JP2015168624A - クリーム医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】高温条件だけでなく低温温度においても、製剤の粘度が下がることを抑制して、低温及び高温保存における粘度安定性が確保され、クリーム剤型を保持することができ、かつ肌への伸び広げやすさに優れた、構造中に３級アミンを有する薬剤を含有し、ｐＨ３〜６のＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤を提供する。【解決手段】（Ａ）構造中に３級アミンを有する薬剤、（Ｂ）炭素数１２〜２２の脂肪酸と（ポリ）グリセリンのエステル化合物である、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上（Ｃ）ポリオキシエチレン付加モル数が５〜２０であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び（Ｄ）２５℃で液体の高級アルコールを含有し、ｐＨ３〜６であるＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤。【選択図】なし

Description

本発明は、構造中に３級アミンを有する薬剤を含有する、Ｗ／Ｏ型のクリーム医薬製剤に関するものである。

Ｗ／Ｏ型（油中水型）のクリーム医薬製剤は、クリーム状の製剤が皮膚に留まることにより、薬剤の効果が発揮される製剤である。しかしながら、薬剤として構造中に３級アミンを有するものを使用した場合、皮膚に適用するのに好適な弱酸性領域（ｐＨ３〜６）で、製剤中の乳化構造が破壊されることにより、製剤の粘度が下がってクリーム形状を保てず、保存安定性の確保が難しかった。また、Ｗ／Ｏ型のクリーム製剤は、肌への伸び広げやすさ等の使用性においても課題があった。

特開２００１−１５１６６２号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、高温だけでなく低温においても、製剤の粘度が下がることを抑制して、低温及び高温保存における粘度安定性が確保され、クリーム剤型を保持することができ、かつ肌への伸び広げやすさに優れた、構造中に３級アミンを有する薬剤を含有し、ｐＨ３〜６のＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）構造中に３級アミンを有する薬剤を含有する、ｐＨ３〜６であるＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤に、（Ｂ）炭素数１２〜２２の脂肪酸と（ポリ）グリセリンのエステル化合物である、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上、（Ｃ）ポリオキシエチレン付加モル数が５〜２０であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び（Ｄ）２５℃で液体の高級アルコールを配合することにより、低温及び高温保存における粘度安定性が確保され、クリーム剤型を保持することができ、かつ肌への伸び広げやすさに優れたＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記クリーム医薬製剤を提供する。
［１］．（Ａ）構造中に３級アミンを有する薬剤、
（Ｂ）炭素数１２〜２２の脂肪酸と（ポリ）グリセリンのエステル化合物である、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上、
（Ｃ）ポリオキシエチレン付加モル数が５〜２０であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び
（Ｄ）２５℃で液体の高級アルコール
を含有し、ｐＨ３〜６であるＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤。
［２］．（Ａ）成分が、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、イソチペンジル及びイソチペンジル塩酸塩から選ばれる１種又は２種以上である［１］記載のクリーム医薬製剤。
［３］．（Ｃ）／（Ｂ）で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との配合質量比が、１〜１０である［１］又は［２］記載のクリーム医薬製剤。
［４］．（Ｂ）成分が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである［１］〜［３］のいずれかに記載のクリーム医薬製剤。
［５］．（Ｂ）成分中の炭素数１２〜２２の脂肪酸が、不飽和脂肪酸である［１］〜［４］のいずれかに記載のクリーム医薬製剤。
［６］．（Ｄ）成分が、オレイルアルコールである［１］〜［５］のいずれかに記載のクリーム医薬製剤。

本発明によれば、高温条件だけでなく低温条件においても、製剤の粘度が下がることを抑制して、低温及び高温保存における粘度安定性が確保され、クリーム剤型を保持することができ、かつ肌への伸び広げやすさに優れた、構造中に３級アミンを有する薬剤を含有し、ｐＨ３〜６のＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
（Ａ）構造中に３級アミンを有する薬剤を含有し、ｐＨ３〜６のＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤
（Ａ）構造中に３級アミンを有する薬剤
構造中に３級アミンを有する薬剤は有効成分として配合されるもので、３級アミンを有するものであれば特に限定されず、その薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。好ましい例としては、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、イソチペンジル、イソチペンジル塩酸塩、プロメタジン、プロメタジン塩酸塩、ジメンヒドリナート、ヒドロキシジン塩酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、イソチペンジル及びイソチペンジル塩酸塩から選ばれる抗ヒスタミン剤が好ましく、ジフェンヒドラミンがより好ましい。

（Ａ）成分の配合量は、有効性及びクリーム医薬製剤の粘度安定性の点から、クリーム医薬製剤中０．１〜５質量％が好ましく、０．１〜３質量％がより好ましい。

本発明のクリーム医薬製剤はＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤である。乳化型には、大きく分類して、Ｗ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ型がある。上記（Ａ）のような有効成分を配合する場合、Ｗ／Ｏ型がＯ／Ｗ型に比べて、皮膚上での滞留効果に優れ、その有効成分の効果をより発揮することができる。

クリーム剤といえる粘度は２５℃で１０〜１００Ｐａ・ｓであり、２０〜７０Ｐａ・ｓが好ましく、２５〜５０Ｐａ・ｓがより好ましい。クリーム剤の範囲以下の粘度だと、患部に効果的に塗ることができず、液だれ等により、チューブ等の容器からの排出性が低下する。一方、粘度が高すぎると、伸び広げやすさが低下するおそれがある。なお、粘度の測定は、Ｂ型粘度計（２５℃、２０ｒｐｍ、ローターＮｏ．６）の条件で測定する。

本発明のクリーム医薬製剤のｐＨは、２５℃で３〜６であり、４〜６が好ましい。クリーム医薬製剤は皮膚にとって弱酸性が好ましい。ｐＨ調整剤としては、乳酸等の１価有機酸もしくはその塩、又はクエン酸、コハク酸、リンゴ酸等の多価有機酸及び／又はその塩、ホウ酸やホウ砂が好ましい。ｐＨ調整剤は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、その量は、クリーム医薬製剤のｐＨにする量が適宜選択される。

上述したように、ｐＨ３〜６のＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤は、有効成分の効果発揮、皮膚への適用等様々な利点があるが、有効成分として（Ａ）構造中に３級アミンを有する薬剤を配合すると、低温及び高温保存において粘度低下を生じるという問題があった。本発明は、（Ｂ）炭素数１２〜２２の脂肪酸を有する、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上、（Ｃ）ポリオキシエチレン付加モル数が５〜２０であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び（Ｄ）２５℃で液体の高級アルコールの３成分を併用することにより、これを解決したものである。

（Ｂ）炭素数１２〜２２の脂肪酸と（ポリ）グリセリンのエステル化合物である、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上
グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノオレイン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル等が挙げられる。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、トリオレイン酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、ペンタステアリン酸ポリグリセリル、ヘプタオレイン酸ポリグリセリル、縮合リシノレイン酸ポリグリセリル等のグリセリン付加モル数が２以上のポリグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

中でも、粘度安定性の点からポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、トリオレイン酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、ペンタステアリン酸ポリグリセリル、ヘプタオレイン酸ポリグリセリル、縮合リシノレイン酸ポリグリセリル等のグリセリン付加モル数が２以上、好適には５〜１０のポリグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。また、粘度安定性の点から、脂肪酸が不飽和脂肪酸のものが好ましい。特に、炭素数１２〜２２、好適には１４〜１８の不飽和脂肪酸が３〜１０個、好適には３〜７個エステル結合し、グリセリン付加モル数が２以上、好適には５〜１０のポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、トリオレイン酸ポリグリセリル、ペンタオレイン酸ポリグリセリル、ヘプタオレイン酸ポリグリセリル等が挙げられる。

（Ｂ）成分のＨＬＢは２〜７が好ましいが、本発明の特徴は特定の（Ｂ）成分を用いることにあり、後述の実施例及び比較例の結果からも明らかであるように、（Ｂ）成分以外のＨＬＢ２〜７のものを用いたとしても、本発明の効果は得られない。なお、本発明においてＨＬＢとは、Ｇｒｉｆｆｉｎの方法により求められた値をいう（吉田、進藤、大垣、山中共編、「新版界面活性剤ハンドブック」，工学図書株式会社，１９９１年，第２３４頁参照）。

（Ｂ）成分のクリーム医薬製剤中の配合量は、低温粘度安定性、高温粘度安定性及びクリームの伸び広げやすさの点から、１〜６質量％が好ましい。（Ｂ）成分の配合量は１．５〜３．５質量％がより好ましく、２〜３質量％がさらに好ましい。

（Ｃ）ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．）付加モル数が５〜２０であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（Ｃ）成分としては１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（７Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１０Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．）付加モル数が７〜２０のものが好ましく、１０のものがさらに好ましい。

（Ｃ）成分のＨＬＢは５〜１１が好ましいが、本発明の特徴は特定の（Ｃ）成分を用いることにあり、（Ｃ）成分以外のＨＬＢ５〜１１のものを用いたとしても、本発明の効果は得られない。

（Ｃ）成分のクリーム医薬製剤中の配合量は、低温粘度安定性、高温粘度安定性及びクリームの伸び広げやすさの点から、４〜１６質量％が好ましい。（Ｃ）成分の配合量は６〜１４質量％がより好ましく、８〜１２質量％がさらに好ましい。

（Ｃ）／（Ｂ）で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との配合質量比は、低温粘度安定性、高温粘度安定性及びクリームの伸び広げやすさの点から、１〜１０が好ましく、２〜５がより好ましく、３〜５がさらに好ましい。また、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の合計配合量は、低温及び高温粘度安定性の点から、クリーム医薬製剤中５〜２０質量％が好ましく、８〜１８質量％がより好ましく、１０〜１５質量％がさらに好ましい。

（Ｄ）２５℃で液体の高級アルコール
（Ｄ）成分としては、２５℃で液体の炭素数１２〜２２、好適には１４〜２０の高級アルコールが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。例えば、２５℃で固体の高級アルコールを用いた場合、伸び広げやすさが不十分となり、結晶が析出してクリーム医薬製剤の外観が悪化する。（Ｄ）成分としては、具体的には、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール等が挙げられ、中でも、構造中に分枝鎖を含まないものが好ましい。具体的には、オレイルアルコール等が挙げられる。

（Ｄ）成分のクリーム医薬製剤中の配合量は、低温粘度安定性、高温粘度安定性及びクリームの伸び広げやすさの点から０．５質量％以上が好ましく、低温粘度安定性及び高温粘度安定性の点から５質量％以下が好ましい。（Ｄ）成分の配合量は１〜４質量％がより好ましく、２〜３質量％がさらに好ましい。

本発明のクリーム医薬製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、クリーム医薬製剤に配合する任意成分を、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量配合することができる。任意成分としては、その他の薬剤、（Ｄ）成分以外の液状溶剤、保湿剤、増粘剤、キレート剤、防腐剤、粉末成分、固体油脂、ロウ、固体炭化水素油、皮膜剤、紫外線吸収剤、アミノ酸、有機アミン、高分子エマルジョン、水溶性高分子化合物、香料等が挙げられる。

薬剤としては、外用剤に配合できるものであれば特に制限されないが、例えば、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ウフェナマート、クロタミトン、グリチルレチン酸、トコフェロール酢酸エステル、アラントイン、サリチル酸メチル、イソプロピルメチルフェノール、リドカイン、ｌ−メントール、パンテノール、ヘパリン類似物質、尿素等が挙げられる。

（Ｄ）成分以外の２５℃で液体の溶剤としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、ジメチルポリシロキサン、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられる。（Ｄ）成分以外の液体溶剤の配合量は、クリーム医薬製剤中０．１〜３０質量％が好ましい。

保湿剤としては、例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン（ＥＯ）ＰＯ付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、アラビアガム、カラギーナン、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード（マルメロ）、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ＰＶＭ（ポリビニルメチルエーテル）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ポリアクリル酸ナトリウム、ジメチルアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリン塩架橋重合体、アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリン塩架橋重合体、ローカストビーンガム、グアガム、タマリントガム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、ヘクトライト、ケイ酸Ａ１Ｍｇ（ビーガム）、ラポナイト、無水ケイ酸等が挙げられる。

キレート剤としては、例えば、１-ヒドロキシエタン−１，１−ジフォスホン酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジフォスホン酸四ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、エデト酸、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸３ナトリウム等が挙げられる。

防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール等が挙げられる。

粉末成分としては、例えば、無機粉末（例えば、タルク、カオリン、雲母、絹雲母（セリサイト）、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、バーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、金属石鹸（例えば、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホウ素等）；有機粉末（例えば、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ポリスチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリ四弗化エチレン粉末、セルロース粉末等）；無機白色系顔料（例えば、二酸化チタン、酸化亜鉛等）；無機赤色系顔料（例えば、酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等）；無機褐色系顔料（例えば、γ−酸化鉄等）；無機黄色系顔料（例えば、黄酸化鉄、黄土等）；無機黒色系顔料（例えば、黒酸化鉄、低次酸化チタン等）；無機紫色系顔料（例えば、マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等）；無機緑色系顔料（例えば、酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等）；無機青色系顔料（例えば、群青、紺青等）；パール顔料（例えば、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等）；金属粉末顔料（例えば、アルミニウムパウダー、カッパーパウダー等）；ジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料（例えば、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２２０号、赤色２２６号、赤色２２８号、赤色４０５号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、及び青色４０４号等の有機顔料、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０６号、赤色２２７号、赤色２３０号、赤色４０１号、赤色５０５号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、黄色２０２号、黄色２０３号、緑色３号及び青色１号等）；天然色素（例えば、クロロフィル、β−カロチン等）等が挙げられる。

固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。

ロウとしては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、ＰＯＥラノリンアルコールエーテル、ＰＯＥラノリンアルコールアセテート、ＰＯＥコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。

固体炭化水素油としては、例えば、パラフィンワックス、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、ゲル化炭化水素等が挙げられる。

紫外線吸収剤としては、例えば、安息香酸系紫外線吸収剤（例えば、パラアミノ安息香酸（以下、ＰＡＢＡと略す）、ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル等）；アントラニル酸系紫外線吸収剤（例えば、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等）；サリチル酸系紫外線吸収剤（例えば、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリシレート等）；桂皮酸系紫外線吸収剤（例えば、オクチルメトキシシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート（２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート等）；３−（４’-メチルベンジリデン）−ｄ，ｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，ｌ−カンファー；２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール；２，２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール；２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール；ジベンザラジン；ジアニソイルメタン；４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン；５−（３，３-ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オン、ジモルホリノピリダジノン等が挙げられる。

アミノ酸としては、例えば、中性アミノ酸（例えば、スレオニン、システイン等）；塩基性アミノ酸（例えば、ヒドロキシリジン等）等が挙げられる。また、アミノ酸誘導体として、例えば、アシルサルコシンナトリウム（ラウロイルサルコシンナトリウム）、アシルグルタミン酸塩、アシルβ−アラニンナトリウム、グルタチオン、ピロリドンカルボン酸等が挙げられる。

有機アミンとしては、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等が挙げられる。

高分子エマルジョンとしては、例えば、アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、アクリルレジン液、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、天然ゴムラテックス等が挙げられる。

本発明のクリーム医薬製剤は、例えば、（Ａ）〜（Ｄ）成分を含む油相を６０〜８０℃に加温溶解した油相に、６０〜８０℃に加温した水相を添加し、ホモミキサー等を用いて乳化した後、室温まで冷却して得ることができる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。

［実施例１〜４０、比較例１〜６］
７０℃に加温溶解した油相（（Ａ）〜（Ｄ）成分及びスクワラン等）に、７０℃に加温した水相を添加し、ホモミキサー（特殊機化工業(株)製 Ｔ．Ｋ．ＡＵＴＯ ＨＯＭＯ ＭＩＸＥＲ）を用いて、６，０００ｒｐｍで乳化した（７０℃）。その後、室温まで冷却、脱泡した。得られた乳化物について下記測定及び評価を行った。結果を表中に併記する。なお、乳化型を電気伝導度により判定した結果、実施例及び比較例で得られた乳化物はＷ／Ｏ型乳化物であった。

<ｐＨ>
下記装置を用いて、乳化物のｐＨ（２５℃）を測定した。
・ｐＨメーター：株式会社堀場製作所製 Ｆ−７１Ｓ型
・ｐＨ電極：株式会社堀場製作所製 ６３７７−１０Ｄ型

<クリーム剤型>
Ｂ型粘度計（（株）東京計器 ＡＳＢ１００型）を用いて下記条件で測定し、１０〜１００Ｐａ・ｓものを「クリーム剤型」として、表中には「○」で示し、１０Ｐａ・ｓ未満もしくは１００Ｐａ・ｓを超える「クリーム剤型」として好適でないものを表中には「×」で示した。製造直後及び低温：−５℃、高温：５０℃でそれぞれ２ヵ月保存後を評価した。
ローター：Ｎｏ．６
測定温度：２５℃
回転数２０ｒｐｍ

<粘度保持率及び粘度安定性>
乳化物を、低温：−５℃、高温：５０℃でそれぞれ２ヵ月保存し、製造直後の粘度及び２ヶ月保存後の粘度を、Ｂ型粘度計（（株）東京計器 ＡＳＢ１００型）を用いて下記条件で測定した。
ローター：Ｎｏ．６
測定温度：２５℃
回転数２０ｒｐｍ
測定結果から、下記式を用いて粘度保持率（％）を算出し、さらに下記評価基準で粘度保持率を示す。
粘度保持率（％）＝２ヶ月保存後の粘度／製造直後の粘度×１００
（粘度安定性評価基準）
５：９０％以上
４：７０％以上９０％未満
３：５０％以上７０％未満
２：４０％以上５０％未満
１：４０％未満、又は測定不可（油水分離）
３点以上を合格とする。

<伸び広げやすさ>
１０名のパネラーが、パネラーの前腕に約０．５ｇの乳化物を塗り広げ、乳化物の伸び広げやすさについて、下記評点に基づき７段階の官能評価を行った。結果を、１０名の平均点に基づき、下記評価基準で示す。
（評点）
７点：非常に伸び広げやすい
６点：かなり伸び広げやすい
５点：伸び広げやすい
４点：やや伸び広げやすい
３点：どちらともいえない
２点：やや伸び広げにくい
１点：伸び広げにくい
（伸び広げやすさ評価基準）
５：平均点６．０以上
４：平均点５．０以上６．０未満
３：平均点４．０以上５．０未満
２：平均点３．０以上４．０未満
１：平均点３．０未満
３点以上を合格とする。

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
・ジフェンヒドラミン：金剛化学（株） 日局ジフェンヒドラミン
・ジフェンヒドラミン塩酸塩：金剛化学（株） 日局塩酸ジフェンヒドラミン
・クロルフェニラミン Ａｒｔｉｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｃｏ． Ｌｔｄ．
・イソチペンジル Ｃｈｅｍｓｋｙ （ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ
・ペンタオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ３．５）：日本サーファクタント工業 ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＯＶ
・ヘプタオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ３．０）：日本サーファクタント工業 ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ７−ＯＶ
・モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ２．５）：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＯ
・ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ７．５）：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ ＢＯ−２Ｖ
・モノオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ４．３）：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ ＳＯ−１０Ｖ
・縮合リシノレイン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ３．５）：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ＰＲ−１５
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１４）：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１０．５）：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−２０
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１０Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ６．５）：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−１０
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ６．０）：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−５
・スクワラン：日光ケミカルズ（株） ＮＩＫＫＯＬ スクワラン
・ＤＬ−リンゴ酸：扶桑化学（株） ＤＬ−リンゴ酸
・オレイルアルコール：クローダジャパン（株） ノボル−ＬＱ−（ＪＰ）
・オクチルドデカノール：花王（株） カルコール ２００ＧＤ
・ヘキシルデカノール：花王（株） リソノール １６ＳＰ
・吉草酸酢酸プレドニゾロン：金剛化学（株） 吉草酸酢酸プレドニゾロン
・ウフェナマート：塩野フィネス（株） ウフェナマート
・クロタミトン：住友化学（株） クロタミトン
・グリチルレチン酸：丸善製薬（株） グリチルレチン酸
・トコフェロール酢酸エステル：ＤＳＭニュートリションジャパン（株） ｄｌ−α−Ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ Ａｃｅｔａｔｅ
・アラントイン：パーマケムアジア（株） アラントイン

Claims (6)

1. （Ａ）構造中に３級アミンを有する薬剤、
   （Ｂ）炭素数１２〜２２の脂肪酸と（ポリ）グリセリンのエステル化合物である、グリセリン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上、
   （Ｃ）ポリオキシエチレン付加モル数が５〜２０であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び
   （Ｄ）２５℃で液体の高級アルコール
   を含有し、ｐＨ３〜６であるＷ／Ｏ型のクリーム医薬製剤。
2. （Ａ）成分が、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、イソチペンジル及びイソチペンジル塩酸塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載のクリーム医薬製剤。
3. （Ｃ）／（Ｂ）で表される（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との配合質量比が、１〜１０である請求項１又は２記載のクリーム医薬製剤。
4. （Ｂ）成分が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである請求項１〜３のいずれか１項記載のクリーム医薬製剤。
5. （Ｂ）成分中の炭素数１２〜２２の脂肪酸が、不飽和脂肪酸である請求項１〜４のいずれか１項記載のクリーム医薬製剤。
6. （Ｄ）成分が、オレイルアルコールである請求項１〜５のいずれか１項記載のクリーム医薬製剤。