TWI376233B - Biomarkers for pre-selection of patients for anti-igf1r therapy - Google Patents

Description

1376233 九、發明說明： 相關專利之交又參考資料 本申請案i張2004年12月3日申請之美國臨時專利申請 案第60/633,156號之權利，將其全文以引用的方式併於本文 中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作選擇適用於抗癌症療法之病患之方 法。

【先前技術】 類胰島素生長因子（Insulin-like growth factors)也稱為體 制素（Somatomedins)，其包括類姨島素生長因子-I(IGF-I， insulin-like growth factor-I)及類胰島素生長因子-II(IGF-II， insulin-like growth factor-II)(Klapper 等人，（1983) Endocrinol. 112 : 2215 及 Rinderknecht 等人，（1978) Febs. Lett. 89 : 283)。此等生長因子藉由結合至稱為類胰島素生 長因子受體-1 (IGF1R, insulin-like growth factor receptor-1)之共同受體（Sepp-Lorenzino, (1998) Breast Cancer Research and Treatment 47 : 235)對許多細胞類型施 加有絲分裂活性，包括腫瘤細胞（1^〇&111&>%(1992)81\<[· Cancer 65 : 311)。IGFs與IGF1R之交互作用藉由引發受體於 酪胺酸基團的自體磷酸化而活化受體（Butler等人，（1998) Comparative Biochemistry and Physiology 121 : 19)。一但 受到活化，IGF 1R轉而填酸化細胞内目標而活化細胞的訊息 傳導途徑。此受體活化對於腫瘤細胞生長及存活為必須。 106277.doc . 6 - ⑧: 1376233 所以’ IGF 1R活性之抑制代表用以治療或預防人類癌症生長 及其他增殖性疾病之一種有用的可能方法。 幾項證據指出IGF-I、IGF-II及其受體為惡性表現型之重 要調控子》已發現IGF-I之血漿濃度為前列腺癌危險之最強 預測法（Chan等人’（1998) Science 279 : 563)且類似的流行 病學研究強烈地關聯血漿IGF-I濃度與乳癌、結腸癌及肺癌 危險。

已證實類胰島素生長因子受體-I之過度表現於數種癌症 細胞株及腫瘤組織中。IGF 1R過量表現於40%之所有乳癌細 胞株中（Pandini等人，（1999) Cancer Res. 5 : 1935)及於 15%

之肺癌細胞株中。於乳癌腫瘤組織中，相較於正常組織， IGF 1R過量表現6-14倍及IGF1R呈現2-4倍高的激酶活性 (Webster 等人，（1996) Cancer Res. 56: 2781及 Pekonen等 人 ’（1998) Cancer Res· 48 : 1343)。90%之結腸直腸癌組織 切片表現升高的IGF 1R量，其中IGF 1R表現的程度與疾病的 嚴重性有關聯。相較於正常子宮頸外細胞，原發性子宮頸 癌細胞培養及子宮頸癌細胞株之分析分別顯示IGF 1R之3-及 5倍過度表現（Steller 等人，（1996) Cancer Res. 56: 1762)。 在滑液肉瘤細胞中IGF 1R之表現也與侵略的表現型有關聯 (即轉移及高增殖速率；Xie等人，（1999) Cancer Res. 59 : 3588)°

目前，有數種已知的抗癌症療法針對IGF 1R。例如，由 先靈公司（Schering Corp)(見世界專利WO 2003/100008);輝 瑞藥廠（Pfizer)(見世界專利WO 2002/53596或WO 106277.doc

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2004/71529);皮耶法柏（Pierre Fabre)製藥（見世界專利WO 2003/59951)、Pharmacia Corp.(見 WO 2004/83248)， Immunogen, Inc.(見 WO 2003/106621)，羅氏藥薇 (Hoffman-La Roche)(見世界專利 WO 2004/87756)及英克隆 系統生化製藥（Imclone Systems Inc.)(IMC-A 12 ;見 Burtrum 等人，Cancer .Research 63 : 8912-8921(2003))擁有的抗 •IGF1R抗體。此外，如同生技研究企業私人有限公司 (Biotech Research Ventures PTE Ltd)(見世界專利 WO 2003/39538)，諾華藥廠（Novartis)也擁有小分子IGFR抑制劑 --NVP-ADW-742 (見世界專利WO 2002/92599)。反意義核酸 治療有限公司（Antisense Therapeutics Limited)也擁有抑制 IGF1R表現的反意義療法-ATL-1101。

降低IGF 1R功能及/或表現之藥物有效於治療某些癌症病 患。然而，預期一部份癌症病患可能不會對此治療有反應。 所以，於技藝中存在需要確認最可能對一或多種針對IGF1R 的抗癌症療法有反應的特定癌症族群及/或特定癌症病患 之方法。 【發明内容】 本發明特別提供用以治療癌症的方法，藉由預選腫瘤表 現相當可觀的IGF-II及/或磷酸化的胰島素受體受質-1 (IRS-1，insulin receptor substrate-1)量之病患’因而增加病 患對針對IGF 1R的療法反應的可能性。 本發明提供用以治療病患腫瘤的方法，其包含（a)選擇病 患或病患族群，其具有已知表現下列一或多者之腫瘤： 106277.doc

1376233 (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上； (ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上； (iii) IRS-1磷酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ； (v) IGF1R磷酸化於任何酪胺酸上；或 (vi) IGF1R ;及 (b)給予該病患治療有效量之IGF1R抑制性藥物。

本發明包含用以治療病患腫瘤之方法，其包含：（a)選擇 病患具有表現下列一或多者之腫瘤： ⑴ IRS-1磷酸化於酪胺酸896上； (ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上； (iii) IRS-1填酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ； (v) IGF1R碟酸化於任何酪胺酸上；或 (vi) IGF1R ;及

(b)給予該病患治療有效量之IGF 1R抑制性藥物。於本發 明的一個具體實施例中’癌症係由膀胱癌、威爾斯氏癌 (Wilm's cancer)、骨癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌 (NSCLCN，non-small Cell Lung Cancer)、結腸癌、直腸癌、 結腸直腸癌、子宮内膜癌、多發性骨髓瘤、雌激素受體陽 性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、子宮頸癌、滑液肉瘤、印 巢癌、胰臟癌、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤 (Rhabdomyosarcoma)、骨肉瘤（Osteosarcoma)及腸血管活性 多胜分泌腫瘤（Vasoactive intestinal peptide secreting 106277.doc 1376233

tumors)組成的族群選出β於本發明的一個具體實施例中， 藥物係由專一地結合至人類IGF1R^分離的抗體或其抗原 結合片段組成的族群選出且為由⑴專一地結合至人類 IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段，其包含有一或多個 來自包含SEQ ID NO : 8之胺基酸20-128的輕鏈可變區域的 CDRs及/或一或多個來自包含seQ ID NO : 10之胺基酸 20-137的重鏈可變區域的CDRs; (ii)分離的抗體或其抗原結 合片段，其包含一或多個來自包含SEQ ID NO : 2、4、6、 8、19-28、35-38、43、45或73-98之胺基酸序列的重鏈免疫 球蛋白的CDRs ; (iii)分離的抗體或其抗原結合片段，其包 含一或多個來自包含SEQ ID NO : 10、12-18、29-34、39、 40、41、42、44或58-72之胺基酸序列的輕鏈免疫球蛋白的 CDRs ;及（iv)分離的單鏈抗體（scfv)，其包含有由SEQ ID NOs : 46-51組成的族群選出的胺基酸序列；或 (v)

106277.doc • 10·

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結合片段包含有：⑴分離的免疫球蛋白重鏈，其包含由SEQ ID NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、43、45 及 73-98 組成 的族群選出的胺基酸序列；（ii)分離的免疫球蛋白輕鏈，其

包含由 SEQ ID NO : 10、12-18 ' 29-34、39、40、41、42、 44及5 8-72組成的族群選出的胺基酸序列；（iii)由在美國菌 種保藏中心（American Type Culture Collection)以寄存編號 PTA-2792、PTA-2788、PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789

或PTA-2793寄存之融合瘤製造的分離抗體；（iv)專一地結合 至人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段，其包含包含 SEQ ID NO: 8之胺基酸20-128的輕鏈可變區域及/或包含 SEQ ID NO : 10之胺基酸20-137的重鏈可變區域；及/或⑺ 分離的抗體’其包含由在美國菌種保藏中心以寄存編號 PTA-5220寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白輕鏈 及由在美國菌種保藏中心以寄存編號pTA_5214或PTA-5216 寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白重鏈。於本發 明的具體實施例中，在IRS-1或IGF 1R上酪胺酸的碟酸化係 由西方墨點分析法、ELISA或流式細胞儀分析法決定。於 本發明的具體實施例中’ IGF-II之表現係由西方墨點分析 106277.doc . π . ⑧ 1376233 法、ELISA、定量PCR或藉由北方墨點分析法決定。於本發 明的具體實施例中，IGF 1R之表現係由西方墨點分析法或 ELISA決定。 本發明提供用為具有Μ瘤之病患或病患族群選擇療法之 方法，其包含（a)決定病患的腫瘤是否已知表現下列一或多 者： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上；

(ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上； (iii) IRS-1碟酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ; (v) IGF 1R碌酸化於任何酿胺酸上；或 (vi) IGF1R ;及/或 (b) 決定病患的腫瘤是否表現下列一或多者： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上； (ii) IRS-1磷酸化‘於酪胺酸612上；

(iii) IRS-1填酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ； (v) IGF1R碌酸化於任何酪胺酸上；或 (vi) IGF1R ;及 (c) 若病患的腫瘤已知表現（i)_(vi)之一或多者及/或若病 患的腫瘤表現（i)-(vi)之一或多者時，選擇IGnR抑制性藥物 作為療法。於本發明的一個具體實施例中，藥物係由專一 地結合至人類IGF1R的分離的抗體或其抗原結合片段組成 的鉍群選出，且為由⑴專一地結合至人類igf1r^分離的 -12- 106277.doc

1376233 抗體或其抗原結合片段，其包含有一或多個來自包含SEQ ID NO: 8之胺基酸20-128的輕鏈可變區域的CDRs及/或一 或多個來自包含SEQ ID NO: 10之胺基酸20-137的重鏈可變 區域的CDRs; (ii)分離的抗體或其抗原結合片段，其包含一 或多個來自包含SEQ ID NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、 43、45或73-98之胺基酸序列的重鏈免疫球蛋白的CDRs ; (iii)分離的抗體或其抗原結合片段，其包含一或多個CDRs 來自含有 SEQ ID NO : 10、12-18、29-34、39、40、41、42、

44或58-72之胺基酸序列的輕鏈免疫球蛋白；及（iv)分離的 單鏈抗體（scfv)，其包含有由SEQ ID NOs : 46-5 1組成的族 群選出的胺基酸序列；或 (v) #

結合片段包含有：⑴分離的免疫球蛋白重鏈，其包含由SEQ 106277.doc •13· 1376233 ID NO : 2、4、6、8、19-28 ' 35-38、43、45 及 73-98 組成 的族群選出的胺基酸序列；（ii)分離的免疫球蛋白輕鏈，其 包含由 SEQ ID NO: 10、12-18、29-34、39、40、41、42、 44及58-72組成的族群選出的胺基酸序列；（iii)由在美國菌 種保藏中心（American Type Culture Collection)以寄存編號 PTA-2792、PTA-2788、PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789

或PTA-2793寄存之融合瘤製造的分離抗體；（iv)專一地結合 至人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段，其包含包含 SEQ ID NO: 8之胺基酸20-128的輕鏈可變區域及/或包含 SEQ ID NO: 10之胺基酸20-137的重鏈可變區域；及/或 分離的抗體，其包含由在美國菌種保藏中心以寄存編號 PTA-5220寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白輕鍵 及由在美國菌種保藏中心以寄存編號PTA-5214或PTA-5216 寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白重璉。

本發明也提供用以宣傳IGF 1R抑制性藥物或其醫藥上可 接受的組合物之方法，其包含對目標大眾促銷該藥物或其 醫藥組合物於治療腫瘤表現或已知表現下列一或多者之病 患或病患族群之用途： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上； (ii) IRS-1碟酸化於酪胺酸612上； (iii) IRS-1碟酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ; (v) IGF1R破酸化於任何酪胺酸上；或 (vi) IGF1R。 14 106277.doc ⑧ 1376233 於本發明的一個具體實施例中，藥物係由專一地結合至 人類IGF1R的分離的抗體或其抗原結合片段組成的族群選 出且為由⑴專一地結合至人類⑴以尺的分離的抗體或其抗 原結合片段，其包含有一或多個來自包含SEQ ID NO : 8之 胺基酸20-128的輕鏈可變區域的CDRs及/或一或多個來自 包含SEQ ID NO: 1〇之胺基酸20-137的重鏈可變區域的 CDRs; (ii)分離的抗體或其抗原結合片段，其包含一或多個 來自包含 SEQ ID NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、43、45

或73-98之胺基酸序列的重鏈免疫球蛋白的CDRs ; (iii)分離 的抗體或其抗原結合片段’其包含一或多個來自包含SEQ ID NO : 10、12-18、29-34、39、40、41、42、44或 58·72 之胺基酸序列的輕鍵免疫球蛋白的CDRs ;及（iv)分離的單 鏈抗體（scfv)，其包含有由SEQ ID N0s : 46-51組成的族群 選出的胺基酸序列；或 (v)

106277.doc •15· 1376233

結合片段包含有：（i)分離的免疫球蛋白重鏈，其包含由SEQ ID NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、43、45 及 73·98 組成 的族群選出的胺基酸序列；（ii)分離的免疫球蛋白輕鏈，其 包含由 SEQ ID NO : 10、12-18、29-34、39、40、41、42、 44及5 8-72組成的族群選出的胺基酸序列；（iii)由在美國菌 種保藏中心（American Type Culture Collection)以寄存編號 PTA-2792、PTA-2788、PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789

或PTA-2793寄存之融合瘤製造的分離抗體；（iv)專一地結合 至人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段，其包含包含 SEQ ID NO: 8之胺基酸20-128的輕鏈可變區域及/或包含 SEQ ID NO: 10之胺基酸20-137的重鏈可變區域；及/或（v) 分離的抗體’其包含由在美國菌種保藏中心以寄存編號 PTA-5220寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白輕鏈 及由在美國菌種保藏中心以寄存編號PTA_52144PTA_5216 寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白重鍵。 本發明也提供一種製造的物件，其包含包裝在—起包含 IGF 1R抑制性藥物及醫藥上可接受的載體之醫藥組合物，及 標籤敘述藥物或醫藥組合物適用於治療病患具有腫瘤表現 106277.doc „ ⑧ 1376233 或已知表現下列一或多者： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上； (ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上； (iii) IRS-1鱗酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ; (v) IGF 1R磷酸化於任何酪胺酸上；或 (vi) IGF1R 〇

於本發明的一個具體實施例中，藥物係由專一地結合至 人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段組成的族群選 出且為由⑴專一地結合至人類IGF1R的分離的抗體或其抗 原結合片段，其包含有一或多個來自包含SEQ ID NO : 8之 胺基酸20-128的輕鏈可變區域的CDRs及/或一或多個來自 包含SEQ ID NO : 10之胺基酸20-137的重鏈可變區域的 CDRs; (ii)分離的抗體或其抗原結合片段，其包含一或多個 來自包含 SEQ ID NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、43、45

或73-98之胺基酸序列的重鏈免疫球蛋白的CDRs ; (iii)分離 的抗體或其抗原結合片段，其包含一或多個來自包含SEQ ID NO ： 10、12-18、29-34、39、40、41、42、44或 58-72 之胺基酸序列的輕鏈免疫球蛋白的CDRs ;及（iv)分離的單 鏈抗體（scfv)，其包含有由SEQ ID NOs : 46-51組成的族群 選出的胺基酸序列；或 106277.doc 17 (v) 1376233

或ATL-1101組成的族群選出的一 逢合片段包含有··（i)分離的免疫球蛋白重鍵’其包含由SEQ D NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、43、45 及 73-98 組成

的族群選出的胺基酸序列；（ii)分離的免疫球蛋白輕鏈，其 包含由 SEQ ID NO : 10、12-18、29-34 ' 39、40、41、42、 44及5 8-72組成的族群選出的胺基酸序列；（iii)由在美國菌 種保藏中心（American Type Culture Collection)以寄存編號 PTA-2792、PTA-2788、PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789 或PTA-2793寄存之融合瘤製造的分離抗體；（iv)專一地結合 至人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段，其包含包含 SEQ ID NO: 8之胺基酸20-128的輕鏈可變區域及/或包含 SEQ ID NO : 10之胺基酸2〇_137的重鏈可變區域；及/或⑺ 分離的抗體’其包含由在美國菌種保藏中心以寄存編號 PTA-5220寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白輕鏈 106277.doc ^ 18- 1376233 及由在美國菌種保藏中心以寄存編號PTA-5 214或PTA- 5216 寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白重鏈。 本發明更提供用以製造IGF 1R抑制性藥物或其醫藥組合 物之方法，其包含在包裝中組合藥物或醫藥組合物及標籤 敘述該藥物或醫藥組合物適用於治療病患具有腫瘤表現或 已知表現下列一或多者： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上；

(ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上； (iii) IRS-1峨酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ； (v) IGF 1R填酸化於任何酪胺酸上；或 (vi) IGF1R。

於本發明的一個具體實施例中，藥物係由專一地結合至 人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段組成的族群選 出且為由（i)專一地結合至人類IGF 1R的分離的抗體或其抗 原結合片段，其包含有一或多個來自包含SEQ ID NO : 8之 胺基酸20-128的輕鏈可變區域的CDRs及/或一或多個來自 包含SEQ ID NO: 10之胺基酸20-137的重鍵可變區域的 CDRs ; (ii)分離的抗體或其抗原結合片段，其包含一或多個 來自包含 SEQ ID NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、43、45

或73-98之胺基酸序列的重鏈免疫球蛋白的CDRs ; (iii)分離 的抗體或其抗原結合片段’其包含一或多個來自包含SEQ ID NO : 10、12-18、29-34、39、40、41、42、44或 58-72 之胺基酸序列的輕鏈免疫球蛋白的CDRs ;及（iv)分離的單 I06277.doc ⑧ 1376233 鏈抗體（scfv)，其包含有由SEQ ID NOs : 46-51組成的族群 選出的胺基酸序列；或 (v)

結合片段包含有：⑴分離的免疫球蛋白重鏈，其包含由SEQ

ID NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、43、45及 73-98組成 的族群選出的胺基酸序列；（ii)分離的免疫球蛋白輕鍵，其 包含由 SEQ ID NO : 10、12-1 8、29-34、39、40、41、42、 44及58-72組成的族群選出的胺基酸序列；（丨丨丨）由在美國菌 種保藏中心（American Type Culture Collection)以寄存編號 PTA-2792、PTA-2788、PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789 或PTA-2793寄存之融合瘤製造的分離抗體；（iv)專一地結合 至人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段，其包含包含 SEQ ID NO: 8之胺基酸20-128的輕鏈可變區域及/或含包 •20· 106277.doc 1376233 SEQ ID NO : 10之胺基酸20-137的重鏈可變區域；及/或（v) 分離的抗體，其包含由在美國菌種保藏中心以寄存編號 PTA-5220寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白輕鏈 及由在美國菌種保藏中心以寄存編號PTA-5214或PTA-5216 寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白重鍵。

本發明也提供用以確認病患的腫瘤可能對IGF 1R抑制性 藥物有反應之方法，其包含：（a)決定病患是否具有已知表 現下列一或多者之腫瘤： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上； (ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上； (iii) IRS-1磷酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ； (v) IGF1R填酸化於任何酪胺酸上；或 (vi) IGF1R ;及/或 (b)決定病患是否具有表現下列一或多者之腫瘤：

(i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上； (ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上； (iii) IRS-1磷酸化於任何酪胺酸上； (iv) IGF-II ； (v) IGF1R磷酸化於任何酪胺酸上；或 (vi) IGF1R。 於本發明的一個具體實施例中，藥物係由專一地結合至 人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段組成的族群選 出且為由⑴專一地結合至人類1(317111的分離的抗體或其抗 •21 · 106277.doc

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原結合片段’其包含有一或多個來自包含SEQ ID NO : 8之 胺基酸20-128的輕鏈可變區域的cDRs及/或一或多個來自 包含SEQ ID NO: 10之胺基酸20-137的重鏈可變區域的 CDRs; (ii)分離的抗體或其抗原結合片段，其包含一或多個 來自包含SEQ ID NO : 2、4、6、8、19-28、3 5-38、43、45 或73-98之胺基酸序列的重鏈免疫球蛋白的CDRs ; (iii)分離 的抗體或其抗原結合片段’其包含一或多個來自包含SEQ ID NO : 10、12-18、29-34、39、40、41、42、44或 58-72 之胺基酸序列的輕鍵免疫球蛋白的CDRs ;及（iv)分離的單 鏈抗體（scfv)，其包含有由SEQ ID NOS : 46-51組成的族群 選出的胺基酸序列；< (v)

員。於本發明的一個具體實施例中’分離的抗體或其抗原 結合片段包含有：⑴分離的免疫球蛋白重鍵’其包含由SEQ -22- 106277.doc 1376233 ID NO : 2、4、6、8、19-28、35-38、43、45 及 73-98 組成 的族群選出的胺基酸序列；（ii)分離的免疫球蛋白輕鏈，其 包含由 SEQ ID NO : 1〇、12-18、29-34、39、40、41、42、 44及58-72組成的族群選出的胺基酸序列；（iii)由在美國菌 種保藏中心（American Type Culture Collection)以寄存編號 PTA-2792、PTA-2788、PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789

或PTA-2793寄存之融合瘤製造的分離抗體；（iv)專一地結合 至人類IGF 1R的分離的抗體或其抗原結合片段，其包含包含 SEQ ID NO: 8之胺基酸20-128的輕鏈可變區域及/或包含 SEQ ID NO: 10之胺基酸20-137的重鏈可變區域；及/或（v) 分離的抗體，其包含由在美國菌種保藏中心以寄存編號 PTA-5 220寄存之細胞株所含的質體編瑪之免疫球蛋白輕鏈 及由在美國菌種保藏中心以寄存編號PTA-5214或PTA-5216 寄存之細胞株所含的質體編碼之免疫球蛋白重鏈。 【實施方式】

本發明提供用以治療癌症或用以確認病患的癌症可能對 IGF 1R抑制性藥物有反應的方法。此方法尤其有用於增加給 予病患IGF 1R抑制性抗癌療法為有效的可能性。 用詞「IGF1R」、「IGFR1」、「類胰島素生長因子受體·【」 及「第一型類胰島素生長因子受體」為技藝中已熟知。雖 然IGF 1R可來自任何生物體’其較佳，來自動物，更佳的是來 自哺乳類（如小鼠、大鼠、兔子、羊或狗）及最佳來自人類。 典型人類IGF1R前驅體的核苷酸及胺基酸序列具有基因庫 登記號X04434或NM_000875。前驅體之斷裂（如於胺基酸 106277.doc -23· 1376233 71〇及川之間）產生α•次單元及卜欠單元 成熟的受體。 兩者結合而形成 用詞「IGF-!」、「類姨島素生長因 島素生長因子」也為技蓺中已孰…」「及帛-型類胰 贫中已熟知°用言司「IGF-nj、「類胰 島素生長因子-II」及「第二 胰島素生長因子J也為技 «中无、知。雖然IGF_IsiUGF_IIT來自任何生物體盆較 佳來自動物’更佳的是來自哺乳類(如小鼠、大鼠、兔子、 手或狗）及最佳來自人類。典型人類1GF-认 IGF_„的核酸及 胺基酸序列分別具有基因庫登記號χΜ 〇52648及 ΝΜ_000612 〇 IGF1R抑制性藥物

用詞「IGF1R抑制性藥物」包含降低犯幻尺之表現、配體 結合、激酶活性或任何其它生物活性之任何物質，此將引 發由管理人員（如研究者、醫生或獸醫）尋找的組織、系統、 對象或病患生物或醫學反應，其包括癌症之任何可測量的 緩和症候、症狀及/或臨床指標（如腫瘤生長）及/或某程度預 防、減緩或暫停癌症之發展或轉移。 於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物為任何分離的抗-類胰島素生長 因子受體-1 (IGF1R，insulin-like growth factor receptor-1) 之抗體或其片段（如單株抗體（如完全人類單株抗體）、多株 抗體、雙專一性抗體、Fab抗體片段、F(ab)2抗體片段、Fv 抗體片段（如VH或VL)、單鏈Fv抗體片段、dsFv抗體片段、 人化抗體、嵌合抗體或抗獨特型抗體（anti-idiotypic 106277.doc • 24· 1376233 antibody))，如於 Burtrum 等人，Cancer Research 63 : 8912-8921 (2003);於法國專利申請案 FR2834990、 FR2834991及FR2834900及於世界專利申請案WO 03/100008 ； WO 03/59951; WO 04/71529; WO 03/106621; WO 04/83248; WO 04/87756及 WO 02/53596 中揭示之任一 者。

於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物為分離的抗-類胰島素生長因子 受體-1 (IGF1R，insulin-like growth factor receptor-1)抗 體，其包含成熟或未經處理的19〇12/151112輕鏈-0：、〇、£ 或F及成熟的19D12/15H12重鏈-A或B。於本發明的一個具 體實施例中，可用根據本發明方法給予病患的IGF 1R抑制性 藥物為專一地結合至IGF1R之分離的抗體，其包含 19D12/15H12輕鏈-F及/或19D12/15H12重鏈-A之一或多個 互補決定區域（CDRs， complementarity determining regions)(如所有3個輕鏈CDRs及所有3個重鍵CDRs)。 將19D12/15H12抗體鏈的胺基酸及核苷酸序列示於下 列。點底線字體代表信息序列（signal peptide^實底線字體 代表CDRs。普通字體代表骨架區域。成熟片段沒有信息序 列。 經改質的 19D12/15H12輕鏈-C(SEQ ID NO : 1) ...........ATG. TCG CCA TCA ATT GGG ^

AGG. GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACT CCA

GGC GAG AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC

TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG

TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG GTC CCC TCG AGG TTC AGT GGC AGT GGA 106277.doc •25· ⑤ 1376233

TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC CTC GAG GCT GAA GAT GCT GCA GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA

GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACG (SEQ ID NO ： 2)

經改質的 19D12/15H12輕鏈-D(SEQ ID NO : 3)

ATG TCG CCA TCA

CTC ATT

TTT CTG CTG CTC TGG GTT CCA GCC TCC

M S P s Q L I G F L L L H V P A S R G E I V h T Q S P D S L S V T P G E R V T I T c R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P G Q S P K L L I K Y A S Q S L s G V P S R F S G s G S G T D F T L T I s S L E A E D A A A Y y C H Q s S R L P H T F G Q G T K V E I K R T

AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACT CCA GGC GAG AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC

TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG

TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG GTC CCC TCG AGG TTC AGT GGC AGT GGA

TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC CTC GAG GCT GAA GAT TTC

GCA GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA

GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACG (SEQ ID NO ： 4)

M S P s Q L I G F L L L W V P A S R G E I V L T Q S P D S L S V T P G E R V T I T C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P G Q 3 P K L L I K Y A S Q s L s 6 V P S R F S G S G S G T D F T L T I S S L E A E D F Ά V Y y C H Q S 3 R L P H T F G Q G T K V E I K R T

經改質的 19D12/15H12輕鏈-E(SEQ ID NO : 5)

......TCG c<^ CTC

AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA

GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC

TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG

TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT GGA

TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT GCT

GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA •26- 106277.doc 1376233

GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACA (SEQ ID NO : 6)

M S P s Q L I G F L L L w V P A S R G E I V L T Q S P G T L S V S P G Ξ R A T L s C R A S 9 S I G S S L H W y Q Q K P G Q A P R L L I K Y A S Q s L s G I P D R F S G s G S G T D F T L T I s R L Ξ P E D A A A Y y C H Q s s R L P H T F G Q G T K V E I K R T 經改質的 19D12/15H12輕鏈-F(LCF ; SEQ ID NO ·· 7)

.…·今TTT CTG CTG CTC TGG GTT CC^ GCC TCC

AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA

GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC

TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG

TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT GGA

TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT TTC

GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA

GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACA (SEQ ID NO ： 8)

M S P s Q h I G F L L L W V P A S R G £ I V L T Q S P G T L S V S P G E R A T L s C R A S Q S I G S s h H W . Y Q Q K P G Q A P R L L I K Y A s Q s L s G I P D R F S G s 6 S G T D F T L T I s R L E P ε D F A V Y Y C H Q s S R L P H T F G Q G T K V E I K R T

經改質的 19D12/15H12 重鏈-A(HCA ; SEQ ID NO : 9)

.....ATG^GAG TTT CTG AGC CTT GTT GCT ATA TTA AAA GGT GTC

CAG TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA AAG CCT GGG

GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT GCT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACA TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC

TCA 106277.doc -27· ⑧ 1376233 (SEQ ID NO : 10) ......Met .Glu.Phe Gly Leu Ser val Phe

Gin Cys Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly

Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Ser

Val lie Asp Thr Arq Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Giv Arg

Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn

Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

Ser 經改質的 19D12/15H12重鏈-B(HCA ; SEQ ID NO : 11) ......祝P..辟?……?呢··神…CTT 一?TTA AAA GOT GTq

OVG TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCC GGG

GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT

GOT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA

GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACA TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA

TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAA ATG AAC

AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC

TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC

TCA (SEQ ID NO ： 12) .....!1弓兰…?…1乂弓LYS Gly Val

Gln .Cys Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly

Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Ser

Val lie Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg

Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr, Cys Ala Arg Leu Gly Asn

Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

Ser 在2003年5月21日已將包含CMV啟動子可操作地連接至

15H12/19D12 LCC、LCD、LCE、LCF 或至 15H12/19D12 HCA 或HCB之質體寄存於美國菌種保藏中心（ATCC，American Type Culture Collection) i 10801 University Boulevard; Manassas, Virginia 20110-2209。將質體之寄存名稱及 ATCC 106277.doc -28 - ⑧ 1376233 登記號碼說明於下： (1) CMV啟動子-15H12/19D12 HCA(y4)-寄存名稱：「15H12/19D12 HCA(y4)」 ATCC登記號碼：PTA-5214 (2) CMV啟動子-15H12/19D12 HCB(y4)-寄存名稱：「15H12/19D12 HCB(y4)」 ATCC登記號碼：PTA-5215

(3) CMV啟動子-15H12/19D12 HCA(yl)-寄存名稱：「15H12/19D12HCA(yl)」 ATCC登記號碼：PTA-5216 (4) CMV啟動子-15H12/19D12 LCC(k)-寄存名稱：「15H12/19D12 LCC(k)」 ATCC登記號碼：PTA-5217 (5) CMV啟動子-15H12/19D12 LCD(k)-寄存名稱：「15H12/19D12 LCD(k)」

ATCC登記號碼：PTA-5218 (6) CMV啟動子-15H12/19D12 LCE(k)-寄存名稱：「15H12/19D12 LCE(k)」 ATCC登記號碼：PTA-5219 (7) CMV啟動子-15H12/19D12 LCF(k)-寄存名稱：「15H12/19D12 LCF(k)」 ATCC登記號碼：PTA-5220

在專利授與時將撤銷對於寄存於ATCC的質體之所有使 用限制。於本發明的一個具體實施例中，本發明之抗-IGF 1R 106277.doc •29· ⑧ 1376233 抗體或其抗原結合片段包含在PTA-5214-PTA-5220之任一 者中的CDRs或Ig重或輕鏈或其可變區域之任一者。於本發 明的一個具體實施例中，抗體包含由以編號PTA_522〇寄存 之質體編碼的輕鏈及由以編號PTA-5214或PTA-5216寄存之 質體編碼的重鍵。 於一個具體實施例中，「專一地」結合至人類IGF丨R的抗 體以約1·28χ10·10 Μ或以下之Kd (用Biacore量測法）或以約

2.05><10'12或以下之〖<1(用{^1^};八量測法）結合。

於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物包含於已公告的世界專利申請 案WO 2002/5 3 596中提出的任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈 免疫球蛋白’將其全文以參考資料併於本文中。例如，於 一個具體實施例中，抗體包含輕鏈可變區域（其包含由如世 界專利^ 2002/53596中提出的8£(^1〇>^:2、6、10、 14、18、22、47及51組成之族群選出的胺基酸序列）及/或重 鏈可變區域（其包含由如世界專利WO 2002/53596中提出的 SEQ ID NOs : 4、8、12、16、20、24、45及 49組成之族群 選出的胺基酸序列）。 於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物包含於已公告的世界專利申請 案WO 2003/5995 1中提出的任何輕鏈免疫球蛋白及/或重键 免疫球蛋白，將其全文以參考資料併於本文中。例如，於 一個具體實施例申，抗體包含輕鏈可變區域（其包含由如世 界專利 WO 2003/59951 中提出的SEQ ID NOs : 54、61及 65 •30· 106277.doc

1376233 組成之私群選出的胺基酸序列）及/或重鏈可變區域（其包含 由如世界專利WO 2003/5995 1中提出的SEQ ID NOs : 69、 75、79及83組成之族群選出的胺基酸序列）。 於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物包含於已公告的世界專利申請 案WO 2004/83248中提出的任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈 免疫球蛋白，將其全文以參考資料併於本文中。例如於 一個具體實施例中，抗體包含輕鏈可變區域（其包含由如世 界專利 WO 2004/83248 中提出的 SEQ ID NOs : 109、111、 113 、 115 、 117 、 119 、 121 、 123 、 125 、 127 、 129 、 131 、 133、135、137、139、141及143組成之族群選出的胺基酸 序列）及/或重鏈可變區域（其包含由如世界專利w〇 2004/83248 中提出的 SEQ ID NOs : 1〇8、110、112、114、 116 、 118 、 120 、 122 、 124 、 126 、 128 、 13〇 、 132 、 134 、 136、138、140及142組成之族群選出的胺基酸序列）。 於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物包含於已公告的世界專利申請 案WO 2003/1 06621中提出的任何輕鏈免疫球蛋白及/或重 鏈免疫球蛋白，將其全文以參考資料併於本文中。例如， 於一個具體實施例中，抗體包含輕鏈可變區域（其包含由如 世界專利 W0 2003/106621 中提出的 SEQ ID NQs : 8_12、 58-69、82-86、90、94、96、98組成之族群選出的胺基酸序 列）及/或重鍵可變區域（其包含由如世界專利w〇 2003/106621 中提出的3丑(）1〇1^〇8:7、13、70_81、87、88、 106277.doc -31 · 1376233 98組成之族群選出的胺基酸序列）。

於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物包含於已公告的世界專利申請 案W0 2004/87756中提出的任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈 免疫球蛋白，將其全文以參考資料併於本文中。例如’於 一個具體實施例中，抗體包含如世界專利WO 2004/87756 中提出的SEQ ID NO : 2的胺基酸序列之輕鏈可變區域及/ 或如世界專利WO 2004/87756中提出的SEQ ID NO : 1的胺 基酸序列之重鏈可變區域。

再者，本發明的範圍包含任何抗體或抗體片段，其包含 於世界專利 WO 2002/53596; WO 2003/5995 1; WO 2004/83248; WO 2003/106621 或 WO 2004/87756 中提出的任 何輕鏈免疫球蛋白或重鏈免疫球蛋白之一或多個CDRs及/ 或骨架區域，如於Chothia等人，J. Mol. Biol. 186 : 651-663(1985); Novotny及Haber, Proc. Natl. Acad· Sci. USA 82 : 4592-4596 (1985)或 Kabat，E.A·等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health，Bethesda，Md.，（1987)中提出的任何方法確認。 於本發明的一個具體實施例中，抗-IGF 1R抗體係由寄存 於美國菌種保藏中心以寄存編號PTA-2792、PTA-2788、 PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789或PTA-2793寄存之融合瘤 製造》 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含免疫球蛋白重鏈可變區域，其包含由下列組成的族群 106277.doc -32- 1376233 選出之胺基酸序列： 1 grlgqawrsl rlscaasgft fsdyymswir gapgkglewv syisssgstr 51 dyadsvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycvr dgvettfyyy 101 yygmdvwgqg ttvtvssast kgpsvfplap csrstsesta algclvkdyf 151 pepvtvswns galtsgvhtf psca (SEQ ID NO ： 13) 1 vqllesgggl vqpggslrls ctasgftfss yamnwrqap gkglewvsai 51 sgsggttfya dsvkgrftis rdnsrttlyl qmnslraedt avyycakdlg 101 wsdsyyyyyg mdvwgqgttv tvss (SEQ ID NO ： 14)

1 gpglvkpset lsltctvsgg sisnyywswi rqpagkglew igriytsgsp 51 nynpslksrv tmsvdtsknq fslklnsvta adtavyycav tifgwiifd 101 ywgqgtlvtv ss (SEQ ID NO ： 15) 1 evqllesggg Ivqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewvsa 51 isgsggityy adsvkgrfti srdnskntly lqnuislraed tavyycakdl 101 gygdfyyyyy gmdvwgqgtt vtvss (SEQ ID NO ： 16) 1 pglvkpsetl sltctvsggs issyywswir qppgkglewi gyiyysgstn 51 ynpslksrvt isvdtsknqf slklssvtaa dtavyycart ysssfyyygm 101 dvwgqgttvt vss (SEQ ID NO ： 17)

1 evqllesggg Ivqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewvsg 51 itgsggstyy adsvkgrfti srdnsicntly lqmnslraed tavyycakdp 101 gttvimswfd pwgqgtlvtv ss (SEQ ID NO ： 18) 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含免疫球蛋白輕鏈可變區域，其包含由下列組成的族群 選出之胺基酸序列： 1 asvgdrvtft crasqdirrd lgwyqqkpgk apkrliyaas rlqsgvpsrf 51 sgsgsgteft ltisslqped fatyyclqhn nyprtfgqgt eveiirtvaa 101 psvfifppsd eqlksgtasv vcllnnfypr eakvqw (SEQ ID NO ： 19) 1 diqmtqfpss Isasvgdrvt itcrasqgir ndlgwyqqkp gkapkrliya -33· 106277.doc 1376233 51 asrlhrgvps rfsgsgsgte ftltisslqp edfatyyclq hnsypcsfgq 101 gtkleik (SEQ ID NO ： 20) 1 sslsasvgdr vtftcrasqd irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv 51 psrfsgsgsg teftltissl qpedfatyyc lqhnnyprtf gqgteveiir (SEQ ID NO ： 21) 1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrasqgir sdlgwfqqkp gkapkrliya 51 asklhrgvps rfsgsgsgte ftltisrlqp edfatyyclq hnsypltfgg 101 gtkveik (SEQ ID NO ： 22) 1 gdrvtitcra sqsistflnw yqqkpgkapk llihvasslq ggvpsrfsgs 51 gsgtdftlti sslqpedfat yycqqsynap Itfgggtkve ik

(SEQ ID NO ： 23) 1 ratlscrasq svrgrylawy qqkpgqaprl liygassrat gipdrfsgsg 51 sgtdftltis rlepedfavf ycqqygsspr tfgqgtkvei k (SEQ ID NO ： 24) 於本發明的一個具體實施例中，抗-IGF 1R抗體包含輕鏈 免疫球蛋白，或其成熟片段（即沒有信息序列），或其可變區 域，其下列胺基酸序列：

1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiptmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqg 51 irndlgwyqq kpgkapkrli yaasslqsgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc lqhnsypwtf gqgtkveikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fyprealcvq[w kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec ； (SEQ ID NO ： 25) 1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtftcrasqd 51 irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc lqhnnyprtf gqgteveiir tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec ； (SEQ ID NO ： 26) 1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqg 51 irndlgwyqq kpgkapkrli yaasslqsgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc lqhnsypytf gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst -34· 106277.doc 1376233 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec ； (SEQ ID NO ： 27) 或 1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdigmtqfp sslsasvgdr vtitcrasqg 51 irndlgwyqg kpgkapkrli yaasrlhrgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc lqhnsypcsf gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvcpv kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec

(SEQ ID NO : 28)。於本發明的一個具體實施例中，信息 序列為SEQ ID NOs : 25-28的胺基酸1-22。於本發明的一個 具體實施例中，將成熟的可變區域劃底線。 於本發明的一個具體實施例中，抗-IGF 1R抗體包含重鏈 免疫球蛋白或其成熟片段（即沒有信息序列），或其可變區 域，其下列胺基酸序列：

1 mefglswvfl vaiikgvqcq vqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd 51 yymswirqap gkglewvsyi sssgstiyya dsvkgrftis rdnaknslyl 101 qmnslraedt avyycarvlr flewllyyyy yygmdvwggg ttvtvssast 151 kgpsvfplap csrstsesta algclvkdyf pepvtvswns galtsgvhtf 201 pavlqssgly slsswtvps snfgtqtytc nvdhkpsntk vdktverkcc 251 vecppcpapp vagpsvflfp pkpkdtlmis rtpevtcwv dvshedpevq 301 fnwyvdgvev hnaktkpree qfnstfrws vltwhqdwl ngkeykckvs 351 nkglpapiek tisktkgqpr epqvytlpps reemtknqvs ltclvkgfyp 401 sdiavewesn gqpennyktt ppmldsdgsf flyskltvdk srwqqgnvfs 451 csvmhealhn hytqkslsls pgk ； (SEQ ID NO ： 29) 1 mefglswvfl vaiikgvqcq aqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd 51 yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya dsvkgrftis rdnaknslyl 101 qmnslraedt avyycvrdgv ettfyyyyyg mdvwgqgttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcwvdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk ； 106277.doc -35- ⑧ 1376233 (SEQ ID NO ： 30) 1 mefglswlfl vailkgvqce vqllesgggl vqpggslrls caasgftfss 51 yamswvrqap gkglewsai sgsggstyya dsvkgrftis rdnskntlyl 101 cpnnslraedt avyycakgys sgwyyyyyyg mdvwgqgttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 Iqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktJcpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc Ivkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk ； (SEQ ID NO ： 31)

或 1 mefglswlfl vailkgvqce vqllesgggl vqpggslrls ctasgftfss 51 yamnwvrqap gkglewvsai sgsggttfya dsvkgrftis rdnsrttlyl 101 qmnslraedt avyycakdlg wsdsyyyyyg mdvwgqgttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 Iqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc Ivkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk

(SEQ ID NO : 32)。於本發明的一個具體實施例中，信息 序列為SEQ ID NOs : 29-32的胺基酸1-19 »於本發明的一個 具體實施例中，將成熟的可變區域劃底線。 於本發明的一個具體實施例中，抗-IGF 1R抗體包含含有 SEQ ID NOs : 19-24任一者的胺基酸序列的輕鏈可變區域分 別與含有SEQ ID NOs : 13-18任一者的胺基酸序列的重鏈可 變區域配對。於本發明的一個具體實施例中，抗-IGF 1R抗 體包含含有SEQ ID NOs : 25或26任一者的胺基酸序列的成 熟輕鏈可變區域與含有SEQ ID NOs : 29或3 0任一者的胺基 酸序列的重鏈可變區域配對。於本發明的一個具體實施例 •36· 106277.doc 1376233 中，抗-IGF1R抗體包含含有SEQ ID NOs : 27或28任一者的 胺基酸序列的成熟輕鏈可變區域與含有SEQ ID NOs : 3 1或 32任一者的胺基酸序列的重鏈可變區域配對。 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含2.12.1 fx(SEQ ID NO : 3 3)之免疫球蛋白重鏈或成熟片 段或可變區域（於本發明的一個具體實施例中，將先導序列 劃底線）：

1 mefglswvfl vaiikgvqcq vqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd 51 yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya dsvkgrftis rdnaknslyl 101 qmnslraedt avyycardgv ettfyyyyyg mdvwgqgttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm ldsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含成熟免疫球蛋白重鏈可變區域2.12.1 fx(SEQ ID NO : 33的胺基酸20-144 ; SEQ ID NO : 34):

q vqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya dsvkgrftis rdnaknslyl qmnslraedt avyycardgv ettfyyyyyg mdvwgqgttv tvss 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含免疫球蛋白輕鏈或成熟片段或可變區域2.12.1 fx(SEQ ID NO : 3 5)(於本發明的一個具體實施例中，將先導序列劃 底線）： 1 mdmrvpaqll gllllwfpqa rcdicrmtgsp sslsasvgdr vtitcrasqd 51 irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc Iqhnnyprtf gqgtkveikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec 106277.doc •37- ⑧ 1376233 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含成熟免疫球蛋白輕鏈可變區域2.12.1 fx(SEQ ID NO : 35 的胺基酸 23-130.; SEQ ID NO : 36): diqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqd irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv psrfsgsgsg teftltissl qpedfatyyc lqhnnyprtf gqgtkveikr 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含第1型人化7C10免疫球蛋白輕鏈可變區域（SEQ ID NO ： 37)：

1 dwmtqspls Ipvtpgepas iscrssqsiv hsngntylqw ylqkpgqspq 51 lliykvsnrl ygvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedvgv yycfqgshvp 101 wtfgqgtkve ik 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含第2型人化7C10免疫球蛋白輕鏈可變區域（SEQ ID NO ： 38)： 1 divmtqspls Ipvtpgepas iscrssqsiv hsngntylqw ylqkpgqspq 51 lliykvsnrl ygvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedvgv yycfqgshvp 101 wtfgqgtkve ik 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含第1型人化7C10免疫球蛋白重鏈可變區域（SEQ ID NO ： 39)： 1 qvqlqesgpg lvkpsetlsl tctvsgysit ggylvmwirq ppgkglewmg 51 yisydgtnny kpslkdriti srdtsknqfs lklssvtaad tavyycaryg 101 rvffdywgqg tlvtvss 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含第2型人化7C10免疫球蛋白重鏈可變區域（SEQ ID NO ： 40)： 1 qvqlqesgpg lvkpsetlsl tctvsgysit ggylwnwirq ppgkglewig 51 yisydgtnny kpslkdrvti srdtsknqfs lklssvtaad tavyycaryg 101 rvffdywgqg tlvtvss 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 106277.doc -38- _ ⑧ 1376233 包含第3型人化7C10免疫球蛋白重鏈可變區域（SEQ ID NO : 41): 1 qvqlqesgpg lvkpsetlsl tctvsgysis ggylwnwirq ppgkglewig 51 yisydgtnny kpslkdrvti svdtsknqfs lklssvtaad tavyycaryg 101 rvffdywgqg tlvtvss 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含A12免疫球蛋白重鏈可變區域（SEQ ID NO : 42): 1 evqlvqsgae vkkpgssvkv sckasggtfs syaiswvrqa pgqglewmgg 51 iipifgtany aqkfqgrvti tadkststay melsslrsed tavyycarap 101 lrflewstqd hyyyyymdvw gkgttvtvss

於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含A12免疫球蛋白輕鏈可變區域（SEQ ID NO : 43): 1 sseltqdpav svalgqtvri tcqgdslrsy yaswyqqkpg qapvlviygk 51 nnrpsgipdr fsgsssgnta sltitgaqae deadyycnsr dnsdnrlifg 101 ggtkltvls 或 (SEQ ID NO ： 105)： 1 sseltqdpav svalgqtvri tcqgdslrsy yatwyqqkpg qapilviyge 51 nkrpsgipdr fsgsssgnta sltitgaqae deadyycksr dgsgqhlvfg 101 ggtkltvlg

於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含1A免疫球蛋白重鏈可變區域（SEQ ID NO : 44): 1 evqlvqsggg lvhpggslrl scagsgftfr nyamywvrqa pgkglewvsa 51 igsgggtyya dsvkgrftis rdnaknslyl qnuislraedm avyycarapn 101 wgsdafdiwg qgtmvtvss :視情況包括一或多個下列突變：R30、S30、N31、S31、 Y94、H94、D104、E104。 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含1A免疫球蛋白輕鏈可變區域（SEQ ID NO : 45): 1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrasqgis swlawyqqkp ekapksliya 51 asslqsgvps rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyycqq ynsypptfgp 101 gtkvdik 106277.doc •39- ⑧ 1376233 ;視情況包括一或多個下列突變：P96、196、P100、Ql〇〇、 R103、K103、V104、L104、D105、E105。 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含單鏈抗體（fv)8Al(SEQ ID NO : 46): 1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgpgynff nywigwvrqm pgkglewmgi 51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay lqwsslkasd tamyycarsi 101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtmvtvssgg ggsggggsgg ggsseltqdp 151 avsvalgqtv ritcqgdslr syyaswyqqk pgqapvlviy gknnrpsgip 201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssgnhw fgggtkltvl 251 g

於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含單鏈抗體（fv)9A2(SEQ ID NO : 47): 1 qvqlvqsgae vrkpgasvkv scktsgytfr nydinwvrqa pgqglewmgr 51 isghygntdh aqkfqgrftm tkdtststay melrsltfdd tavyycarsq 101 wnvdywgrgt lvtvssgggg sggggsgggg salnfmltqp hsvsespgkt 151 vtisctrssg siasnyvqwy qqrpgssptt vifednrrps gvpdrfsgsi 201 dtssnsaslt isglktedea dyycqsfdst nlwfgggtk vtvlg 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含單鏈抗體（fv)llA4(SEQ ID NO : 48): 1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewvsa

51 isgsggstyy adsvkgrfti srdnskntly lqmnslraed tavyycassp 101 yssrwysfdp wgqgtmvtvs sggggsgggg sggggsalsy eltqppsvsv 151 spgqtatitc sgddlgnkyv swyqqkpgqs pvlviyqdtk rpsgiperfs 201 gsnsgniatl tisgtqavde adyyccjvwdt gtwfgggtk Itvlg 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含單鏈抗體（fv)7A4(SEQ ID NO : 49): 1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgsgynff nywigwvrqpn pgkdlewmgi 51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay lcjwsslkasd tamyycarsi 101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtmvtvssgg gssggggsgg ggsseltqdp 151 avsvalgqtv ritcrgdslr nyyaswyqqk pgqapvlviy gknnrpsgip 201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssguhmv fgggtkltvl 251 g 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 包含單鏈抗體（fv)llAl(SEQ ID NO : 50): 106277.doc •40-

1376233 1 evqlvesggg wqpgrslrl scaasgftfs dfamhwvrqi pgkglewlsg 51 Irhdgstayy agsvkgrfti srdnsrntvy lqmnslraed tatyycvtgs 101 gssgphafpv wgkgtlvtvs sggggsgggg sggggsalsy vltqppsasg 151 tpgqrvtisc sgsnsnigty tvnwfqqlpg tapklliysn nqrpsgvpdr 201 £sgsksgtsa slaisglqse deadyycaaw ddslngpvfg ggtkvtvlg 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF1R抗體 包含單鏈抗體（fv)7A6(SEQ ID NO : 51):

1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgsgynff nywigwvrc[m pgkglewmgi 51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay lqwsslkasd tamyycarsi 101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtlvtvssgg ggsggggsgg ggsseltqdp 151 avsvalgqtv ritcqgdslr syytnwfqqk pgqapllwy aknkrpsgip 201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssgnhw fgggtkltvl 251 g

於本發明的一個具體實施例中，本發明之抗-IGF1R抗體 或其抗原結合片段（如重鏈或輕鏈免疫球蛋白）包含由下列 組成的族群選出的一或多個互補決定位（CDR， complementarity determing regions): sywmh(SEQ ID NO ： 52)； einpsngrtnynekfkr (SEQ ID NO ： 53)； grpdyygsskwyfdv (SEQ ID NO ： 54)； rssqsivhsnvntyle (SEQ ID NO ： 55)； kvsnrfs (SEQ ID NO : 56);及 fqgshvppt (SEQ ID NO : 57)。 於本發明的一個具體實施例中，本發明之抗-IGF1R抗體 或其抗原結合片段包含由下列組成的族群選出的重鏈免疫 球蛋白可變區域： 1 qyqlvqsgae wkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvs (SEQ ID NO ： 58)； 1 qvqfqqsgae lvkpgasvkl sckasgytft sylmhwikqr pgrglewigr 106277.doc 41 ⑧ 1376233 51 idpnnwtkf nekfkskatl tvdkpsstay melssltsed savyycarya 101 ycrpmdywgq gttvtvss (SEQ ID NO ： 59)； 1 qvqlqqsgae lvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvs (SEQ ID NO ： 60)； 1 qvqlqqsgae Imkpgasvki sckatgytfs sfwiewvkqr pghglewige 51 ilpgsggthy nekfkgkatf tadkssntay mqlssltsed savyycargh 101 syyfydgdyw gqgtsvtvss (SEQ ID NO ： 61)；

1 gvqlqqpgsv lvrpgasvkl sckasgytft sswihwakqr pgqglewige 51 ihpnsgntny nekfkgkatl tvdtssstay vdlssltsed savyycarwr 101 ygspyyfdyw gqgttltvss (SEQ ID NO ： 62)； 1 qvqlqqpgae lvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgrglewigr 51 idpnsggtky nekfkskatl tvdkpsstay mqlssltsed savyycaryd 101 yygssyfdyw gqgttltvss (SEQ ID NO ： 63)； 1 qvqlvqsgae wkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvs (SEQ ID NO ： 64)；

1 qvqlqqsgae lvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvss (SEQ ID NO ： 65)； 1 qvqlvqsgae wkpgasvkl sckasgytft sywmhwkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvss (SEQ ID NO ： 66)； 1 qvqlqqsgae lvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgrglewigr 51 idpnsggtky nekfkskatl tvdkpsstay mqlssltsed savyycaryd 101 yygssyfdyw gqgttvtvss (SEQ ID NO ： 67)； 1 qiqlqqsgpe lvrpgasvki sckasgytft dyyihwvkqr pgeglewigw 106277.doc -42- ⑧, 1376233 51 iypgsgntky nekfkgkatl tvdtssstay mqlssltsed savyfcargg 101 kfamdywgqg tsvtvss (SEQ ID NO ： 68)； 1 qyqlqqsgae lvkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvss (SEQ ID NO ： 69)； 1 qiqlqqsgpe lvkpgasvki sckasgytft dyyinwmkqk pgqglewigw 51 idpgsgntky nekfkgkatl tvdtssstay mqlssltsed tavyfcarek 101 ttyyyamdyw gqgtsvtvsa (SEQ ID NO ： 70)；

1 vqlqqsgael mkpgasvkis ckasgytfsd ywiewvkqrp ghglewigei 51 lpgsgstnyh erfkgkatft adtssstaym qlnsltseds gvyyclhgny 101 dfdgwgqgtt 1 tvs s (SEQ ID NO : 71);及 1 qvqllesgae lmkpgasvki sckatgytfs sfwiewvkqr pghglewige 51 ilpgsggthy nekfkgkatf tadkssntay mqlssltsed savyycargh 101 syyfydgdyw gqgtsvtvss (SEQ ID NO ： 72)； 及/或由下列組成的族群選出的輕鏈免疫球蛋白可變區 域：

1 dvlmtqipvs lpvslgdqas iscrssqiiv hnngntylew ylqkpgqspq 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ftfgsgtkle ikr (SEQ ID NO ： 73)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 74)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 75)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 106277.doc -43- ^

D 1376233 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 76)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 77)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqxiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 xtfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 78)；

1 dwmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 79)； 1 dwmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 80)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 81)；

1 dvlmtqipvs lpvslgdqas iscrasqiiv hnngntylew ylqkpgqspq 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ftfgsgtkle ikr (SEQ ID NO ： 82)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrfsqsiv hsngntylew ylqksgqspk \ 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 rtfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 83)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 84)； 1 dwmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp • 44- 106277.doc 1376233 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 85)； 1 elvmtqtpls lpvslgdqas iscrssqtiv hsngdtyldw flqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 86)； 1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 87)；

1 dwmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 88)； 1 dvlmtqtpvs lsvslgdqas iscrssqsiv hstgntylew ylqkpgqspk 51 lliykisnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqashap 101 rtfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 89)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas isckssqsiv hssgntyfew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgship 101 ftfgsgtkle ikr (SEQ ID NO ： 90)；

1 dieltqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ytfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 91)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 92)； 1 dwmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 93)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp -45. 106277.doc

1376233 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 94)； 1 dwmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 95)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrsnqtil lsdgdtylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftiki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO ： 96)；

1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqtiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliykvtnrf sgvpdrfsgs gsgtdftiki srveaedlgv yycfqgthap 101 ytfgggtkle ikr (SEQ ID NO : 97);及 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliysissrf sgvpdrfsgs gsgtdftiki srvqaedlgv yycfqgshvp 101 ytfgggtkle ikr (SEQ ID NO : 98)。

本發明的範圍包括給予病患抗類胰島素生長因子受體-1 (IGF1R，insulin-like growth factor receptor-1)抗體之方 法，其中將抗體的可變區域連接至任何免疫球蛋白固定區 域。於一個具體實施例中，將輕鏈可變區域連接至κ鏈固定 區域。於一個具體實施例中，將重鏈可變區域連接至γΐ、 γ2、γ3或γ4鏈固定區域。於本發明的具體實施例中，可將 本文中提出的任何免疫球蛋白可變區域連接至任何前述固 定區域》 於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF1R抑制性藥物為AEW-541 (NVP-AEW-541 ; NVP-AEW-541 ΝΧ-7)： 106277.doc -46- ⑧、 1376233

(Novartis; East Hanover，NJ;見世 界專利 WO 2002/92599);或

(世界專利 WO 2003/39538)。

於本發明的一個具體實施例中，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物為任何IGF 1R反意義核酸。例 如，於一個具體實施例中，反意義IGF1R核酸為ATL-1101 (Antisense Therapeutics Ltd; Australia)。於一個具體實施例 中，IGF 1R反意義核酸包含任何下列核苷酸序列： 5'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3' (SEQ ID NO ： 99)、 5,-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-3, (SEQ ID NO ： 100)、 S'-ATCTCTCCGCTTCCTTTC-S’（SEQ ID NO : 101)或於美國 公告的專利_請案編號US20030096769;公告的世界申請案 編號 WO 2003/100059; Fogarty 等人，Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 2002 Dec; 12(6) : 369-77; White等人，J Invest Dermatol. 2002 Jun; 118(6) : 1003-7; White等人，Antisense Nucleic Acid Drug Dev· 2000 Jun; 10(3): 195-203;或 Wraight 等人，Nat Biotechnol. 2000 May; 18(5) : 521-6任一者中提 -47- 106277.doc

1376233 出的任何IGF 1R反意義核酸β 於本發明的一個具體實施例申，可用根據本發明方法給 予病患的IGF 1R抑制性藥物為抗抗體；例如揭示 於世界專利W0 2003/933 1 7或歐洲專利EP00492552中的任 何抗體。 本發明的範圍包括於公告的世界專利申請案w〇 2004/030627或WO 2004/030625中提出的任何激酶抑制劑

化合物。於一個具體實施例中，激酶抑制劑為（±)_4·[2_(3_ 氯-4-氟-苯基）-2-羥基-乙胺基]·3_[6_(咪唑_丨基甲基 -1Η-苯並咪吐-2-基]-1Η-»比咬-2-酮：

(視情況與太平洋紫杉醇（？扣出找61)或 與西妥昔單抗（cetuximab)組合）。

於本發明的一個具體實施例中，IGF 1R抑制性藥物為 IGF1R的可溶性片段（即iGF1I^胺基酸3〇_9〇2)或對抗 IGF-1R的siRNA (小分子干擾RNA)。 於一個具體實施例中，IGF1R包含以基因庫登記號 XM_052648及NM—000612提出的胺基酸序列。 本發明也包括具體實施例，其中病患接受IGF1R抑制性 藥物與一或多種其它抗癌藥物包括（但不限於）太平洋紫和 醇、沙利竇邁（thalidomide)、歐洲紫杉醇（d〇cetaxel)、艾瑞 莎（gefitinib)、帝盟多（temozolomide)、洛納法奈賓 106277.doc -48- 1376233

(lonafarnib)、帝皮法奈賓（tipifarnib)、來曲峻（letrozole)、 小紅莓（doxorubicin)、順銘、奥沙利钻（oxaliplatin)、肯脫 塞克（camptothecan)、癌康定（topotecan)、鬼臼乙又苷 (etoposide)、長春新驗（Vincristine)、長春驗（Vinblastine)、 釣穩（raloxifene)、健擇（gemcitabine)、維生素甲酸（retinoic acid)、塔莫西芬（tamoxifen)、搓杜滋美（trastuzumab)、西妥 昔單抗或奥曲太（octreotide);或抗癌治療程序包括（但不限 於）外科腫瘤切除術或抗癌輻射療法。本發明更包括將二或 多種IGF1R抑制性藥物與另一種聯合給予之具體實施例。 用詞「聯合」代表可將本發明組合的成分配製成同時傳 遞之單一組合物或分開配製成二或多個組合物（如套組）。再 者，可將本發明組合之各成分在給予其它成分之不同時間 給予對象；例如，可將各給予在特定時期内於數個間隔時 不同時給予。再者，可將分開的成分由相同或由不同途徑 (如口服、靜脈内、腫瘤内）給予對象。

抗體之產生 可使用任何適當的方法來誘發具有理想生物性質的抗體 以抑制IGF 1R。希望由不同哺乳類宿主製備單株抗體（mAbs, monoclonal antibodies)，如小鼠、養齒動物、靈長類、人類 等。用以製備此等單株抗體之技術說明可見於如Stites等人 (編著）BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY (第 4版） Lange Medical Publications, Los Altos，Calif·，及在其中弓I 用 的參考資料；Harlow 及 Lane (1989) ANTIBODIES : A LABORATORY MANUAL CSH Press ； Goding (1986) • 49- 106277.doc

1376233

MONOCLONAL ANTIBODIES ： PRINCIPLES AND

PRACTICE (第 2版）Academic Press, New York，NY。因此， 藉由許多熟悉本技藝的研究者常見的技術可得到單株抗 體。典型而言，通常藉由與骨髓癌細胞融合，使來自用理 想抗原接種的動物脾臟細胞永生。見Kohler及Milstein (1976) Eur. J. Immunol. 6: 511-519。永生的其他方法包括 用艾巴氏病毒（Epstein Barr Virus)、致癌基因、或反轉錄病 毒轉化，或技藝中已知的其他方法。見如Doyle等人（編著 1994 及定期增刊）CELL AND TISSUE CULTURE :

LABORATORY PROCEDURES, John Wiley and Sons, New York，NY。將由單一永生細胞產生的細胞株篩選製造對抗 原有理想專一性及親合力的抗體，且藉由許多技術可增加 由此細胞製造的單株抗體產量，包括注射入脊椎動物宿主 之腹腔内。或者，吾人可根據如由Huse等人（1989)Science 246: 1275-1281概述的一般步驟藉由篩選來自人類B細胞的 DNA資料庫分離編碼單株抗體或其結合片段的DNA序列》 例如，藉由於編碼免疫球蛋白鏈的DNA中導入突變，例如， 藉由使用習見重組生物技術，可產生改質的抗體。 其它適當的技術包含於噬菌體或類似載體中選擇抗體資 料庫。見如Huse等人，Science 246 : 1275-1281(1989);及 Ward等人，Nature 341 : 544-546(1989)。可使用具或不具 改質之本發明多胜肽及抗體，包括嵌合或人化抗體。時常， 藉由結合（共價鍵或非共價鍵）提供可偵測信號的物質而將 多胜肽及抗體標記。廣泛不同的標記及結合技術為已知及 -50· 106277.doc 1376233 在科學及專利文獻兩者中被大量地報告。適當的標記包括 放射性核種、酵素、受質、輔因子、抑制劑、螢光部分、 化學發光部分、磁性顆粒等。教導使用此類標記的專利包 括美國專利第 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,1 2 3 4 5 637;4,275，149;及4,366,241號。同時，也可製造重組 免疫球蛋白，見Cabilly，美國專利第4,816,567號；及Queen 等人（1989) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86 : 10029-10033 ;

或於基因轉殖小鼠中製造，見Mendez等人（1997) Nature Genetics 15 : 146-156 »用以製造嵌合、人化及人類抗體的 其他方法為技藝中已熟知。見如Queen等人發表的美國專利 第5,530，101號、Winter等人發表的美國專利第5,225,539 號、Boss等人發表的美國專利第4,8 16,397號，將其全文以 參考資料併於本文中。 腫瘤分析 本發明之方法包含決定腫瘤細胞是否包含下列一或多種

106277.doc 51 1 IRS-1填酸化於路胺酸896上； 2 (ii) IRS-1罐酸化於路胺酸612上； 3 (iii) IRS-1碟酸化於任何路胺酸上； 4 (iv) IGF-II表現； 5 (v) IGF 1R磷酸化於任何酪胺酸上；或 6 (vi) IGF1R表現。 7 精由技藝中普遍已知的數種方法其中之任一者，可分析 腫瘤細胞以決定任何此等特徵是否存在。於一個具體實施 1376233

例中，藉由用抗-磷酸酪胺酸抗體之西方墨點分析法可決定 IRS-1或IGF1R酪胺酸磷酸化。例如，抗-磷酸酪胺酸抗體 PY20、PT66 及 Ρ-Try-lOO 可購自 PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Inc. (Boston，ΜΑ);而抗-填酸絡胺酸 抗體 4G10 可購自 Upstate Cell Signaling Solutions (Waltham, MA)。西方墨點分析法為技藝中已熟知的習見方法。於一 個具體實施例中，藉由酵素連結免疫吸附分析法（ELISA， Enzyme linked immunosorbent assay)或免疫沉殿法可決定 IRS-1或IGF 1R酪胺酸磷酸化。於一個具體實施例中，類似 地，藉由西方墨點分析法、免疫沉澱法或藉由ELISA可決 定由腫瘤細胞表現的IGF1R或IGF-II。可使用技藝中已知的 數種抗IGF 1R抗體之任一者，例如，如本文中所述。

可獲得許多參考資料提供運用上述技術之指導（Kohler等 A > Hybridoma Techniques (Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1980); Tijssen, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays (Elsevier, Amsterdam, 1985); Campbell, Monoclonal Antibody Technology (Elsevier, Amsterdam, 1984); Hurrell, Monoclonal Hybridoma Antibodies: Techniques and Applications (CRC Press, Boca Raton, FL, 1982); Zola, Monoclonal Antibodies ： A Manual of Techniques, 147-158 頁（CRC Press, Inc.，1987))。 於本發明的一個具體實施例中，藉由IGF-II RNA偵測可 決定由腫瘤細胞表現之IGF-II。於本發明的一個具體實施例 中，藉由北方墨點分析法決定IGF-II RNA。IGF-II RNA為 106277.doc -52- 1376233 技藝中已熟知的習見技術且說明於例如Molecular Cloning: A Laboratory Manual ’ 第 2版，1989，Sambrook, Fritch,

Maniatis, Cold Spring Harbor Press, 10 Skyline Drive, Plainview, NY 1 1803-2500 〇 . 劑量 於一個具體實施例中，將IGF1R抑制性藥物以「治療有 效劑量」或「治療有效量」給予病患，其較佳抑制疾病或 症狀（如腫瘤生長）至任何程度，相較於未經治療的對象，較 ^ 佳的是至少約20%，更佳的是至少約40%，再更佳的是至少 約60°/❶，及再更佳的是至少約8〇%_1〇〇%。於本發明的一個 具體實加例_，用「治療有效量」或「治療有效劑量」 意指會引發由管理人員（如研究者、醫生或獸醫）尋找的組 織、系統、對象或病患生物或醫學反應之IGF1R抑制性藥物 (如抗-IGF 1R抗體或其抗原結合片段）之量或劑量，其包括 癌症之任何可測量的緩和症候、症狀及/或臨床指標（如腫瘤 φ 生長）及/或某程度預防、減緩或暫停癌症之發展或轉移。 IGF 1R抑帝j性藥物抑制癌症&能力可在預測對人類腫瘤功 .效的動物模t系統中評估。或者，藉由熟悉本技藝者已熟 分析&由檢查本發明之治療或其任何成分抑制腫瘤細 胞於試管中生長的能力可評估功效。普通熟悉本技藝者基 於對象的大小，對象症狀的嚴重性，及選擇的特定組合物 或給予途徑將能夠決定此量。 故床醫生可利用技藝中已知的數種方法其中任—種來測 量1咖抑制性藥物的特定給藥方案之有效性。例如，以非 106277.doc •53· 1376233 侵入性途徑，如X-光、正子射出斷層造影（ρΕΤ，positron emission tomography)掃描、電腦斷層造影（CT，computed Tomography)掃描或核磁共振造影（MRI，magnetic resonance imaging)可決定腫瘤大小。 若藥物可提供癌症之任何可測量的緩和症候、症狀及/或 臨床指標（如腫瘤生長）及/或某程度預防、減緩或暫停癌症 之發展或轉移，則癌症或腫瘤細胞對IGF1R抑制性藥物為 「有反應」。

可調整給藥療程以提供最佳理想反應（如治療反應卜例 如，可給予一次劑量、隨時間給予數個分開的劑量或由治 療狀況的需要指示而成比例地降低或增加劑量。特別有利 地為以劑量單位形式配製非口服組合物以便給予及劑量統 普通熟悉本技藝的醫生或獸醫可輕易地決定及指定需要 的醫藥組合物之有效量。例如，醫生或獸醫可以比所需較 ㈣量在Μ組合物t使用的IGF1R抑制性藥物開始給藥 以便達到理想治療效果及逐漸增加劑量直到達到理相效 ^例如藉由決定在對象中所治療的腫瘤是否萎縮歧止 決細F1R抑制性藥物的減劑量或治療療程之有 於本發明的一個且體營 ，、體貫施例中，IGF1R抑制性藥 予系猎由注射至最接近目標(如腫瘤)之位置， ； 施例中，將!_抑制性藥物或其醫藥組 = 日劑量以二、三、四、五_ 〜療有效每 五、八或以上的子劑量在全日的適 106277.doc

-54- 1376233 當間隔分開給予。於一個且體眘#也丨士 > τ ' 1回兴篮貫靶例中，抗-IGFR抗體（如 19D12/15H12 LCF/HCA、之「a 进士 ^ θ UA)之/0療有效j劑量為每曰約3毫 克/公斤（體重）至約20毫克/公斤之範圍内（如3毫克/公斤、4 毫克/公斤、5毫克/公斤、6毫克/公斤、7毫克/公斤、8毫克 /公斤、9毫克/公斤、10毫克/公斤、“毫克，公斤、12毫克/ 公斤、13毫克/公斤、14毫克/公斤、15毫克/公斤、16毫克/ 公斤、17毫克/公斤、ι8毫克/公斤、19毫克/公斤或2〇毫克/ 公斤）。於一個具體實施例中，化療藥物（如1(}1：111抑制性藥 物）之「治療有效劑量」為儘可能如於physician，s Desk

Reference 2003 (Thomson Healthcare;第 57版（2002年 11 月 1 曰））中所提出，將其以參考資料併入本文中。例如，於本發 明的一個具體實施例中，NVP—ADW-742之治療有效劑量為 約1毫克/公斤/天至約50毫克/公斤/天（如5毫克/公斤/天、1〇 毫克/公斤/天、15毫克/公斤/天、20毫克/公斤/天' 25毫克/ 公斤/天、30毫克/公斤/天、35毫克/公斤/天、40毫克/公斤/ 天、45毫克/公斤/天）。 治瘵方法及給早 可使用IGF 1R抑制性藥物在試管内（如於細胞培養中）或 於活體内（如於患有由於IGF1R增高的表現或活性或由於其 配體（如IGF-I或IGF-II)增高的表現而形成疾病之對象體内） 抑制或降低任何細胞（如惡性細胞）之生長或增殖《藉由使細 胞與IGF 1R抑制性藥物接觸可達到此抑制或降低細胞生長 或增殖。 於一個具體實施例中，IGF 1R抑制性藥物係用來於病患 106277.doc •55· 1376233

中治療有以下一或多種特徵之癌症：（i) IRS-1填酸化於路 胺酸896上；（ii)IRS-l峨酸化於酪胺酸612上；（iii)IRS-l鱗 酸化於任何酪胺酸上；（iv) IGF-II表現；（v) IGF1R填酸化 於任何酪胺酸上；或（vi) IGF 1R表現。例如，於一個具體實 施例中，癌症為膀耽癌、威爾斯氏癌、骨癌、前列腺癌、 肺癌、子宮内膜癌、多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌（NSCLC， non-small Cell Lung Cancer)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸 癌、乳癌（雌激素受體陽性或雌激素受體陰性）、子宮頸癌、 滑液肉瘤、卵巢癌、騰臟癌、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、 骨肉瘤、及與轉移性類癌（carcinoid)或腸血管活性多胜分泌 腫瘤有關的腹瀉（如腸血管活性多胜腫瘤（VIP〇ma)或維爾 納-莫裡森症候群（Werner-Morrison Syndrome))。 於一個具體實施例中’一開始即決定是否要用1(}1?111抑 制性藥物治療的預期病患罹患一般已知呈現其中下列特徵 之一者之癌症：（i)IRS-l磷酸化於酪胺酸896上；

磷酸化於酪胺酸612上；（Hi) IRS-1磷酸化於任何酪胺酸 上；（iv) IGF-II表現；（v) iGF1R磷酸化於任何酪胺酸上； 或（vi) IGF 1R表現。若決定病患罹患已知特徵為上述6個特 徵之一或多者之癌症，則選擇此病患用IGF1R抑制性藥物治 療。例如，若此已建立於科學文獻（如期刊或教科書）或若此 於技藝中已為熟悉本技藝者所周知或若此特徵已於一或多 個病患或腫瘤中觀察到，或若此可合理地由實驗數據推斷 (如於試管内或於活體内數據包括動物數據），可能知道一個 腫瘤類型包含任何上述特徵。 ^^.doc -56· 1376233 於本發明的一個具體實施例中，將預期的病患之個別腫 瘤分析及決定是否腫瘤呈現6個特徵之一或多者：（i)IRSi 磷酸化於酪胺酸896上；（ii) IRS-1磷酸化於路胺酸612上；

(iii) IRS-1磷酸化於任何酪胺酸上；（iv) IGF_„表現；（v) IGF1R磷酸化於任何路胺酸上；或（vi)IGF1R表現。於此具 體實施例中’若決定病患的腫瘤有上述6個特徵之一或多 者，則選擇此病患用IGF1R抑制性藥物治療。於一個具體實 施例中，首先決定是否病患的腫瘤表現下列特徵：（i) IRS_丄 磷酸化於酪胺酸896上或（ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上；. 而後’右確認此特徵’決定腫瘤是否包含下列特徵：（vi) IGF 1R表現；若決定病患的腫瘤表現特徵⑴或⑴）及特徵 (iv) ，則選擇此病患用IGF1R抑制性藥物治療。

來自特定病患腫瘤的細胞可由手術獲得，例如，由手術 切片。例如，由内視鏡切片、切除性切片（excisi〇nal)或切 開性（incisional)切片或細針抽取（Fna，Fine Needle Aspiration)切片可取得腫瘤切片。 用為「病患」或「對象」包括任何生物體，較佳的是動 物’更佳的是哺乳類（如大鼠、小鼠、狗、貓、兔子）及最佳 的是人類。 如上述，於本發明的一個具體實施例中，可能的話，根 據Physician’s Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare;第 57版（2002年11月1日））或如本文中之說明，將IGF1R抑制性 藥物給予對象。 藉由侵入的途徑如藉由注射（見上）可給予IGF1R抑制性 106277.doc •57· 1376233 藥物。藉由非侵入的途徑（如口服，例如於藥丸、膠囊或藥 片中）之給予也於本發明的範圍内。於本發明的一個具體實 施例中’將抗-IGF1R抗體（如15H12/19D12 LCF/HCA)或其 醫藥組合物以靜脈内、皮下、肌肉内 '動脈内或腫瘤内給 〇 可用技藝中已知的醫藥裝置給予IGF1R抑制性藥物。例

如’可將本發明的醫藥組合物藉由用皮下注射針注射而給 予。 也可將本發明的醫藥組合物用無針頭的皮下注射裝置給 予，如於美國專利第 6,62〇135; 6 〇96 〇〇2; 5,399 163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,416; 4,941,880; 4,790,824 4,596,556號中揭示的裝置。

用以給予醫藥組合物之已熟知植入物及模組實例包括： 美國專利第M87,6G3號，其揭示—種可植人的微注入栗以 控制的速率分配藥物；美國專利第4,447,233號，其揭示一 種藥物注入泵以準確的注入速率傳遞藥物；美國專利第 4’447,224號，其揭示一種可變流速可植入注入裝置做連續 藥物傳遞；美國專利第4,439，196號，其揭示具有多室隔間 之-種滲透藥物傳遞系統。許多其他此類植入物、傳遞系 統、及模組對熟悉本技藝者為已熟知。 ' 可將1GF1IU^制性藥物併入醫藥組合物中，與醫藥上可 接受的載體-起，適用於在活體内給予至對象。本發 範圍包括適於以任何途徑包括例如口服、眼睛、局部、肺（吸 -58- 106277.doc

1376233 入）、腫瘤内注射、靜脈内注射、皮下注射或肌肉内注射給 予對象之醫藥組合物。

對於關於配方的一般資訊，如見於Gilman等人（編 荖）（1990) The Pharmacological Bases of Therapeutics，第 8 版，Pergamon Press; A. Gennaro .(編著）Remington's Pharmaceutical Sciences，第 1 8版（1990) Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; Avis 等人（編著）（1993) Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications Dekker, New York; Lieberman 等人（編著）（1990) Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems Dekker, New York; Kenneth A. Walters (編著）（2002) Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)第 119冊，Marcel Dekker。

醫藥上可接受的載體為技藝中習見且已非常熟知。實例 包括水性及非水性載體、安定劑、抗氧化劑、溶劑、分散 介質、塗層、抗菌劑、緩衝液、血清蛋白、等張及延遲吸 收劑、及生理上可相容的類似物。較佳的是，載體適於注 入對象體内。 可用於本發明醫藥組合物之適當水性及非水性載體的實 例包括水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）、 及其適當的混合物、植物油（如橄禮油）、及可注射的有機酉旨 類（如油酸乙酯）。例如，藉由利用塗層材料如卵填脂、再分 散體的情況中藉由維持所需的顆粒大小、及藉由利用界面 活性劑，可維持適當的流動性。 -59- 106277.doc

1376233

醫藥上可接受的抗氧化劑之實例包括：水溶性的抗氧化 劑如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、重亞硫酸鈉、 亞硫酸鈉等；及油溶性的抗氧化劑如抗壞血酸棕櫚酸酯、 丁 基經基曱氣苯（BHA，Butylated hydroxyanisole) 、丁 基經 基甲苯（BHT，Butylated hydroxytoluene)、印填脂、沒食子 酸丙酯、α-生育醇等；及金屬螯合劑如擰檬酸、乙二胺四 乙酸（EDTA，Ethylenediaminetetraaceticacid)、山梨醇、酒 石酸、磷酸等。 藉由殺菌程序，及藉由包含許多殺菌劑如EDTA、EGTA、 對經基安息香酸酯（paraben)、氯丁醇、紛己二稀酸等兩者 可確保預防微生物的存在。 可包含於本發明醫藥組合物中的適當緩衝液包括L-組胺 酸基緩衝液、鱗酸基緩衝液（如碌酸緩衝的鹽水，、 山梨酸基緩衝液或甘胺酸基緩衝液。

可包含於本發明醫藥組合物中的血清蛋白可包括人類血 清白蛋白。 等張劑如糖類（如蔗糖）、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、 液體聚乙二醇、甘露醇或山梨醇）、檸檬酸鈉或氯化鈉（如緩 衝的鹽水）也可包含於本發明的醫藥組合物中。於本發明的 一個具體實施例中’糖（例如葡萄糖或蔗糖）以高濃度（如約 10-100毫克/毫升，如50毫克/毫升、60毫克/毫升或70毫克/ 毫升）存在。 藉由包含延遲吸收的藥物如單硬酯酸铭及/或明膠可引 起可注射的醫樂形式之延長吸收。 106277.doc -60 - ⑤ 1376233 也可將刀散體製備於甘油、液體聚乙二醇及其混合物 及於油中。 醫藥上可接的載體包括無菌水溶液或分散體及臨時製 備無菌可注射溶液或份散體之無菌粉末。此介質及藥物於 醫藥上活性物質的使用為技藝中已熟知。 包含抗-IGF 1R抗體之無菌可注射溶液可由將所需量之抗 體或其抗原結合片段加入適當溶劑而製備，視情況及視需 要與上述列舉的-或多種成分組合，之後無菌微過遽。一 般而3，分散體係藉由將抗體加入含有基本分散介質及來 自上述列舉的其它所需成分之無菌媒介而製備。在用於製 備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況中，較佳的製備方法 為真空乾燥及冷凍乾燥’其由先前無菌過濾的溶液產生活 性成分加上任何其他需要的成分之粉末。 於本發明的一個具體實施例中，本發明的抗-IGF 1R抗體 係於-種醫藥g£方中，丨包含治療有效量之該抗體、緩衝 液及蔗糖。例如，於本發明的一個具體實施例中，緩衝液 可為磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、組胺酸 緩衝液、甘胺酸 緩衝液或醋酸緩衝液之任何一種。醫藥配方可為在任何適 备pH範圍内》於本發明的一個具體實施例中，5 〇、 106277.doc 1376233 滑石、硬脂睃、碳酸鎂或填酸釣。為了確保病患的消化系 統對包含本發明的抗體或抗原結合片段之口服組合物有良 好耐受力，可包含黏液形成劑或樹脂。藉由配製抗體或抗 原結合片段於不溶於胃液的膠囊中也可令人滿意地改善对 受性。本發明以膠囊形式之例示醫藥組合物係藉由用粉末 形式之本發明抗體或抗原結合片段、乳糖、滑石及硬脂酸 鎖填入標準兩件式硬明膠膠囊而製備》免疫球蛋白之口服 給予已曾被說明（Foster等人，（2001) Cochrane Database System rev. 3 : CD001816) 〇 也可將IGF 1R抑制性藥物包含於局部給予的醫藥組合物 中。適於局部給予的配方包括適於穿透皮膚至需要治療處 的液體或半液體製品，如擦劑、藥水、乳霜、油膏或糊、 及適於給予眼睛、耳朵或鼻子的滴劑。 滴劑可包含無菌水性或油性溶液或懸浮液，可由溶解 IGF 1R抑制性藥物於含殺菌及/或殺黴菌藥物及/或任何其 它適當的防腐劑，及較佳包括界面活性劑之適當水性溶液 中而製備。而後將形成的溶液藉過濾淨化。 根據本發明的藥水包括適用於皮膚或眼睛者。眼藥水可 包含無菌水性溶液，視情況含有殺菌劑及可由類似於製備 滴劑的方法製備4在皮膚的藥水或擦劑也可包括加速乾 無及冷卻皮膚的藥劑，如醇或丙_，及/或湖膚劑如甘油或 /由如免麻油或花生油。 根據本發明的乳霜、油膏哇細氣 ， IA糊為外部塗敷用之活性成分 半固體配方。可將其藉由適當機写

、 獨益的辅助混合細粉狀IGF 1R 106277.doc

-62 - 抑制1±藥物(單獨或於水性或非水性流體之溶液或懸浮液 或非油脂基質而製備。基質可包含錢化合物如 硬軟或液體石蝶、甘油、蜜壞、金屬皂m然來 源的油如杏仁、玉米、&生、M麻或橄欖油；羊毛脂或其 何生物，或脂肪酸如硬脂豸或油酸與醇類&丙二醇一起或 ,粒凝膠° 8己方可加人^何適當的界面活性劑如陰離子、 陽離子或非離子界面活性劑如山梨醇糖脂或其聚乙二醇衍 生物°也可包含懸浮劑如天然膠纖維素衍生物或無機材料 如石夕質石夕土，及其他成分如羊毛脂。 也可將IGF 1R抑制性藥物藉由吸入給予。吸入用的適當 醫藥組合物可為氣霧劑。本發明抗體或抗原結合片段之吸 入用的例示醫藥組合物可包括：容量15_2〇毫升之氣霧劑容 器，其包含有本發明之抗體或抗原結合片段、潤滑劑如聚 山梨脂（85)(P〇lySOrbate-85)或油酸分散於推進劑如氟利昂 (Freon)中’较佳於ι，2-二氯四氟乙烷及二氟氯甲烷之組合 t。較佳的是，組合物是在適於鼻内或口吸入給予之適當 氣霧劑容器中。 製造之套組及物件 本發明的製造之套組及物件包括一種IGF1R抑制性藥 物，較佳與醫藥上可接受的載體組合於醫藥配方中，更佳 的是以醫藥劑量形式如藥丸、粉末、可注射的液體、藥片、 可分散的顆粒、耀·囊或栓劑。例如，見Gilman等人（編 著）（1990) The Pharmacological Bases of Therapeutics，第 8 版 ’ Pergamon Press;及 Remington's Pharmaceutical 106277.doc •63· 1376233

Sciences，同前，Easton, Penn.; Avis 等人（編著）（ι993) Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications Dekker， New York; Lieberman 等人（編著）（1990) Pharmaceutical Dosage Forms ： Tablets Dekker, New York; 及 Lieberman 等人（編著）（1990) Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems Dekker，New York °

本發明的製造之套組及物件也包括資訊，例如以說明書 (package insert)或標籤的形式，說明IGF1IUijJ制性藥物的目 標為IGF lR〇用詞「目標」代表藥物以任何方式降低或抑制 IGF1R之配體結合、激酶活性、表現或任何其他生理活性。 忒明書或標籤可採用任何形式，如紙張或於電子媒體如磁 性紀錄的媒體（如軟磁碟）或CD-ROM。 標籤或說明書也可包含關於在製造的套組或物件中之醫 藥組合物及劑量形式之其他資訊。一般而言，此資訊幫助 病患及醫生有效及安全地使用内含的醫藥組合物及藥劑形

式。例如，可將關於IGF1R抑制性藥物的下列資訊提供於說 明書中：藥物動力學，藥效動力學、臨床研究、功效參數、 適應症及用法、禁忌症、警告、&意事項、副作用 '服藥 過量、適當劑量及給^方式、如何供應、適當儲存條件、、 參考及專利資訊》 JLM. 此部份係用來進-步說明本發明且不應視為進—步 本發明。本文中提出的任何組合物或方法包含本發明 分。 106277.doc ⑧ -64 - 1376233 於此實例t，將人類肺腫瘤組織中IRS-1麟酸化的量與正 常組織樣品比較，發現於腫瘤細胞中高於正常細胞根。同 樣地’將抗.IGF1R抗體19D12/15H12 LCF/HCA之活體内功 效與IGF-1造成IRS-1璃酸化的能力相關聯。此外，在56個 不同的正常及癌的卵巢及結腸直腸組織樣品中評估jGF-H mRN A表現量，發現在數個腫瘤組織樣品中為高。

腫瘤分解液製備：首先將腫瘤組織秤重及於乾冰上用預 冷的粉碎機研磨成細粉。將腫瘤粉末轉移入試管，加入4.5 X體積緩衝液A (即每100毫克組織用450微升緩衝液A)»將 樣品用聲波處理30秒，加入0_5χ體積緩衝液B (即每100毫克 組織粉末加入50微升緩衝液Β)，在冰上培養30分鐘後將樣 品在4 °C於13,000 rpm旋轉20分鐘。收集上層清液及藉 Bio-Rad分析法決定分解液的蛋白質濃度。

緩衝液 A : 50 mM Hepes，pH 7.4，150 mM NaCl，5%甘油， 1.5 mM MgC12, 2 mM叙酸納，5 mM NaF，蛋白酶抑制劑（賭 自羅氏（Roche)目錄編號#1 873 580之2x濃縮的C完全無 EDTA)，填解酶抑制劑混合物1 (Sigma p2850)、雄解酶抑制 劑混合物 2 (Sigma p5726)。 缓衝液B :緩衝液A加上10% Triton-100 細胞分解液製備：將細胞於PBS中清洗一次，於含有50 mM Hepes，pH 7.4，150 mM NaCl，10%甘油，1% Triton X-100，1.5 mM MgC12, 2 mM Na3V04及蛋白酶抑制劑混合 物（CompleteTM，Roche Diagnostics GmbH; Mannheim, Germany)之緩衝液中分解。在冰上培養30分鐘後將樣品在4 • 65- 106277.doc ⑧ 1376233 °(：於13,000 rpm旋轉10分鐘。收集上層清液及藉Bio-Rad分 析法決定分解液的蛋白質濃度。 西方分析法：將等量細胞或腫瘤分解液在SDS-PAGE上分 離，轉移至硝酸纖維素過濾膜，用理想的抗體偵測，及用 ECL (Amersham; Piscataway，NJ)顯像。用來伯測IGFR及 IRS-1 的抗體係來自 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA)。抗磷酸IPSl[pY896]及磷酸-IRSl[pY612]的抗體係來 自 Biosource (Camarillo, CA) 〇

IGF-II蛋白質量測：將來自不同細胞株的細胞於含i〇〇/0 FBS的培養基中植入T-175盤中。細胞附著後，將培養基換 成無企清培養基《收集培養基，將所有殘骸轉下，將上層 清液凍乾。將盤上的細胞用胰蛋白酶使之脫離及計數》將 水加至各個凍乾的上層清液樣品（1毫升/2x107個細胞）^利 用來自 DSL 的 IGF-Π ELISA 套組（DSL-10-2600)測量 IGF-II。藉標準曲線決定IGF-II量並報告為每ΐχΐ〇6個細胞之 奈克數。 IGF-II mRNA量測：由腫瘤樣品製備RNAs並合成 cDNAs。於螢光5·-核酸酶PCR分析法中用特定探針及引 子，利用ABI棱鏡7700序列偵測系統（Applied Biosystems; Foster City, CA)在20 ng cDAN上分析IGF-II之表現》藉由於 所有樣品中決定泛素（Ubiquitin)(參考基因）mRNA表現歸 一化CT值。 IGF2/前置：AGGAGCTCGAGGCGTTCAG (SEQ ID NO : 102) 106277.doc -66- 1376233 IGF2//反置：GTCTTGGGTGGGTAGAGCAATC (SEQ ID NO ： 103)

探針：AGGCCAAACGTCACCGTCCCC (SEQ ID NO : 104) 小鼠之異種移植模型：將於基底膜基質（Matrigel)中的四 至五百萬個人類腫瘤細胞（H322, H838, A2780, ES2, MCF7, SW-527, SK-N-AS，SK-N-MC)皮下接種至各裸鼠。當腫瘤大 小達到至少~50 mm3，開始19D12/15H12 LCF/HCA治療並持 續以每週兩次給藥。將19D12/15H12 LCF/HCA以0.004毫克 /鼠、0.02毫克/鼠、0.1毫克/鼠或0.5毫克/鼠腹腔内注射入各 裸鼠。用Labcat測量腫瘤體積。

於人類肺癌及正常組織樣品中IRS-1磷酸化程度：自病患 取得十二對正常及癌的人類肺癌組織樣品。如上述由組織 樣品製備細胞分解液並經過西方墨點分析法，用抗磷酸 -IPSl[pY896]染色。藉由用抗-IRS抗體染色也測量總IRS-卜 將此等實驗中產生的西方墨點法資料於圖1中說明《於評 估的12樣品對中有6對（50%)觀察到在腫瘤組織樣品中有比 相對應的正常組織樣品更高的磷酸-IRS-1量。 當於正常及癌症結腸直腸組織樣品中測量IRS-1磷酸化 程度也觀察到類似的結果。將結腸直腸組織樣品以實質上 與評估肺組織樣品的相同方式評估。 19D12/15H12 LCF/HCA之活體内功效與IRS-1磷酸化之 關聯：為了評估19D12/15H12 LCF/HCA抗體之活體内功 效，將帶有人類腫瘤異種移植的裸鼠給予抗體或同型控制 組，如上述隨時間評估腫瘤體積。 106277.doc -67- ⑧ 1376233 序列表 <110>美商美國先靈大藥廠 <120>用作預選適用於抗-IGF1R療法之病患之生物標幟 <130> JB06257 <140〉 094142319 <141〉 2005-12-01 <150〉 60/633,156 <151〉 2004-12-03 <160> 105

<170> Patentln version 3.3 <210〉 1 <211〉 384 <212〉 DNA <213〉人造序列 <220> <223〉經改質的19D12/15H12輕鏈-C <220> <221> CDS <222〉 （1)..(384)

<400> ： L atg teg cca tea caa etc att ggg ttt ctg ctg etc tgg gtt cca gcc 48 Met Ser Pro Ser Gin Leu lie Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala 1 5 10 15 tcc agg ggt gaa att gtg ctg act cag age cca gac tet ctg tet gtg 96 Ser Arg Gly Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val 20 25 30 act cca ggc gag aga gtc acc ate acc tgc egg gcc agt cag age att 144 Thr Pro Gly Glu Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie 35 40 45 106277-序列表.doc 1376233 ggt agt age tta cac tgg tac cag cag aaa cca ggt cag tet cca aag

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Leu Leu lie Lys Tyr Ala Ser Gin Ser Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg 65 70 75 80 106277-序列表.doc -2- 1376233

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<210〉 3 <211> 384 <212> DNA <213>人造序列

<220> <223〉經改質的19D12/15H12輕鏈-D

<220> <221> CDS <222> (1)..(384) <400> 3 atg teg cca tea caa etc att ggg ttt ctg ctg etc tgg gtt cca gcc Met Ser Pro Ser Gin Leu lie Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala 1 5 10 15 48 tcc agg ggt gaa att gtg ctg act cag age cca gac tet ctg tet gtg Ser Arg Gly Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val 20 25 30 act cca ggc gag aga gtc acc ate acc tgc egg gcc agt cag age att Thr Pro Gly Glu Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie 35 40 45 ggt agt age tta cac tgg tac cag cag aaa cca ggt cag tet cca aag Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Lys 50 55 60 96 144 106277-序列表.doc 192 1376233 ctt etc ate aag tat gca tee cag tee etc tea ggg gtc ccc teg agg 240

Leu Leu lie Lys Tyr Ala Ser Gin Ser Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg 65 70 75 80 ttc agt ggc agt gga tet ggg aca gat ttc acc etc acc ate agt age 288

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Leu Pro His Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr 115 120 125

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Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gin Ser Ser Arg 100 105 110

Leu Pro His Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr 115 120 125 <210> 5 <211〉 384 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉經改質的19D12/15H12輕鏈-E <220〉

#<221> CDS <222〉 （1)..(384) <400> 5 48 96 atg teg cca tea caa etc att ggg ttt ctg ctg etc tgg gtt cca gee Met Ser Pro Ser Gin Leu lie Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala 15 10 15 tcc agg ggt gaa att gtg ctg act cag age cca ggt acc ctg tet gtg Ser Arg Gly Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Val 20 25 30

tet cca ggc gag aga gcc acc etc tcc tgc egg gcc agt cag age att 144 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie 35 40 45 ggt agt age tta cac tgg tac cag cag aaa cca £gt cag get cca agg 192 Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg 50 55 60 ett etc ate aag tat gca tcc cag tcc etc tea ggg ate ccc gat agg 240 Leu Leu lie Lys Tyr Ala Ser Gin Ser Leu Ser Gly lie Pro Asp Arg 65 70 75 80 ttc agt ggc agt gga tet ggg aca gat ttc acc etc acc ate agt aga 288 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg 85 90 95 106277-序列表.d〇c ⑧ 336 1376233 ctg gag cct gaa gat get gca geg tat tac tgt cat cag agt agt cgt

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Leu Pro His Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr 115 120 125 <210> 7 <211> 384 106277-序列表.doc -6 1376233 <212> DNA <213>人造序列 <220>

<223> 19D12/15H12 輕鏈-F <220> <221> CDS <222> (1)..(384) <400〉 7 48 atg teg cca tea caa etc att ggg ttt ctg ctg etc tgg gtt cca gee

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Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg 85 90 95

Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gin Ser Ser Arg 100 105 110

Leu Pro His Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr 115 120 125 <210〉 9 <211〉 411 <212> DNA <213>人造序列 <220>

<223〉19D12/15H12 重鏈-A 106277-序列表.doc 1376233 <220> <221> CDS <222〉 （1)..(411) <400> 9 atg gag ttt ggg ctg age tgg gtt ttc ett gtt get ata tta aaa ggt

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Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 -9 106277·序列表.doc 1376233 <210> 10 <211> 137 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223>合成構體 <400〉 10

Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lie Leu Lys Gly 15 10 15

Val Gin Cys Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 20 25 30

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Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 115 120 125 106277-序列表.doc -10- 1376233

Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135

<210> 11 <211> 411 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉經改質的1卯12/15H12重鏈-B

<220〉 <221〉 CDS <222> (1)..(411) <400> 11 atg gag ttt ggg ctg age tgg gtt ttc ett gtt get ata tta aaa ggt Met Glu Phe Gly Lea Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lie Leu Lys Gly 15 10 15 48 gtc cag tgt gag gtt cag ctg gtg cag tet ggg gga ggc ttg gta cag Val Gin Cys Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 20 25 30 ccc ggg ggg tcc ctg aga etc tec tgt gca gcc tet gga ttc acc ttc Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 96 144

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Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 115 120 125 caa ggg acc aeg gtc acc gtc tee tea Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 <210〉 12 <211> 137 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>合成構體 <400> 12

Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lie Leu Lys Gly 15 10 15

Val Gin Cys Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 20 25 30

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Ser Ser Phe Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60

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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 85 90 95 384 411

106277-序列表.doc 12- 1376233

Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 115 120 125

Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135

<210> 13 <211> 174 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉免疫球蛋白重鏈可變區域 <400〉 13

Gly Arg Leu Gly Gin Ala Trp Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 15 10 15

Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala 20 25 30

Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser 35 40 45

Thr Arg Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg 50 55 60

Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala 65 70 75 80

Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Gly Val Glu Thr Thr 85 90 95 13- 106277-序列表.doc 1376233

Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ser Cys Ala 165 170 <210〉 14 <211〉 124 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉免疫球蛋白重鏈可變區域 • <400〉 14

Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser 15 10 15

Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 20 25 30

Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 -14- 106277-序列表.doc 1376233

Ala lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Lys Asp Leu Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210〉 15 <211〉 112 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉免疫球蛋白重鏈可變區域 <400〉 15

Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr 1 5 10 15

Val Ser Gly Gly Ser He Ser Asn Tyr Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin 20 25 30

Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Gly Arg lie Tyr Thr Ser Gly 35 40 45

Ser Pro Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val 50 55 60 106277-序列表.doc 15- 1376233

Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala 65 70 75 80

Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Val Thr lie Phe Gly Val Val 85 90 95

He lie Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110

<210〉 16 <211〉 125 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉免疫球蛋白重鏈可變區域 <400〉 16

Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Ala lie Ser Gly Ser Gly Gly lie Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 106277-序列表.doc - 16- ⑧ 1376233

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Asp Leu Gly Tyr Gly Asp Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110

Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210〉 17 <211〉113 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>免疫球蛋白重鏈可變區域 <400〉 17

Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val 15 10 15

Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp lie Arg Gin Pro 20 25 30

Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Gly Tyr lie Tyr Tyr Ser Gly Ser 35 40 45

Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Val Asp 50 55 60

Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala 65 70 75 80

Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Tyr Ser Ser Ser Phe Tyr 85 90 95 17- 106277-序列表.doc 1376233

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 100 105 110

Ser <210〉 18 <211〉 122 <212> PRT <213〉人造序列

<220〉 <223>免疫球蛋白重鏈可變區域 <400> 18

Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Gly lie Thr Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 106277-序列表.doc - 18- ⑧ 1376233

Ala Lys Asp Pro Gly Thr Thr Val lie Met Ser Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210〉 19 <211〉 136 <212> PRT <213>人造序列 <220〉

<223>免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400〉 19

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp 15 10 15 lie Arg Arg Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro 20 25 30

Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser 35 40 45

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser 50 55 60

Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn 65 1 70 75 80

Asn Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Glu Val Glu lie lie Arg 85 90 95

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin 100 105 110 -19- 106277-序列表.doc 1376233

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 115 120 125

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp 130 135 <210〉 20 <211> 107 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉

<223〉免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400〉 20

Asp He Gin Met Thr Gin Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Ser Tyr Pro Cys 85 90 95

Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 -20- 106277-序列表.doc 1376233 <210> 21 <211> 100 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400> 21

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg 15 10 15

Ala Ser Gin Asp lie Arg Arg Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro

Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu He Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gin Ser 35 40 45

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 50 55 60

Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 65 70 75 80

Leu Gin His Asn Asn Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Glu Val 85 90 95

Glu lie lie Arg 100 <210〉 22 <211〉 107 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400> 22 -21 - 106277-序列表.doc 1376233

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Arg Ser Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Lys Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105

<210〉 23 <211〉 92 參 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400> 23

Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Thr 15 10 15

Phe Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 20 25 30 -22 106277-序列表.doc 1376233 lie His Val Ala Ser Ser Leu Gin Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 35 40 45

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin 50 55 60

Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Asn Ala Pro 65 70 75 80

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 85 90

<210> 24 <211> 91 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400> 24

Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Arg Gly Arg Tyr 15 10 15

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 20 25 30

Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu Pro 50 55 60

Glu Asp Phe Ala Val Phe Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro Arg 65 70 75 80

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 85 90 106277-序列表.doc -23 - ^8) 1376233 <210> 25 <211> 236 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223>輕鏈免疫球蛋白 <400> 25

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gin Gly lie Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95 lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin 100 105 110

His Asn Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe He Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 106277-序列表.doc -24- 1376233

Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 26 <211> 236 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>輕鏈免疫球蛋白 <400> 26

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser 20 25 30 106277-序列表.doc -25- 1376233

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gin Asp lie Arg Arg Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gin Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95 lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin 100 105 110

His Asn Asn Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Glu Val Glu lie 115 120 125 lie Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 _ Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn • 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205

106277-序列表.doc -26- D 1376233

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 27 <211> 236 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉

<223>輕鍵免疫球蛋白 <400〉 27

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gin Gly lie Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95

He Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin 100 105 110 -27- 106277-序列表.doc 1376233

His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie 115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140

Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210〉 28 <211> 236 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223>輕鏈免疫球蛋白 <400> 28 106277-序列表.doc -28- "S) 1376233

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met Thr Gin Phe Pro Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gin Gly lie Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu He Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95 lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin 100 105 110

His Asn Ser Tyr Pro Cys Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie 115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140

Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175 29- 106277-序列表.doc 1376233

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

<210〉 29 <211> 473 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>重鏈免疫球蛋白 <400> 29

Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lie lie Lys Gly 15 10 15

Val Gin Cys Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60

Glu Trp Val Ser Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser Thr lie Tyr Tyr Ala 65 70 75 80 106277-序列表.doc -30-

D 1376233

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 85 90 95

Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Leu Arg Phe Leu Glu Trp Leu Leu Tyr Tyr 115 120 125

Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr 130 135 140

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 145 150 155 160

Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 165 170 175

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 180 185 190

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly 195 200 205

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly 210 215 220

Thr Gin Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 225 230 235 240

Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys 106277-序列表.doc 245 250 255 -31 - 1376233

Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 260 265 270

Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 275 280 285

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr 290 295 300

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 305 310 315 320

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<210> 30 <211〉 470 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白 <400〉 30

Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lie lie Lys Gly 15 10 15

Val Gin Cys Gin Ala Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60

Glu Trp Val Ser Tyr He Ser Ser Ser Gly Ser Thr Arg Asp Tyr Ala 65 70 75 80 106277-序列表.doc -33· 1376233

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Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Gly Val Glu Thr Thr Phe Tyr Tyr Tyr Tyr 115 120 125

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 140

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Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 225 230 235 240

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1376233

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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 305 310 315 320

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gin Asp Trp 325 330 335

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Ala Pro He Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Arg Glu 355 360 365

Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380

Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie 385 390 395 400

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 106277-序列表.doc 1376233

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 •Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu 450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys 470 465 <210> <211〉 <212〉 <213〉 <220> <223〉 31 470 PRT 人造序列 重鏈免疫球蛋白 31 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala He Leu Lys Gly 15 10 15 <400〉

Val Gin Cys Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60

Glu Trp Val Ser Ala lie Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 65 70 75 80 106277-序列表.doc -36· ⑧ 1376233

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95

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Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 115 120 125

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 140

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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 195 200 205

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gin Thr 210 215 220

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 225 230 235 240 37- 106277-序列表.doc 1376233

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Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 305 310 315 320

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gin Asp Trp 325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 340 345 350

Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Arg Glu 355 360 365

Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380

Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie 385 390 395 400

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 106277-序列表.doc -38-

1376233

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu 450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470

<210> 32 <211> 470 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白 <400〉 32

Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala lie Leu Lys Gly 15 10 15

Val Gin Cys Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 106277-序列表.doc 39 ⑧ 1376233

Glu Trp Val Ser Ala lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala 65 70 75 80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Arg Thr 85 90 95

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Leu Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Tyr Tyr Tyr 115 120 125

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 140

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 145 150 155 160

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 165 170 175

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 180 185 190

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 195 200 205

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gin Thr 210 215 220

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 225 230 235 240 106277-序列表.doc 40 ⑧ 1376233

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 245 250 255

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270

Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 305 310 315 320

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gin Asp Trp 325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 340 345 350

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Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380

Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie 385 390 395 400

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415 106277-序列表.doc -41 - 1376233

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu 450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys 470 465 <210〉 <211〉 <212〉 <213〉 <220〉 <223> 33 470 PRT 人造序列 2.12.1 fx之免疫球蛋白重鏈 33 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lie lie Lys Gly 15 10 15 <400>

Val Gin Cys Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60

Glu Trp Val Ser Tyr He Ser Ser Ser Gly Ser Thr Arg Asp Tyr Ala 65 70 75 80 106277-序列表.doc -42- 1376233

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 85 90 95

Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Val Glu Thr Thr Phe Tyr Tyr Tyr Tyr 115 120 125

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 140

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Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 165 170 175

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 180 185 190

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 195 200 205

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gin Thr 210 215 220

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 225 230 235 240

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 245 250 255 43- 106277-序列表.doc 1376233

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270

Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 305 310 315 320

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gin Asp Trp 325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 340 345 350

Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Gin Pro Arg Glu 355 360 365

Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380

Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie 385 390 395 400

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 405 410 415

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 420 425 430 106277-序列表.doc • 44 ⑧ 1376233

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val Phe Ser Cys 435 440 445

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu 450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470

<210〉 34 <211> 125 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉2.12.1 fx之成熟免疫球蛋白重鏈可變區域 <400> 34

Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30

Tyr Met Ser Trp lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ser Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser Thr Arg Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 -45- 106277-序列表.doc 1376233

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Asp Gly Val Glu Thr Thr Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110

Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

<210> 35 <211〉 236 <212> PRT <213〉人造序列 <220>2.12.1 fx之免疫球蛋白輕鏈 <400> 35

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 15 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gin Asp lie Arg Arg Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu lie Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gin Ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95 106277-序列表.doc 46-

1376233 lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin 100 105 110

His Asn Asn Tyr Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie 115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140

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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gin Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser 210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 36 <211> 108 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 106277-序列表.doc -47- 0 1376233 <223〉2.12.1 fx之成熟免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400〉 36

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp lie Arg Arg Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Asn Tyr Pro Arg 85 90 95 籲· Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg 100 105 <210〉 37 <211> 112 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>人化7C10成熟免疫球蛋白輕鏈可變區域：第1型 48- 106277-序列表.doc 1376233 <400> 37

Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15

Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105 110 <210〉 38 <211> 112 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>人化7C10成熟免疫球蛋白輕鏈可變區域：第2型 <400> 38

Asp lie Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 106277-序列表.doc 49-

1376233

Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gin Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Gin Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Leu Tyr Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110 <210〉 39 <211〉 117 <212> PRT <213〉人造序列

<220> <223>人化7C10成熟免疫球蛋白重鏈可變區域：第1型 <400> 39

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser lie Thr Gly Gly 20 25 30 106277-序列表.doc -50-

1376233

Tyr Leu Trp Asn Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45

Met Gly Tyr He Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu 50 55 60

Lys Asp Arg lie Thr lie Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser 65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 40 <211〉 117 <212〉 PRT <213〉人造序列

<220> <223〉人化7C10成熟免疫球蛋白重鏈可變區域：第2型 <400〉 40

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1.5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser lie Thr Gly Gly 20 25 30

Tyr Leu Trp Asn Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 -51 106277-序列表.doc 1376233 lie Gly Tyr lie Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu 50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr lie Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser 65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115 <210〉 41 <211> 117 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>人化7C10成熟免疫球蛋白重鏈可變區域：第3型

<400〉 41

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser lie Ser Gly Gly 20 25 30

Tyr Leu Trp Asn Trp lie Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 106277-序列表.doc -52-

1376233 lie Gly Tyr lie Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu 50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr lie Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser 65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu 100 105 110

Val Thr Val Ser Ser 115 <210〉 42 <211〉 130 <212〉PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉A12免疫球蛋白重鏈可變區域 <400> 42

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala lie Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly lie lie Pro lie Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 -53- 106277-序列表.doc 1376233

Gin Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ala Pro Leu Arg Phe Leu Glu Trp Ser Thr Gin Asp His Tyr 100 105 110

Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val 115 120 125

Ser Ser 130 <210> 43 <211〉 109 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉A12免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400〉 43

Ser Ser Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gin 15 10 15

Thr Val Arg lie Thr Cys Gin Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30

Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val lie Tyr 35 40 45 54- 106277-序列表.doc 1376233

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gin Ala Glu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Arg 85 90 95

Leu lie Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser 100 105

<210> 44 <211> 119 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉1A免疫球蛋白重鏈可變區域 <220> <221> MISC.FEATURE <222〉 （1)..(119) <223〉可能的突變：R30, S30, N31, S31, Y94, H94, D104, E104.

<400〉 44

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30

Ala Met Tyr Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 55- 106277-序列表.doc 1376233

Ser Ala lie Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60

Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Ala Pro Asn Trp Gly Ser Asp Ala Phe Asp lie Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210〉 45 <211〉 107 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223> 1A免疫球蛋白輕鏈可變區域 <220〉 <221> MISC.FEATURE <222〉 （1)..(107) <223〉可能的突變：P96, 196, P100, Q100, R103, K103, V104, L104, D105, E105 <400〉 45

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly He Ser Ser Trp 20 25 30 -56 106277-序列表.doc 1376233

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 <210〉 46 <211> 251 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉單鏈fv 8A1

<400〉 46

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 15 10 15

Ser Leu Thr He Ser Cys Lys Gly Pro Gly Tyr Asn Phe Phe Asn Tyr 20 25 30

Trp lie Gly Trp Val Arg Gin Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 -57- 106277-序列表.doc 1376233

Gly lie lie Tyr Pro Thr Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60

Gin Gly Gin Val Thr He Ser Val Asp Lys Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 9 0 95

Ala Arg Ser lie Arg Tyr Cys Pro Gly Gly Arg Cys Tyr Ser Gly Tyr 100 105 110

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser 130 135 140

Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gin Thr Val 145 150 155 160

Arg lie Thr Cys Gin Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp 165 170 175

Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val lie Tyr Gly Lys 180 185 190

Asn Asn Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser 195 200 205

Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gin Ala Glu Asp Glu 210 215 220 -58 - 106277-序列表.doc 1376233

Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val 225 230 235 240

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 245 250 <210> 47 <211> 245 <212〉 PRT <213>人造序列 <220>

<223> 單鏈fv 9A2 <400> 47

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30

Asp lie Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Arg lie Ser Gly His Tyr Gly Asn Thr Asp His Ala Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Phe Thr Met Thr Lys Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Gin Trp Asn Val Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 100 105 110 -59- 106277-序列表.doc 1376233

Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Gly Gly Ser Ala Leu Asn Phe Met Leu Thr Gin Pro His Ser Val Ser 130 135 140

Glu Ser Pro Gly Lys Thr Val Thr lie Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly 145 150 155 160

Ser lie Ala Ser Asn Tyr Val Gin Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Ser 165 170 175

Ser Pro Thr Thr Val lie Phe Glu Asp Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val 180 185 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser lie Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser 195 200 205

Leu Thr lie Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Ser Phe Asp Ser Thr Asn Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

Val Thr Val Leu Gly 245 <210〉 48 <211> 245 <212〉 PRT <213>人造序列 60 106277-序列表.doc 1376233 <220> <223〉單鏈fv 11A4 <400> 48

Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

Ser Ala He Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Ser Ser Pro Tyr Ser Ser Arg Trp Tyr Ser Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Glu Leu Thr Gin 130 135 140

Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gin Thr Ala Thr He Thr Cys 145 150 155 160 -61 - 106277-序列表.doc 1376233

Ser Gly Asp Asp Leu Gly Asn Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gin Gin Lys 165 170 175

Pro Gly Gin Ser Pro Val Leu Val lie Tyr Gin Asp Thr Lys Arg Pro 180 185 190

Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn lie Ala 195 200 205

Thr Leu Thr He Ser Gly Thr Gin Ala Val Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Val Trp Asp Thr Gly Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

Leu Thr Val Leu Gly 245

<210> 49 <211> 251 <212〉 PRT ^ <213〉人造序列 <220〉 <223〉單鏈fv 7A4 <400> 49

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 15 10 15

Ser Leu Thr lie Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Phe Asn Tyr 20 25 30 -62 106277-序列表.doc 1376233

Trp lie Gly Trp Val Arg Gin Met Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly lie lie Tyr Pro Thr Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60

Gin Gly Gin Val Thr He Ser Val Asp Lys Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser lie Arg Tyr Cys Pro Gly Gly Arg Cys Tyr Ser Gly Tyr 100 105 110

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 125

Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser 130 135 140

Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gin Thr Val • 145 150 155 160

Arg lie Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala Ser Trp 165 170 175

Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Val Leu Val lie Tyr Gly Lys 180 185 190

Asn Asn Arg Pro Ser Gly He Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser 195 200 205 -63 106277-序列表.doc 1376233

Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gin Ala Glu Asp Glu 210 215 220

Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Met Val 225 230 235 240

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 245 250

<210> 50 <211> 249 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉單鏈 fv 11A1 <400> 50

Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gin lie Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45

Ser Gly Leu Arg His Asp Gly Ser Thr Ala Tyr Tyr Ala Gly Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 64- 106277-序列表.doc 1376233

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95

Val Thr Gly Ser Gly Ser Ser Gly Pro His Ala Phe Pro Val Trp Gly 100 105 110

Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Ser Tyr Val Leu Thr Gin 130 135 140

Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Val Thr lie Ser Cys 145 150 155 160

Ser Gly Ser Asn Ser Asn lie Gly Thr Tyr Thr Val Asn Trp Phe Gin 165 170 175

Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser Asn Asn Gin 180 185 190

Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr 195 200 205

Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin Ser Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220

Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val Phe Gly 225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 245 106277-序列表.doc 65- 1376233 <210〉 51 <211> 251 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉單鍵fv 7A6 <400> 51

Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15

Ser Leu Thr lie Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Phe Asn Tyr 20 25 30

Trp He Gly Trp Val Arg Gin Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly lie lie Tyr Pro Thr Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60

Gin Gly Gin Val Thr He Ser Val Asp Lys Ser lie Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser He Arg Tyr Cys Pro Gly Gly Arg Cys Tyr Ser Gly Tyr 100 105 110

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 106277-序列表.doc -66-

1376233

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser 130 135 140

Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gin Thr Val 145 150 155 160

Arg lie Thr Cys Gin Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Thr Asn Trp 165 170 175

Phe Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Leu Leu Val Val Tyr Ala Lys 180 185 190

Asn Lys Arg Pro Ser Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser 195 200 205

Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gin Ala Glu Asp Glu 210 215 220

Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val 225 230 235 240

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 245 250 <210> 52 <211> 5 <212〉 PRT <213>人造序列 <220>

<223> CDR <400> 52

Ser Tyr Trp Met His 1 5 106277-序列表.doc -67- ⑧ 1376233 <210〉 53 <211〉 17 <212> PRT <213>人造序列 <220〉

<223> CDR <400> 53

Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 15 10 15

Arg <210〉 54 <211〉 15 <212〉 PRT <213> 人造序列 <220> <223> CDR <400> 54

Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp Val 15 10 15

<210> 55 <211〉 16 <212> PRT <213> 人造序列 <220> <223> CDR 106277-序列表.doc -68- 1376233 <400〉 55

Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu 15 10 15 <210> 56 <211> 7 <212> PRT <213〉人造序列 <220>

<223> CDR <400> 56

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 57 <211〉 9 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220>

<223> CDR <400> 57

Phe Gin Gly Ser His Val Pro Pro Thr 1 5 <210> 58 <211> 123 <212> PRT <213>人造序列 <220〉 <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 69- 106277-序列表.doc 1376233 <400> 58

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 59 <211〉 118 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 -70- 106277-序列表.doc

1376233 <400> 59

Gin Val Gin Phe Gin Gin Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Leu Met His Trp lie Lys Gin Arg Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Arg lie Asp Pro Asn Asn Val Val Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Ala Tyr Cys Arg Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210〉 60 <211> 123 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc -71 - 1376233 <400〉 60

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu He Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Arg Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 100 105 110

Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser ^ 115 120 106277-序列表.doc 72-

1376233 <210> 61 <211> 120 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 <400> 61

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30

Trp lie Glu Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Leu Pro Gly Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly His Ser Tyr Tyr Phe Tyr Asp Gly Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 106277-序列表.doc •73 ⑧ 1376233 <210> 62 <211〉 120 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉重鏈免疫球蛋白可變區域 <400〉 62

Gin Val Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ser Val Leu Val Arg Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser 20 25 30

Trp lie His Trp Ala Lys Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie His Pro Asn Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Val Asp Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Trp Arg Tyr Gly Ser Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 -74 106277-序列表.doc 1376233 <210〉 63 <211> 120 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 <400> 63

Gin Val Gin Leu Gin Gin Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Arg lie Asp Pro Asn Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210〉 64 <211> 123 -75 106277-序列表.doc 1376233 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 <400〉 64

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 65 <211> 124 <212〉 PRT <213〉人造序列 106277-序列表.doc -76-

1376233 <220〉 <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 <400> 65

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie

Gly Glu He Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Arg Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp w 100 105 110

Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210〉 66 <211〉 124 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉重鏈免疫球蛋白可變區域 -77- 106277-序列表.doc 1376233 <400> 66

Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gin Lys Phe 50 55 60

Gin Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 67 <211〉 120 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉重鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc -78-

1376233 <400〉 67

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Arg lie Asp Pro Asn Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210〉 68 <211> 117 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 79- 106277-序列表.doc 1376233 <400〉 68

Gin lie Gin Leu Gin Gin Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30

Tyr lie His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Trp lie Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Gly Gly Lys Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Ser 100 105 110 • Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 69 <211> 124 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223〉重鏈免疫球蛋白可變區域 80· 106277·序列表.doc 1376233 <400〉 69

Gin Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu lie Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Arg Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Phe 85 90 95

Ala Arg Gly Arg Pro Asp Tyr Tyr Gly Ser Ser Lys Trp Tyr Phe Asp 100 105 110

Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210〉 70 <211> 120 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉重鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc -81 -

1376233 <400> 70

Gin lie Gin Leu Gin Gin Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30

Tyr lie Asn Trp Met Lys Gin Lys Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Trp lie Asp Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Lys Thr Thr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 參 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 71 <211> 115 <212> PRT <213> 人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc 82-

1376233 <400〉 71

Val Gin Leu Gin Gin Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala Ser 15 10 15

Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr Trp 20 25 30 lie Glu Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp He Gly 35 40 45

Glu He Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr His Glu Arg Phe Lys

Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met 65 70 75 80

Gin Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Gly Val Tyr Tyr Cys Leu 85 90 95

His Gly Asn Tyr Asp Phe Asp Gly Trp Gly Gin Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110

Val Ser Ser 115 <210> 72 <211> 120 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>重鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc -83 -

1376233 <400> 72

Gin Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 15 10 15

Ser Val Lys lie Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30

Trp lie Glu Trp Val Lys Gin Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp lie 35 40 45

Gly Glu He Leu Pro Gly Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Gin Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Gly His Ser Tyr Tyr Phe Tyr Asp Gly Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 73 <211> 113 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 84 106277-序列表.doc 1376233 <400> 73

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Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin lie lie Val His Asn 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Gin Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 110

<210> 74 <211> 113 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc -85 -

1376233 <400〉 74

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110 鑛Arg <210> 75 <211〉 113 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 86- 106277-序列表.doc 1376233 <400> 75

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Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210> 76 <211> 113 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 87- 106277-序列表.doc 1376233 <400> 76

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Asp Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly He Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210> 77 <211> 113 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 88- 106277-序列表.doc 1376233 <400> 77

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Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser He Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210> 78 <211> 113 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 89- 106277-序列表.doc 1376233 <220〉 <221> raisc_feature <222〉 （28)..(28) <223〉Xaa可為任何天然出現的胺基酸 <220〉 <221> misc_feature <222〉 （101)..(101) <223〉Xaa可為任何天然出現的胺基酸 <400> 78

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Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Xaa lie Val His Ser 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie ξβ 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Xaa Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

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Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 80 <211> 113 <212〉 PRT -91 - 106277-序列表.doc 1376233 <213〉人造序列 <220> <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 <400> 80

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Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210> 81 <211〉 113 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 -92- 106277-序列表.doc 1376233 <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 <400> 81

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210> 82 <211> 113 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 93 106277-序列表.doc 1376233 <400〉82

Asp Val Leu Met Thr Gin lie Pro Val Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin lie He Val His Asn 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Gin Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

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Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly He Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

<210> 85 <211> 113 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 96 106277-序列表.doc 1376233 <400> 85

Asp Val Val Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Glu Leu Val Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Thr lie Val His Ser 20 25 30

Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

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Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Arg <210> 88 <211> 113 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 99- 106277-序列表.doc

1376233 <400> 88

Asp Val Val Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210〉 89 <211> 113 <212〉 PRT <213>人造序列 <220> <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc 100 1376233 <400〉 89

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Val Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys lie Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Ala 85 90 95

Ser His Ala Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

<210〉 90 <211> 113 <212〉PRT <213〉人造序列 <220> <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 101 106277-序列表.doc ⑧ 1376233 <400> 90

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Lys Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Ser Gly Asn Thr Tyr Phe Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His lie Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210> 91 <211> 113 <212> PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc 102-

1376233 <400〉 91

Asp lie Glu Leu Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg

<210> 92 <211> 113 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc -103 -

1376233 <400〉 92

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu He Lys 100 105 110

<210> 93 <211> 113 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc 104 1376233 <400> 93

Asp Val Val Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Arg Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly He Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210〉 94 <211> 113 <212> PRT <213〉人造序列 <220> <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc -105 - ⑧ 1376233 <400> 94

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly lie Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

<210> 95 <211〉 113 <212> PRT <213>人造序列 <220> <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 106- 106277-序列表.doc 1376233 <400〉 95

Asp Val Val Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Val Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

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Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

<210> 96 <211〉 113 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 106277-序列表.doc - 107- 1376233 <400> 96

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15

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Asp Gly Asp Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45 .

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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110 • Arg <210> 97 <211> 113 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220> <223>輕鏈免疫球蛋白可變區域 108 106277-序列表.doc 1376233 <400> 97

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Gin Thr lie Val His Ser 20 25 30

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Thr His Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

<210> 98 <211〉 113 <212〉 PRT <213>人造序列 <220〉 <223〉輕鏈免疫球蛋白可變區域 109 106277-序列表.doc 1376233 <400〉 98

Asp Val Leu Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 15 10 15

Asp Gin Ala Ser He Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser lie Val His Ser 20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Lys Leu Leu lie Tyr Ser lie Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60

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Ser Arg Val Gin Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gin Gly 85 90 95

Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 110

Arg <210〉 99 <211> 14 <212> DNA <213〉人造序列 <220〉 <223〉 引子 <400> 99 ctccgcttcc tttc 106277-序列表.doc - 110- 1376233 <210> 100 <211> 18 <212> DNA <213〉人造序列 <220〉 <223〉反意義 <400〉 100 atctctccgc ttcctttc 18

<210> 101 <211〉 18 <212> DNA <213〉人造序列 <220〉 <223>反意義 18 <400〉 101 atctctccgc ttcctttc <210> 102 <211〉19 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>引子 <400〉 102 aggagctcga ggcgttcag 19 <210〉 103 <211〉 22 <212> DNA <213>人造序列 <220〉 <223〉引子 106277-序列表.doc -Ill - 1376233 <400〉 103 gtcttgggtg ggtagagcaa tc 22 <210> 104 <211〉 21 <212〉 DNA <213〉人造序列 <220> <223〉引子 <400〉 104 21 aggccaaacg tcaccgtccc c

<210〉 105 <211〉 109 <212〉 PRT <213〉人造序列 <220〉 <223〉A12免疫球蛋白輕鏈可變區域 <400> 105

Ser Ser Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gin 15 10 15

Thr Val Arg lie Thr Cys Gin Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30

Thr Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro lie Leu Val lie Tyr 35 40 45

Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser Gly He Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Thr Gly Ala Gin Ala Glu 65 70 75 80 106277-序列表.doc -112- 1376233

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Gin His 85 90 95

Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 106277-序列表.doc -113-

Claims (1)

1376233 申請專利範圍： «>/年，月λΠι修正; 第094142319號專利申請案 中文申If專利範圍替換本(101f 5月

種用以治療罹患癌症之哺乳類病患之腫瘤的醫藥組合 物，其包含治療有效量之分離之抗體或其抗原結合片 段，其包含包括SEQ ID ΝΟ:38所示之胺基酸序列之輕鏈 免疫球蛋白及包括SEQ ID ΝΟ:40所示之胺基酸序列之重 鏈免疫球蛋白，其中該病患具有已知表現下列一或多者 之腫瘤： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上；或

(ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上。

2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該癌症係由膀胱癌、威爾 斯氏癌（Wilm's cancer)、骨癌、前列腺癌、肺癌、非小細 胞肺癌（NSCLC, non-small Cell Lung Cancer)、結腸癌、 直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、多發性骨髓瘤、雌 激素受體陽性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、子宮頸癌、 滑液肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、神經母細胞瘤、橫紋肌肉 瘤（Rhabdomyosarcoma)、骨肉瘤（Osteosarcoma)及腸血管 活性多胜分泌腫瘤（Vasoactive intestinal peptide secreting tumors)組成的族群選出。 3. 如請求項1之醫藥組合物，其中在IRS-1上酪胺酸的磷酸化 係由西方墨點分析法、ELISA或流式細胞儀分析法決定。 4. 一種分離之抗體或其抗原結合片段之用途，其係用於製 造用以治療罹患癌症之哺乳類病患之腫瘤的藥劑，該分 離之抗體或其抗原結合片段包含包括SEQ ID NO:38所示 之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白及包括SEQ ID NO:40所 106277-1010515.doc 1376233 示之胺基酸序列之重鍵免疫球蛋白，其中該病患具有已 知表現下列一或多者之腫瘤： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上；或 (ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上。 5. 如請求項4之用途，其中該癌症係由膀胱癌 '威爾斯氏癌 (Wilrr^s cancer)、骨癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌 (NSCLC, non-small Cell Lung Cancer)、結腸癌、直腸癌、 結勝直腸癌、子宮内膜癌、多發性骨髓瘤、雌激素受體 陽性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、子宮頸癌、滑液肉瘤' 卵巢癌、胰臟癌、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤 (Rhabdomyosarcoma)、骨肉瘤（Osteosarcoma)及腸血管活 性多胜分泌腫瘤（Vasoactive intestinal peptide secreting tumors)組成的族群選出。 6. 如請求項4之用途，其中在IRS-1上酪胺酸的磷酸化係由西 方墨點分析法、ELIS A或流式細胞儀分析法決定。 7· 一種為具有腫瘤之哺乳類病患選擇療法之方法，其包含： 於體外決定病患的腫瘤是否表現下列一或多者： (i) IRS-1磷酸化於酪胺酸896上；或 (ii) IRS-1罐酸化於路胺酸612上；且 若病患的腫瘤表現（i)-(ii)之一或多者時，選擇分離之抗 體或其抗原結合片段作為療法，該分離之抗體或其抗原 結合片段包含包括SEQ ID NO:38所示之胺基酸序列之輕 鏈免疫球蛋白及包括SEQ ID NO:40所示之胺基酸序列之 重鏈免疫球蛋白。 106277-1010515.doc S 1376233 8. 如請求項7之方法，其中在IRS-1上酪胺酸的磷酸化係由西 方墨點分析法、ELISA或流式細胞儀分析法決定。 9. 一種用以確認哺乳類病患的腫瘤可能對分離之抗體或其 抗原結合片段有反應之方法，該分離之抗體或其抗原結 合片段包含包括SEQ ID N0:38所示之胺基酸序列之輕鏈 免疫球蛋白及包括SEQ ID NO:40所示之胺基酸序列之重 鏈免疫球蛋白，該方法包含： 於體外決定病患是否具有表現下列一或多者之腫瘤： ⑴ IRS-1磷酸化於酪胺酸896上；或 (ii) IRS-1磷酸化於酪胺酸612上。 10·如請求項9之方法’其中在IRS-1上酪胺酸的磷酸化係由西 方墨點分析法、ELISA或流式細胞儀分析法決定。 106277-I010515.doc 1376233 十一、圖式= 第094142319 Η專申請秀_________ 士文圊式替換本（10丨主5月

1 1 T N 2 T Ν 3 Τ Ν 4 Τ Ν _ m Ml β|- P-IRS-1

IRS-1

]〇62""-lm-1010515.doc 1376233 A2780 ES2 H322 H838 SK-N-AS 幻巢癌 卵 NSCLC NSCLC 忡經母 細跑瘤 IGF-I 100 ng/ml — + — + — + — + — + 磷缝化IRS-1 —► Μ· 活體H功效 56-63% 32% 74-102% 24% 82-87% 8 2 ]ίιΛ2"''-!ιι:-],ι1〇ς1< d〇L 1376233

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55

正常卵巢（1-20 > 卵巢癌(21-56)

3

10627--lig-1010515.doc 1376233

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