)のDBUを、30分以内にゆっくりと加えた。大量の塩の沈殿が発生した。混合物を直接次のステップの反応に使用した。3−ブロモ−3−ブテン−2−オン(4−3)の反応混合物に、38.5g(0.220mol)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(4−4)を加えた。得られた混合物を、室温のウォーターバスにおいて激しく撹拌した。その後、44.6g(43.8ml、0.293mol)のDBUを、混合物に30分以内にゆっくりと加えた。反応混合物の温度は反応から発生する熱によって上昇し、ウォーターバスに氷を加えることによって35℃より低く調節した。空気下、室温下で、さらに3時間激しく撹拌した後で、1,800mlの水を混合物に加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、その後ろ過した。ろ過した固体を、500mlの水、500mlの5%水性重炭酸ナトリウム、500mlの1%酢酸および250mlの氷冷アセトンで連続して洗浄した。洗浄した固体を、200mlのギ酸中で再結晶させ、12gの生成物を得、化合物4−6または3−2(R1=H、R3=CH3、R7=H)の全収率は22.8%であった。1H NMR(CDCl3中)δ 2.67(s,3H),7.61(s,1H−3),7.79−7.84(m,2H),8.22−8.28(m,2H)。
スキーム2
化合物のリン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステルの調製
BBI6002(240mg、1mmol)の50THF溶液に、−78℃において、リチウムbis(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1.0M、1.2mL)を加えた。この温度で1時間撹拌後、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ジメチルクロロホスフェート(217mg、1.5mmol)の、5mLTHF溶液を、その後この混合物に−78℃において加えた。得られた混合物を撹拌し、室温にゆっくりと温めた。周囲温度で1時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和NH4Clおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗反応混合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色い固体としてリン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.20−8.28(m,2H),7,78−7.82(m,2H),7.07(s,1H),5.78(t,1H,J=2.8Hz),5.50(t,1H,J=2.8Hz),3.96(s,3H),3.94(s,3H);MSm/z347.20(M−H)。
スキーム3
化合物のリン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステルの調製
リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル(40mg、0.114mmol)の、CH2Cl2(2mL)溶液に、室温においてトリメチルシリルブロミド(71mg、0.46mmol)を加えた。反応混合物を、室温において3時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残留物を、半分取HPLCにより精製し、黄色い固体としての生成物、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98−8.02(m,2H),7,57−7.62(m,2H),6.92(s,1H),5.54(t,1H,J=2.8Hz),5.36(t,1H,J=2.8Hz);MSm/z319.20(M−H)。
Claims (1)
- 図1に記載の発明。
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