JP2013526540A5

JP2013526540A5 -

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Publication number: JP2013526540A5
Application number: JP2013510299A
Authority: JP
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2014-06-26

Description

（発明の概要）
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩＶ：

の化合物またはその薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ ^３はＨまたはメチルであり、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｌ _２は、Ｃ _１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ’はＨまたはＣ _１〜４アルキルであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ ^２は−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ ^１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑは１〜４個のＪ ^Ｑ基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｑは必要に応じてＱ ^１と縮合して縮合二環式環Ｑ−Ｑ ^１を形成しているか、またはＱおよびＱ ^１は必要に応じて１個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ ^１を形成しているか、またはＱおよびＱ ^１は一緒になって架橋型二環式環Ｑ−Ｑ ^１を形成しており、前記架橋は１〜３個の原子長であり、
Ｑ ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑ ^１は１〜４個のＪ ^Ｑ１基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｌは−ＯＣＨ _２ −、Ｃ _２脂肪族、ＣＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ _１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ ^１は１〜５個のＪ ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｊ ^Ｑ、Ｊ ^Ｑ１およびＪ ^１はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ _２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ ^２） _ｍ −Ｑ ^３であり、
Ｖは、Ｃ _１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは１〜６個のＪ ^Ｖで必要に応じて置換されており、
Ｖ ^２は、Ｃ _１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは１〜６個のＪ ^Ｖ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
Ｑ ^３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ ^３は１〜５個のＪ ^Ｑ３で必要に応じて置換されており、
Ｊ ^ＶおよびＪ ^Ｖ２はそれぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＨ _２、ＮＯ _２、Ｃ _１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＣＯ _２Ｈ、ＣＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＮＨＣＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ _１〜４脂肪族）ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ _１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
各Ｊ ^Ｑ３は独立してハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ _２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ） _ｐ −Ｑ ^４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ _１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ _１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） _２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ _２、ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ハロゲン、Ｃ _１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＯ _２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＣＯ _２Ｈ、ＣＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＳＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ _１〜４脂肪族）ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ _１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ ^４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ ^４は１〜５個のＪ ^Ｑ４で必要に応じて置換されており、
Ｊ ^Ｑ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ _１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ） _２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ _１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ _１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）。
（項目２）
Ｒ ^３がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^３がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｎが０である、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^１がイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^１がイソオキサゾリルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^１が、１個のＪ ^１で必要に応じて置換されている、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｊ ^１が−（Ｖ ^２） _ｍ −Ｑ ^３である、項目５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｊ ^１がフェニルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｊ ^１が、１個のＣＨ _２ＮＨＣＨ _３で必要に応じて置換されているフェニルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
ｎが１である、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｒ ^１がフェニルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ｍが１である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ｍが０である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｑが芳香族である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｑが非芳香族である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^２が１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはピリドン−２−オン−５−イルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｊ ^ＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ ^２） _ｍ −Ｑ ^３である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
ＶがＳ（Ｏ） _２またはＣ（Ｏ）であり、Ｖ ^２がＳ（Ｏ） _２またはＣ（Ｏ）である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
ＲがＣ _１〜４アルキルであり、Ｑ ^３が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和単環式環である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ｎが１であり、ｍが０であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ ^１がフェニルであり、Ｒ ^２がフェニルであり、Ｊ ^ＱがＶ−Ｒであり、ＶはＳＯ _２またはＣＯであり、ＲはＣ _１〜４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
ＡがＮであり、Ｒ ^３がメチルまたはＨであり、ｎが０または１であり、ｍが０であり、ＬがＣＯＮＨであり、Ｒ ^１がイソオキサゾリルまたはフェニルであり、Ｊ ^１が、１個のＣＨ _２ＮＨＣＨ _３で必要に応じて置換されているフェニルであり、Ｒ ^２がＳＯ _２（Ｃ _１〜４アルキル）で必要に応じて置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
以下の

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
（項目２６）
項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
（項目２７）
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目２６から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
（項目３７）
項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防する方法。
（項目３８）
生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
（項目３９）
前記生物学的試料が細胞である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させる方法。
（項目４１）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目２６から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目２６から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４６）
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４７）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４８）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、項目４７に記載の使用。

Claims

式ＩＶ：

の化合物またはその薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｒ^３はＨまたはメチルであり、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｌ_２は、Ｃ_１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ’はＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ^２は−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ^１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑは１〜４個のＪ^Ｑ基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｑは必要に応じてＱ^１と縮合して縮合二環式環Ｑ−Ｑ^１を形成しているか、またはＱおよびＱ^１は必要に応じて１個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ^１を形成しているか、またはＱおよびＱ^１は一緒になって架橋型二環式環Ｑ−Ｑ^１を形成しており、前記架橋は１〜３個の原子長であり、
Ｑ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑ^１は１〜４個のＪ^Ｑ１基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｌは−ＯＣＨ_２−、Ｃ_２脂肪族、ＣＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ^１は１〜５個のＪ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｊ^Ｑ、Ｊ^Ｑ１およびＪ^１はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ^２）_ｍ−Ｑ^３であり、
Ｖは、Ｃ_１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは１〜６個のＪ^Ｖで必要に応じて置換されており、
Ｖ^２は、Ｃ_１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは１〜６個のＪ^Ｖ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
Ｑ^３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ^３は１〜５個のＪ^Ｑ３で必要に応じて置換されており、
Ｊ^ＶおよびＪ^Ｖ２はそれぞれ独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｃ_１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ_１〜４脂肪族）ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ_１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
各Ｊ^Ｑ３は独立してハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）_ｐ−Ｑ^４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ_１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ_１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＳＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ_１〜４脂肪族）ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ_１〜４脂肪族は１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ^４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Ｑ^４は１〜５個のＪ^Ｑ４で必要に応じて置換されており、
Ｊ^Ｑ４は、ハロ、ＣＮまたはＣ_１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）_２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）。
Ｒ^３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３がＨである、請求項１に記載の化合物。
ｎが０である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^１がイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がイソオキサゾリルである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１が、１個のＪ^１で必要に応じて置換されている、請求項６に記載の化合物。
Ｊ^１が−（Ｖ^２）_ｍ−Ｑ^３である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｊ^１がフェニルである、請求項８に記載の化合物。
Ｊ^１が、１個のＣＨ_２ＮＨＣＨ_３で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項９に記載の化合物。
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｒ^１がフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
ｍが１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｑが芳香族である、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルである、請求項１５に記載の化合物。
Ｑが非芳香族である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはピリドン−２−オン−５−イルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｊ^ＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ^２）_ｍ−Ｑ^３である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
ＶがＳ（Ｏ）_２またはＣ（Ｏ）であり、Ｖ^２がＳ（Ｏ）_２またはＣ（Ｏ）である、請求項１９に記載の化合物。
ＲがＣ_１〜４アルキルであり、Ｑ^３が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和単環式環である、請求項２０に記載の化合物。
ｎが１であり、ｍが０であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^１がフェニルであり、Ｒ^２がフェニルであり、Ｊ^ＱがＶ−Ｒであり、ＶはＳＯ_２またはＣＯであり、ＲはＣ_１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
ＡがＮであり、Ｒ^３がメチルまたはＨであり、ｎが０または１であり、ｍが０であり、ＬがＣＯＮＨであり、Ｒ^１がイソオキサゾリルまたはフェニルであり、Ｊ^１が、１個のＣＨ_２ＮＨＣＨ_３で必要に応じて置換されているフェニルであり、Ｒ^２がＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
以下の

から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む、患者における癌を治療するための組成物。
追加の治療剤が、前記患者にさらに投与され、前記追加の治療剤が、ＤＮＡ損傷因子であり、および治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形の一部として前記組成物と別個に投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項２７に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項２７に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項２９に記載の組成物。
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項３０に記載の組成物。
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項３１に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項３０に記載の組成物。
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の組成物。
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項３４に記載の組成物。
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌細胞における細胞死を促進するための組成物。
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防するための組成物。
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、生物学的試料におけるＡＴＲを阻害するための組成物。
前記生物学的試料が細胞である、請求項３８に記載の組成物。
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させるための組成物。
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項２６から４０のいずれか一項に記載の組成物。
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、請求項４１に記載の組成物。
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項２６から４０のいずれか一項に記載の組成物。
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項４３に記載の組成物。
放射線増感剤または化学療法増感剤としての使用のための組成物であって、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての使用のための組成物であって、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、請求項４７に記載の組成物。