JP2013542714A - 抗fap抗体及び使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に特異的な抗体に関する。加えて、本発明は、そのような抗体をコードするポリヌクレオチド、及びそのようなポリヌクレオチドを含むベクター及び宿主細胞に関する。本発明は、抗体を製造するための方法及び疾患の治療においてそれらを使用する方法に関する。
線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)及び抗−FAP抗体
ヒト線維芽細胞活性化タンパク質(FAP;GenBankアクセッション番号AAC51668)は、セプラーゼとしても知られ、170kDaの膜内在性セリンペプチダーゼ(EC3.4.21.B28)である。密接に関連する細胞表面酵素であるペプチジルペプチダーゼIV(CD26としても知られる;GenBankアクセッション番号P27487)、及び他のペプチダーゼと一緒に、FAPは、ジペプチジルペプチダーゼIVファミリーに属する(Yu et al., FEBS J 277, 1126-1144 (2010))。それは大規模なC末端細胞外ドメインを持つ2つのN−グリコシル化サブユニットを含むホモ二量体であり、その中に酵素の触媒ドメインが配置されている(Scanlan et al., Proc Natl Acad Sci USA 91, 5657-5661 (1994))。FAPは、そのグリコシル化形態では、ポストプロリルジペプチジルペプチダーゼ活性とゼラチナーゼ活動の両方を持っている(Sun et al., Protein Expr Purif 24, 274-281 (2002))。
オリゴ糖成分が、物理的安定性、プロテアーゼの攻撃に対する耐性、免疫系との相互作用、薬物動態、及び特定の生物学的活性を含む、治療的糖タンパク質の有効性に関連する特性に有意に影響を与えることができる。そうした特性は、オリゴ糖の有無だけでなく、その特定の構造に依存し得る。オリゴ糖構造と糖タンパク質の機能との間において幾つかの一般化を行うことができる。例えば、特定のオリゴ糖構造は、特定の糖鎖結合タンパク質との相互作用を介して血流からの糖タンパク質の迅速なクリアランスを媒介し、一方他は、抗体に結合されて。望ましくない免疫反応を引き起こす(Jenkins et al., Nature Biotechnol 14, 975-81 (1996))。
I.定義
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークから得られる軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含有するフレームワークである。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク”に由来する”アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はそれはアミノ酸配列の変化を含み得る。幾つかの実施態様において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施態様において、VLアクセプターヒトフレームワークは、Vはヒト免疫グロブリンのフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に、配列が同一である。
アミノ酸配列比較にALIGN-2が用いられる状況では、与えられたアミノ酸配列Aの、与えられたアミノ酸配列Bとの、又はそれに対する%アミノ酸配列同一性(或いは、与えられたアミノ酸配列Bと、又はそれに対して所定の%アミノ酸配列同一性を持つ又は含む与えられたアミノ酸配列Aと言うこともできる)は次のように計算される:
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一と一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての%アミノ酸配列同一性値が、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用し、直前の段落で説明したように、得られる。
1)このアッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2)このアッセイは、エフェクター細胞として、ランダムに選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血単球細胞(PBMC)を使用する;
3)このアッセイは以下のプロトコールに従って使用される。
i)PBMCを、標準的な密度遠心分離手順を使用して単離し、RPMI細胞培養培地中、5×106細胞/mlで懸濁する;
ii)標的細胞を、標準的な培養方法によって増殖させ、90%よりも高い生存度を有する指数増殖期から収集し、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、そして105細胞/mlの密度で細胞培養培地中に再懸濁する;
iii)100マイクロリットルの上記の最終的な標的細胞懸濁物を、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体を、細胞培養培地中で4000ng/mlから0.04ng/mlまで段階希釈し、得られる抗体溶液の50マイクロリットルを96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に加えて、上記の全体の濃度範囲を網羅する種々な抗体濃度を3通りで試験する;
v)最大放出(MR)コントロールのために、標識された標的細胞を含む、プレート中の3つのさらなるウェルは、抗体溶液(上記の要点iv)の代わりに、50マイクロリットルの2%(V/V)非イオン性界面活性剤(Nonidet,Sigma,St.Louis)の水溶液を受容する;
vi)自発性放出(SR)コントロールのために、標識された標的細胞を含む、プレート中の3つのさらなるウェルに、抗体溶液(上記の要点iv)の代わりに、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を受容する;
vii)次いで、96ウェルマイクロタイタープレートを、50×gで1分間遠心分離し、そして1時間4℃でインキュベートする;
viii)50マイクロリットルのPBMC懸濁液(上記の要点i)を各ウェルに加えて25:1のエフェクター:標的細胞比を生じ、そしてプレートをインキュベーター中、5% CO2大気、37℃下に4時間配置する;
ix)各ウェルからの無細胞上清を収集し、実験的に放出された放射能(ER)をガンマカウンターを使用して定量する;
x)特異的溶解のパーセンテージを、計算式(ER−MR)/(MR−SR)×100に従って各抗体について計算し、ここで、ERは抗体濃度について定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)であり、MRはMRコントロール(上記の要点vを参照のこと)についての定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)であり、そしてSRはSRコントロール(上記の要点viを参照のこと)についての定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)である;
4)「ADCCの増加」は、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加、及び/又は上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの半分を達成するために必要とされる抗体の濃度の減少のいずれかとして定義される。ADCCの増加は、上記のアッセイを用いて測定される、当業者に公知である同じ標準的な産生、精製、製剤、及び保存の方法を使用して、同じ型の宿主細胞によって産生される、同じ型の抗体によって媒介されるADCCに比例するが、これは、GnTIIIを過剰発現するように操作された宿主細胞によって産生されなかった。
線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)は腫瘍の大部分に発現するが、健康な成人の組織には本質的に存在せず、従って、この抗原を標的とする抗体は大きな治療的可能性を有する。本発明は、FAPに結合する抗体、特に高い親和性と強いエフェクター機能を持つ抗体を提供する。本発明の抗体は、例えば、癌など、FAPの発現によって特徴付けられる疾患の診断又は治療のために有用である。
本発明は、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に特異的に結合する抗体を提供する。特に、本発明は、FAPに特異的に結合する抗体を提供し、ここで前記抗体はエフェクター機能を増加させるように糖鎖を操作されている。
− 重鎖CDR1(配列番号3):位置2、及び3
− 重鎖CDR2(配列番号35):位置1,3,4,5,6,7,8及び9
− 軽鎖CDR1(配列番号145):位置7、8、及び9
− 軽鎖CDR2(配列番号153):位置1、2、3、4及び5
− 軽鎖CDR3(配列番号165、167、169、171、173、又は175):位置4,5,6及び7
− 重鎖CDR1(配列番号3):Y2F,H又はS,A3T
− 重鎖CDR2(配列番号35):A1G,S3G,I,W又はL,G4V,S,A 又はT,S5G又はN,G6T又はA,G7R,S,A,E又はN,S8Y,L,R,I,N,Q,I又は欠失、T9 欠失
− 軽鎖CDR1(配列番号145):S7T,S8R又はS9N
− 軽鎖CDR2(配列番号143):Y1N,I又はQ,G2V,A3G,S4T又はY,S5R,T又はI
− 軽鎖CDR3(配列番号165,167,169,171,173,又は175):G4A,Q,N,L 又はH5I,L,V,Q,N又は I6M,I7L
ある実施態様において、本明細書において与えられる抗体は、解離定数(KD)が、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば、10−8M未満、例えば、10−8Mから10−13M、例えば、10−9Mから10−13M).好ましくは、本明細書で与えられる抗体は、表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定される場合、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、特にヒトFAPに、KD値が1nM未満で結合する。
一実施態様によれば、KDは表面プラズモン共鳴を用いて測定される。そのようなアッセイは、例えば、BIACORE(登録商標)−T100装置(GE Healthcare)を用いて、25℃で、抗原固定化のため、CM5チップで実施することができる。簡単に言うと、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5,GE Healthcare.)を、提供者の指示書に従ってN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシスクシニミド(NHS)で活性化した。抗His抗体(Penta His,Qiagen)を10mM 酢酸ナトリウム、pH5、で40μg/mlに希釈し、結合したタンパク質の応答単位(RU)がおよそ9000になるように10μl/分の流速で注入した。抗His抗体の注入後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入する。続いて、Hisタグ付き抗原を10nMで10μl/分で20秒間注入し(Fab断片による測定のため)、又は20nMで25秒間注入し(IgG抗体による測定のため)、固定化抗Hisタグ付き抗体によりそのHisタグを介して捕捉する。適切なFAP抗原構築物のタンパク質配列及びDNA配列が配列番号317から322に示される。動力学測定のために、抗体の段階希釈(Fab断片について、6.25nMから200nMの範囲で2倍希釈、又はIgGについて、3.2pMから10nMの範囲で5倍の希釈)を、10mMのHEPES、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%界面活性剤P20、25℃、pH7.4に、約90μl/分の流速で注入する。次のパラメータが適用される:会合時間180秒、解離が300秒(Fabについて)又は900秒(IgGについて)、各サイクルの間に60秒間、10mMのグリシン、pH2で再生。会合及び解離のセンサーグラムを同時にフィットさせることによる単純一対一ラングミュア結合モデル(simple one−to−one Langmuir binding model)(BIACORE(登録商標)T100 Evaluationソフトウェア)を用いて、会合速度(kon)と解離速度(koff)を算出した。平衡解離定数(KD)をkoff/kon比として算出した。例えば、 Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)を参照。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されないが、Fab,Fab’,Fab’−SH,F(ab’)2,Fv,及びscFv断片、及び下記の他の断片を含む。特定の抗体断片の総説については、 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)、又はCarter, Nat. Rev. Immunol. 6:343-357 (2006)を参照。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号、及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は一般的にvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性または活性(複数)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてのライブラリーをスクリーニングするために、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)に総説され、更に、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載されている。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様において、結合特異性の一つはFAPに対してであり、他は、任意の他の抗原に対してである。ある実施態様において、二重特異性抗体は、FAPの2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまたFAPを発現する細胞に対して細胞傷害性薬物を局在化させるために用いることができる。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、またはペプチド合成によって調製することができる。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終コンストラクトに到達させるために作成され得る。
ある実施態様において、一つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異の対象となる部位は、HVRとFRを含む。
アミノ酸は共通の側鎖特性に基づいてグループに分けることができる:
(1)疎水性:ノルロイシン,Met,Ala,Val,Leu,Ile;
(2)中性の親水性:Cys,Ser,Thr,Asn,Gln;
(3)酸性:Asp,Glu;
(4)塩基性:His,Lys,Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly,Pro;
(6)芳香族:Trp,Tyr,Phe.
幾つかの実施態様において、本発明の抗体におけるオリゴ糖の改変は一定の改善された特性を有する抗体変異型を作成するために行われ得る。
ある実施態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変を、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を生成する。Fc領域の変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置においてアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域の配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含んでもよい。
ある実施態様において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン改変抗体、例えば、「thioMAbs」を作成することが望まれ得る。特定の実施態様において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で起きる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、抗体コンジュゲートを作成するために、例えば薬物部分またはリンカー−薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用することができる。ある実施態様において、一以上の以下の残基がシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabatの番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成され得る。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手されている追加の非タンパク質部分を含むように更に改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(単独重合体又はランダム共重合体の何れか)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を包含する。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造上の利点を有し得る。ポリマーは何れかの分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は変動してよく、そして、一以上の重合体が結合する場合は、それらは同じか又は異なる分子であることができる。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、向上させるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるのか等を考慮しながら決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4816567号で説明したように、組換えの方法および組成物を用いて製造することができる。一実施態様において、本明細書に記載される抗FAP抗体をコードする単離されたポリヌクレオチドが提供される。このようなポリヌクレオチドは、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。更なる実施態様において、そのようなポリヌクレオチドを含む1つ以上のベクター(例えば、クローニングベクター又は発現ベクター)が提供される。更なる実施態様において、そのようなポリヌクレオチド又はそのようなベクターを含む宿主細胞が提供される。一実施態様において、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換される):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含むベクター(例えばポリシストロンベクター)、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む第一ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む第ニベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物細胞、特に哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様において、抗FAP抗体を作る方法が提供され、その方法は、上記のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を培養することを含み、および必要に応じて、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
本明細書で提供される抗FAP抗体は、同定され、当技術分野で公知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、または特徴づけることができる。
一態様において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロット法など公知の方法により、その抗原結合活性について試験される。
一態様において、アッセイは、生物学的活性を有するそれらの抗FAP抗体を同定するために与えられる。生物学的活性は、例えば、標的細胞の溶解、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、補体依存性細胞傷害(CDC)、又はアポトーシスの誘導の溶解を含み得る。インビボ及び/又はインビトロでこのような生物学的活性を有する抗体もまた提供される。
本発明はまた、化学療法剤又は薬物、成長抑制剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素活性毒素、又はそれらの断片)、又は放射性同位元素など、1つ以上の細胞傷害性薬物にコンジュゲートした本明細書中の抗FAP抗体を含むコンジュゲートを提供する。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗FAP抗体の何れかは、生物学的サンプル中のFAPの存在を検出するのに有用である。本明細書で使用する「検出」という用語は、定量的または定性的検出を包含する。ある実施態様において、生物学的サンプルは細胞又は組織、例えば、脳、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、骨格筋、皮膚、小腸、胃、又は子宮からの細胞又は組織などを、これらの器官の腫瘍の細胞又組織も含み、含む。
本明細書に記載の抗FAP抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するその抗体と任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.: Williams and Wilkins PA, USA (1980))とを、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに毒性でなく、そしてこれには、限定しないが、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における典型的な薬学的に許容される担体は、介在性薬物分散剤、例えば、水溶性の中性アクティブヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。所定の典型的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968に開示されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加のグルコサミノグリカンと組み合わされる。
本明細書中に提供される抗FAP抗体又は抗FAP抗体を含む薬学的製剤のいずれも、治療方法で使用することができる。
更なる態様において、本発明は、例えば、上記の治療法の何れかに使用される、本明細書で提供される抗FAP抗体の何れかを含む薬学的製剤を提供する。一実施態様において、薬学的製剤は、本明細書で提供される抗FAP抗体の何れかと、及び一以上の薬学的に許容される担体を含む。その他の実施態様において、薬学的製剤は、本明細書で提供される抗FAP抗体のいずれかと、少なくとも1つの更なる治療薬を、例えば後述するように含む。
本発明の他の実施態様において、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器とラベルまたは容器上にあるまたは容器に付属するパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、疾患の治療、予防、及び/又は診断に有効である、それ自体か、又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針による穴あきストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明の抗体である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、(a)組成物が本発明の抗体を包含する組成物を含む第一の容器;および(b)組成物が更なる細胞障害性又はその他の治療的薬剤を包含する組成物を含む第2の容器を含み得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の疾患を治療することに用いることができることを示すパッケージ挿入物をさらに含んでいてもよい。別法として、または加えて、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第二(または第三)の容器をさらに含んでもよい。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザーの立場から望まれる他の物質のさらに含んでもよい。
以下は本発明の方法および組成物の例である。上記提供される一般的な説明を前提として、他の様々な実施態様が実施され得ることが理解される。
実施例1:
組換えDNA技術
Sambrook, J. et al., Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に既述されるように、標準的な方法がDNAを操作するために使用された。分子生物学的試薬を、製造元の指示に従って使用した。DNA配列は、二本鎖配列決定により決定した。幾つかのケースでは、所望の遺伝子セグメントは、自動化された遺伝子合成による合成オリゴヌクレオチド及びPCR産物から、Geneart AG(Regensburg,Germany)により調製された。特異な制限酵素切断部位に隣接する遺伝子セグメントがpGA18(ampR)プラスミドにクローニングされた。プラスミドDNAを形質転換した細菌から精製し、UV分光法により濃度を決定した。サブクローニング遺伝子断片のDNA配列を、DNA配列決定によって確認した。遺伝子セグメントは、それぞれの発現ベクター中にサブクローニングできるように適切な制限部位を伴って設計された。
完全な抗体重鎖及び軽鎖DNA配列は、各レシピエント哺乳動物発現ベクターに予め挿入された定常重鎖又は定常軽鎖の何れかとともに、フレーム内の可変領域をサブクローニングすることにより得られている。抗体の発現はMPSVプロモーターによって駆動され、ベクターは、CDSの3’末端の合成ポリAシグナル配列を運ぶ。加えて、各ベクターは、EBV OriP配列を含む。
フコース及び非フコース(a−フコース)含有オリゴ糖構造の相対比の測定のために、精製した抗体材料の放出されたグリカンをMALDI−Tof−質量分析法によって分析する。タンパク質骨格からオリゴ糖を放出するために、抗体サンプル(約50μg)を2mMのTris、pH7.0中で5mUのN−グリコシダーゼF(QAbio;PNGaseF:E−PNG01)と一緒に37℃にて一晩インキュベートするグリカンの脱アミノ化のために、酢酸が最終濃度150mMまで添加され、37℃で1時間インキュベートされる。MALDI TOF質量分析法による分析のために、2μLのサンプルがを2μLのDHBマトリックス溶液(4mg/mlで50%エタノール/5mMのNaClに溶解された2,5−ジヒドロキシ安息香酸[Bruker Daltonics #201346])とともにMALDIターゲット上で混合され、MALDI TOF質量分析計Autoflex II測定器[Bruker Daltonics]で分析される。日常的に、50から300ショットが記録され、単一の実験にまとめられる。得られたスペクトルを、フレックス分析ソフトウェア(Bruker Daltonics)によって評価し、そして質量を検出したピークのそれぞれについて決定する。それに続いて、計算した質量を、それぞれの構造物(例えばそれぞれフコースを含む及び含まない複合体、ハイブリッド、及びオリゴ又は高マンノース)について理論的に予想した質量を比較することによって、ピークをフコース又はa−フコース(非フコース)含有グリコール構造物に割り当てる。
実施例2:
一般的なFabライブラリの構築
Fab形態の一般的な抗体ライブラリを、以下のV−ドメイン組合せを用いてヒト生殖細胞系遺伝子に基づいて構築した。DP47−3ライブラリのためにVH3_23重鎖とVk3_20κ軽鎖、DP88−3ライブラリのためにVH1_69重鎖とVk1_17κ軽鎖。表2を参照。
抗FAPクローンの選別(一次選別)
ポリ−リジン及び6×his−タグの上流にクローニングしたヒト又はマウス線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)の外部ドメインに対して選別を行った。配列番号:317および319を参照。選別の前に、選別のラウンドに応じて、10μg/ml又は5μg/mlの濃度の抗原をイムノチューブにコートした。選別は、以下のプロトコールに従って行った。(i)およそ1012ファジミド粒子のライブラリDP47−3の、固定したヒト又はマウスFAPへの2時間の結合、(ii)5mlのPBS/Tween20にて5回及び5mlのPBSにて5回によるイムノチューブの洗浄、(iii)1mlの100mM TEA(トリエチルアミン)を10分間添加することによるファージ粒子の溶出と、500μlの1M トリス/HCl pH7.4の添加による中和、及び(v)対数期大腸菌TG1細胞の再感染、ヘルパーファージVCSM13による感染、およびその後の選別ラウンドに用いるためのファジミド粒子のその後のPEG/NaCl沈殿。
抗FAP親和性成熟ライブラリの構築
3つの親和性成熟ライブラリを、一次抗FAP選別から予め選択した抗体に基づいて構築した。より正確に言うと、それらは、(i)抗ヒトFAPクローン2D9(ライブラリa.m.FAP2D9)(配列番号:229および231を参照)、(ii)抗マウスFAPクローン4B8(ライブラリa.m.FAP4B8)(配列番号:233および235を参照)、および(iii)交差反応性クローン7A1、13B2、13C2、13E8、14C10および17A11(ライブラリa.m.FAPプール)(7A1の可変領域配列に対応する配列番号:237および239;13C2の可変領域配列に対応する配列番号:241および243;13E8の可変領域配列に対応する配列番号:245および247;14C10の可変領域配列に対応する配列番号:249および251;そして、17A11の可変領域配列に対応する配列番号:253および255)に基づいている。
L1/L2およびH1/H2サブライブラリの精製したライゲートをプールし、3つ各々の親和性成熟ライブラリのために60の形質転換体に用い、a.m.FAP2D9には6.2×109、a.m.FAP4B8には9.9×109およびa.m.FAPプールには2.2×109のサイズの最終ライブラリを得た。
抗FAP抗体の第一親和性成熟キャンペーンから予め選択した交差反応性の抗体、すなわち、クローン3F2、3D9、4G8、4B3及び2C6を基礎として、さらに4つの親和性成熟ライブラリを構築した(3F2の可変領域配列に対応する配列番号:195および197;3D9の可変領域配列に対応する配列番号:199および201;4B3の可変領域配列に対応する配列番号:209および211;2C6の可変領域配列に対応する配列番号:217および219)。より正確に言うと、4つのライブラリは、1)抗FAPクローン3F2、4G8および4B3(可変重鎖のCDR1および2においてランダム化したVHライブラリ、すなわちH1/H2ライブラリ)、2)抗FAPクローン3D9および2C6(可変軽鎖のCDR1および2においてランダム化したVLライブラリ、すなわちL1/L2ライブラリ)、3)抗FAPクローン3F2(軽鎖のCDR3にソフトランダム化を持つL3ライブラリ、すなわちL3ライブラリ)および4)抗FAPクローン3F2(重鎖のCDR3にソフトランダム化を持つH3ライブラリ、すなわちH3ライブラリ)に基づく。それぞれL1/L2およびH1/H2ライブラリには、抗FAP抗体の第一親和性成熟キャンペーンで概説したのと全く同じように、最初の2つのライブラリを構築した。これに対して、クローン3F2に基づくL3およびH3親和性成熟ライブラリには、2つの新規なプライマーを用いて、親のクローンのL3
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下線を付した塩基は60%が所定の塩基で40%が混合物N(4つのヌクレオチドA、C、GおよびTの混合物)である)、及びH3
下線を付した塩基は60%が所定の塩基で40%が混合物Nであり、イタリック体の塩基は60%が所定の塩基で40%がG、並びにイタリック体の下線を付した塩基は60%が所定の塩基で40%が混合物K(2つのヌクレオチドGおよびTの混合物)である)にソフトランダム化を導入した。ライブラリサイズは以下のようになった。H1/H2ライブラリ(1.13×1010)、L1/L2ライブラリ(5.6×109)、L3ライブラリ(2.3×1010)およびH3ライブラリ(2.64×1010)。
親和性成熟した抗FAPクローンの選別
ポリ-リジン及び6×his-タグの5'にクローニングしたヒト又はマウス線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)の外部ドメインに対して選別を行った。配列番号:317および319を参照。選別の前に、ライブラリと選別のラウンドに応じて、10μg/ml、5μg/ml又は0.2μg/mlの濃度の抗原をイムノチューブにコートした。選別は、以下のプロトコールに従って行った。(i) およそ1012ファジミド粒子のライブラリa.m.FAP2D9、a.m.FAP4B8又はa.m.FAPプールの、固定したヒト又はマウスFAPへの2時間の結合、(ii) (ライブラリと選別ラウンドに応じて)5mlのPBS/Tween20にて10−20回及び5mlのPBSにて10−20回によるイムノチューブの洗浄、(iii) 1mlの100mM TEA(トリエチルアミン)を10分間添加することによるファージ粒子の溶出と、500μlの1M トリス/HCl pH7.4の添加による中和、及び(v) 対数期大腸菌TG1細胞の再感染、ヘルパーファージVCSM13による感染、およびその後の選別ラウンドに用いるためのファジミド粒子のその後のPEG/NaCl沈殿。
6×リジンおよび6×hisタグの上流にクローニングしたヒト及びマウス線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)の外部ドメインに対して選別を行った(配列番号:317および319を参照)。選別の前に、ライブラリと選別のラウンドに応じて、1μg/ml、0.2μg/ml又は0.02μg/mlの濃度の抗原をイムノチューブにコートした。抗FAP抗体の第一親和性成熟キャンペーンについて記述したように、選別およびELISAベースのスクリーニングを行った。二次スクリーニングはProteOn XPR36バイオセンサ(Biorad)を使用して行い、動力学的速度定数および親和性を同じ計測器上で親和性精製したFab調製物を分析して決定した。KDは、ProteOn XPR36バイオセンサ装置(Biorad)を用いる表面プラズモン共鳴法 により、GLMチップ上に固定された抗ヒトF(ab’)2断片特異的捕捉抗体(Jackson ImmunoResearch #109−005−006)により25℃で測定し、続いて、細菌上清、又は精製されたFab調製物に由来するFabを捕獲 した。簡潔には、GLMバイオセンサーチップ((Biorad)は、新たに調製したN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の混合物で5分間活性化した。抗ヒトF(ab’)2断片特異的捕捉抗体が、10mMの酢酸ナトリウム、pH5.0で24μg/mlに希釈され、最大約10.000応答単位(RU)の結合捕捉抗体を獲得するため5分間注入した。捕捉抗体の注入後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを5分間注入した。動力学測定のために、細菌上清からのFabが流速30μl/分で100秒間注入された。捕捉量は250RUの範囲にあった。続く工程において、25℃で50μl/分の流速で、PBS/0.005%Tween−20で希釈された、ヒトマウスまたはカニクイザルのFAP分析物の段階希釈が注入された(2段階希釈、最高濃度25nM)。会合時間は240秒で、解離時間は600から1800秒であった。センサーチップは0.85%のH3PO4を30秒間100μl/分での注入、続く50mMのNaOHを同じ流速で30秒間注入により再生された。会合及び解離のセンサーグラムを同時にフィットさせることによる単純一対一ラングミュア結合モデル(simple one−to−one Langmuir binding model)(ProteOnマネージャーソフトウェアバージョン2.1)を用いて、会合速度(kon)と解離速度(koff)を算出した。平衡解離定数(KD)はkoff/kon比として算出される。
FAPに結合するFabのIgG変換
親3F2、4G8および3D9 Fabおよび親和性成熟3F2および4G8 Fab誘導体が、ヒトIgG1形態、マウスIgG2a形態およびヒトIgG1形態に変換された。
抗FAP IgG抗体のビアコア分析
抗FAP Fab断片の3F2、4G8及び3D9、ならびにヒトIgG1変換抗FAP抗体の親和性が続いて決定され、BIACORE(登録商標)T100装置(GE Healthcare)を用いた25℃での表面プラズモン共鳴(SPR)分析により、ヒト、マウス及びカニクイザルのFAPについて確認された。この目的のために、ヒト、マウスまたはカニクイザルFAPの細胞外ドメイン(配列番号317から322)が固定された抗His抗体(Penta His Qiagen 34660)により捕捉され、その抗体を分析物として用いた。固定化のために、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(CM5,GE Healthcare)を、提供者の指示書に従ってN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシスクシニミド(NHS)で活性化した。Penta His抗体を10mM 酢酸ナトリウム、pH5、で40μg/mlに希釈し、結合したタンパク質の応答単位(RU)がおよそ9000になるように10μl/分の流速で注入した。リガンドの注入後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入した。
抗FAP抗体3F2、4G8および3D9のヒト腫瘍組織切片上への結合
我々は、抗FAP抗体クローン3F2、4G8と3D9をマウスIgG2aとして使用し、新鮮な凍結ヒト腫瘍組織(乳癌、結腸腺癌およびNSCLC組織)におけるFAPの発現を検出して比較する実験を行った。
TMAは半定量的に分析され、腫瘍組織におけるFAP発現(染色強度)の総量並びにFAPの発現の局在が解析された。
細胞上での抗FAP抗体のFAPに対する結合
ヒトIgG1抗体の3F2,4B3及び4G8の、安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞に発現したヒトおよびマウスのFAPに対する結合を、FACSにより測定した。簡潔には、丸底96ウェルプレートにおいて、ウェルあたり150.000細胞を、抗FAP抗体の3F2、4B3及び4G8の指示された濃度でインキュベートし、4℃で30分間インキュベートし、PBS/0.1%のBSAで1回洗浄した。結合した抗体を、FACS CantoII (Software FACS Diva)を使用して30分間4℃でインキュベーション後、FITC結合AffiniPure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトF(ab’)2 Specific(Jackson Immuno Research Lab #109−096−097,希釈標準溶液:PBS/0.1%BSAで1:20に希釈,新たに調製)を用いて検出した。結果を図9に示す。ヒト及びマウスFAPについて最大半量結合でのEC50値が決定され、表9に与えられる。
ファージディスプレイ由来抗体の結合特異性を評価するために、DPPIV(健常者組織で発現されるFAPの近接ホモログ)又はHER2を安定的に発現するHEK293細胞対する結合が、抗FAPヒトIgG1抗体の3F2、4B3及び4G8について測定された。簡潔には、丸底96ウェルプレートにおいて、ウェルあたり200.000細胞(HEK293−DPPIV又はコントロールとしてHEK293−HER2)を、30μg/mlの抗FAP抗体の3F2、4B3又は4G8でインキュベートし、4℃で30分間インキュベートし、PBS/0.1%のBSAで1回洗浄した。トラスツズマブ(抗HER2抗体)またはフィコエリトリン(PE)結合マウス抗ヒト抗CD26/DPPIV抗体(CD26=DPPIV、マウスIgG1、k、BDバイオサイエンス、#555437、クローンM−A261)を陽性コントロールとして使用した。結合した抗体を、FACS CantoII(Software FACS Diva)を使用して30分間4℃でインキュベーション後、PE結合AffiniPure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG Fcγ Specific(Jackson Immuno Research Lab #109−116−170,希釈標準溶液:PBS/0.1%BSAで1:20に希釈,新たに調製)を用いて検出した。この実験の結果を図10に示す。抗FAP抗体のいずれもDPPIVまたはHER2に対する有意な結合を示さなかったが、陰性コントロール(二次抗体単独、アイソタイプコントロール抗体、または全く抗体無し)の範囲のシグナルを示した。
ヒト線維芽細胞株GM05389(ヒト胎児肺に由来;一般医科学研究所(National Institute of General Medical Sciences)、Camden,NJ)に発現されたヒトFAPに対するヒトIgG1抗体の結合をFACSによって測定した。簡潔には、丸底96ウェルプレートにおいて、ウェルあたり200.000細胞を、30μg/mlの抗FAP抗体の3F2又は4G8とともにインキュベートし、4℃で30分間インキュベートし、PBS/0.1%のBSAで1回洗浄した。結合した抗体を、FACS CantoII(Software FACS Diva)を使用して30分間4℃でインキュベーション後、FITC結合AffiniPure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG Fcγ Specific(Jackson Immuno Research Lab #109−096−098,希釈標準溶液:PBS/0.1%BSAで1:20に希釈,新たに調製)を用いて検出した。この実験の結果を図11に示す。両方の抗−FAP抗体が、ヒト線維芽細胞上に発現したFAPに強く結合する。
FACSによって、ヒト線維芽細胞株GM05389上と安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞上に発現されたヒトFAPに対するヒトIgG1抗体の結合を、ヒト癌細胞株のACHN,Colo205,MDA−MB231,MDA−MB435及びKPL4におけるFAP発現に対して比較した。
FACSによる抗FAP抗体の結合の際のFAP内部移行の分析
当該分野で既知の幾つかのFAP抗体について、それらは結合の際にFAPの内部移行を誘導することが記述されている(例えば、Baum et al., J Drug Target 15, 399-406 (2007); Bauer et al., Journal of Clinical Oncology, 2010 ASCO年会予稿集(ポストミーティング版),28巻(5月20日補足),アブストラクト番号13062(2010); Ostermann et al., Clin Cancer Res 14, 4584-4592 (2008)に記載)。
GM05389細胞(ヒト肺線維芽細胞)が、ガラスカバースリップ上、EMEM培地+15%FCS中で増殖された。処置の前に、細胞はPBSで3回洗浄され、EMEM培地+0.1%BSA中で2時間飢餓状態にした。抗FAP抗体(4G8 IgG抗体)または抗CD20抗体(GA101、アイソタイプコントロールとして使用)が冷却EMEM培地中で最終濃度10μg/mlまで希釈した。飢餓状態後に、細胞を氷上で冷却し、冷却PBSで2回すすぎ、希釈抗体(0.5ml/ウェル)と共に、表面結合可能なように持続性攪拌下、4℃で45分間インキュベートした。次いで細胞は冷却PBSで2回洗浄し、冷却PFA((T0,パラホルムアルデヒド PBS中に4% pH7.4))で固定するか、又はEMEM+10%FCS中で、37℃で、20分間、1時間、3時間、および6時間さらにインキュベートした。各時点で、細胞を冷却PBSで2回洗浄し、氷上で20分間PFA固定した。固定した後、細胞を冷却PBSで4回洗浄し、0.03%トリトンで透過し、ブロッキングバッファー(PBS+10%FCS)中、室温で45分間、抗EEA1(初期エンドソームマーカー)抗体と共にインキュベートした。次いで、細胞をPBSで3回洗浄し、蛍光標識二次抗体(ロバ抗マウスAlexa Fluor594結合抗体、およびヤギ抗ヒトAlexa Fluor488結合抗体)と共に45分間室温でインキュベートした。細胞を最終的に洗浄し、Immuno Mount封入剤を使用してガラス製の支持スライド上にマウントした。
親和性成熟抗FAP IgG抗体のビアコア分析
3F2及び4G8に由来する親和性成熟抗−FAP Fab断片を、ウサギIgG抗体に変換した。親和性成熟3F2及び4G8ベースのウサギIgG1変換性抗FAP抗体のFAPに対する親和性が、続いて決定され、25℃でのSPR解析により(Biacore)、ヒト、マウス、及びカニクリザルのFAPにおいて確認された。この目的のために、ヒト、マウスまたはカニクイザルFAPの細胞外ドメイン(配列番号317から322)が固定された抗His抗体(Penta His Qiagen 34660)により捕捉され、その抗体を分析物として用いる。IgGは10nMから3.2nMまで1:5に希釈される。次のパラメータが適用される:会合時間180秒、解離900秒、流れは90μl/分。10mMのグリシンpH2により60秒間で再生。KD値を得るために、曲線を1:1モデルによりフィットさせた(Rmax ローカル,RI=0)。
細胞上での親和性成熟抗FAP抗体のFAPに対する結合
4G8親抗体に由来し、Alexa−647で標識された親和性成熟ヒトIgG1抗体28H1の、安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞上で発現されたヒトFAPに対する結合がFACSにより測定された。簡潔には、ウェルあたり200000細胞が、丸底96ウェルプレート中で、親の4G8抗体及び親和性成熟28H1抗FAP抗体の指定された濃度の2μg/ml及び10μg/mlとともにインキュベートし、4℃で30分間インキュベートし、PBS/0.1% BSAで1回洗浄した。結合抗体を、FACS CantoII(Software FACS Diva)を用い、4℃で30分間のインキュベーションの後に検出した。データは、両方の抗体が、ヒトFAPでトランスフェクトされたHEK293細胞に強く結合することを示している。
ヒト線維芽細胞での親和性成熟抗FAP抗体のFAPに対する結合
ヒト線維芽細胞株GM05389(ヒト胎児肺に由来;一般医科学研究所(National Institute of General Medical Sciences)、Camden, NJ)に発現されたヒトFAPに対する、3F2に由来する親和性成熟ヒトIgG1抗体の結合をFACSによって測定する。簡潔には、丸底96ウェルプレートにおいて、ウェルあたり200.000細胞を、30μg/mlの親和性成熟3F2抗FAP抗体とともにインキュベートし、4℃で30分間インキュベートし、PBS/0.1%のBSAで1回洗浄した。結合した抗体を、FACS CantoII(Software FACS Diva)を使用して30分間4℃でインキュベーション後、FITC結合AffiniPure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG Fcγ Specific(Jackson Immuno Research Lab #109−096−098,希釈標準溶液:PBS/0.1% BSAで1:20に希釈,新たに調製)を用いて検出する。ヒト及びマウスFAPについて最大半量結合でのEC50値が決定されている。
糖鎖操作抗FAP IgG1抗体によって媒介される抗体依存性細胞媒介性細胞傷害
4G8又は3F2由来FAPに対するヒトIgG1抗体は、実施例1に記載されるように、GnTIIIとManIIをコードするプラスミドによる同時導入によって糖鎖操作された。続いて、糖鎖操作親4G8および3F2および親和性成熟28H1ヒトIgG1抗体を、それらの非糖鎖操作野生型バージョンに比較して優れた抗体媒介性細胞傷害を媒介するそれらの能力について、ADCCアッセイで比較した。
簡潔には、ヒトFAPで安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞を標的細胞として収集し、洗浄し、培地中に再懸濁し、30分間37℃で新たに調製したカルセインAM(Molecular Probes)で染色し、3回洗浄し、カウントされ、300.000細胞/mlに希釈した。この懸濁液を丸底96ウェルプレート(30.000細胞/ウェル)に移し、それぞれの抗体希釈液を添加し、試験された抗体の細胞に対する結合を容易にするために、エフェクター細胞と接触させる前に、10分間インキュベートした。PBMCについてエフェクターとターゲットの比率は1〜25であった。共インキュベーションは4時間実施された。読み出し情報として、攻撃された細胞の分解後の上澄み液中への乳酸脱水素酵素(LDH)の放出が使用される。共培養上清からのLDHはLDH検出キット(Roche Applied Science)を使用して収集され分析された。LDH酵素による基質変換は、ELISA吸光リーダー(SoftMaxProソフトウェア、リファレンス波長:490nm対650nm)を用いて測定された。図24に示すように、試験されたすべての抗FAP抗体は、HEK293−hFAP細胞上でADCCを誘導することができた。糖鎖操作(ge)バージョンは、対応する野生型(wt)非糖鎖操作バージョンよりも常に良好に機能した。
Claims (55)
- 線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に特異的に結合する抗体であって、エフェクター機能を増加させるように糖鎖を操作されている抗体。
- 線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に特異的に結合する抗体であって、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127、配列番号129、配列番号131、配列番号133、配列番号135、配列番号137、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号145、配列番号147、配列番号149、配列番号151、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161、配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号175、及び配列番号177の群から選択される少なくとも一の重鎖又は軽鎖の相補性決定領域(CDR)、又はそれらの組み合わせを含む抗体。
- 前記抗体が、
(a)配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、及び配列番号33の群から選択される重鎖CDR1;
(b)配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127、配列番号129、配列番号131、及び配列番号133の群から選択される重鎖CDR2;及び
(c)配列番号135、配列番号137、配列番号139、及び配列番号141の群から選択される重鎖CDR3を含む請求項1又は2に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号143、配列番号145、配列番号147、及び配列番号149の群から選択される軽鎖CDR1;
(b)配列番号151、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、及び配列番号161の群から選択される軽鎖CDR2;及び
(c)配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号175、及び配列番号177の群から選択される軽鎖CDR3を含む請求項1から3の何れか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、配列番号3、配列番号5、配列番号13、配列番号15、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号135、配列番号137、配列番号139、配列番号141、配列番号143、配列番号145、配列番号147、配列番号149、配列番号151、配列番号153、配列番号155、配列番号157、配列番号159、配列番号161、配列番号163、配列番号165、配列番号167、配列番号169、配列番号171、配列番号173、及び配列番号175の群から選択されるCDRでは無い、少なくとも一の重鎖又は軽鎖CDRを含む、請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号197、配列番号201、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号307、及び配列番号311の群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から5の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号193、配列番号195、配列番号199、配列番号205、配列番号209、配列番号213、配列番号217、配列番号221、配列番号225、配列番号229、配列番号233、配列番号237、配列番号241、配列番号245、配列番号249、配列番号253、配列番号257、配列番号261、配列番号265、配列番号269、配列番号273、配列番号277、配列番号281、配列番号285、配列番号289、配列番号293、配列番号297、配列番号301、配列番号305、及び配列番号309の群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から6の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号193、配列番号195、配列番号197、配列番号199、配列番号201、配列番号203、配列番号205、配列番号207、配列番号209、配列番号211、配列番号213、配列番号215、配列番号217、配列番号219、配列番号221、配列番号223、配列番号225、配列番号227、配列番号229、配列番号231、配列番号233、配列番号235、配列番号237、配列番号239、配列番号241、配列番号243、配列番号245、配列番号247、配列番号249、配列番号251、配列番号253、及び配列番号255の群から選択されるアミノ酸配列を含まない少なくとも一の重鎖又は軽鎖可変領域を含む、請求項1から7の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、免疫グロブリンのFc領域又はFc領域に等価な領域を含む、請求項1から8の何れか一項に記載の抗体。
- 前記Fc領域がIgGのFc領域である、請求項9に記載の抗体。
- 前記抗体が完全長IgGクラスの抗体である、請求項1から10の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト定常領域を含む、請求項1から11の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項1から12に記載の抗体。
- 前記抗体が糖鎖操作Fc領域を含む、請求項1から13の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、糖鎖を操作されていない抗体と比較して、前記Fc領域における非フコシル化オリゴ糖の割合が増加している、請求項14に記載の抗体。
- 前記Fc領域中のN−結合型オリゴ糖の少なくとも約20%から約100%が非フコシル化型である、請求項14又は15に記載の抗体。
- 前記抗体が、糖鎖非操作型抗体と比較して、前記Fc領域における二分されたオリゴ糖の割合が増加している、請求項14から16の何れか一項に記載の抗体。
- 前記Fc領域中のN−結合型オリゴ糖の少なくとも約20%から約100%が二分されている、請求項14から17の何れか一項に記載の抗体。
- 前記Fc領域中のN−結合型オリゴ糖の少なくとも約20%から約50%が二分され、非フコシル化型である、請求項14から18の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、増加したエフェクター機能及び/又は増加したFc受容体結合親和性を有する、請求項1から19の何れか一項に記載の抗体。
- 前記増加したエフェクター機能は増加したADCCである、請求項20に記載の抗体。
- 前記抗体が親和性成熟型である、請求項1から21の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、FAPに対して、約1μM未満のKD値で結合する、請求項1から22の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト組織中のFAPに結合する、請求項1から23の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、DPPIV/CD26に対して実質的な交差反応性を示さない、請求項1から24の何れか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、細胞の表面上に発現したFAPに対して結合の際にFAPの内部移行を誘導しない、請求項1から25の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1から26の何れか一項に記載の抗体の一部を形成するポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項27のポリヌクレオチドによりコードされる単離されたポリペプチド。
- 配列番号197、配列番号201、配列番号203、配列番号207、配列番号211、配列番号215、配列番号219、配列番号223、配列番号227、配列番号231、配列番号235、配列番号239、配列番号243、配列番号247、配列番号251、配列番号255、配列番号259、配列番号263、配列番号267、配列番号271、配列番号275、配列番号279、配列番号283、配列番号287、配列番号291、配列番号295、配列番号299、配列番号303、配列番号307、及び配列番号311の群から選択される配列を含むポリペプチドをコードする第一の単離されたポリヌクレオチド、及び配列番号193、配列番号195、配列番号199、配列番号205、配列番号209、配列番号213、配列番号217、配列番号221、配列番号225、配列番号229、配列番号233、配列番号237、配列番号241、配列番号245、配列番号249、配列番号253、配列番号257、配列番号261、配列番号265、配列番号269、配列番号273、配列番号277、配列番号281、配列番号285、配列番号289、配列番号293、配列番号297、配列番号301、配列番号305、及び配列番号309の群から選択される配列を含むポリペプチドをコードする第二の単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。
- 請求項27に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項27に記載のポリヌクレオチド、請求項29に記載の組成物、又は請求項30に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、GnTIII活性を有する一以上のポリペプチドの増加したレベルを発現するように操作されている、請求項31に記載の宿主細胞。
- GnTIII活性を有する前記ポリペプチドが、GnTIIIの触媒ドメイン及びManIIのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドである、請求項32に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、ManII活性を有する一以上のポリペプチドの増加したレベルを発現するように更に操作されている、請求項32又は33に記載の宿主細胞。
- 線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に特異的に結合する抗体を産生する方法であって、
a)抗体の発現を許容する条件下で培地中で請求項31に記載の宿主細胞を培養し、及び
b)抗体を回収すること
を含む方法。 - 線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)に特異的に結合する抗体を産生する方法であって、
a)抗体の発現及びGnTIII活性を有する前記ポリペプチドによる前記抗体のFc領域に存在するオリゴ糖の修飾を許容する条件下で培地中で請求項32から34の何れか一項に記載の宿主細胞を培養し、
b)抗体を回収すること
を含む方法。 - FAPに特異的に結合する抗体であって、請求項35又は36に記載の方法により産生される抗体。
- 請求項1から26の何れか一項に記載の抗体と細胞傷害性薬物を含む抗体コンジュゲート。
- 請求項1から26の何れか一項に記載の抗体と薬学的に許容される担体を含有する薬学的製剤。
- 追加の治療薬を更に含む請求項39に記載の薬学的製剤。
- 医薬としての使用のための、請求項1から26の何れか一項に記載の抗体。
- FAPの発現により特徴付けられる疾患の治療のための、請求項1から26の何れか一項に記載の抗体。
- 前記疾患が癌である、請求項42に記載の抗体。
- 腫瘍細胞又は腫瘍の間質細胞の細胞溶解の誘導における使用のための、請求項1から26の何れか一項に記載の抗体。
- 医薬の製造における、請求項1から26の何れか一項に記載の抗体の使用。
- FAPの発現により特徴付けられる疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1から26の何れか一項に記載の抗体の使用。
- 前記疾患が癌である、請求項46に記載の抗体。
- 腫瘍細胞又は腫瘍の間質細胞の溶解を誘導するための医薬の製造のための、請求項1から26の何れか一項に記載の抗体の使用。
- FAP発現により特徴付けられる疾患を有する個体を治療する方法であって、請求項1から26の何れか一項に記載の抗体、又は請求項39又は40に記載の薬学的製剤の有効量を個体に投与することを含む方法。
- 個体へ追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項49に記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項49又は50に記載の方法。
- 腫瘍細胞、又は腫瘍の間質細胞の細胞溶解を誘導する方法であって、請求項1から26の何れか一項に記載の抗体と前記腫瘍細胞又は間質細胞を接触させることを含む方法。
- 前記細胞溶解が抗体の抗体依存性細胞傷害により誘導される、請求項52に記載の方法。
- 個体における疾患を診断する方法であって、診断薬の有効量を個体に投与することを含み、前記診断薬が、請求項1から26の何れか一項に記載される抗体と、前記診断薬とFAPとの複合体の検出を可能とする標識を含む方法。
- 本明細書に記載される発明。
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