JP2013529199A5

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Publication number: JP2013529199A5
Application number: JP2013510297A
Authority: JP
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2014-06-26
Anticipated expiration: 2031-05-12

Description

（発明の概要）
本発明は、ＡＴＲタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法；本発明の化合物を調製するためのプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式ＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｌ _２は、Ｃ _１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ’はＨまたはＣ _１〜４アルキルであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ ^２は−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ ^１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑは１〜４個のＪ ^Ｑ基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｑは必要に応じてＱ ^１と縮合して縮合二環式環Ｑ−Ｑ ^１を形成しているか、またはＱおよびＱ ^１は必要に応じて１個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ ^１を形成しているか、またはＱおよびＱ ^１は一緒になって架橋型二環式環Ｑ−Ｑ ^１を形成しており、前記架橋は１〜３個の原子長であり、
Ｑ ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑ ^１は１〜４個のＪ ^Ｑ１基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ _１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ ^１は１〜５個のＪ ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｊ ^Ｑ、Ｊ ^Ｑ１およびＪ ^１はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ _２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ ^２） _ｍ −Ｑ ^３であり、
Ｖは、Ｃ _１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪ ^Ｖで必要に応じて置換されており、
Ｖ ^２は、Ｃ _１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪ ^Ｖ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
Ｑ ^３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ ^３は１〜５個のＪ ^Ｑ３で必要に応じて置換されており、
Ｊ ^ＶおよびＪ ^Ｖ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ _２、ＮＯ _２、Ｃ _１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＣＯ _２Ｈ、ＣＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＣＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＮＨＣＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ _１〜４脂肪族）ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ _１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ ^Ｑ３はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ _２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ） _ｐ −Ｑ ^４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ _１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ _１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） _２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ _２、ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ハロゲン、Ｃ _１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＯ _２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＣＯ _２Ｈ、ＣＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族） _２、ＳＯ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＳＯ _２ＮＨ（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ _１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ _１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ _１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ _１〜４脂肪族）ＳＯ _２（Ｃ _１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ _１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ ^４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ ^４は１〜５個のＪ ^Ｑ４で必要に応じて置換されており、
Ｊ ^Ｖ、Ｊ ^Ｖ２およびＪ ^Ｑ４はそれぞれ独立してハロ、ＣＮ、またはＣ _１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ） _２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ _１〜４アルキルであり、前記Ｃ _１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）。
（項目２）
ｍが０である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｎが０である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^１がイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^１が、１個のＪ ^１で必要に応じて置換されている、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｊ ^１が−（Ｖ ^２） _ｍ −Ｑ ^３であり、ｍは０である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｊ ^１がフェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｊ ^Ｑ３がハロまたはＸ−Ｒである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｊ ^１が、ＣＨ _２ＮＨＣＨ _３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルである、項目５に記載の化合物。
（項目１０）
ｎが１である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ ^１がフェニルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑが芳香族である、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^２がピリジニルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｑが非芳香族である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^２が１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはＮ−アルキルピリドンである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｊ ^ＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ ^２） _ｍ −Ｑ ^３である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
ＶがＳ（Ｏ） _２またはＣ（Ｏ）であり、Ｖ ^２がＳ（Ｏ） _２またはＣ（Ｏ）である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ＲがＣ _１〜４アルキルであり、Ｑ ^３が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和単環式環である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
ｎが０または１であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ ^１がフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ｍが０であり、Ｒ ^２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｊ ^ＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ ^２） _ｍ −Ｑ ^３であり、ＶはＳＯ _２またはＣＯであり、ＲはＣ _１〜４アルキルであり、Ｖ ^２はＳ（Ｏ） _２またはＣ（Ｏ）であり、Ｑ ^３は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式環である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
ｎが０または１であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ ^１がフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、Ｊ ^１が、ＣＨ _２ＮＨＣＨ _３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルであり、ｍが０であり、Ｒ ^２がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｊ ^ＱがＳＯ _２（フラニル）、ＣＯ（ホモピペラジニル）またはＳＯ _２（Ｃ _１〜６アルキル）である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
以下の

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
（項目２４）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
（項目２５）
前記患者に、ＤＮＡ損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目２４から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
（項目３５）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防する方法。
（項目３６）
生物学的試料におけるＡＴＲを阻害する方法であって、項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
（項目３７）
前記生物学的試料が細胞である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させる方法。
（項目３９）
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目２４から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目２４から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４４）
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４５）
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４６）
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、項目４５に記載の使用。

Claims

式ＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｌ_２は、Ｃ_１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、前記鎖の最大で３個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−または−ＣＯ−で必要に応じて置き換えられており、
Ｒ’はＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ^２は−Ｑまたは−Ｑ−Ｑ^１であり、
Ｑは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑは１〜４個のＪ^Ｑ基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｑは必要に応じてＱ^１と縮合して縮合二環式環Ｑ−Ｑ^１を形成しているか、またはＱおよびＱ^１は必要に応じて１個の炭素原子において一つに連結されて、スピロ環の二環式環Ｑ−Ｑ^１を形成しているか、またはＱおよびＱ^１は一緒になって架橋型二環式環Ｑ−Ｑ^１を形成しており、前記架橋は１〜３個の原子長であり、
Ｑ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の単環式環であり、各Ｑ^１は１〜４個のＪ^Ｑ１基で独立して必要に応じて置換されており、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、Ｒ^１は１〜５個のＪ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｊ^Ｑ、Ｊ^Ｑ１およびＪ^１はそれぞれ独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｖ−Ｒまたは−（Ｖ^２）_ｍ−Ｑ^３であり、
Ｖは、Ｃ_１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪ^Ｖで必要に応じて置換されており、
Ｖ^２は、Ｃ_１〜１０脂肪族鎖であり、ここで、０〜３個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で必要に応じて独立して置き換えられており、Ｖは、１〜６個のＪ^Ｖ２で必要に応じて置換されており、
ｍは０または１であり、
Ｑ^３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ^３は１〜５個のＪ^Ｑ３で必要に応じて置換されており、
Ｊ^ＶおよびＪ^Ｖ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｃ_１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ_１〜４脂肪族）ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ_１〜４脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
Ｊ^Ｑ３はハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｘ−Ｒまたは−（Ｘ）_ｐ−Ｑ^４であり、
ｐは０または１であり、
Ｘは、Ｃ_１〜１０脂肪族であり、ここで、前記Ｃ_１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＳ（Ｏ）で必要に応じて置き換えられており、Ｘは、１〜４個のＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ＳＯ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）またはＮ（Ｃ_１〜４脂肪族）ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）で必要に応じて独立して置換されており、前記Ｃ_１〜４脂肪族は、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｑ^４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和二環式環であり、各Ｑ^４は１〜５個のＪ^Ｑ４で必要に応じて置換されており、
Ｊ^Ｖ、Ｊ^Ｖ２およびＪ^Ｑ４はそれぞれ独立してハロ、ＣＮ、またはＣ_１〜４アルキルであり、ここで、最大で２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２で必要に応じて置き換えられており、
Ｒは、ＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、前記Ｃ_１〜４アルキルは、１〜４個のハロで必要に応じて置換されている）。
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１がイソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、１個のＪ^１で必要に応じて置換されている、請求項４に記載の化合物。
Ｊ^１が−（Ｖ^２）_ｍ−Ｑ^３であり、ｍは０である、請求項５に記載の化合物。
Ｊ^１がフェニルである、請求項６に記載の化合物。
Ｊ^Ｑ３がハロまたはＸ−Ｒである、請求項７に記載の化合物。
Ｊ^１が、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^１がフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｑが芳香族である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルである、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^２がピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
Ｑが非芳香族である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルまたはＮ−アルキルピリドンである、請求項１５に記載の化合物。
Ｊ^ＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ^２）_ｍ−Ｑ^３である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
ＶがＳ（Ｏ）_２またはＣ（Ｏ）であり、Ｖ^２がＳ（Ｏ）_２またはＣ（Ｏ）である、請求項１７に記載の化合物。
ＲがＣ_１〜４アルキルであり、Ｑ^３が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または不飽和単環式環である、請求項１８に記載の化合物。
ｎが０または１であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^１がフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ｍが０であり、Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｊ^ＱがＶ−Ｒまたは−（Ｖ^２）_ｍ−Ｑ^３であり、ＶはＳＯ_２またはＣＯであり、ＲはＣ_１〜４アルキルであり、Ｖ^２はＳ（Ｏ）_２またはＣ（Ｏ）であり、Ｑ^３は、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式環である、請求項１に記載の化合物。
ｎが０または１であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^１がフェニル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、Ｊ^１が、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、メチルまたはフルオロで必要に応じて置換されているフェニルであり、ｍが０であり、Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピラジニル、チエニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり、Ｊ^ＱがＳＯ_２（フラニル）、ＣＯ（ホモピペラジニル）またはＳＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
以下の

から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む、患者における癌を治療するための組成物。
追加の治療剤が前記患者にさらに投与され、前記追加の治療剤が、ＤＮＡ損傷因子であり、および治療される疾患に適しており；前記追加の治療剤が、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形の一部として前記組成物と別個に投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項２５に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項２５に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項２７に記載の組成物。
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオＴＥＰＡ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項２８に記載の組成物。
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項２９に記載の組成物。
前記ＤＮＡ損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項２８に記載の組成物。
前記癌が、以下の癌：口腔：頬腔、唇、舌、口腔、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、胞巣状（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺腫、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫）、前立腺（腺腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌］、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋腫）、ファロピウス管（癌）、乳房；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、小胞状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫２Ａ型、多発性内分泌腺腫２Ｂ型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫；ならびに副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の組成物。
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項３２に記載の組成物。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌細胞における細胞死を促進するための組成物。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を予防するための組成物。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、生物学的試料におけるＡＴＲを阻害するための組成物。
前記生物学的試料が細胞である、請求項３６に記載の組成物。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＮＡ損傷因子に細胞を感作させるための組成物。
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項２４から３８のいずれか一項に記載の組成物。
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１またはＨ２ＡＸの１種または複数種の変化した発現または活性である、請求項３９に記載の組成物。
前記細胞が、ＤＮＡ損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項２４から３８のいずれか一項に記載の組成物。
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡおよびＲｂの１種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項４１に記載の組成物。
放射線増感剤または化学療法増感剤としての使用のための組成物であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
癌を治療するための単一剤（単剤療法）としての使用のための組成物であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの突然変異または欠失である、請求項４５に記載の組成物。