JP2011157397A - 抗igf1r治療について患者を予め選択するためのバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、IGF1R抑制性の抗癌治療に応答する見込みのある癌を有する患者を処置するための方法に加えて、そのような患者を同定するための方法を提供する。本発明の方法により同定された患者は、抗体、低分子抑制因子およびアンチセンス核酸を含むいくつかの公知のIGF1R抑制性因子のうちのいずれかにより処置され得る。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗癌治療について患者を選択するための方法に関する。
ソマトメジンとしても公知のインスリン様増殖因子は、インスリン様増殖因子−I(IGF−I)およびインスリン様増殖因子−II(IGF−II)を含む(非特許文献1および非特許文献2)。これらの増殖因子は、腫瘍細胞を含め、様々な細胞型に対してマイトジェン活性を発揮し(非特許文献3)、この活性の発揮は、インスリン様増殖因子受容体−1(IGF1R)と命名された共通の受容体に結合することによる(非特許文献4)。IGFとIGF1Rとの相互作用は、この受容体の自己リン酸化をチロシン残基上で引き起こすことにより上記受容体を活性化する(非特許文献5)。いったん活性化されると、IGF1Rは、次に細胞内の標的をリン酸化し、細胞のシグナル伝達経路を活性化する。この受容体活性化は、腫瘍細胞の増殖および生存の刺激に重要である。従って、IGF1R活性の抑制は、ヒト癌の増殖および他の増殖性疾患を処置または予防するための貴重な可能性のある方法を表す。
現在、IGF1Rを標的とするいくつかの公知の抗癌治療薬が存在する。例えば、抗IGF1R抗体は、Schering Corp(特許文献1を参照のこと);Pfizer(特許文献2または特許文献3を参照のこと);Pierre Fabre medicament(特許文献4を参照のこと)、Pharmacia Corp.(特許文献5を参照のこと)、Immunogen,Inc.(特許文献6を参照のこと)、Hoffman La Roche(特許文献7を参照のこと)およびImclone Systems Inc.(IMC−A12;非特許文献12を参照のこと)により所有されている。さらに、Novartisは、Biotech Research Ventures PTE Ltd(特許文献8を参照のこと)が所有しているように、低分子IGFR抑制因子であるNVP−ADW−742(特許文献9を参照のこと)を所有している。Antisense Therapeutics Ltd.も、IGF1Rの発現を抑制するアンチセンス治療薬であるATL−1101を所有している。
IGF1Rの機能および/または発現を減少させる因子は、ある癌患者の処置において有効である。しかしながら、一部の癌患者はそのような処置に応答しないかもしれないことが、予期される。
本発明は、とりわけ、感知可能なレベルのIGF−IIおよび/またはリン酸化されたIRS−1(インスリン受容体基質−1)を発現する腫瘍を有する患者を予め選択し、その結果として上記患者におけるIGF1Rを標的とする治療薬に対する応答の見込みを増加させることにより、癌を処置するための方法を提供する。
(a)以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知の腫瘍を有する患者または患者集団を選択する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R;および
(b)上記患者に治療上有効な量のIGF1R抑制性因子を投与する工程
を包含する方法を提供する。
(a)以下のもののうちの一つ以上を発現している腫瘍を有する患者を選択する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R;および
(b)上記患者に治療上有効な量のIGF1R抑制性因子を投与する工程
を包含する方法を含む。本発明の一実施形態では、上記癌は、膀胱癌、ウィルムス癌、骨癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫および血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍からなる群から選択される。本発明の一実施形態では、上記因子は、ヒトIGF1Rに特異的に結合し、かつ、以下のものからなる群から選択されるメンバーである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される:(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;ならびに(iv)配列番号46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された単鎖抗体(scfv);あるいは(v)
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1Rの発現;および/あるいは
(b)上記患者の腫瘍が以下のもののうちの一つ以上を発現するかどうかを決定する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1Rの発現;ならびに
(c)上記患者の腫瘍が(i)〜(vi)のうちの一つ以上を発現することが既知である場合および/または上記患者の腫瘍が(i)〜(vi)のうちの一つ以上を発現する場合、IGF1R抑制性因子を上記治療として選択する工程を包含する、方法を提供する。本発明の一実施形態では、上記因子は、ヒトIGF1Rに特異的に結合し、かつ、以下のものからなる群から選択されるメンバーである、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントからなる群から選択される:(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含む、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは(iv)配列番号46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離された単鎖抗体(scfv);あるいは(v)
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R
のうちの一つ以上を発現する腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者または患者集団を処置するためのIGF1R因子またはその薬学的に許容可能な組成物の使用を対象視聴者に促す工程を包含する、上記抑制性因子またはその薬学的組成物についての広告方法も提供する。
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R
のうちの一つ以上を発現している腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者を処置することが指示されることを記載する、製造物も提供する。
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R
のうちの一つ以上を発現している腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者を処置することが指示されることを記載する、方法も提供する。
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R;および/あるいは
(b)上記患者が、以下のもののうちの一つ以上を発現する腫瘍を有するかどうかを決定する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R
を包含する、方法も提供する。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
癌を有する患者における腫瘍を処置するための方法であって、以下の工程:
(a)以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知の腫瘍を有する患者または患者集団を選択する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R;および
(b)該患者に治療上有効な量のIGF1R抑制性因子を投与する工程
を包含する、方法。
(項目2)
項目1に記載の方法であって、ここで、前記癌は、膀胱癌、ウィルムス癌、骨癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫および血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍からなる群から選択される、方法。
(項目3)
項目1に記載の方法であって、ここで、前記因子は:
(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(iv)配列番号46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された単鎖抗体(scfv);あるいは
(v)
(項目4)
項目3に記載の方法であって、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下:
(i)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45および73〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖;
(ii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44および58〜72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖;
(iii)受託番号PTA−2792、PTA−2788、PTA−2790、PTA−2791、PTA−2789またはPTA−2793でAmerican Type Culture Collectionに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体;
(iv)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域および/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(v)受託番号PTA−5220でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号PTA−5214またはPTA−5216でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
(項目5)
項目1に記載の方法であって、ここで、IRS−1またはIGF1Rにおけるチロシンのリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ELISAまたはフローサイトメトリー解析により決定される、方法。
(項目6)
項目1に記載の方法であって、ここで、IGF−IIの発現は、ウェスタンブロット解析、ELISA、定量的PCRによるかまたはノーザンブロット解析により決定される、方法。
(項目7)
項目1に記載の方法であって、ここで、IGF1Rの発現は、ウェスタンブロット解析またはELISAにより決定される、方法。
(項目8)
癌を有する患者における腫瘍を処置するための方法であって、以下の工程:
(a)以下のもののうちの一つ以上を発現している腫瘍を有する患者を選択する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R;および
(b)該患者に治療上有効な量のIGF1R抑制性因子を投与する工程
を包含する、方法。
(項目9)
項目8に記載の方法であって、ここで、前記癌は、膀胱癌、ウィルムス癌、骨癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫および血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍からなる群から選択される、方法。
(項目10)
項目8に記載の方法であって、ここで、前記因子は:
(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(iv)配列番号46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された単鎖抗体(scfv);あるいは
(v)
(項目11)
項目10に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下:
(i)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45および73〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖;
(ii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44および58〜72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖;
(iii)受託番号PTA−2792、PTA−2788、PTA−2790、PTA−2791、PTA−2789またはPTA−2793でAmerican Type Culture Collectionに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体;
(iv)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域および/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(v)受託番号PTA−5220でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号PTA−5214またはPTA−5216でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
(項目12)
項目8に記載の方法であって、ここで、IRS−1またはIGF1Rにおけるチロシンのリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ELISAまたはフローサイトメトリー解析により決定される、方法。
(項目13)
項目8に記載の方法であって、ここで、IGF−IIの発現は、ウェスタンブロット解析、ELISA、定量的PCRによるかまたはノーザンブロット解析により決定される、方法。
(項目14)
項目8に記載の方法であって、ここで、IGF1Rの発現は、ウェスタンブロット解析またはELISAにより決定される、方法。
(項目15)
腫瘍を有する患者または患者集団についての治療を選択するための方法であって、以下の工程:
(a)該患者の腫瘍が、以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知であるかどうかを決定する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R;ならびに
(b)該患者の腫瘍が以下のもののうちの一つ以上を発現するかどうかを決定する工程:(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R;ならびに
(c)該患者の腫瘍が(i)〜(vi)のうちの一つ以上を発現することが既知である場合、および/または該患者の腫瘍が(i)〜(vi)のうちの一つ以上を発現する場合、IGF1R抑制性因子を該治療として選択する工程
を包含する、方法。
(項目16)
項目15に記載の方法であって、ここで、前記因子は:
(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(iv)配列番号:46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された単鎖抗体(scfv);あるいは
(v)
(項目17)
項目16に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下:
(i)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45および73〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖;
(ii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44および58〜72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖;
(iii)受託番号PTA−2792、PTA−2788、PTA−2790、PTA−2791、PTA−2789またはPTA−2793でAmerican Type Culture Collectionに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体;
(iv)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域および/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(v)受託番号PTA−5220でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号PTA−5214またはPTA−5216でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
(項目18)
項目12に記載の方法であって、ここで、IRS−1またはIGF1Rにおけるチロシンのリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ELISAまたはフローサイトメトリー解析により決定される、方法。
(項目19)
項目12に記載の方法であって、ここで、IGF−IIの発現は、ウェスタンブロット解析、ELISA、定量的PCRによるかまたはノーザンブロット解析により決定される、方法。
(項目20)
項目12に記載の方法であって、ここで、IGF1Rの発現は、ウェスタンブロット解析またはELISAにより決定される、方法。
(項目21)
IGF1R抑制性因子またはその薬学的に許容可能な組成物を広告するための方法であって、以下:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1Rのうちの一つ以上を発現する腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者または患者集団を処置するための該因子またはその薬学的組成物の使用を対象視聴者に促す工程
を包含する、方法。
(項目22)
項目21に記載の方法であって、ここで、前記因子は:
(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(iv)配列番号46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された単鎖抗体(scfv);あるいは
(v)
(項目23)
項目22に記載の方法であって、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下:
(i)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45および73〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖;
(ii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44および58〜72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖;
(iii)受託番号PTA−2792、PTA−2788、PTA−2790、PTA−2791、PTA−2789またはPTA−2793でAmerican Type Culture Collectionに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体;
(iv)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域および/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;ならびに/あるいは
(v)受託番号PTA−5220でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号PTA−5214またはPTA−5216でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
(項目24)
IGF1R抑制性因子および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物とラベルとを一緒に包装されて含む製造物であって、該ラベルは、該因子または薬学的組成物が、以下:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R
のうちの一つ以上を発現している腫瘍または発現することが既知の腫瘍を有する患者を処置することが指示されることを記載する、製造物。
(項目25)
項目24に記載の物であって、ここで、前記因子は:
(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(iv)配列番号46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された単鎖抗体(scfv);あるいは
(v)
(項目26)
項目25に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下:
(i)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45および73〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖;
(ii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44および58〜72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖;
(iii)受託番号PTA−2792、PTA−2788、PTA−2790、PTA−2791、PTA−2789またはPTA−2793でAmerican Type Culture Collectionに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体;
(iv)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域および/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(v)受託番号PTA−5220でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号PTA−5214またはPTA−5216でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
(項目27)
IGF1R抑制性因子またはその薬学的組成物を製造するための方法であって、該因子またはその薬学的組成物と、ラベルとを包装材中で組み合わせる工程を包含し、該ラベルは、該因子または薬学的組成物が、以下:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R
のうちの一つ以上を発現している腫瘍もしくは発現することが既知の腫瘍を有する患者を処置することが指示されることを記載する、方法。
(項目28)
項目27に記載の方法であって、ここで、前記因子は:
(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(iv)配列番号46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された単鎖抗体(scfv);あるいは
(v)
(項目29)
項目28に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下:
(i)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45および73〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖;
(ii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44および58〜72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖;
(iii)受託番号PTA−2792、PTA−2788、PTA−2790、PTA−2791、PTA−2789またはPTA−2793でAmerican Type Culture Collectionに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体;
(iv)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域および/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(v)受託番号PTA−5220でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号PTA−5214またはPTA−5216でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
(項目30)
IGF1R抑制性因子に応答する見込みのある腫瘍を有する患者を同定するための方法であって、以下の工程:
(a)該患者が、以下のもののうちの一つ以上を発現することが既知の腫瘍を有するかどうかを決定する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R;および/あるいは
(b)該患者が、以下のもののうちの一つ以上を発現している腫瘍を有するかどうかを決定する工程:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−II;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1R
を包含する、方法。
(項目31)
項目30に記載の方法であって、ここで、前記因子は:
(i)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRおよび/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域に由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(ii)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45または73〜98のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;
(iii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44または58〜72のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンに由来する一つ以上のCDRを含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(iv)配列番号46〜51からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された単鎖抗体(scfv);あるいは
(v)
(項目32)
項目31に記載の方法であって、ここで、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下:
(i)配列番号2、4、6、8、19〜28、35〜38、43、45および73〜98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン重鎖;
(ii)配列番号10、12〜18、29〜34、39、40、41、42、44および58〜72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫グロブリン軽鎖;
(iii)受託番号PTA−2792、PTA−2788、PTA−2790、PTA−2791、PTA−2789またはPTA−2793でAmerican Type Culture Collectionに寄託されているハイブリドーマにより産生される、単離された抗体;
(iv)配列番号8のアミノ酸20〜アミノ酸128を含む軽鎖可変領域および/または配列番号10のアミノ酸20〜アミノ酸137を含む重鎖可変領域を含み、ヒトIGF1Rに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント;あるいは
(v)受託番号PTA−5220でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン軽鎖、および受託番号PTA−5214またはPTA−5216でAmerican Type Culture Collectionに寄託されている細胞株中に含まれるプラスミドによりコードされている免疫グロブリン重鎖を含む、単離された抗体
を含む、方法。
(項目33)
項目30に記載の方法であって、ここで、IRS−1またはIGF1Rにおけるチロシンのリン酸化は、ウェスタンブロット解析、ELISAまたはフローサイトロメトリー解析により決定される、方法。
(項目34)
項目30に記載の方法であって、ここで、IGF−IIの発現は、ウェスタンブロット解析、ELISA、定量的PCRによるかまたはノーザンブロット解析により決定される、方法。
(項目35)
項目30に記載の方法であって、ここで、IGF1Rの発現は、ウェスタンブロット解析またはELISAにより決定される、方法。
本発明は、癌を処置するための方法またはIGF1R抑制性因子に応答する見込みのある癌を有する患者を同定するための方法を提供する。上記方法は、特に、IGF1R抑制性抗癌治療の患者への投与が有効であるという可能性を増加させるために、有用である。
用語「IGF1R」、「IGFR1」、「インスリン様増殖因子受容体−I」および「インスリン様増殖因子受容体、I型」は、当該分野において周知である。IGF1Rは任意の生物体に由来し得るが、IGF1Rは、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジまたはイヌ)および最も好ましくはヒトに由来する。代表的なヒトIGF1R前駆体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、X04434またはNM_000875というGenbank登録番号を有する。上記前駆体の切断(例えば、アミノ酸710位とアミノ酸711位との間)は、会合して成熟した受容体を形成する、αサブユニットおよびβサブユニットを生じる。
用語「IGF1R抑制性因子」は、(研究者、医師または獣医師のような)投与者により求められる、組織、系、被験体、または患者における生物学的応答または医学的応答(癌の徴候、症状および/もしくは臨床的徴候(例えば、腫瘍増殖)の任意の測定可能な軽減、ならびに/または癌の予防、任意の程度への進行もしくは転移の遅延または停止を含む)を誘発し得る、IGF1Rの発現、リガンド結合、キナーゼ活性または任意の他の生物学的活性を減少させる任意の物質を含む。
(1)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCA(γ4)−
寄託名称:“15H12/19D12 HCA(γ4)”
ATCC登録番号:PTA−5214
(2)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCB(γ4)−
寄託名称:”15H12/19D12 HCB(γ4)”
ATCC登録番号:PTA−5215
(3)CMVプロモーター−15H12/19D12 HCA(γ1)−
寄託名称:”15H12/19D12 HCA(γl)”;
ATCC登録番号:PTA−5216
(4)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCC(κ)−
寄託名称:”15H12/19D12 LCC(κ)”;
ATCC登録番号:PTA−5217
(5)CMVプロモーター−15Hl2/19D12 LCD(κ)−
寄託名称:”15Hl2/19D12 LCD(κ)”;
ATCC登録番号:PTA−5218
(6)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCE(κ)−
寄託名称:”15H12/19D12 LCE(κ)”;
ATCC登録番号:PTA−5219
(7)CMVプロモーター−15H12/19D12 LCF(κ)−
寄託名称:”15H12/19D12 LCF(κ)”;
ATCC登録番号:PTA−5220。
任意の適切な方法が、IGF1Rを抑制するための望ましい生物学的性質を有する抗体を誘発するために用いられ得る。マウス、齧歯動物、霊長類動物、ヒトなどのような様々な哺乳類宿主からモノクローナル抗体(mAb)を調製することが望ましい。そのようなモノクローナル抗体を調製するための技術の説明は、例えば、Stitesら編集、「BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY」、第4版、Lange Medical Publications、Los Altos、CA、およびその中に引用されている参考文献;HarlowおよびLane著、「ANTIBODIES:A LABORATORY MANUAL」、CSH Press、1988年;Goding著、「MONOCLONAL ANTIBODIES:PRINCIPLES AND PRACTICE」、第2版、Academic Press、New York、NY.、1986年中に見出され得る。従って、モノクローナル抗体は、当業者に周知の多様な技術により得られ得る。典型的には、望ましい抗原で免疫された動物由来の脾臓細胞は、(一般的には骨髄腫細胞との融合により)不死化される。KohlerおよびMilstein著、Eur.J.Immunol.、1976年、第6巻、p.511−519を参照のこと。代替的な不死化の方法は、エプスタイン−バーウイルス、癌遺伝子、もしくはレトロウイルス、または当該分野で公知の他の方法による形質転換を含む。例えば、Doyleら著、「CELL AND TISSUE CULTURE:LABORATORY PROCEDURES」、1994年版および定期増刊号、John Wiley and Sons、New York、NY.を参照のこと。単一の不死化された細胞から生じたコロニーは、上記抗原に対する望ましい特異性および親和性を有する抗体の産生に関してスクリーニングされ、そして、そのような細胞により産生されるモノクローナル抗体の収量は、脊椎動物宿主の腹膜腔への注入を含む様々な技術により増強され得る。あるいは、例えば、Huseら著、Science、1989年、第246巻、p.1275−1281により概説されている一般的なプロトコルに従って、ヒトB細胞由来のDNAライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体またはその結合性フラグメントをコードするDNA配列を単離し得る。改変された抗体は、例えば、免疫グロブリン鎖をコードするDNA内に(例えば、従来の組換えの生物学的技術の使用によって)変異を導入することにより産生され得る。
本発明の方法は、腫瘍細胞が以下の特徴のうちの一つ以上を有するかどうかを決定する工程を包含する:
(i)896位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(ii)612位チロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iii)任意のチロシンにおけるIRS−1のリン酸化;
(iv)IGF−IIの発現;
(v)任意のチロシンにおけるIGF1Rのリン酸化;または
(vi)IGF1Rの発現。
一実施形態では、IGF1R抑制性因子は、患者に「治療上有効な投与量」または「治療上有効な量」で投与される。上記「治療上有効な投与量」または「治療上有効な量」は、好ましくは、疾患または状態(例えば、腫瘍増殖)を任意の程度まで(すなわち、処置されていない被験体と比較して、好ましくは少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、なお一層より好ましくは少なくとも約60%、そしてなお一層より好ましくは少なくとも約80%〜100%)抑制する。本発明の一実施形態では、用語「治療上有効な量」または「治療上有効な投与量」は、投与者(例えば、研究者、医師または獣医師)によって求められる組織、系、被験体または宿主における生物学的応答または医学的応答(これは、癌の徴候、症状および/もしくは臨床的徴候(例えば、腫瘍増殖)の測定可能な緩和、ならびに/または癌の予防、任意のグレードへの進行もしくは転移の遅延もしくは停止を包含する)を惹起するIGF1R抑制性因子(例えば、抗IGF1R抗体またはその抗原結合性フラグメント)量またはIGF1R抑制性因子投与量を意味する。。IGF1R阻害性因子が癌を抑制する能力は、ヒト腫瘍中での効力を予測する動物モデルシステムにおいて評価され得る。あるいは、効力は、本発明の処置または任意のその成分がインビトロで腫瘍細胞増殖を抑制する能力を当業者に周知のアッセイにより調べることにより評価され得る。当業者は、被験体の大きさ、被験体の症状の重症度、および選択された特定の組成物または投与経路のような要因に基づいて、そのような量を決定し得る。
IGF1R抑制性因子は、悪性細胞のような任意の細胞の増殖(growth)または繁殖(proliferation)を、インビトロ(例えば、細胞培養物中)またはインビボ(例えば、IGF1Rの上昇した発現もしくは活性によるかまたはそのリガンド(例えば、IGF−IまたはIGF−II)の上昇した発現により媒介される疾患に罹患している被験体の体内)のいずれかで抑制または減少させるために用いられ得る。そのような細胞の増殖または繁殖の抑制または減少は、上記細胞を上記IGF1R抑制性因子と接触させることにより達成され得る。
IGF1R抑制性因子は、インビボでの患者への投与に適切な薬学的に許容されたキャリアと共に、薬学的組成物に組み込まれ得る。本発明の範囲は、(例えば、経口注入、眼注入、局所性注入、肺注入(吸入)、腫瘍内注入、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射を含む)任意の経路により被験体に投与されるのに適切な薬学的組成物を含む。
本発明のキットおよび製造物は、薬学的処方物(より好ましくは、丸剤、散剤、注入可能な液剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤または坐剤のような薬学的な投薬形態の)中に(好ましくは薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせた)IGF1R抑制性因子を含む。例えば、Gilmanら編集、(1990),「The Pharmacological Bases of Therapeutics」、第8版、Pergamon Press;および「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、前出、Easton,Penn.;Avisら編集、「Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications」、Dekker,New York、1993年;Liebermanら編集、「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets」、Dekker,New York、1990年;およびLiebermanら編集、「Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems」、Dekker,New York.、1990年を参照のこと。
初めに腫瘍組織の体重を量り、次いでドライアイス上の予め冷やしておいた粉末化装置で腫瘍組織を粉末化して細かい粉にした。腫瘍粉末をチューブに移し、そして4.5×の体積の緩衝液A(すなわち、100mgの組織あたり450μlの緩衝液A)を添加した。上記試料を30秒間超音波破砕し、0.5×体積の緩衝液B(すなわち、100mgの組織粉末あたり50μlの緩衝液Bを添加)を添加した。次いで、氷上での30分間のインキュベーションの後、試料を13,000rpmで20分間4℃にて遠心した。上澄みを回収し、そして上記溶解産物のタンパク質濃度をBio−Radアッセイにより決定した。
細胞を一回PBS中にて洗浄し、50mMのHepes、pH7.4、150mMのNaCl、10%のグリセロール、1%のTriton X−100、1.5mMのMgCl2、2mMのNa3VO4、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete TM、Roche Diagnostics GmbH;Mannheim、Germany)を含む緩衝液中に溶解させた。氷上での30分間のインキュベーションの後、試料を13,000rpmで10分間4℃にて回転させた。上澄みを回収し、そして上記溶解産物のタンパク質濃度をBio−Radアッセイにより決定した。
細胞溶解産物または腫瘍溶解産物の等量をSDS−PAGEにより分離し、ニトロセルロースフィルターへ写し、望ましい抗体でプローブし、そしてECL(Amersham;Piscataway、NJ)により可視化した。IGFR検出用抗体およびIRS−1検出用抗体を、Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz、CA)から入手した。ホスホ−IRS1[pY896]に対する抗体およびホスホ−IRS1[pY612]に対する抗体を、Biosource(Camarillo、CA)から入手した。
様々な細胞株に由来する細胞を、10%のFBSを含む培地中にてT−175プレート内に播種した。細胞を接着させた後、培地を無血清培地へ変えた。培地を回収し、全ての残屑をスピンダウンし、そして上澄みを凍結乾燥させた。上記プレート上の細胞をトリプシン処理し、そして計数した。各々の凍結乾燥させた上澄み試料に水を添加した(1ml/2×107個の細胞)。IGF−IIを、DSLから入手したIGF−II ELISAキット(DSL−10−2600)を用いて測定した。IGF−IIの量を標準曲線により決定し、そして1×106個の細胞あたりのIGF−IIのナノグラムとして報告した。
RNAを腫瘍試料から作製し、そしてcDNAを合成した。IGF−IIの発現を、20ngのcDNA試料について、特異的プローブおよび特異的プライマーを用いた蛍光発生性5’−ヌクレアーゼPCRアッセイ(Fluorogenic 5’−nuclease PCR assay)において、ABI Prism 7700 Sequence Detection System(Applied Biosystems;Foster City、CA)を用いて解析した。CTの数を、全ての試料中のユビキチン(参考遺伝子)のmRNAの発現を決定することにより正規化した。
IGF2/フォワード:AGGAGCTCGAGGCGTTCAG(配列番号102)
IGF2/リバース:GTCTTGGGTGGGTAGAGCAATC(配列番号103)
プローブ:AGGCCAAACGTCACCGTCCCC(配列番号104)
(マウスにおける異種移植片モデル)
Matrigel中の400万個〜500万個のヒト腫瘍細胞(H322、H838、A2780、ES2、MCF7、SW−527、SK−N−AS、SK−N−MC)を皮下的に各ヌードマウスに接種した。上記腫瘍の大きさが少なくとも約50mm3に達したときに19D12/15H12 LCF/HCA処置を開始し、そして一週あたり二回の投薬を続行した。19D12/15H12 LCF/HCAを各ヌードマウスの腹腔内に、0.004mg/マウス、0.02mg/マウス、0.1mg/マウスまたは0.5mg/マウスで注入した。腫瘍体積をLabcatにより測定した。
12対の正常のヒト肺組織試料および癌性のヒト肺組織試料を患者から得た。細胞溶解産物を上記組織試料から調製し、そしてウェスタンブロット解析、上記の通りの抗ホスホ−IRS1[pY896]抗体を用いた染色に供した。IRS−1全体も抗IRS抗体を用いた染色により測定した。
19D12/15H12 LCF/HCA抗体のインビボでの効力を評価するために、ヒト腫瘍異種移植片を保有するヌードマウスに上記抗体またはアイソタイプ対照を投与し、そして上記の通りの期間にわたって腫瘍体積を評価した。
正常の卵巣組織試料および結腸直腸組織試料ならびに癌性の卵巣組織試料および結腸直腸組織試料を多発性癌患者から得た。IGF−IIのmRNA発現のレベルを上記の通りのTaqman解析により評価した。各卵巣組織試料中のIGF−IIのmRNA発現のレベルを図4に示し、そして各結腸直腸組織試料中のIGF−IIのmRNA発現のレベルを図5に示す。これらの実験では、卵巣腫瘍試料のうちの20%が正常の卵巣組織試料と比較してIGF−IIのmRNAを過剰発現することが見出された。結腸直腸試料のうちの53%が隣接する正常の結腸直腸試料と比較してIGF−IIのmRNAを過剰発現することが見出された。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20140314 |
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RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150115 |