JP2013526539A5 - - Google Patents
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Description
(発明の概要)
本発明は、ATRタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物;本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法;本発明の化合物を調製するためのプロセス;本発明の化合物の調製のための中間体;ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究;このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式II:
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、
L 2 は−O−、−S−、−N(R’)−、−CR’=C(R’)−、−C≡C−、COO、CONR’、NR’COまたは−CO−であり、
各R’は独立してHまたはC 1〜4 アルキルであり、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C 1〜6 アルキル)−であり、
nは0または1であり、
R 1 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、R 1 の前記単環式または二環式環は1〜5個のJ 1 基で必要に応じて置換されており、
R 2 は、H、CN、C 1〜10 脂肪族(ここで、前記C 1〜10 脂肪族の最大で2個のメチレン単位が−O−または−N(R’)で必要に応じて置き換えられている);窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各R 2 は1〜5個のJ 2 で必要に応じて置換されており、
J 1 およびJ 2 はそれぞれ独立してハロ、−CN、−NO 2 、V−Rまたは−(V 2 ) m −Q 3 であり、
Vは、C 1〜10 脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O) 2 で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは1〜6個のJ V で必要に応じて置換されており、
V 2 は、C 1〜10 脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O) 2 で必要に応じて独立して置き換えられており、V 2 は1〜6個のJ V2 で必要に応じて置換されており、
mは0または1であり、
J V およびJ V2 はそれぞれ独立してハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1〜4 脂肪族、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 2 、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、CO 2 H、CO(C 1〜4 脂肪族)、CO 2 (C 1〜4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1〜4 脂肪族)、C(O)N(C 1〜4 脂肪族) 2 、NHCO(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族)CO(C 1〜4 脂肪族)、SO 2 (C 1〜4 脂肪族)、NHSO 2 (C 1〜4 脂肪族)またはN(C 1〜4 脂肪族)SO 2 (C 1〜4 脂肪族)であり、前記C 1〜4 脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
Q 3 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Q 3 は1〜5個のJ Q3 で必要に応じて置換されており、
J Q3 は独立してハロ、オキソ、CN、NO 2 、X−Rまたは−(X) p −Q 4 であり、pは0または1であり、
Xは、C 1〜10 脂肪族であり、ここで、前記C 1〜6 脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O) 2 またはS(O)で必要に応じて置き換えられており、Xは、1〜4個のNH 2 、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1〜4 脂肪族、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO(C 1〜4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1〜4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1〜4 脂肪族)、C(O)N(C 1〜4 脂肪族) 2 、SO(C 1〜4 脂肪族)、SO 2 (C 1〜4 脂肪族)、SO 2 NH(C 1〜4 脂肪族)、SO 2 N(C 1〜4 脂肪族) 2 、NHC(O)(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族)C(O)(C 1〜4 脂肪族)、NHSO 2 (C 1〜4 脂肪族)またはN(C 1〜4 脂肪族)SO 2 (C 1〜4 脂肪族)で必要に応じて独立して置換されており、前記C 1〜4 脂肪族は1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
Q 4 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Q 4 は1〜5個のJ Q4 で必要に応じて置換されており、
J Q4 は、ハロ、CNまたはC 1〜4 アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR’、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O) 2 で必要に応じて置き換えられており、
各RはHまたはC 1〜4 アルキルであり、ここで、前記C 1〜4 アルキルは、1〜4個のハロで必要に応じて置換されている)。
(項目2)
nが0である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 がイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
L 2 が−O−、−S−、−N(R’)−または−CO−である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
L 2 がアルキニルである、項目4に記載の化合物。
(項目7)
R 2 が、C 1〜10 脂肪族であり、ここで、前記C 1〜10 脂肪族の最大で2個のメチレン単位は、−O−または−N(R’)で必要に応じて置き換えられている、項目5または6に記載の化合物。
(項目8)
R 2 がH、C 1〜6 脂肪族であり、ここで、0〜2個のメチレン単位は、O、N(C 1〜3 アルキル)またはNHで必要に応じて置き換えられており、J 2 がCNまたはV−Rであり、VがCO、CONHまたはSO 2 であり、RがC 1〜4 アルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
J 2 が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−CO(C 1〜4 アルキル)、−CONH 2 、−CON(C 1〜4 )アルキル、−SO 2 (C 1〜4 アルキル)またはCNである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 2 がJ 2 と一緒に、H、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH=CH 2 、CH 2 C≡CH、CH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH(CH 3 )OH、C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 OCH 3 、CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 CN、CH 2 CH 2 CN、CH 2 C(O)C(CH 3 ) 3 、CH 2 C(O)OCH 3 、CH 2 CONH 2 、CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 NHSO 2 CH 3 、CH 2 NHCOCH 3 またはCH 2 NHCONH 2 である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
J 2 が単環式環である、項目8に記載の化合物。
(項目12)
J 2 が、3〜6員のシクロアルキル環;フェニル;0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環または0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の非芳香環である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
J 2 が、O、NH、N(C 1〜3 アルキル)またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員のヘテロシクリルである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
J 2 が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニルまたはピリジルである、項目11に記載の化合物。
(項目15)
R 2 がJ 2 と一緒に、−(C 1〜4 アルキル)−(C 3〜6 シクロアルキル);−(C 1〜4 アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル);−(C 1〜4 アルキル)−フェニルまたは−(C 1〜4 アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール)である、項目12に記載の化合物。
(項目16)
R 2 がJ 2 と一緒に、−CH 2 (シクロプロピル)、−CH 2 (シクロペンチル)、−CH 2 (シクロヘキシル)、−CH 2 (フェニル)、−CH(CH 3 )−(フェニル)、−CH 2 (チオモルホリニル)、CH 2 CH 2 (ピペリジニル)、CH 2 (テトラヒドロフラニル)、CH 2 (フラニル)、CH 2 (ピリジニル)、CH 2 CH 2 ピロリジニルまたはCH 2 CH 2 (フェニル)であり、前記フェニルはハロ、メトキシで必要に応じて置換されており、前記チオモルホリニルは=Oで必要に応じて置換されている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 2 が単環式環である、項目5または6に記載の化合物。
(項目18)
R 2 が、0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環または0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の非芳香環である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 2 が、フェニル、ピリジニル、フラニル、3〜6員のシクロアルキル環、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロフラニルである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
R 2 がH、C 1〜6 脂肪族またはCNである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
nが1である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R 1 がフェニルである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
J 1 が−(V 2 ) m −Q 3 である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
mが1である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
V 2 が−O−、−NH−またはSである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Q 3 がフェニルまたはピリジニルである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
J Q3 が4−メチルピペラジニル、ハロまたはC 1〜4 アルキルである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
J 1 がV−Rである、項目22に記載の化合物。
(項目29)
J 2 が−C≡CC(CH 3 ) 2 OHである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
nが0であり、
R 1 が、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはトリアゾリルであり、
L 2 が、−O−、−S−、−N(R’)−、−CR’=C(R’)−、−C≡C−、COO、CONR’、NR’COまたは−CO−であり、
R 2 が、H、C 1〜6 脂肪族(ここで、前記C 1〜10 脂肪族の0〜2個のメチレン単位はO、N(C 1〜3 アルキル)またはNHで必要に応じて置き換えられている)、−(C 1〜4 アルキル)−(C 3〜6 シクロアルキル);−(C 1〜4 アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル);−(C 1〜4 アルキル)−フェニル、−(C 1〜4 アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール)
である、項目1に記載の化合物。
(項目31)
nが1であり、R 1 がフェニルであり、Lが−C(O)NH−であり、J 1 が−(V 2 ) m −Q 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目32)
mが1であり、V 2 が−O−、−NH−またはSであり、Q 3 がフェニルまたはピリジニルである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
以下の
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目34)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
(項目35)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
(項目36)
前記患者に、DNA損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており;前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記DNA損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記DNA損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記DNA損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、または抗生物質から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオTEPA、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記DNA損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目39に記載の方法。
(項目43)
前記癌が、以下の癌:口腔:頬腔、唇、舌、口腔、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、胞巣状(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋腫)、膵臓(管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel or small instestines)(腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel or large intestines)(腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸(colon−rectum)、結腸直腸(colorectal);直腸、尿生殖路:腎臓(腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫)、前立腺(腺腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーム(肝細胞癌)、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋腫)、ファロピウス管(癌)、乳房;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑(moles dysplasitc nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、甲状腺癌、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目35から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
(項目46)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、DNA損傷からの細胞修復を予防する方法。
(項目47)
生物学的試料におけるATRを阻害する方法であって、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
(項目48)
前記生物学的試料が細胞である、項目47に記載の方法。
(項目49)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、DNA損傷因子に細胞を感作させる方法。
(項目50)
前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目35から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの1種または複数種の変化した発現または活性である、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記細胞が、DNA損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目35から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記癌細胞が、K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRbの1種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目52に記載の方法。
(項目54)
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目1から33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目55)
癌を治療するための単一剤(単剤療法)としての項目1から33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目56)
DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目1から33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目57)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの突然変異または欠失である、項目56に記載の使用。
本発明は、ATRタンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピラジンおよびピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物;本発明の化合物を使用して様々な疾患、障害および状態を治療する方法;本発明の化合物を調製するためのプロセス;本発明の化合物の調製のための中間体;ならびに生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究;このようなキナーゼに媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究;および新規のキナーゼ阻害剤の比較評価などのインビトロ利用において本化合物を使用する方法に関する。これらの化合物は、単剤として癌を治療する予想外の能力を有している。これらの化合物は、シスプラチンなどの他の抗癌剤との併用で驚くべき相乗効果も示す。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式II:
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、
L 2 は−O−、−S−、−N(R’)−、−CR’=C(R’)−、−C≡C−、COO、CONR’、NR’COまたは−CO−であり、
各R’は独立してHまたはC 1〜4 アルキルであり、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C 1〜6 アルキル)−であり、
nは0または1であり、
R 1 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、R 1 の前記単環式または二環式環は1〜5個のJ 1 基で必要に応じて置換されており、
R 2 は、H、CN、C 1〜10 脂肪族(ここで、前記C 1〜10 脂肪族の最大で2個のメチレン単位が−O−または−N(R’)で必要に応じて置き換えられている);窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各R 2 は1〜5個のJ 2 で必要に応じて置換されており、
J 1 およびJ 2 はそれぞれ独立してハロ、−CN、−NO 2 、V−Rまたは−(V 2 ) m −Q 3 であり、
Vは、C 1〜10 脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O) 2 で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは1〜6個のJ V で必要に応じて置換されており、
V 2 は、C 1〜10 脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O) 2 で必要に応じて独立して置き換えられており、V 2 は1〜6個のJ V2 で必要に応じて置換されており、
mは0または1であり、
J V およびJ V2 はそれぞれ独立してハロゲン、CN、NH 2 、NO 2 、C 1〜4 脂肪族、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 2 、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、CO 2 H、CO(C 1〜4 脂肪族)、CO 2 (C 1〜4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1〜4 脂肪族)、C(O)N(C 1〜4 脂肪族) 2 、NHCO(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族)CO(C 1〜4 脂肪族)、SO 2 (C 1〜4 脂肪族)、NHSO 2 (C 1〜4 脂肪族)またはN(C 1〜4 脂肪族)SO 2 (C 1〜4 脂肪族)であり、前記C 1〜4 脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
Q 3 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Q 3 は1〜5個のJ Q3 で必要に応じて置換されており、
J Q3 は独立してハロ、オキソ、CN、NO 2 、X−Rまたは−(X) p −Q 4 であり、pは0または1であり、
Xは、C 1〜10 脂肪族であり、ここで、前記C 1〜6 脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O) 2 またはS(O)で必要に応じて置き換えられており、Xは、1〜4個のNH 2 、NH(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1〜4 脂肪族、OH、O(C 1〜4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO(C 1〜4 脂肪族)、CO 2 H、CO 2 (C 1〜4 脂肪族)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1〜4 脂肪族)、C(O)N(C 1〜4 脂肪族) 2 、SO(C 1〜4 脂肪族)、SO 2 (C 1〜4 脂肪族)、SO 2 NH(C 1〜4 脂肪族)、SO 2 N(C 1〜4 脂肪族) 2 、NHC(O)(C 1〜4 脂肪族)、N(C 1〜4 脂肪族)C(O)(C 1〜4 脂肪族)、NHSO 2 (C 1〜4 脂肪族)またはN(C 1〜4 脂肪族)SO 2 (C 1〜4 脂肪族)で必要に応じて独立して置換されており、前記C 1〜4 脂肪族は1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
Q 4 は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Q 4 は1〜5個のJ Q4 で必要に応じて置換されており、
J Q4 は、ハロ、CNまたはC 1〜4 アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR’、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O) 2 で必要に応じて置き換えられており、
各RはHまたはC 1〜4 アルキルであり、ここで、前記C 1〜4 アルキルは、1〜4個のハロで必要に応じて置換されている)。
(項目2)
nが0である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 がイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
L 2 が−O−、−S−、−N(R’)−または−CO−である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
L 2 がアルキニルである、項目4に記載の化合物。
(項目7)
R 2 が、C 1〜10 脂肪族であり、ここで、前記C 1〜10 脂肪族の最大で2個のメチレン単位は、−O−または−N(R’)で必要に応じて置き換えられている、項目5または6に記載の化合物。
(項目8)
R 2 がH、C 1〜6 脂肪族であり、ここで、0〜2個のメチレン単位は、O、N(C 1〜3 アルキル)またはNHで必要に応じて置き換えられており、J 2 がCNまたはV−Rであり、VがCO、CONHまたはSO 2 であり、RがC 1〜4 アルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
J 2 が、ハロ、C 1〜4 アルキル、−CO(C 1〜4 アルキル)、−CONH 2 、−CON(C 1〜4 )アルキル、−SO 2 (C 1〜4 アルキル)またはCNである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 2 がJ 2 と一緒に、H、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH=CH 2 、CH 2 C≡CH、CH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH(CH 3 )OH、C(CH 3 ) 2 OH、CH 2 OCH 3 、CH 2 CH 2 OCH 3 、CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 CN、CH 2 CH 2 CN、CH 2 C(O)C(CH 3 ) 3 、CH 2 C(O)OCH 3 、CH 2 CONH 2 、CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 NHC(O)CH 3 、CH 2 NHSO 2 CH 3 、CH 2 NHCOCH 3 またはCH 2 NHCONH 2 である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
J 2 が単環式環である、項目8に記載の化合物。
(項目12)
J 2 が、3〜6員のシクロアルキル環;フェニル;0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環または0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の非芳香環である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
J 2 が、O、NH、N(C 1〜3 アルキル)またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員のヘテロシクリルである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
J 2 が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニルまたはピリジルである、項目11に記載の化合物。
(項目15)
R 2 がJ 2 と一緒に、−(C 1〜4 アルキル)−(C 3〜6 シクロアルキル);−(C 1〜4 アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル);−(C 1〜4 アルキル)−フェニルまたは−(C 1〜4 アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール)である、項目12に記載の化合物。
(項目16)
R 2 がJ 2 と一緒に、−CH 2 (シクロプロピル)、−CH 2 (シクロペンチル)、−CH 2 (シクロヘキシル)、−CH 2 (フェニル)、−CH(CH 3 )−(フェニル)、−CH 2 (チオモルホリニル)、CH 2 CH 2 (ピペリジニル)、CH 2 (テトラヒドロフラニル)、CH 2 (フラニル)、CH 2 (ピリジニル)、CH 2 CH 2 ピロリジニルまたはCH 2 CH 2 (フェニル)であり、前記フェニルはハロ、メトキシで必要に応じて置換されており、前記チオモルホリニルは=Oで必要に応じて置換されている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 2 が単環式環である、項目5または6に記載の化合物。
(項目18)
R 2 が、0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環または0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の非芳香環である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 2 が、フェニル、ピリジニル、フラニル、3〜6員のシクロアルキル環、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロフラニルである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
R 2 がH、C 1〜6 脂肪族またはCNである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
nが1である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R 1 がフェニルである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
J 1 が−(V 2 ) m −Q 3 である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
mが1である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
V 2 が−O−、−NH−またはSである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Q 3 がフェニルまたはピリジニルである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
J Q3 が4−メチルピペラジニル、ハロまたはC 1〜4 アルキルである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
J 1 がV−Rである、項目22に記載の化合物。
(項目29)
J 2 が−C≡CC(CH 3 ) 2 OHである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
nが0であり、
R 1 が、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはトリアゾリルであり、
L 2 が、−O−、−S−、−N(R’)−、−CR’=C(R’)−、−C≡C−、COO、CONR’、NR’COまたは−CO−であり、
R 2 が、H、C 1〜6 脂肪族(ここで、前記C 1〜10 脂肪族の0〜2個のメチレン単位はO、N(C 1〜3 アルキル)またはNHで必要に応じて置き換えられている)、−(C 1〜4 アルキル)−(C 3〜6 シクロアルキル);−(C 1〜4 アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル);−(C 1〜4 アルキル)−フェニル、−(C 1〜4 アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール)
である、項目1に記載の化合物。
(項目31)
nが1であり、R 1 がフェニルであり、Lが−C(O)NH−であり、J 1 が−(V 2 ) m −Q 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目32)
mが1であり、V 2 が−O−、−NH−またはSであり、Q 3 がフェニルまたはピリジニルである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
以下の
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目34)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
(項目35)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する段階を含む、患者における癌を治療するための方法。
(項目36)
前記患者に、DNA損傷因子から選択される追加の治療剤を投与する段階をさらに含み、前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており;前記追加の治療剤が、単一剤形として前記化合物と一緒に、または複数剤形の一部として前記化合物と別個に投与される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記DNA損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記DNA損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記DNA損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、または抗生物質から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオTEPA、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記DNA損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、項目39に記載の方法。
(項目43)
前記癌が、以下の癌:口腔:頬腔、唇、舌、口腔、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、胞巣状(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋腫)、膵臓(管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel or small instestines)(腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel or large intestines)(腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸(colon−rectum)、結腸直腸(colorectal);直腸、尿生殖路:腎臓(腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫)、前立腺(腺腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーム(肝細胞癌)、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋腫)、ファロピウス管(癌)、乳房;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑(moles dysplasitc nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、甲状腺癌、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、項目35から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、項目43に記載の方法。
(項目45)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、癌細胞における細胞死を促進する方法。
(項目46)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、DNA損傷からの細胞修復を予防する方法。
(項目47)
生物学的試料におけるATRを阻害する方法であって、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物を前記生物学的試料と接触させる段階を含む方法。
(項目48)
前記生物学的試料が細胞である、項目47に記載の方法。
(項目49)
項目1から33のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含む、DNA損傷因子に細胞を感作させる方法。
(項目50)
前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、項目35から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの1種または複数種の変化した発現または活性である、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記細胞が、DNA損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、項目35から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記癌細胞が、K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRbの1種または複数種の変化した発現または活性を有する、項目52に記載の方法。
(項目54)
放射線増感剤または化学療法増感剤としての項目1から33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目55)
癌を治療するための単一剤(単剤療法)としての項目1から33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目56)
DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための項目1から33のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目57)
前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの突然変異または欠失である、項目56に記載の使用。
Claims (57)
- 式II:
L2は−O−、−S−、−N(R’)−、−CR’=C(R’)−、−C≡C−、COO、CONR’、NR’COまたは−CO−であり、
各R’は独立してHまたはC1〜4アルキルであり、
Lは−C(O)NH−または−C(O)N(C1〜6アルキル)−であり、
nは0または1であり、
R1は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、前記単環式アリールまたはヘテロアリール環は必要に応じて別の環と縮合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式アリールまたはヘテロアリール環を形成しており、R1の前記単環式または二環式環は1〜5個のJ1基で必要に応じて置換されており、
R2は、H、CN、C1〜10脂肪族(ここで、前記C1〜10脂肪族の最大で2個のメチレン単位が−O−または−N(R’)で必要に応じて置き換えられている);窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各R2は1〜5個のJ2で必要に応じて置換されており、
J1およびJ2はそれぞれ独立してハロ、−CN、−NO2、V−Rまたは−(V2)m−Q3であり、
Vは、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて独立して置き換えられており、Vは1〜6個のJVで必要に応じて置換されており、
V2は、C1〜10脂肪族鎖であり、ここで、0〜3個のメチレン単位は、酸素、窒素、硫黄、C(O)、S(O)またはS(O)2で必要に応じて独立して置き換えられており、V2は1〜6個のJV2で必要に応じて置換されており、
mは0または1であり、
JVおよびJV2はそれぞれ独立してハロゲン、CN、NH2、NO2、C1〜4脂肪族、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、OH、O(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO(C1〜4脂肪族)、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、NHCO(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)CO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)であり、前記C1〜4脂肪族はハロで必要に応じて置換されており、
Q3は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Q3は1〜5個のJQ3で必要に応じて置換されており、
JQ3は独立してハロ、オキソ、CN、NO2、X−Rまたは−(X)p−Q4であり、
pは0または1であり、
Xは、C1〜10脂肪族であり、ここで、前記C1〜6脂肪族の1〜3個のメチレン単位は、−NR、−O−、−S−、C(O)、S(O)2またはS(O)で必要に応じて置き換えられており、Xは、1〜4個のNH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO(C1〜4脂肪族)、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜4脂肪族)、C(O)N(C1〜4脂肪族)2、SO(C1〜4脂肪族)、SO2(C1〜4脂肪族)、SO2NH(C1〜4脂肪族)、SO2N(C1〜4脂肪族)2、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)C(O)(C1〜4脂肪族)、NHSO2(C1〜4脂肪族)またはN(C1〜4脂肪族)SO2(C1〜4脂肪族)で必要に応じて独立して置換されており、前記C1〜4脂肪族は1〜3個のハロで必要に応じて置換されており、
Q4は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜6個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和もしくは不飽和二環式環であり、各Q4は1〜5個のJQ4で必要に応じて置換されており、
JQ4は、ハロ、CNまたはC1〜4アルキルであり、ここで、最大で2個のメチレン単位は、O、NR’、S、C(O)、S(O)、もしくはS(O)2で必要に応じて置き換えられており、
各RはHまたはC1〜4アルキルであり、ここで、前記C1〜4アルキルは、1〜4個のハロで必要に応じて置換されている)。 - nが0である、請求項1に記載の化合物。
- R1がイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリルである、請求項3に記載の化合物。
- L2が−O−、−S−、−N(R’)−または−CO−である、請求項4に記載の化合物。
- L2がアルキニルである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、C1〜10脂肪族であり、ここで、前記C1〜10脂肪族の最大で2個のメチレン単位は、−O−または−N(R’)で必要に応じて置き換えられている、請求項5または6に記載の化合物。
- R2がH、C1〜6脂肪族であり、ここで、0〜2個のメチレン単位は、O、N(C1〜3アルキル)またはNHで必要に応じて置き換えられており、J2がCNまたはV−Rであり、VがCO、CONHまたはSO2であり、RがC1〜4アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- J2が、ハロ、C1〜4アルキル、−CO(C1〜4アルキル)、−CONH2、−CON(C1〜4)アルキル、−SO2(C1〜4アルキル)またはCNである、請求項8に記載の化合物。
- R2がJ2と一緒に、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH=CH2、CH2C≡CH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2N(CH3)2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2C(O)C(CH3)3、CH2C(O)OCH3、CH2CONH2、CH2C(O)N(CH3)2、CH2CH2NHC(O)CH3、CH2NHSO2CH3、CH2NHCOCH3またはCH2NHCONH2である、請求項9に記載の化合物。
- J2が単環式環である、請求項8に記載の化合物。
- J2が、3〜6員のシクロアルキル環;フェニル;0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環または0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の非芳香環である、請求項11に記載の化合物。
- J2が、O、NH、N(C1〜3アルキル)またはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員のヘテロシクリルである、請求項12に記載の化合物。
- J2が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、フラニルまたはピリジルである、請求項11に記載の化合物。
- R2がJ2と一緒に、−(C1〜4アルキル)−(C3〜6シクロアルキル);−(C1〜4アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル);−(C1〜4アルキル)−フェニルまたは−(C1〜4アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール)である、請求項12に記載の化合物。
- R2がJ2と一緒に、−CH2(シクロプロピル)、−CH2(シクロペンチル)、−CH2(シクロヘキシル)、−CH2(フェニル)、−CH(CH3)−(フェニル)、−CH2(チオモルホリニル)、CH2CH2(ピペリジニル)、CH2(テトラヒドロフラニル)、CH2(フラニル)、CH2(ピリジニル)、CH2CH2ピロリジニルまたはCH2CH2(フェニル)であり、前記フェニルはハロ、メトキシで必要に応じて置換されており、前記チオモルホリニルは=Oで必要に応じて置換されている、請求項15に記載の化合物。
- R2が単環式環である、請求項5または6に記載の化合物。
- R2が、0〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香環または0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員の非芳香環である、請求項17に記載の化合物。
- R2が、フェニル、ピリジニル、フラニル、3〜6員のシクロアルキル環、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはテトラヒドロフラニルである、請求項17に記載の化合物。
- R2がH、C1〜6脂肪族またはCNである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項21に記載の化合物。
- J1が−(V2)m−Q3である、請求項22に記載の化合物。
- mが1である、請求項23に記載の化合物。
- V2が−O−、−NH−またはSである、請求項24に記載の化合物。
- Q3がフェニルまたはピリジニルである、請求項25に記載の化合物。
- JQ3が4−メチルピペラジニル、ハロまたはC1〜4アルキルである、請求項26に記載の化合物。
- J1がV−Rである、請求項22に記載の化合物。
- J2が−C≡CC(CH3)2OHである、請求項28に記載の化合物。
- nが0であり、
R1が、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはトリアゾリルであり、
L2が、−O−、−S−、−N(R’)−、−CR’=C(R’)−、−C≡C−、COO、CONR’、NR’COまたは−CO−であり、
R2が、H、C1〜6脂肪族(ここで、前記C1〜10脂肪族の0〜2個のメチレン単位はO、N(C1〜3アルキル)またはNHで必要に応じて置き換えられている)、−(C1〜4アルキル)−(C3〜6シクロアルキル);−(C1〜4アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル);−(C1〜4アルキル)−フェニル、−(C1〜4アルキル)−(O、NもしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール)
である、請求項1に記載の化合物。 - nが1であり、R1がフェニルであり、Lが−C(O)NH−であり、J1が−(V2)m−Q3である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり、V2が−O−、−NH−またはSであり、Q3がフェニルまたはピリジニルである、請求項31に記載の化合物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む、患者における癌を治療するための組成物。
- 追加の治療剤が、前記患者にさらに投与され、前記追加の治療剤が、DNA損傷因子であり、および治療される疾患に適しており;前記追加の治療剤が、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形の一部として前記組成物と別個に投与されることを特徴とする、請求項35に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、選択された化学療法または放射線治療である、請求項36に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、代謝拮抗物質、アルキル化剤、アルキルスルホネート、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項36に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、電離放射線、白金酸塩剤、トポI阻害剤、トポII阻害剤、または抗生物質から選択される、請求項38に記載の組成物。
- 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクおよびアロプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンおよびベロテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフル、カルモフル、フロクスウリジン、シタラビン、ゲンシタビン、アザシチジンおよびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレスルファン、カルボコン、チオTEPA、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項39に記載の組成物。
- 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポI阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカンから選択され、前記トポII阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲンシタビン、6−メルカプトプリン、または5−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、アルキルスルホネート、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレプトマイセスファミリーから選択される、請求項40に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、白金酸塩剤または電離放射線である、請求項39に記載の組成物。
- 前記癌が、以下の癌:口腔:頬腔、唇、舌、口腔、咽頭;心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞または類表皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、胞巣状(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、咽頭、腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋腫)、膵臓(管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(small bowel or small instestines)(腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(large bowel or large intestines)(腺腫、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸、結腸−直腸(colon−rectum)、結腸直腸(colorectal);直腸、尿生殖路:腎臓(腺腫、ウィルム腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺腫)、前立腺(腺腫、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーム(肝細胞癌)、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆管経路;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希突起グリオーマ、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性腺癌、粘液性腺癌、未分類癌]、顆粒膜−髄膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺腫、線維肉腫、メラノーマ)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋腫)、ファロピウス管(癌)、乳房;皮膚:悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑(moles dysplasitc nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬;甲状腺:乳頭状甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌腫、甲状腺癌、髄質甲状腺癌腫、多発性内分泌腺腫2A型、多発性内分泌腺腫2B型、家族性髄質甲状腺癌腫、褐色細胞腫、傍神経節腫;ならびに副腎:神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項35から42のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記癌が、肺癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項43に記載の組成物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌細胞における細胞死を促進するための組成物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を含む、DNA損傷からの細胞修復を予防するための組成物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を含む、生物学的試料におけるATRを阻害するための組成物。
- 前記生物学的試料が細胞である、請求項47に記載の組成物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を含む、DNA損傷因子に細胞を感作させるための組成物。
- 前記細胞が、ATMシグナル伝達カスケードにおける欠陥を有する癌細胞である、請求項35から49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1またはH2AXの1種または複数種の変化した発現または活性である、請求項50に記載の組成物。
- 前記細胞が、DNA損傷腫瘍遺伝子を発現する癌細胞である、請求項35から49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記癌細胞が、K−Ras、N−Ras、H−Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、サイクリンE、サイクリンAおよびRbの1種または複数種の変化した発現または活性を有する、請求項52に記載の組成物。
- 放射線増感剤または化学療法増感剤としての使用のための組成物であって、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 癌を治療するための単一剤(単剤療法)としての使用のための組成物であって、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- DNA損傷応答(DDR)欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための組成物であって、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記欠陥が、ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、またはH2AXの突然変異または欠失である、請求項56に記載の組成物。
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