JP2013526538A5

JP2013526538A5 -

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Publication number: JP2013526538A5
Application number: JP2013510292A
Authority: JP
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2014-06-26

Description

（発明の概要）
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
ＸはＯ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ”、ＮＲ”ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”）−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｎは０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、
Ｒ ^５は、Ｈ、Ｃ _１〜６脂肪族；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、Ｒ ^５は１〜５個のＪ ^５基で必要に応じて置換されており、
Ｊ ^５はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ _２、Ｘ ^１ −Ｒまたは−（Ｘ ^１） _ｐ −Ｑ ^４であり、
Ｘ ^１は、Ｃ _１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ _１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） _２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘ ^１は、１〜４個のＮＨ _２、ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ハロゲン、Ｃ _１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＯ _２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＣＯ _２Ｈ、ＣＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＳＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ _１〜４脂肪族）ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ _１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ ^４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ ^４は１〜５個のＪ ^Ｑ４で必要に応じて置換されており、
Ｊ ^Ｑ４はハロ、ＣＮ、またはＣ _１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ ^＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ） _２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ _１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ _１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ _２はハロ、ＣＮもしくはＶまたは（Ｖ） _ｔ −Ｒ ^１であり、
ＶはＣ _１〜１０脂肪族基であり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２で必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ _１〜１０脂肪族基は１〜３個のハロまたはＣＮで必要に応じて置換されており、
Ｒ ^１は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族単環式環であり、前記単環式環は１〜３個のＣ _１〜６脂肪族で必要に応じて置換されており、最大で３個のメチレン単位はＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ハロ、ＣＮまたはＣ _３〜６シクロアルキルで置き換えられていてよく、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ｔは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ ^＊はそれぞれ独立してＨまたはＣ _１〜Ｃ _４アルキルである）。
（項目２）
ＡがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^５が、必要に応じて置換されたＣ _１〜６脂肪族；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｎが０である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｑが、テトラヒドロピリド−４−イルまたはピリ−２−オン−５−イルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｑが芳香環である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｑが５〜６員環である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｑがフェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
ｑが１である、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
ｑが１であり、環Ｑがパラ位でＪ _２で置換された６員芳香環である、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
Ｊ _２がＶである、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＶがＣ _１〜６脂肪族基であり、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ） _２で必要に応じて置き換えられている、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｖが−Ｓ（Ｏ） _２（Ｃ _１〜４アルキル）である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ＶがＳ（Ｏ） _２ＣＨ（ＣＨ _３） _２である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｊ _２が、ＣＮであり、オルト位で置換されている、項目９に記載の化合物。
（項目１６）
Ｊ _２が−（Ｖ） _ｔ −Ｒ ^１である、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１７）
Ｖが−Ｓ（Ｏ） _２である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^１が、酸素、窒素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族単環式環である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記ヘテロ原子が窒素または酸素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｊ _２が−Ｓ（Ｏ） _２ −ピペリジンまたは−Ｓ（Ｏ） _２ −テトラヒドロピランである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ^５が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ^５が、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む芳香環である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^５がフェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジニルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^５がフェニルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ^５がメタ位でＪ ^５で置換されている、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｊ ^５がハロ、オキソ、ＣＮ、Ｘ ^１ −Ｒまたは−（Ｘ ^１） _ｐ −Ｑ ^４であり、
Ｘ ^１は、Ｃ _１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ _１〜１０脂肪族の１〜２個のメチレン単位は、Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ’−または−Ｏ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｑ ^４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、それぞれのＱ ^４は１〜５個のＪ ^Ｑ４で必要に応じて置換されており；
Ｊ ^Ｑ４がハロ、ＣＮまたはＣ _１〜４アルキルであり、
ＲがＨまたはＣ _１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ _１〜４アルキルは１〜４個のハロで必要に応じて置換されている、
項目２４または２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｊ ^５が、ハロ、ＣＮ、Ｃ _１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ _１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ _１〜４アルキル）−ＮＨ（Ｃ _１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ _１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ _１〜４アルキル） _２、−Ｏ−（Ｃ _１〜４アルキル）−ＮＨ _２、−（Ｃ _１〜４アルキル）−ＮＨ（Ｃ _１〜４アルキル）、−（Ｃ _１〜４アルキル）−ＮＨ _２、−（Ｃ _１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ _１〜４アルキル） _２または−Ｏ−（Ｃ _１〜４アルキル）−（モルホリニル）である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｊ ^５が、ハロ、Ｃ _１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ _２、フェニル、−ＮＨ（Ｃ _１〜４アルキル）またはＯ（Ｃ _１〜４アルキル）である、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｊ ^５がＯＨまたはＮＨ _２である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ^５が３〜６員のシクロアルキル環である、項目２１に記載の化合物。
（項目３１）
式Ｉａ：

を有する、項目１に記載の化合物
（式中、
Ｒ ^５は窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む芳香環であり、
Ｊ _２はＶまたは−（Ｖ） _ｔ −Ｒ ^１であり、
ＶはＣ _１〜６脂肪族基であり、ここで、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ） _２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ ^１は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族単環式環であり、
ｔは０または１である）。
（項目３２）
Ｒ ^５が、必要に応じて置換されたフェニルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｊ _２がＳ（Ｏ） _２（Ｃ _１〜６アルキル）である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｊ _２がＳ（Ｏ） _２ＣＨ（ＣＨ _３） _２である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ^５がフェニルであり、Ｊ ^５がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、ＯＨ、ＯＣＨ _３、−Ｏ（ＣＨ _２） _２Ｎ（ＣＨ _３） _２、−Ｏ（ＣＨ _２） _３Ｎ（ＣＨ _３） _２、ＣＨ _２ＮＨ（ＣＨ _３）、ＮＨ _２、ＣＨ（ＣＨ _３）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _２ＮＨ _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、ＣＨ _２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _２ＮＨ _２、ピペラジニルまたは−Ｏ−（ＣＨ _２） _２ −（モルホリニル）である、項目３１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ^５が、メタ位で、１個のＪ ^５で置換されている、項目３２から３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
以下の

から選択される化合物。
（項目３８）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
（項目３９）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
（項目４０）
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目３９から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
（項目５０）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防する方法。
（項目５１）
生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
（項目５２）
前記生物学的試料が細胞である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させる方法。
（項目５４）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目３９から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目３９から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５９）
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６０）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目１から３７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６１）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、項目６０に記載の使用。

Claims

式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
ＸはＯ、ＮＲ”、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ”、ＮＲ”ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ”）＝Ｃ（Ｒ”）−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｎは０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜６脂肪族；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環であり、Ｒ^５は１〜５個のＪ^５基で必要に応じて置換されており、
Ｊ^５はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｘ^１−Ｒまたは−（Ｘ^１）_ｐ−Ｑ^４であり、
Ｘ^１は、Ｃ_１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘ^１は、１〜４個のＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＳＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ_１〜４脂肪族）ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ_１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ^４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環であり、それぞれのＱ^４は１〜５個のＪ^Ｑ４で必要に応じて置換されており、
Ｊ^Ｑ４はハロ、ＣＮ、またはＣ_１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ^＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ_２はハロ、ＣＮもしくはＶまたは（Ｖ）_ｔ−Ｒ^１であり、
ＶはＣ_１〜１０脂肪族基であり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ”、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ_１〜１０脂肪族基は１〜３個のハロまたはＣＮで必要に応じて置換されており、
Ｒ^１は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の芳香族または非芳香族単環式環であり、前記単環式環は１〜３個のＣ_１〜６脂肪族で必要に応じて置換されており、最大で３個のメチレン単位はＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ハロ、ＣＮまたはＣ_３〜６シクロアルキルで置き換えられていてよく、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ｔは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ”およびＲ^＊はそれぞれ独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）。
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族；窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環；あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、請求項１に記載の化合物。
ｎが０である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｑが、テトラヒドロピリド−４−イルまたはピリ−２−オン−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
Ｑが芳香環である、請求項４に記載の化合物。
Ｑが５〜６員環である、請求項６に記載の化合物。
Ｑがフェニルである、請求項６に記載の化合物。
ｑが１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
ｑが１であり、環Ｑがパラ位でＪ_２で置換された６員芳香環である、請求項７に記載の化合物。
Ｊ_２がＶである、請求項９または１０に記載の化合物。
ＶがＣ_１〜６脂肪族基であり、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ）_２で必要に応じて置き換えられている、請求項１１に記載の化合物。
Ｖが−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１〜４アルキル）である、請求項１２に記載の化合物。
ＶがＳ（Ｏ）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１３に記載の化合物。
Ｊ_２が、ＣＮであり、オルト位で置換されている、請求項９に記載の化合物。
Ｊ_２が−（Ｖ）_ｔ−Ｒ^１である、請求項９または１０に記載の化合物。
Ｖが−Ｓ（Ｏ）_２である、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^１が、酸素、窒素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族単環式環である、請求項１７に記載の化合物。
前記ヘテロ原子が窒素または酸素である、請求項１８に記載の化合物。
Ｊ_２が−Ｓ（Ｏ）_２−ピペリジンまたは−Ｓ（Ｏ）_２−テトラヒドロピランである、請求項１９に記載の化合物。
Ｒ^５が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環または芳香環である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む芳香環である、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ^５がフェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジニルである、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ^５がフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
Ｒ^５がメタ位でＪ^５で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
Ｊ^５がハロ、オキソ、ＣＮ、Ｘ^１−Ｒまたは−（Ｘ^１）_ｐ−Ｑ^４であり、
Ｘ^１は、Ｃ_１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ_１〜１０脂肪族の１〜２個のメチレン単位は、Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ’−または−Ｏ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｑ^４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、それぞれのＱ^４は１〜５個のＪ^Ｑ４で必要に応じて置換されており；
Ｊ^Ｑ４がハロ、ＣＮまたはＣ_１〜４アルキルであり、
ＲがＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜４アルキルは１〜４個のハロで必要に応じて置換されている、
請求項２４または２５に記載の化合物。
Ｊ^５が、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＮＨ_２、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、−（Ｃ_１〜４アルキル）−ＮＨ_２、−（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２または−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）−（モルホリニル）である、請求項２６に記載の化合物。
Ｊ^５が、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ＯＨ、ＮＨ_２、フェニル、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）またはＯ（Ｃ_１〜４アルキル）である、請求項２６に記載の化合物。
Ｊ^５がＯＨまたはＮＨ_２である、請求項２８に記載の化合物。
Ｒ^５が３〜６員のシクロアルキル環である、請求項２１に記載の化合物。
式Ｉａ：

を有する、請求項１に記載の化合物
（式中、
Ｒ^５は窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む芳香環であり、
Ｊ_２はＶまたは−（Ｖ）_ｔ−Ｒ^１であり、
ＶはＣ_１〜６脂肪族基であり、ここで、１個のメチレン単位がＳ（Ｏ）_２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ^１は、酸素、窒素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族単環式環であり、
ｔは０または１である）。
Ｒ^５が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項３１に記載の化合物。
Ｊ_２がＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１〜６アルキル）である、請求項３２に記載の化合物。
Ｊ_２がＳ（Ｏ）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項３３に記載の化合物。
Ｒ^５がフェニルであり、Ｊ^５がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＨ_２、ピペラジニルまたは−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−（モルホリニル）である、請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^５が、メタ位で、１個のＪ^５で置換されている、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の化合物。
以下の

から選択される化合物。
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む、患者における癌を治療するための組成物。
追加の治療剤が前記患者にさらに投与され、前記追加の治療剤が、ＤＮＡ損傷因子であり、および治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形の一部として前記組成物と別個に投与されることを特徴とする、請求項３９に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項４０に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項４０に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項４２に記載の組成物。
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項４３に記載の組成物。
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項４４に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項４３に記載の組成物。
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項３９から４６のいずれか一項に記載の組成物。
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項４７に記載の組成物。
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌細胞における細胞死を促進するための組成物。
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防するための組成物。
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、生物学的試料におけるＡＴＲを阻害するための組成物。
前記生物学的試料が細胞である、請求項５１に記載の組成物。
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させるための組成物。
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項３９から５３のいずれか一項に記載の組成物。
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、請求項５４に記載の組成物。
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項３９から５３のいずれか一項に記載の組成物。
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項５６に記載の組成物。
放射線増感剤または化学療法増感剤としての使用のための組成物であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての使用のための組成物であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、請求項６０に記載の組成物。