KR20220164773A - 혈액-뇌 장벽 전달용 조성물 및 방법 - Google Patents

혈액-뇌 장벽 전달용 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220164773A
KR20220164773A KR1020227038723A KR20227038723A KR20220164773A KR 20220164773 A KR20220164773 A KR 20220164773A KR 1020227038723 A KR1020227038723 A KR 1020227038723A KR 20227038723 A KR20227038723 A KR 20227038723A KR 20220164773 A KR20220164773 A KR 20220164773A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
leu
val
antibody
seq
Prior art date
Application number
KR1020227038723A
Other languages
English (en)
Inventor
수잔 에다베탈
산자야 싱
데릭 도밍고
딥티 윌킨슨
필라르 세주도-마틴
파라비 자이프라사트
브라이언 게이스트
Original Assignee
앨리어다 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 앨리어다 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 앨리어다 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20220164773A publication Critical patent/KR20220164773A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2881—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD71
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

뇌에 제제 전달을 필요로 하는 대상의 뇌에 제제를 전달하기 위한 모노클로날 항-TfR 항체 및 이의 항원-결합 단편이 기재되어 있다. 또한 신경계 장애를 치료 또는 검출하고/하거나 혈액-뇌 장벽을 가로질러 치료제 또는 진단제를 전달하기 위한, 제2 항체 및 이의 항원 결합 단편과 같은 치료제 또는 진단제에 커플링된 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 접합체 및 융합 작제물이 기재되어 있다. 또한 항체, 접합체 및 융합 작제물을 인코딩하는 핵산 및 관련된 재조합 숙주 세포가 기재되어 있다.

Description

혈액-뇌 장벽 전달용 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/006,998 및 2020년 6월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/036,020을 우선권으로 주장하며, 그 개시 내용은 전체가 참조로 본원에 통합된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "004852.158WO1-Sequence_ Listing"이고 생성 날짜가 2021년 3월 30일이며 크기가 1.3MB인 ASCII 포맷 서열 목록으로 EFS-Web을 통해 제출된 서열 목록을 포함한다. FS-Web을 통해 제출된 서열 목록은 명세서의 일부이며 전체가 참조로 본원에 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 트랜스페린 수용체(TfR)에 결합하는 혈액-뇌 장벽 셔틀 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier: BBB)은 유해 물질이 뇌로 들어가는 것을 방지하고 뇌 항상성에 필수적이지만 약물을 뇌에 효율적으로 전달하는 데는 엄청난 장애물이 된다. 모노클로날 항체 및 기타 생물 치료제와 같은 큰 분자는 중추 신경계(CNS)에서 병리를 치료/검출하기 위한 치료/진단 잠재력이 뛰어나다. 그러나, 이의 뇌로의 경로는 BBB에 의해 방지된다. 이전 연구에서는 혈류에 주입된 IgG의 매우 작은 비율(대략 0.1%)만이 BBB를 통해 CNS 구획으로 침투할 수 있음을 보여주었다(Felgenhauer, Klin. Wschr. 52: 1158-1164, 1974). 이것은 항체의 CNS 내의 낮은 농도로 인해 임의의 약리학적 효과를 제한할 것이다.
수용체 매개 트랜스사이토시스(transcytosis: RMT)의 사용을 포함하여 치료 모노클로날 항체(mAb)의 뇌 전달을 개선하기 위해 수많은 접근법이 연구되었다. RMT는 뇌 내피 세포를 통한 수송을 위해 BBB의 관강 측에 풍부하게 발현된 수용체를 활용한다. 치료 mAb를 뇌로 전달하기 위한 임상적으로 실현 가능한 플랫폼을 생성하려는 이전의 노력은 결합 원자가, pH 의존성 및 친화도에 대한 관찰을 통해 얻은 이득과 함께 트랜스사이토시스의 효율성을 증가시키기 위한 항체 공학에 초점을 맞추었다(Goulatis et al., 2017, Curr Opin Struct Biol 45: 109-115). 그러나, NHP로의 번역 및 클리닉은 표적 매개 약물 배치(TMDD)로부터의 빠른 말초 제거 및 급성 망상적혈구 고갈로부터의 안전성으로 인해 제한되었다(Gadkar, 2016, Eur J Pharm Biopharm.2016; Apr; 101: 53-61). 트랜스페린 수용체(TfR), 특히 TfR1은 철이 부하된 트랜스페린(Tf)의 혈액에서 뇌로의 수송과 철이 고갈된 Tf의 혈액으로의 복귀를 매개한다(Kawabata, Free Radical Biology & Medicine,　133,　46-54, 2019). 항-TfR1 모노클로날 항체가 약물을 뇌로 전달하는 데 사용되고 있다(Burkhart,　et al.　Progress in neurobiology,　181,　101665, 2019).
그러나, 항-TfR1 모노클로날 항체의 안전성 문제와 열악한 약동학(PK)은 BBB 운반체로서의 임상 개발을 방해하였다.
따라서, 개선된 안전성 및 PK로 약물을 뇌로 효율적으로 나르는데 사용될 수 있는 항-TfR 모노클로날 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 필요하다.
발명의 요약
본 출원은 치료 모노클로날 항체(mAb)와 같은 전달된 제제의 뇌 농도뿐만 아니라 mAb의 말초 약동학, 안전성 및 약력학을 비롯한 mAb의 치료 관련 특성을 담당하는, 뇌 전달을 위한 최적화된 플랫폼에 관한 것이다. 이 플랫폼은 TfR 결합 분자, 특히 트랜스페린 수용체(TfR), 바람직하게는 인간 트랜스페린 수용체 1(huTfR1)에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용하며, 여기서 TfR 결합 분자는 생리학적 pH(예를 들어, 7.4)와 같은 6.8 내지 7.8의 중성 pH 및 엔도솜 구획에서 흔히 발견되는 산성 pH와 같은 4.5 내지 6.5의 산성 pH 둘 모두에서의 온-속도 ka 및 오프-속도 kd 값에 의해 정의된 최적화된 수송 기능을 갖는다.
본 발명자들은 예기치 않게, 최적의 값이 전형적인 항체-표적 상호작용에서 예상할 수 있는 것처럼 단순히 가장 빠른 온-속도 ka 값과 가장 느린 오프-속도 kd 값이 아니라는 것을 발견하였다. 즉, 이 시스템의 경우, 항체-표적 복합체의 가장 긴 수명을 갖기 위해 TfR에 상대적으로 높은 속도로 "결합"하고 회합한 다음 TfR에서 더 천천히 해리되는 분자를 반드시 사용하길 원하진 않았다. 대신, 일 실시양태에서, 본원에 기재된 TfR 결합제의 최적화된 수송 기능은 바람직하게는 생리학적 pH(예를 들어, 7.4) 및 더 낮은 pH(예를 들어, 6.5 또는 6.0) 모두에서 유사한(예를 들어, 동일한 크기 내에서) ka 속도를 갖지만, 생리학적 pH(예를 들어, 7.4)에서의 kd 속도와 비교할 때 더 낮은 pH(예를 들어, pH 6.5 또는 6.0)에서 더 빠른 오프-속도 kd를 갖는다.
하나의 일반적인 측면에서, 본 출원은 이를 필요로 하는 대상의 뇌에 치료제 또는 진단제를 전달하기 위한 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 기재하고, 여기서 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중성 pH에서 적어도 1 nM, 바람직하게는 1 nM 내지 500 nM의 해리 상수 KD 및 산성 pH, 바람직하게는 pH 5에서 적어도 10-4 초-1, 바람직하게는 10-4 내지 10-1 초-1의 오프-속도 상수 kd로 트랜스페린 수용체(TfR), 바람직하게는 인간 TfR1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중성 pH에서 2 x 10-2 내지 2 x 10-4 초-1, 바람직하게는 2 x 10-3 초-1의 오프-속도 상수 kd를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 특정 TfR 결합제의 최적화된 수송 기능은 바람직하게는 생리학적 산성 pH(예를 들어, 7.4)에서 적어도 1.05 x 105의 ka 속도 및 적어도 2 x 10-3 s-1 이상의 kd 속도를 갖는다. 앞서 언급한 pH, KD, ka 및 kd 매개변수는 최적화된 트랜스사이토시스 상태만을 반영하지만, 그럼에도 불구하고 본원의 특정 TfR 결합제에 접합된 특정 분자의 TfR 매개 수송이 기술된 바람직한 매개변수 범위 밖에서 발생할 수 있다는 우리의 발견을 제한하지 않는다.
한 일반적인 측면에서, 본 출원은 이를 필요로 하는 대상의 뇌에 제제를 전달하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것으로, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 트랜스페린 수용체(TfR), 바람직하게는 인간 TfR 중쇄(huTfR1)에 결합하며, 이 중쇄는
(1) 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역(여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은
(i) 각각 서열 번호 292, 293, 294, 295, 296, 및 297;
(ii) 각각 서열 번호 279, 280, 281, 282, 283 및 284;
(iii) 각각 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33 및 34;
(iv) 각각 서열 번호 57, 58, 59, 60, 61 및 62;
(v) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 88, 89 및 90;
(vi) 각각 서열 번호 110, 111, 112, 113, 114 및 115;
(vii) 각각 서열 번호 135, 136, 137, 138, 139 및 140;
(viii) 각각 서열 번호 191, 192, 193, 194, 195 및 196;
(ix) 각각 서열 번호 244, 245, 246, 247, 248 및 249;
(x) 각각 서열 번호 263, 264, 265, 266, 267 및 268;
(xi) 각각 서열 번호 345, 346, 347, 348, 349 및 350;
(xii) 각각 서열 번호 355, 356, 357, 358, 359 및 360;
(xiii) 각각 서열 번호 365, 366, 367, 368, 369 및 370;
(xiv) 각각 서열 번호 375, 376, 377, 378, 379 및 380;
(xv) 각각 서열 번호 385, 386, 387, 388, 389 및 390;
(xvi) 각각 서열 번호 395, 396, 377, 398, 399 및 400,;
(xvii) 각각 서열 번호 405, 406, 407, 408, 409 및 410;
(xviii) 각각 서열 번호 415, 416, 417, 418, 419 및 420;
(xix) 각각 서열 번호 425, 426, 427, 428, 429 및 430;
(xx) 각각 서열 번호 435, 436, 437, 438, 439 및 440;
(xxi) 각각 서열 번호 445, 446, 447, 448, 449 및 450;
(xxii) 각각 서열 번호 455, 456, 457, 458, 459 및 460;
(xxiii) 각각 서열 번호 465, 466, 467, 468, 469 및 470;
(xxiv) 각각 서열 번호 475, 476, 477, 478, 479 및 480;
(xxv) 각각 서열 번호 485, 486, 487, 488, 489 및 490;
(xxvi) 각각 서열 번호 495, 496, 497, 498, 499 및 500;
(xxvii) 각각 서열 번호 505, 506, 507, 508, 509 및 510;
(xxviii) 각각 서열 번호 515, 516, 517, 518, 519 및 520;
(xxix) 각각 서열 번호 525, 526, 527, 528, 529 및 530;
(xxx) 각각 서열 번호 535, 536, 537, 538, 539 및 540; 또는
(xxxi) 각각 서열 번호 545, 546, 547, 548, 549 및 550의 아미노산 서열을 가짐), 또는
(2) (i) 각각 서열 번호 7, 8 및 9;
(ii) 각각 서열 번호 317, 318 및 319;
(iii) 각각 서열 번호 324, 325 및 326;
(iv) 각각 서열 번호 331, 332 및 333; 또는
(v) 각각 서열 번호 338, 339 및 340의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 상의 단일 가변 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 출원은 서열 번호 6, 316, 323, 330, 또는 337에 대한 서열 동일성이 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100%인 아미노산 서열을 포함하는 항-TfR VHH 단편에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 출원은 링커를 통해 경쇄 가변 영역에 공유 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-TfR 단일쇄 가변 단편(scFv)에 관한 것으로, 바람직하게는, 링커는 서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는다. 더 바람직하게는, scFv는 서열 번호 278, 291, 28, 56, 84, 109, 134, 162, 190, 218, 243, 262, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534 또는 544의 아미노산 서열에 대한 서열 동일성이 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100%인 아미노산 서열을 포함한다.
본 출원의 또 다른 측면은 신경계 장애 약물 또는 신경계 장애 검출제와 같은 치료제 또는 진단제에 커플링된 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 접합체에 관한 것이다. 바람직하게는, 치료제 또는 진단제는 뇌 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
특정 실시양태에서, 본 출원은 뇌 표적, 예컨대 베타-세크레타제 1(BACE1), 아밀로이드 베타(Abeta), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 타우, 아포지단백질 E4(ApoE4), 알파-시누클레인, CD20, 헌팅틴, 프리온 단백질(PrP), 류신 풍부 반복 키나제 2(LRRK2), 파킨, 프레세닐린 1, 프레세닐린 2, 감마 세크레타제, 사멸 수용체 6(DR6), 아밀로이드 전구체 단백질(APP), p75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR) 및 카스파제 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뇌 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 공유적으로 연결된 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 융합 작제물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 출원의 융합 작제물은 타우(Tau)에 결합하고 각각 서열 번호 554 내지 559의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 바람직하게는, 제2 항체는 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
일 실시양태에서, 본 출원의 융합 작제물은 링커를 통해 뇌 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 2개의 중쇄 중 단 하나의 카복실 말단에 공유 연결된 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 바람직하게는 항-huTfR1 VHH 또는 scFv 단편을 포함한다. 바람직하게는, 링커는 서열 번호 312 또는 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 2개의 중쇄 각각은 야생형 CH3 도메인과 비교하여 2개의 중쇄 사이에 이종이합체의 형성을 촉진하는 변형된 불변 중쇄 3(CH3) 도메인을 포함한다. 2개의 중쇄 사이에 이종이합체의 형성을 용이하게 하는 임의의 돌연변이가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 제1 중쇄의 변형된 CH3 도메인은 위치 T350, L351, F405, 및 Y407에서 아미노산 변형을 포함하고, 제2 중쇄의 변형된 CH3 도메인은 위치 T350, T366, K392 및 T394에서 아미노산 변형을 포함한다. 바람직하게는, 위치 T350에서의 아미노산 변형은 T350V, T350I, T350L 또는 T350M이고; 위치 L351에서의 아미노산 변형은 L351Y이고; 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A, F405V, F405T 또는 F405S이고; 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V, Y407A 또는 Y407I이고; 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L, T366I, T366V 또는 T366M이고, 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392F, K392L 또는 K392M이고, 위치 T394에서의 아미노산 변형은 T394W이다. 더 바람직하게는, 제1 중쇄의 변형된 이종이합체 CH3 도메인은 돌연변이 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V를 포함하고, 제2 중쇄의 변형된 이종이합체 CH3 도메인은 돌연변이 T350V, T366L, K392L 및 T394W를 포함한다. 명세서 전반에 걸쳐 항체 내 아미노산 잔기의 넘버링은 달리 명시되지 않는 한 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991)]에 기술된 EU 인덱스에 따라 수행된다.
특정 실시양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 단편 결정화가능 영역(Fc 영역)은 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC)과 같은 효과기 기능을 변경(증가 또는 감소), 바람직하게는 제거하는 치환을 함유한다. 바람직하게는, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 영역은 Fc 감마 수용체(FcγR)에 대한 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합을 감소 또는 폐지하고 효과기 기능 매개 독성을 피하는 하나 이상의 아미노산 변형을 포함한다. 예를 들어, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 영역은 위치 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331, 및 P329에서 하나 이상의 아미노산 변형, 예를 들어 L234A, L235A 및 P331S의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 포함할 수 있으며, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스에 따른다.
특정 실시양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 영역은 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합을 변경(증가 또는 감소), 바람직하게는 증가시키는 치환을 함유한다. 바람직하게는 하나 이상의 돌연변이는 산성 pH에서 결합을 향상시키고, 더 바람직하게는 Fc는 M252Y/S254T/T256E(YTE) 돌연변이를 가지며, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스에 따른다.
특정 실시양태에서, 본 출원의 융합 작제물은
(1) 서열 번호 301, 304, 307, 285, 288, 298, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 91, 94, 97, 100, 103, 106, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 141, 144, 147, 150, 153, 156, 159, 169, 172, 175, 178, 181, 184, 187, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 250, 252, 256, 259, 269, 272, 275, 320, 327, 334, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461 및 471로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
(2) 각각 302, 305, 308, 286, 289, 299, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 92, 95, 98, 101, 104, 107, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 142, 145, 148, 151, 154, 157, 160, 170, 173, 176, 179, 182, 185, 188, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 251, 253, 257, 260, 270, 273 276, 321, 328, 335, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462 및 472로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 각각 독립적으로 갖는 2개의 경쇄; 및
(3) 각각 303, 306, 309, 287, 290, 300, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 93, 96, 99, 102, 105, 108, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 189, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 252, 254, 258, 261, 271, 274, 277, 322, 329, 336, 343, 353, 363, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 433, 443, 453, 463 및 473으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함한다.
본 출원의 또 다른 일반적인 측면은 본 출원의 항체 또는 항원 결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물을 인코딩하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 또한, 본 출원의 단리된 핵산을 포함하는 벡터, 핵산을 포함하는 숙주 세포 또는 본 출원의 벡터가 제공된다.
본 출원의 또 다른 일반적인 측면은 본 출원의 항체 또는 항원 결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물의 생산 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 항체 또는 항원-결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물을 생산하기 위한 조건 하에 본 출원의 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 세포 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물을 회수하는 것을 포함한다.
본 출원의 접합체 또는 융합 작제물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공된다.
본 출원의 또 다른 일반적인 측면은 대상에게 유효량의 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물, 또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 신경계 장애를 치료 또는 검출하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 신경계 장애는 신경변성 질환(예: 루이소체 질환, 소아마비후 척수염 증후군, 샤이-드래거 증후군, 올리브다리뇌소뇌위축, 파킨슨병, 다계통 위축, 줄무늬체 흑질 변성, 척수소뇌 실조증, 척수 근육 위축), 타우병증(예: 알츠하이머병 및 핵상 마비), 프리온 질환(예: 소 해면상 뇌병증, 스크래피, 크로이츠-펠트-야콥 증후군, 쿠루, 게르스트만-스트라우스슬러-샤인커병, 만성 소모성 질환 및 치명적인 가족성 불면증), 안구 마비, 운동 신경 질환 및 신경계 이형 퇴행성 장애(예: 카나반병, 헌팅턴병, 신경세포 세로이드-리포푸신증, 알렉산더병, 투렛 증후군, 멘크스 곱슬머리 증후군, 코카인 증후군, 할러보덴-스파츠 증후군, 라포라병, 레트 증후군, 간신경성 변성, 레쉬-니한 증후군 및 운베리히트-룬트보르크(Unverricht-Lundborg) 증후군), 치매(예: 픽병 및 척수소뇌 실조증) 및 CNS 및/또는 뇌의 암(예: 신체의 다른 곳에서 암으로 인한 뇌 전이)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 출원의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 접합체, 융합 작제물 또는 약학적 조성물은 정맥내로 투여된다.
또한, 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 커플링된 치료제 또는 진단제를 포함하는 접합체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 뇌에 치료제 또는 진단제를 전달하는 방법이 기재된다. 바람직하게는, 치료제 또는 진단제는 뇌 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 더 바람직하게는, 대상의 뇌에 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 커플링된 치료제 또는 진단제의 투여는 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 커플링되지 않은 치료제 또는 진단제의 투여와 비교하여 감소된 Fc-매개 효과기 기능을 초래하고/하거나 신속한 망상적혈구 고갈을 유도하지 않는다.
본 발명의 또 다른 일반적인 측면은 본 발명의 실시양태에 따른 항원 결합 단편에 커플링, 바람직하게는 공유 접합된 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 복합체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 전염증성 사이토카인의 분비를 자극하지 않고 항체-의존성 식세포 작용(ADP)을 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 효과기 기능을 갖지 않고, 예를 들어 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 위치 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331, 및 P329에서 하나 이상의 아미노산 변형, 예컨대 L234A, L235A 및 P331S의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스를 따른다. 바람직하게는, 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 타우 응집체에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 다른 측면, 특징 및 이점은 본 발명의 상세한 설명 및 이의 바람직한 실시양태 및 뒤따르는 청구범위를 포함하는 하기 개시내용으로부터 명백할 것이다.
본 발명의 전술한 요약 뿐만 아니라 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시할 목적으로, 본 발명의 바람직한 실시양태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 나타낸 정확한 실시양태로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
특허 또는 출원 파일에는 컬러로 실행된 하나 이상의 도면이 포함되어 있다. 색상 도면이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보물의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불 시 청에서 제공한다.
도 1은 뇌 전달 플랫폼에 사용되는 트리포드 mAb(TTP mAb라고도 함) 형식의 예시이다.
도 2는 인간 뇌 내피 세포에서 트리포드 mAb의 내재화를 보여주는 이미지이다. 트리포드 mAb는 빨간색으로, 핵은 파란색으로, 액틴 녹색으로 염색된다.
도 3은 pH 의존적 결합을 나타내는 그래프로서, pH 7.4에서의 오프-속도와 pH가 6.5 및 6.0으로 감소함에 따른 오프-속도를 비교하여 평가하였다. 트리포드 mAb는 pH가 감소함에 따라 오프 속도가 더 빠르면 양성으로 기록되었다.
도 4는 인간 뇌 내피 세포에서 트리포드 mAb BBBB383의 내재화를 보여주는 이미지이다. 트리포드 mAb는 빨간색으로, 핵은 파란색으로, 액틴 녹색으로 염색된다.
도 5A-도 5B는 BBBB383 및 BBBB426의 혈장(도 5A) 및 뇌(도 5B) PK를 나타내는 그래프이다. 항-BACE mAb, BBBB383 및 BBBB426을 포함하는 뇌 셔틀을 BBBB456(뇌 셔틀이 없는 항-BACE mAb)과 비교하였다. 기호는 4 마리 마우스(4시간 및 24시간) 또는 5 마리 마우스(72시간)의 평균을 나타낸다.
도 6은 BBBB383 및 BBBB426 처리 후 뇌에서의 Aβ1-40 농도를 나타내는 그래프이다. 항-BACE mAb, BBBB383 및 BBBB426을 포함하는 뇌 셔틀을 BBBB456(뇌 셔틀이 없는 항-BACE mAb)과 비교하였다. 기호는 4 마리 마우스(4시간 및 24시간) 또는 5 마리 마우스(72시간)의 평균을 나타낸다.
도 7A-도 7B는 뇌 셔틀 항-BACE mAb의 혈장(도 7A) 및 뇌(도 7B) PK를 보여주는 그래프이다. 항-BACE mAb를 포함하는 뇌 셔틀을 BBBB456(뇌 셔틀이 없는 항-BACE mAb, 점선이 있는 실선 다이아몬드)과 비교하였다. 각 기호는 시점당 2 마리 마우스의 평균을 나타낸다.
도 8은 뇌 셔틀 mAb 처리 후 뇌에서의 Aβ1-40 농도를 나타내는 그래프이다. 항-BACE mAb를 함유하는 뇌 셔틀을 BBBB456(뇌 셔틀이 없는 항-BACE mAb, 점선이 있는 실선 다이아몬드)과 비교하였다. BBBB983을 제외한 모든 뇌 셔틀에서 AB 수준의 용량 의존적 감소가 관찰되었다. 각 기호는 시점당 2 마리 마우스의 평균을 나타낸다.
도 9는 인간 뇌 내피 세포에서 트리포드 mAb BBB-00489의 내재화를 보여주는 이미지이다. 트리포드 mAb는 빨간색으로, 액틴은 녹색으로 염색된다.
도 10은 사이노몰거스 원숭이에서 뇌 약동학을 나타내는 그래프이다. 사이노몰거스 원숭이에게 3개의 TTP mAb, BBBB1134 및 BBBB1136(왼쪽) 및 BBBB1133(오른쪽)을 10 mg/kg 정맥내 투여하고 대조군 mAb인 PT1B844와 비교하였다. 투여 72시간 후 측정된 뇌 노출(n= 3 마리 사이노몰거스 원숭이/mAb). 다양한 영역에 걸쳐 mAb에 대해 뇌 농도를 결정하고 동물에 대해 평균을 냈다. 각 기호는 뇌의 영역을 나타낸다.
도 11은 상이한 영역에서 비-뇌 셔틀 대조군과 비교하여 뇌 셔틀-함유 mAb의 뇌 농도를 나타내는 그래프이다. 개별 점들은 각 동물을 나타낸다(n=3).
도 12는 4, 24, 72시간에 정맥내 투여된 mAb의 혈장 농도를 나타내는 그래프이다. 모든 뇌 셔틀 mAb는 비-뇌 셔틀 mAb보다 더 빠른 제거를 보였다. 개별 점들은 각 동물을 나타낸다(n=3).
도 13은 TfR 결합 mAb 및 망상적혈구 고갈에 대한 Fc 기능의 영향을 확인하는, 다른 mAb가 아닌 BBBB1134에 대한 cyno 연구 동안 관찰된 망상적혈구 고갈을 보여주는 그래프이다.
도 14A-도 14C: 하나의 대조군 mAb와 비교하여 트리포드 mAb(BBBBx) 패널을 정맥내로 10 mg/kg 투여한 huTfR 녹-인 마우스, 인간 TfR 녹-인 마우스에서 트리포드 mAb의 뇌 약동학 및 약력학. 24시간에 뇌 노출을 평가하였다:
도 14A: 강화된 노출 범위가 강화 없음(BBBB974, 빈 사각형)에서 10.5x(BBBB978, 빈 삼각형)까지 관찰되었다(n= 2 마우스, 기호는 각 개별 동물을 나타내고, 막대는 평균 및 오차 막대 표준 편차를 나타냄).
도 14B: 트리포드 mAb 오프-속도는 뇌 노출과 잘 상관되었으며, 오프-속도는 너무 빠르지도 너무 느리지도 않은 최적의 것으로 관찰되었다.
도 14C: mAb, 항-BACE 길항제 mAb의 뇌 약력학이 평가되었고, BBBB983을 제외한 모든 트리포드 mAb에 대해 뇌에서 강한 PK/PD 관계가 관찰되었다. BBBB983은 증가된 뇌 노출(5.5x)을 갖지만 대조군 mAb와 유사한 Aβ1-40 농도를 가졌다(각 삼각형은 개별을 나타냄). 서-중(slow-neutral) 오프-속도는 뇌에서 표적으로의 확산을 방지하는 것으로 가정된다.
도 15는 소교세포 파고솜으로의 mAb 매개 흡수를 보여주는 그래프이다.모든 뇌 셔틀 mAb는 비-뇌 셔틀 mAb인 PT1B844보다 파고솜으로의 더 효율적인 흡수를 촉진하였다. 뇌 셔틀 mAb 내에서 완전한 효과기 기능을 가진 mAb(BBBB1131, 1134 및 1046)는 효과기 기능이 없는 것보다 더 효율적이었다.
도 16은 대식세포 파고솜으로의 mAb 매개된 흡수를 보여주는 그래프이다. 모든 뇌 셔틀 mAb는 비-뇌 셔틀 mAb인 B21M-IgG1보다 파고솜으로의 더 효율적인 흡수를 촉진하였다.
도 17A-도 17F: 사이노몰거스 원숭이에서의 뇌 약동학은 치료용 mAb의 향상된 뇌 전달을 입증한다.
도 17A: 사이노몰거스 원숭이에게 2개의 트리포드 mAb, BBBB1134 및 BBBB1136, 및 1개의 대조군 mAb, PT1B844을 10 mg/kg으로 정맥내 투여하였다. 투여 후 72시간에 측정된 뇌 노출(n= 3 마리 사이노몰거스 원숭이/mAb. 기호는 각 개별 동물을 나타내고 막대는 평균 및 오차 막대 표준 편차를 나타냄). 평가된 뇌의 모든 영역에 걸쳐 두 뇌 셔틀 mAb에 대해 향상된 뇌 노출이 관찰되었다.
도 17B: 대조군 mAb와 비교하여 각각 BBBB1134 및 BBBB136에 대해 뇌 농도의 7배 및 11배 향상이 관찰되었다.
도 17C: 72시간에 걸친 혈장 노출은 대조군 mAb와 비교하여 관찰된 가속화된 제거와 함께 트리포드 mAb에 대한 표적-매개 약물 체내 동태를 입증하였다. 트리포드 mAb는 높은 결합 친화도 "YTE" 돌연변이를 포함하는 BBBB1136과 함께 FcRn에 대한 결합 친화도가 다르다; BBBB1136(삼각형)은 BBBB1134(열린 사각형)에 비해 72시간에 약 2배 향상된 혈장 농도를 보였다.
도 17D: 양성 대조군, BBBB175 고친화도 항-TfR 결합 IgG1 mAb 및 음성 대조군인 표적 세포에 결합하지 않는 IgG1 mAb인 CNTO3930과 비교한 트리포드 mAb(BBBB1134 및 BBBB1136)의 시험관내 ADCC 활성. BBBB1134, IgG1 mAb는 인간 및 cyno PBMC 모두를 사용하여 표적 세포의 강력한 ADCC를 강화한다. 효과기 기능 침묵 IgG1 mAb인 BBBB1136은 ADCC 활성이 없는 것으로 관찰되었다.
도 17E: 보체 성분 1q(C1q)에 대한 BBBB1134 및 BBBB1136의 SPR 결합 데이터. BBBB1134는 C1q에 결합하지만 BBBB1136은 결합하지 않는다.
도 17F: 사이노몰거스 원숭이 PK 연구에서 관찰된 망상적혈구 고갈. 투여 2일 후 망상적혈구 손실은 대조군 mAb 또는 BBBB1136에 대해 관찰되지 않은 반면, BBBB1134로 처리한 후에 강력한 고갈이 관찰되었다(기호는 개별 동물을 나타내고, 막대는 평균 및 오차 막대 표준 편차를 나타냄).
도 18A-도 18D: 사이노몰거스 원숭이에서 BBBB1133의 반복 투여 및 용량 반응의 뇌 및 혈청 약동학:
도 18A: 사이노몰거스 원숭이에게 BBBB1133을 2 mg/kg, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg으로 정맥내 투여하고, 1, 7 또는 15일 후 및 뇌 노출을 평가하였다(n=3 마리 원숭이/mAb 및 시점. 기호는 평균 뇌 농도를 나타내고 오차 막대는 표준 편차를 나타냄). 선형 뇌 PK는 2와 10 mg/kg 사이에서 관찰되었지만 비선형 PK는 10과 30 mg/kg 사이에서 관찰되었으며, 이는 30 mg/kg이 TfR에 대한 포화 용량임을 시사한다.
도 18B: 연구 전반에 걸쳐 BBBB1133의 혈청 농도를 측정하였다(투여 후 1, 6시간 및 1, 2, 4, 10 및 14일째). 세 가지 용량 모두에서 선형 약동학이 관찰되었다. T1/2 = 6일이 혈청 내 BBBB1133에 대해 결정되었다.
도 18C: 사이노몰거스 원숭이에게 2 mg/kg, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg의 BBBB1133을 3주 동안 매주 정맥내 투여하였다. 투여 후 1, 7, 15, 또는 21일에 뇌 노출을 평가하였다(n=3 원숭이/mAb 및 시점. 기호는 평균 뇌 농도를 나타내고 막대는 평균 및 오차 막대 표준 편차를 나타냄). 선형 뇌 PK는 2와 10 mg/kg 사이에서 관찰되었지만 비선형 PK는 10과 30 mg/kg 사이에서 관찰되었으며, 이는 30 mg/kg이 TfR에 대한 포화 용량임을 시사한다. 축적에 대한 증거가 30 mg/kg 용량에서 관찰되었다.
도 18D: 연구 전반에 걸쳐 BBBB1133의 혈청 농도를 측정하였다(제1 투여 후 1, 6시간 및 1, 2, 4, 10, 14, 14.02, 14.25, 15, 16, 18 및 21일째). 선형 약동학은 반복 투여 시 PK 내성에 대한 증거 없이 3회 투여 모두에서 관찰되었다.
도 19A-도 19C: 비고전적, 비-FcγR 매개 ADP는 인간 소교세포에서 Tau 응집체의 효율적인 식세포 작용을 촉진한다.
도 19A: 효과기 기능 장애 IgG1 트리포드 mAb, BBBB1133 및 BBBB1136의 가능성을 평가하기 위해, 소교세포에서 타우 응집체의 흡수를 촉진하도록 인간 iPSC 유래 소교세포를 mAb 및 스트렙타비딘 Alexa Flour 488(AF488)로 표지된 비오티닐화된 포스포-타우 올리고머와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 4시간에, 세포를 세척하고, 고정하고, 투과시키고, 염색하고, 공초점 현미경을 사용하여 영상화하였다. Lamp-1 염색된 리소좀과 함께 공동 국소화된 타우 응집체를 포함하는 세포를 정량화하였다. BBBB1133 및 BBBB1136은 항-Tau WT IgG1 mAb, PT1B844보다 더 효율적인 흡수 및 리소좀 트래피킹을 촉진하였다.
도 19B: 타우 올리고머의 흡수는 과량의 가용성 TfR ECD로 차단될 수 있지만 가용성 Fc의 첨가에 의해 영향을 받지 않으며, 이는 흡수가 TfR을 통해 일어남을 입증한다.
도 19C: 인간 iPSc 유래 소교세포를 PT1B844 또는 BBBB1133의 존재 하에 Alexa Fluor 488-표지된 phosphoTau 펩티드(녹색)와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 고정 후 세포를 클라트린, EEA1, Rab17 또는 Lamp1에 대한 항체로 염색하고 Alexa Fluor 647-2차 항체로 검출하였다(빨간색). Perkin Elmer Opera Phenix, 60x 배율, 공초점 모드를 사용하여 세포를 이미지화하였다. 2 μm 평면에서 대표적인 세포 이미지가 표시된다. 스케일 바 = 10 μm. 화살표는 삽입도에 자세히 설명된 공동 국소화 영역을 가리킨다. 각 phosphoTau-항체 처리에 대한 세 번째 열은 다른 두 열의 병합 결과이다. 세포는 또한 핵을 검출하기 위해 염색되고 DAPI로 이미지화되었고 세포질을 검출하기 위해 hcs Cellmask 오렌지로 염색되었다(표시되지 않음).
도 20A-도 20E: 비고전적, 비-FcγR 매개 ADP는 인간 대식세포 및 소교세포에서 인간 AD 환자 뇌로부터 유래된 Tau 응집체의 효율적인 식세포 작용을 촉진한다:
도 20A: 인간 단핵구 유래 대식세포를 Tau 응집체 및 BBBB1133(열린 사각형) 및 대조군 항-Tau mAb, PT1B844(원)와 함께 인큐베이션하였다. 배양 상청액에 남아있는 pTau의 양을 경시적으로 정량화하였다. pTau의 유사한 분해가 8시간까지 관찰되었으며, 이 시점에서 PT1B844-매개 ADP는 중단되는 반면 BBBB1133-매개 ADP는 분해를 계속 촉진하였다.
도 20B: 유사한 경향이 인간 iPSC 유래 소교세포를 사용하여 관찰되었으며, BBBB1133(열린 사각형)은 PT1B844와 비교하여 시간이 지남에 따라 pTau의 더 강력한 분해를 강화하였다. BBBB1133 매개 pTau 분해 메커니즘은 과량의 가용성 TfR ECD를 사용하여 분해를 차단함으로써 TfR을 통해 발생하는 것으로 입증되었다.
도 20C-도 20E: 소교세포 실험으로부터의 상청액을 사이토카인 농도에 대해 평가하였다. PT1B844 매개 pTau ADP는 전염증성 사이토카인, TFNα(도 20C), IL6(도 20D) 및 IL1β (도 20E)의 방출을 시뮬레이션한 반면, BBBB1133은 유사한 방출을 시뮬레이션하지 않았다.
도 21: 지시된 타우 항체와 PHF의 동시 주입은 타우 병리의 유도를 감소시켰다:
도 21A: Fc-의존적 활성에 대한 모델의 부분 의존성이 마우스 IgG2a에 의한 타우의 중화에서 통계적으로 유의한 차이에 의해 입증되었다.
도 21B: 두 항-Tau mAb는 이소형 대조군과 비교하여 Tau 시딩을 중화시켰다. mAb와 TTP mAb 사이에는 통계적 차이가 관찰되지 않았으며, TTP mAb는 mAb와 비교하여 중화가 약간 개선되었으며, 이는 비고전적인 ADP 메커니즘이 생체내에서 기능적임을 입증한다.
발명의 상세한 설명
다양한 간행물, 논문 및 특허가 배경기술 및 명세서 전반에 걸쳐 인용되거나 기술되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 본 명세서에 포함된 문서, 행위, 자료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 것이다. 그러한 논의는 이러한 사항 중 일부 또는 전부가 개시되거나 청구된 발명과 관련하여 선행 기술의 일부를 이룬다는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또는, 본원에서 사용된 특정 용어는 명세서에 기재된 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 공개물은 본원에 완전히 설명된 것처럼 참조로 포함된다. 본 명세서 및 뒤따르는 청구범위에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 점에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치는 전형적으로 기재된 값의 ± 10%를 포함한다. 예를 들어, 10 mg의 용량은 9 mg 내지 11 mg을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수치 범위의 사용은 문맥에서 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분수를 포함하는 모든 가능한 하위 범위, 그 범위 내의 모든 개별 수치를 명시적으로 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다수의 기재된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 및 조합된 옵션 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는"으로 결합된 경우, 첫 번째 옵션은 두 번째 요소 없이 첫 번째 요소의 적용 가능성을 지칭한다. 두 번째 옵션은 첫 번째 요소 없이 두 번째 요소의 적용 가능성을 지칭한다. 세 번째 옵션은 첫 번째 요소와 두 번째 요소 함께의 적용 가능성을 지칭한다. 이들 옵션 중 어느 하나가 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 따라서 본원에서 사용되는 용어 "및/또는"의 요건을 충족한다. 하나 이상의 옵션의 동시 적용 가능성 또한 의미에 속하는 것으로 이해되며, 따라서 "및/또는"이라는 용어의 요구 사항을 충족한다.
문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 뒤따르는 청구범위 전반에 걸쳐, "포함한다"라는 단어와 "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹이 제외되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 "포함하는"이라는 용어는 "함유하는" 또는 "포함한", 또는 때때로 본원에서 사용될 때 "갖는"이라는 용어로 대체될 수 있다.
본원에서 "~로 이루어진"은 청구항 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본원에 사용될 때, "본질적으로 ~로 이루어진"은 청구범위의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. "포함하는", "함유하는", "포함한" 및 "갖는"과 같은 전술한 용어는 본 발명의 측면 또는 실시양태의 맥락에서 본원에서 사용될 때마다 개시 내용의 범위를 변경하기 위해 "~로 이루어진" 또는 "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 용어로 대체될 수 있다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로는 전장 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 및 달리 언급되지 않거나 문맥에 의해 모순되지 않는 경우, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이의 항원 결합 단편, 항체 변이체, 및 다중특이성 분자를 포함한다. 일반적으로, 전장 항체는 다이설파이드 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중(H) 쇄와 2개의 경(L) 쇄를 포함하는 당단백질, 또는 이의 항원 결합 부분이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약기됨)과 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3의 3개의 도메인으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약기됨)과 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 명명되는 더 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명되는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 아미노 말단부터 카복시 말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합성 도메인을 포함한다. 항체 분자 구조의 일반적인 원리 및 항체의 생산과 관련된 다양한 기술이, 예를 들어 문헌[Harlow and Lane, ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)]에 제공된다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 전장 항체는 상이한 "부류"에 배정될 수 있다. 전장 항체에는 5가지 주요 부류가 있으며: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 이들 중 몇몇은 "하위 부류"(이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 추가 분류될 수 있다. 다른 부류의 항체에 해당하는 중쇄 불변 도메인을 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤라고 한다. 상이한 부류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 잘 알려져 있다.
"항체"는 또한 경쇄가 없고 낙타류 또는 상어에 의해 자연적으로 생성될 수 있는 중쇄 전용 항체(HcAb)라고도 하는 중쇄 항체 상의 단일 가변 도메인(VHH)일 수 있다. HcAb의 항원 결합 부분은 VHH 단편으로 구성된다.
본원에 사용된 용어 "재조합 항체"는 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 재조합 숙주 세포에 의해 발현되는 항체(예를 들어, 키메라, 인간화, 또는 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 지칭한다. 재조합 항체를 생산하기 위한 "숙주 세포"의 예는 다음을 포함한다: (1) 포유동물 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 난소(CHO), COS, 골수종 세포(YO 및 NSO 세포 포함), 아기 햄스터 신장(BHK), Hela 및 Vero 세포; (2) 곤충 세포, 예를 들어 sf9, sf21 및 Tn5; (3) 식물 세포, 예를 들어 Nicotiana 속에 속하는 식물(예: Nicotiana tabacum); (4) 효모 세포, 예를 들어 Saccharomyces 속(예: Saccharomyces cerevisiae) 또는 아스페르길루스 속(예: Aspergillus niger)에 속하는 것; (5) 세균 세포, 예를 들어 Escherichia coli 세포 또는 Bacillus subtilis 세포 등.
항체의 "항원 결합 단편"은, 전형적으로 적어도 VH 영역의 하나 이상의 부분을 포함하는, 항원에 검출 가능하게 결합할 수 있는 전장 항체의 부분을 포함하는 분자이다. 항원 결합 단편은 항체의 1개, 2개, 3개, 또는 그 초과의 항원 결합 부분을 포함하는 다가 분자, 및 VL 및 VH 영역, 또는 이들의 선택된 부분이 합성 링커에 의해 또는 재조합 방법에 의해 연결되어 기능적 항원 결합성 분자를 형성하는 단일쇄 작제물을 포함한다. 항원 결합 단편은 단일 단량체 가변 항체 도메인(VHH)으로 구성된 항체 단편인, 나노바디로도 알려진 단일 도메인 항체(sdAb)일 수도 있다. 항체의 일부 항원 결합 단편은 더 큰 항체 분자의 실제 단편화 (예를 들어, 효소적 절단)에 의해 얻어질 수 있지만, 대부분은 전형적으로 재조합 기술에 의해 생성된다. 본 발명의 항체는 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서 제조될 수 있다. 항원 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2, F(ab)3, Fv (전형적으로 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인), 단쇄 Fv (scFv; 예를 들어, 문헌[Bird et al., Science 1988; 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al. PNAS 1988; 85:5879-5883] 참조), dsFv, Fd (전형적으로 VH 및 CH1 도메인), 및 dAb (전형적으로 VH 도메인) 단편; VH, VL, VHH, 및 V-NAR 도메인; 단일 VH 및 단일 VL 쇄를 포함하는 1가 분자; 미니바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 및 카파 바디 (예를 들어, 문헌[Ill et al., Protein Eng 1997; 10:949-57] 참조); 카멀(camel) IgG; IgNAR; 뿐만 아니라, 하나 이상의 단리된 CDR 또는 단리된 CDR 또는 항원 결합성 잔기 또는 폴리펩티드가 함께 회합되거나 연결되어 기능성 항체 단편을 형성할 수 있는, 기능적 파라토프를 포함한다. 다양한 유형의 항체 단편이, 예를 들어 문헌[Holliger and Hudson, Nat Biotechnol 2005; 23:1126-1136]; WO2005040219호, 및 공개된 미국 특허 출원 제20050238646호 및 제20020161201호에 기재되었거나 검토되었다. 항체 단편은 통상적인 재조합 또는 단백질 공학 기술을 사용하여 얻어질 수 있고, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 항원 결합 기능 또는 다른 기능에 대해 스크리닝될 수 있다.
항체 단편의 생산을 위한 다양한 기술이 개발되었다. 전통적으로, 이들 단편은 전장 항체의 단백분해성 분해를 통해 유도되었다 (예를 들어, 문헌[Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 24:107-117(1992)]; 및 문헌[Brennan et al., Science, 229:81 (1985)] 참조). 그러나, 이들 단편은 이제 재조합 숙주 세포에 의해 직접 생산될 수 있다. 대안적으로, Fab'-SH 단편은 대장균으로부터 직접 회수되고 화학적으로 커플링되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다 (문헌[Carter et al., Bio/Technology, 10:163-167(1992)]). 다른 접근법에 따르면, F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포 배양물로부터 직접 단리될 수 있다. 다른 실시양태에서, 선택된 항체는 단일쇄 Fv 단편(scFv)이다. WO 1993/16185호; 미국 특허 제5,571,894호; 및 미국 특허 제5,587,458호를 참조한다. 항체 단편은 또한, 예를 들어 미국 특허 제5,641,870호에 기재된 바와 같은 "선형 항체"일 수 있다. 그러한 선형 항체 단편은 단일특이성 또는 이중특이성일 수 있다.
용어 "항체 유도체"는 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 분자를 나타내기 위해 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되며, 여기서 하나 이상의 아미노산은 화학적으로 변형되거나 치환된다. 항체 유도화에 사용될 수 있는 화학적 변형은, 예를 들어 항체를 제2 분자에 연결하기 위한 알킬화, 페길화, 아실화, 에스테르 형성 또는 아미드 형성 등을 포함한다. 예시적인 변형은 페길화 (예를 들어, 시스테인-페길화), 비오티닐화, 방사성 표지화, 및 제2 제제 (예를 들면, 세포독성제)와의 접합을 포함한다.
본원에서 항체는 항원-결합 또는 생물학적 활성이 변경된 "아미노산 서열 변이체"를 포함한다. 이러한 아미노산 변경의 예는 항원에 대한 친화도가 향상된 항체(예: "친화성 성숙" 항체), 예를 들어 변경된(증가 또는 감소) 항체 의존성 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC)(예를 들어, WO 00/42072, Presta, L. 및 WO 99/51642, Iduosogie et al 참조); 및/또는 증가되거나 감소된 혈청 반감기(예를 들어, WO00/42072, Presta, L. 참조)를 가지는 Fc 영역(존재하는 경우)이 변경된 항체를 포함한다.
"다중특이성 분자"는, 적어도 하나의 다른 기능성 분자 (예를 들어, 다른 펩티드 또는 단백질, 예컨대 다른 항체 또는 수용체에 대한 리간드)와 회합되거나 이에 연결됨으로써 적어도 2개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 분자를 형성하는, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 예시적인 다중특이성 분자는 이중특이성 항체 및 가용성 수용체 단편 또는 리간드에 연결된 항체를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는, 프레임워크 및 CDR 영역 둘 모두가 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래되는 (즉, 동일하거나 본질적으로 동일한) 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 이 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역 또한 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 "유래"된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관 내에서의 랜덤 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상으로 이식된 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.
"인간화" 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 인간/비-인간 키메라 항체이다. 대부분, 인간화 항체는, 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도, 및 능력(capacity)을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 또는 비-인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우, 인간 면역글로불린의 FR 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 더욱이, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 개선하도록 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로는 2개의, 실질적으로 모든 가변 도메인을 포함할 것이며, 이때 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 면역글로불린의 것들에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 잔기는 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역(Fc), 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것의 적어도 일부분을 또한 선택적으로 포함할 수 있다. 추가의 세부사항에 대해서는, 예를 들어 문헌[Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)]; 및 문헌[Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)], WO 92/02190호, 미국 특허 출원 제20060073137호, 및 미국 특허 제6,750,325호, 제6,632,927호, 제6,639,055호, 제6,548,640호, 제6,407,213호, 제6,180,370호, 제6,054,297호, 제5,929,212호, 제5,895,205호, 제5,886,152호, 제5,877,293호, 제5,869,619호, 제5,821,337호, 제5,821,123호, 제5,770,196호, 제5,777,085호, 제5,766,886호, 제5,714,350호, 제5,693,762호, 제5,693,761호, 제5,530,101호, 제5,585,089호, 및 제5,225,539호를 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 일반적으로 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기 (경쇄 가변 도메인 내의 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 잔기 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3); 문헌[Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기 (경쇄 가변 도메인 내의 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인 내의 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 1987; 196:901-917])를 포함한다. 전형적으로, 이 영역에서의 아미노산 잔기의 넘버링은 상기 문헌[Kabat et al.]에 기재된 방법에 의해 수행된다. 본원에서 "Kabat(Kabat) 위치", "Kabat에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 및 "Kabat에 따른"이라는 어구는 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대한 이러한 넘버링 시스템을 지칭한다. Kabat 넘버링 시스템을 사용하여, 펩티드의 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축, 또는 그러한 것 내로의 삽입에 상응하는 더 적은 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 CDR H2의 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입물 (Kabat에 따른 잔기 52a)을 그리고 중쇄 FR 잔기 82 뒤에 삽입된 잔기 (예를 들어, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은, 항체의 서열의 상동성 영역에서 "표준" Kabat 넘버링된 서열과의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다.
"프레임워크 영역" 또는 "FR" 잔기는 본원에 정의된 바와 같은 CDR 이외의 VH 또는 VL 잔기이다.
"에피토프" 또는 "결합 부위"는 항원 결합 펩티드 (예를 들어, 항체)가 특이적으로 결합하는 항원 상의 구역 또는 영역이다. 단백질 에피토프는 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기 (에피토프의 면역우세 성분으로도 일컬어짐), 및 결합에 직접 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기, 예를 들어 특이적 항원 결합 펩티드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기 (다시 말하면, 이러한 아미노산 잔기는 특이적 항원 결합 펩티드의 "용매 배제된 표면" 및/또는 풋프린트(footprint) 내에 있음)를 포함할 수 있다.
"파라토프"는 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 항원 결합 부분의 구역 또는 영역이다. 달리 언급되지 않거나 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 경우, 파라토프는, 에피토프 결합에 직접 관여하는 아미노산 잔기로서, 이들 중 몇몇은 전형적으로 CDR 내에 있는 아미노산 잔기, 및 특이적으로 결합된 항원에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기와 같은, 결합에 직접 관여하지 않는 다른 아미노산 잔기 (다시 말하면, 이 아미노산 잔기는 특이적으로 결합된 항원의 "용매 배제된 표면" 및/또는 "풋프린트" 내에 있음)를 포함할 수 있다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 경쟁 분석에서 참조 항체가 항원에 결합하는 것을 50% 이상 차단하고, 반대로 참조 항체는 경쟁 분석에서 항체가 이의 항원에 결합하는 것을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭한다.
"단리된" 항체는 자연 환경의 구성 요소에서 분리된 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 예를 들어, 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE, 등전점 전기영동(IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 측정시 95% 또는 99% 초과의 순도로 정제된다. 항체 순도 평가 방법에 대한 검토는 예를 들어 Flatman et al, J. Chromatogr. B 848:79-87(2007)를 참조한다.
본 발명의 방법과 관련하여 용어 "투여하는"은 본 발명의 접합체 또는 이의 형태, 조성물 또는 의약을 사용함으로써 본원에 기재된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적 또는 예방적으로 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 유효량의 상기 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 접합체, 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제를 요법 과정 동안 상이한 시간에 또는 조합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
천연 표적 리간드에 대한 표적 분자의 결합을 "차단"하는 표적 항체의 능력은 가용성 또는 세포 표면 결합 표적 및 리간드 분자를 사용하는 분석에서 항체가 없을 때 표적 분자가 리간드에 검출 가능하게 결합하는 경우, 용량 의존적 방식으로 항체가 표적의 결합을 검출가능하게 감소시킬 수 있음을 의미한다.
"혈액-뇌 장벽" 또는 "BBB"는 뇌 모세혈관 내피 원형질막 내의 긴밀한 접합에 의해 형성되어 분자의 뇌로의 수송을 제한하는 단단한 장벽을 생성하는, 말초 순환과 뇌 및 척수 사이의 생리학적 장벽을 지칭한다. BBB는 우레아(60 달톤)와 같은 매우 작은 분자도 뇌로 전달하는 것을 제한할 수 있다. BBB의 예로는 뇌 내의 BBB, 척수 내의 혈액-척수 장벽 및 망막 내의 혈액-망막 장벽이 있으며, 이들은 모두 CNS 내의 인접 모세관 장벽이다. BBB는 또한 혈액-CSF 장벽(맥락막 신경총)을 포함하며, 여기서 장벽은 모세혈관 내피 세포가 아닌 뇌실막 세포로 구성된다.
"혈액-뇌 장벽 수용체"(본원에서 "R/BBB"로 약칭됨)는 BBB를 가로질러 분자를 수송할 수 있거나 외인성 투여 분자를 수송하는 데 사용될 수 있는 뇌 내피 세포에서 발현되는 세포외 막-연결 수용체 단백질이다. R/BBB의 예에는 트랜스페린 수용체(TfR), 인슐린 수용체, 인슐린 유사 성장 인자 수용체(IGF-R), 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 1(LRP1) 및 저밀도 지단백질 수용체-관련 단백질 8(LRP8)를 제한없이 포함하는 저밀도 지단백질 수용체, 및 헤파린-결합 표피 성장 인자-유사 성장 인자(HB-EGF)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 예시적인 R/BBB는 트랜스페린 수용체(TfR)이다.
"중추 신경계" 또는 "CNS"는 신체 기능을 제어하는 신경 조직의 복합체를 지칭하며, 뇌와 척수를 포함한다.
본원에 사용된 "접합체"는 치료 펩티드 또는 단백질, 항체, 표지 또는 신경계 장애 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 이종 분자(들)에 공유 연결된 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "커플링된"은 2개 이상의 물체를 함께 결합 또는 연결하는 것을 지칭한다. 화학적 또는 생물학적 화합물을 언급할 때, 커플링은 2 이상의 화학적 또는 생물학적 화합물 사이의 공유 연결을 지칭할 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 항체는 관심 펩티드와 커플링되어 항체 커플링된 펩티드를 형성할 수 있다. 항체 커플링된 펩티드는 항체를 펩티드에 접합하도록 설계된 특정 화학 반응을 통해 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 링커를 통해 본 발명의 펩티드와 공유적으로 커플링될 수 있다. 링커는, 예를 들어, 먼저 항체 또는 펩티드에 공유적으로 연결되고, 이어서 펩티드 또는 항체에 공유적으로 연결될 수 있다.
제제, 예를 들어, 약학적 제형의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "링커"는 2개의 상이한 실체를 공유적으로 연결하는 화학적 링커 또는 단일쇄 펩티드 링커를 지칭한다. 링커는 본 발명의 항체 또는 이의 단편, 혈액 뇌 장벽 셔틀, 융합 단백질 및 접합체 중 어느 두 개를 연결하는 데 사용될 수 있다. 링커는 예를 들어 scFv의 VH 및 VL, 또는 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 치료 분자, 예컨대 제2 항체와 연결할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1가 결합 물질이 TfR, 바람직하게는 huTfR1에 대한 scFv를 포함하고 치료 분자가 Tau와 같은 CNS 표적에 대한 항체를 포함하는 경우, 링커는 scFv를 Tau에 대한 항체에 연결할 수 있다. 펩티드 결합으로 연결된 1 내지 25개의 아미노산, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 아미노산으로 이루어진 단일쇄 펩티드 링커가 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 20개의 천연 발생 아미노산으로부터 선택된다. 다른 특정 실시양태에서, 아미노산 중 하나 이상은 글리신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 리신으로부터 선택된다. 탄화수소 링커, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 링커, 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 링커, 다당류 링커, 폴리에스테르 링커, PEG 및 삽입된 헤테로고리로 구성된 하이브리드 링커 및 탄화수소 쇄와 같은 화학적 링커가 또한 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "신경계 장애"는 CNS에 영향을 미치고/거나 CNS에 병인을 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. 예시적인 CNS 질환 또는 장애는 신경병증, 아밀로이드증, 암, 안구 질환 또는 장애, 바이러스 또는 미생물 감염, 염증, 허혈, 신경변성 질환, 발작, 행동 장애, 및 리소좀 축적 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 출원의 목적을 위해, CNS는 일반적으로 혈액-망막 장벽에 의해 신체의 나머지 부분으로부터 격리되는 눈을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 신경계 장애의 특정 예에는 신경변성 질환(루이소체 질환, 소아마비후 척수염 증후군, 샤이-드래거 증후군, 올리브다리뇌소뇌위축, 파킨슨병, 다계통 위축, 줄무늬체 흑질 변성, 척수소뇌 실조증, 척수 근육 위축을 포함하나 이에 제한되지 않음), 타우병증(알츠하이머병 및 핵상 마비를 포함하나 이에 제한되지 않음), 프리온 질환(소 해면상 뇌병증, 스크래피, 크로이츠-펠트-야콥 증후군, 쿠루, 게르스트만-스트라우스슬러-샤인커병, 만성 소모성 질환 및 치명적 가족성 불면증을 포함하나 이에 제한되지 않음), 안구 마비, 운동 신경 질환 및 신경계 이형 퇴행성 장애(카나반병, 헌팅턴병, 신경세포 세로이드-리포푸신증, 알렉산더병, 투렛 증후군, 멘크스 곱슬머리 증후군, 코카인 증후군, 할러보덴-스파츠 증후군, 라포라병, 레트 증후군, 간신경성 변성, 레쉬-니한 증후군 및 운베리히트-룬트보르크 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않음), 치매(픽병 및 척수소뇌 실조증를 포함하나 이에 제한되지 않음), 암(예: 신체의 다른 곳에서 암으로 인한 뇌 전이를 포함한 CNS 및/또는 뇌의 암)을 포함하지만 이에만 제한되지 않는다.
"신경계 장애 약물"은 하나 이상의 신경계 장애(들)의 효과를 치료하거나 개선하는데 유용한 약물 또는 치료제이다. 본 발명의 신경계 장애 약물은 소분자 화합물, 항체, 펩티드, 단백질, 하나 이상의 CNS 표적(들)의 천연 리간드, 하나 이상의 CNS 표적(들)의 천연 리간드의 변형된 버전, 압타머, 억제 핵산(즉, 작은 억제 RNA(siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)), 리보자임 또는 전술한 임의의 것의 활성 단편을 포함하지만 이에만 제한되지 않는다. 본 발명의 예시적인 신경계 장애 약물은 본원에 기재되어 있고, 이에 제한되지는 않지만, 항체, 압타머, 단백질, 펩티드, 억제성 핵산 및 소분자 및 전술한 임의의 것 중 어느 하나가 그 자체로 또는 특이적으로 CNS 항원 또는 표적 분자를 인식하고/하거나 이에 작용(즉, 억제, 활성화 또는 검출)하는 활성 단편(예컨대 아밀로이드 전구체 단백질 또는 이의 부분, 아밀로이드 베타, 베타-세크레타제, 감마-세크레타제, 타우, 알파-시누클레인, 파킨, 헌팅틴, DR6, 프레세닐린, ApoE, 신경교종 또는 기타 CNS 암 마커, 및 뉴로트로핀을 포함하나 이에 제한되지 않음)을 포함한다. 신경계 장애 약물 및 치료에 사용할 수 있는 해당 장애의 비제한적인 예는 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF), 만성 뇌 손상(신경발생), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF-2), 항-표피 성장 인자 수용체 뇌암, (EGFR)-항체, 신경교 세포주 유래 신경인자 파킨슨병, (GDNF), 뇌유래 신경 영양인자(BDNF) 근위축성 측삭 경화증, 우울증, 뇌의 리소좀 효소 리소좀 축적 장애, 모양체 신경 영양 인자(CNTF) 근위축성 측삭 경화증, 뉴레귤린-1 조현병, 항-HER2 항체(예: 트라스투주맙) HER2-양성 암으로부터의 뇌 전이를 포함한다.
용어 "약학적 제형"은 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태이고 제형이 투여될 대상에게 허용할 수 없을 정도로 독성이 있는 추가 성분을 포함하지 않는 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 개인에게 투여하는데 사용하기에 적합한 임의의 물질을 의미한다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 담체는 인산염 완충 식염수(PBS) 또는 주사용수와 같은 멸균 수용액일 수 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 올리고머 화합물 또는 올리고뉴클레오티드와 같은 화합물의 생리학적 및 약학적으로 허용되는 염, 즉, 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 이에 원하지 않는 독성 효과를 부여하지 않는 염을 의미한다.
본 발명에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르산아닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 냅실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유기산 또는 무기산은 또한 하이드로요오드화산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"로도 알려짐), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, L-리신, 마그네슘, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 트리에탄올아민 또는 아연을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"폴리펩티드" 또는 "단백질"은 폴리펩티드를 형성하기 위해 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기를 포함하는 분자를 의미한다. 50개 미만의 아미노산으로 구성된 작은 폴리펩티드는 "펩티드"로 지칭될 수 있다.
아미노산 서열과 관련하여 사용될 때 "서열 동일성" 또는 "퍼센트(%) 서열 동일성" 또는 "% 동일성" 또는 "~에 동일한 %"라는 문구는 아미노산 서열의 전체 길이를 구성하는 아미노산 잔기의 수와 비교하여 2개 이상의 정렬된 아미노산 서열의 동일한 아미노산의 일치("적중") 수를 나타낸다. 다시 말해서, 정렬을 사용하여 2개 이상의 서열에 대해 동일한 아미노산 잔기의 백분율(예: 아미노산 서열의 전체 길이에 대한 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성)은 서열이 당업계에 공지된 서열 비교 알고리즘을 사용하여 측정된 최대 일치성을 위해 비교 및 정렬될 때, 또는 수동으로 정렬되고 시각적으로 검사될 때 결정될 수 있다. 따라서, 서열 동일성을 결정하기 위해 비교되는 서열은 아미노산의 치환(들), 첨가(들) 또는 결실(들)이 상이할 수 있다. 단백질 서열을 정렬하기 위한 적절한 프로그램은 당업자에게 알려져 있다. 단백질 서열의 퍼센트 서열 동일성은 예를 들어 CLUSTALW, Clustal Omega, FASTA 또는 BLAST와 같은 프로그램으로, 예를 들어 NCBI BLAST 알고리즘(Altschul SF, et al (1997), Nucleic Acids Res. 25:3389-3402)을 사용하여 결정할 수 있다.
2개의 아미노산 서열의 맥락에서 용어 "실질적으로 동일한"은 기본 갭 가중치를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의한 바와 같이 최적으로 정렬될 때 서열이 적어도 약 50% 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 전형적으로, 실질적으로 동일한 서열은 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98, 또는 적어도 약 99 퍼센트 서열 동일성을 나타낼 것이다.
"특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 또는 "결합하는"은 다른 항원에 대한 것보다 더 큰 친화도로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 항체는 약 1x10-8 M 이하, 예를 들어 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 또는 약 1x10-12 M 이하의 해리 상수(KD), 전형적으로 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 대한 결합에 대한 KD보다 적어도 100배 작은 KD로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합한다. KD는 항체와 그 항원 사이의 평형 해리 상수, koff/kon의 비율이다. KD와 친화력은 반비례한다. "온-속도"(kon)는 항체가 표적에 얼마나 빨리 결합하는지 특성화하는 데 사용되는 상수이다. "오프 속도"(koff)는 항체가 표적에서 해리되는 속도를 특성화하는 데 사용되는 상수이다. 해리 상수 KD는 표준 절차를 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 항체의 KD는 바이오센서 시스템, 예를 들어 Biacore® 시스템을 사용하는 것과 같은 표면 플라즈몬 공명을 사용함으로써, 또는 Octet RED96 시스템과 같은 바이오층 간섭계 기술을 사용함으로써 결정될 수 있다. 항체의 KD 값이 작을수록 항체가 표적 항원에 결합하는 친화도가 높아진다. 그러나, 항원 또는 항원 내의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 관련 항원, 예를 들어 인간 또는 원숭이, 예를 들어 Macaca fascicularis(사이노몰거스, cyno), Pan troglodytes(침팬지, chimp) 또는 Callithrix jacchus(일반적인 마모셋, 마모셋)와 같은 다른 종(상동체)으로부터의 동일한 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 단일특이성 항체는 하나의 항원 또는 하나의 에피토프에 특이적으로 결합하는 반면, 이중특이성 항체는 2개의 별개의 항원 또는 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 포유동물을 지칭한다. 포유류에는 가축(예: 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류(예: 인간 및 원숭이와 같은 비인간 영장류), 토끼 및 설치류(예: 마우스 및 래트)가 포함된다. 특정 실시양태에서, 개체 또는 대상은 인간이다. 대상이 인간일 경우, "환자"라고도 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "트랜스페린 수용체" 또는 "TfR"은 수용체-매개 세포내 이입 과정에 의한 세포 철 흡수에 필요한 세포 표면 수용체를 지칭한다. (트랜스페린을 위한 운반 단백질). TfR은 척추동물의 철 흡수에 관여하며 세포 내 철 농도에 반응하여 조절된다. 이것은 수용체 매개 세포내 이입을 통해 트랜스페린-철 복합체를 내재화함으로써 철을 받아들인다. 인간의 두 가지 트랜스페린 수용체인 트랜스페린 수용체 1 및 트랜스페린 수용체 2가 특성화되었다. 이들 수용체는 모두 막횡단 당단백질이다. TfR1은 편재적으로 발현되는 고친화성 수용체이다. TfR2는 TfR1보다 25 내지 30배 낮은 친화도로 트랜스페린에 결합한다. TfR2의 발현은 특정 세포 유형으로 제한되며 세포 내 철 농도에 영향을 받지 않는다. 일 실시양태에서, TfR은 예를 들어, Schneider et al. Nature 311: 675-678(1984)에서와 같은 아미노산 서열을 포함하는 인간 TfR이다. 이것은 약 180,000 달톤의 분자량을 가질 수 있고, 각각의 겉보기 분자량이 약 90,000 달톤인 2개의 서브유닛을 가질 수 있다. 바람직하게는, TfR은 인간 TfR1이다.
본원에 사용된 "표적 항원" 또는 "뇌 표적"은 항체 또는 소분자로 표적화될 수 있는 뇌를 포함하는 CNS에서 발현되는 항원 및/또는 분자를 지칭한다. 이러한 항원 및/또는 분자의 예에는 베타-세크레타제 1(BACE1), 아밀로이드 베타(Abeta), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 타우, 아포지단백질 E4( ApoE4), 알파-시누클레인, CD20, 헌팅틴, 프리온 단백질(PrP), 류신 풍부 반복 키나제 2(LRRK2), 파킨, 프레세닐린 1, 프레세닐린 2, 감마 세크레타제, 사멸 수용체 6(DR6), 아밀로이드 전구체 단백질(APP), p75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR), 및 카스파제 6을 제한없이 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 항원은 BACE1이다. 일부 실시양태에서, 표적 항원은 타우이다.
본원에 사용된, "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료를 받는 개체의 자연적 과정을 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상 병리학 과정 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상 완화, 질환의 임의의 직간접적 병리학적 결과의 감소, 전이 예방, 질환 진행 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화 및 관해 또는 개선된 예후가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체는 질환의 발달을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추기 위해 사용된다.
항체 또는 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라 5가지 주요 부류, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 배정될 수 있다. IgG는 5가지 유형의 면역글로불린 중 가장 안정적이며 인간에서 혈청 반감기는 약 23일이다. IgA 및 IgG는 이소형 IIgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위 분류된다. 4개의 IgG 하위 클래스 각각은 효과기 기능으로 알려진 서로 다른 생물학적 기능을 가지고 있다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 Fc 수용체(FcγR)와의 상호작용을 통해 및/또는 C1q에 결합하고 보체를 고정함으로써 매개된다. FcγR에 대한 결합은 항체 의존성 세포 매개 세포용해 또는 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 유발할 수 있는 반면, 보체 인자에 대한 결합은 보체 매개된 세포 용해 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 유발할 수 있다. 본 발명의 항-TfR 항체, 또는 항-TfR 항체에 접합되거나 융합될 치료 또는 진단 항체는 효과기 기능이 없거나 최소일 수 있지만, FcRn에 결합하는 이의 능력은 유지하며, 이의 결합은 항체가 생체 내 반감기를 연장시키는 일차 수단일 수 있다.
항체에 대한 FcγR 또는 보체(예: C1q)의 결합은 소위 Fc 부분 결합 부위에서 정의된 단백질-단백질 상호작용에 의해 야기된다. 이러한 Fc 부분 결합 부위는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 Fc 부분 결합 부위는 예를 들어 아미노산 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331, 및 P329(Kabat의 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 특징으로 하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-TfR 항체, 또는 항-TfR 항체에 접합되거나 융합될 치료 또는 진단 항체는 효과기 기능을 제거하기 위해 하나 이상의 Fc 부분 결합 부위에 하나 이상의 치환을 함유한다. 예를 들어, 본 발명의 항-TfR 항체, 또는 항-TfR 항체에 접합되거나 융합될 치료 또는 진단 항체는 다음 치환 중 하나 이상을 함유하는 Fc 영역을 함유할 수 있다: 잔기 233에서 글루타메이트에 대한 프롤린의 치환, 잔기 234에서 페닐알라닌에 대한 알라닌 또는 발린의 치환 및 잔기 235에서 류신에 대한 알라닌 또는 글루타메이트의 치환(EU 넘버링, Kabat, E. A. et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. U.S. Dept. of Health and Human Services, Bethesda, Md., NIH Publication no. 91-3242). 바람직하게는, 관심 항체는 L234A, L235A 및 P331S(EU 넘버링, Kabat)의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 함유한다.
하위 클래스 IgG1, IgG2 및 IgG3의 항체는 일반적으로 C1q 및 C3 결합을 포함하는 보체 활성화를 나타내는 반면, IgG4는 보체 시스템을 활성화하지 않고 C1q 및/또는 C3에 결합하지 않는다. 인간 IgG4 Fc 영역은 다른 IgG 하위 유형에 비해 FcγR 및 보체 인자에 결합하는 능력이 감소한다. 바람직하게는, 본 발명의 항-TfR 항체, 또는 항-TfR 항체에 접합되거나 융합될 치료 또는 진단 항체는 인간 IgG4 Fc 영역으로부터 유래된 Fc 영역을 포함한다. 더 바람직하게는, Fc 영역은 효과기 기능을 제거하는 치환을 갖는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 잔기 297(EU 넘버링)에서 Asn을 Ala로 대체하여 IgG4 Fc 영역에서 N-연결된 글리코실화 부위를 제거하는 것은 잔기 효과기 활성이 제거되도록 하는 또 다른 방법이다.
항-TfR 항체 및 이의 항원 결합 단편
하나의 일반적인 측면에서, 본 출원은 TfR, 예컨대 인간 TfR 또는 원숭이 TfR과 같은 영장류 TfR에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것으로, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이를 필요로 하는 대상의 뇌에 제제를 전달하기 위해 최적화된다. TfR에 대한 항-TfR 항체의 결합 친화도와 트랜스사이토시스 효율 사이의 관계는 이전에 TfR에 대한 친화도 감소에 의한 트랜스사이토시스 개선으로 설명되었다(Yu, Zhang et al.2011, Sci Transl Med 3(84): 84ra44). 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 뇌 농도에 영향을 미치는 온-속도 및 오프-속도 모두의 영향으로 이전에 기술된 것보다 친화도와 엔도사이토시스 효율 사이의 미묘한 관계를 발견하였다. 특히, 제제(예: mAb)의 최적 뇌 PK 및 PD가 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의해 효율적으로 전달되기 위해서는 너무 빠르거나 너무 느리지 않은 중성 오프 속도가 필요하다.
바람직하게는, 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 pH-민감성이며, 예를 들어 상이한 pH에서 TfR에 대한 상이한 결합 친화성을 갖는다. 예를 들어, 본 출원의 항-TfR 항체는 생리학적 pH(예: pH 7.4)와 같은 중성 pH에서 높은 친화도로 세포 표면 TfR에 결합할 수 있지만, 엔도솜 구획으로 내재화되면 산성 pH, 예컨대 상대적으로 낮은 pH(pH 5-6.0)에서 TfR로부터 해리된다. 친화도는 2개의 모이어티, 예를 들어 항체 및 항원 간의 결합 강도의 척도이다. 친화도는 여러 가지 방법으로 표현할 수 있다. 한 가지 방법은 상호작용의 해리 상수(KD)에 관한 것이다. KD는 평형 투석을 포함하는 일상적인 방법 또는 항원-항체 해리 및 결합 속도, 각각 koff(kd 또는 kdis) 및 kon(또는 ka) 속도를 직접 측정하여 측정할 수 있다(예: Nature, 1993361:186-87 참조). koff/kon의 비율은 친화성과 관련되지 않은 모든 매개변수를 무효화하고 해리 상수 KD와 동일하다(일반적으로 Davies et al.,　Annual Rev Biochem,　1990 59:439-473 참조). 따라서 KD가 작을수록 친화도가 높아진다. 친화도의 또 다른 표현은 KD의 역인 Ka 또는 kon/koff이다. 따라서 Ka가 높을수록 친화도가 높음을 의미한다. 예를 들어, 조성물 및/또는 적용 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중성 pH(예: pH 6.8-7.8), 예컨대 생리학적 pH(예: pH 7.4)에서 1 나노몰(nM, 10-9 M) 이상의 KD로 TfR에 결합하고 산성 pH(예: pH 4.5-6.0), 예컨대 pH 5.0에서 10-4 초-1 이상의 kdis로 TfR에서 해리하는 항체 또는 이의 단편일 수 있다.
따라서, 본 출원의 일반적인 측면은 이를 필요로 하는 대상의 뇌에 제제를 전달하기 위한 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이며, 여기서 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중성 pH에서 적어도 1 nM, 바람직하게는 1 nM 내지 500 nM의 해리 상수 KD 및 산성 pH, 바람직하게는 pH 5에서 적어도 10-4 초-1, 바람직하게는 10-4 내지 10-1 초-1 의 오프 속도 상수 kd로 트랜스페린 수용체(TfR), 바람직하게는 인간 TfR1에 결합한다.
일 실시양태에서, 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중성 pH에서 2 x 10-2 내지 2 x 10-4 sec-1, 예컨대 2 x 10-2, 1 x 10-2, 9 x 10-3, 8 x 10-3, 7 x 10-3, 6 x 10-3, 5 x 10-3, 4 x 10-3, 3 x 10-3, 2 x 10-3, 1 x 10-3, 9 x 10-4, 8 x 10-4, 7 x 10-4, 6 x 10-4, 5 x 10-4, 4 x 10-4, 3 x 10-4, 2 x 10-4 sec-1 또는 그 사이의 값의 오프-속도 상수 kd를 갖는다.
특정 실시양태에서, 인간 TfR에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄(VHH) 항체 상의 단일 가변 도메인이다:
(i) 각각 서열 번호 7, 8 및 9;
(ii) 각각 서열 번호 317, 318 및 319;
(iii) 각각 서열 번호 324, 325 및 326;
(iv) 각각 서열 번호 331, 332 및 333; 또는
(v) 각각 서열 번호 338, 339 및 340.
바람직하게는, 이는 서열 번호 6, 316, 323, 330, 또는 337에 대해 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VHH 단편이다.
다른 실시양태에서, 인간 TfR에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
(i) 각각 서열 번호 292, 293, 294, 295, 296, 및 297;
(ii) 각각 서열 번호 279, 280, 281, 282, 283 및 284;
(iii) 각각 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33 및 34;
(iv) 각각 서열 번호 57, 58, 59, 60, 61 및 62;
(v) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 88, 89 및 90;
(vi) 각각 서열 번호 110, 111, 112, 113, 114 및 115;
(vii) 각각 서열 번호 135, 136, 137, 138, 139 및 140;
(viii) 각각 서열 번호 191, 192, 193, 194, 195 및 196;
(ix) 각각 서열 번호 244, 245, 246, 247, 248 및 249;
(x) 각각 서열 번호 263, 264, 265, 266, 267 및 268;
(xi) 각각 서열 번호 345, 346, 347, 348, 349 및 350;
(xii) 각각 서열 번호 355, 356, 357, 358, 359 및 360;
(xiii) 각각 서열 번호 365, 366, 367, 368, 369 및 370;
(xiv) 각각 서열 번호 375, 376, 377, 378, 379 및 380;
(xv) 각각 서열 번호 385, 386, 387, 388, 389 및 390;
(xvi) 각각 서열 번호 395, 396, 377, 398, 399 및 400,;
(xvii) 각각 서열 번호 405, 406, 407, 408, 409 및 410;
(xviii) 각각 서열 번호 415, 416, 417, 418, 419 및 420;
(xix) 각각 서열 번호 425, 426, 427, 428, 429 및 430;
(xx) 각각 서열 번호 435, 436, 437, 438, 439 및 440;
(xxi) 각각 서열 번호 445, 446, 447, 448, 449 및 450;
(xxii) 각각 서열 번호 455, 456, 457, 458, 459 및 460;
(xxiii) 각각 서열 번호 465, 466, 467, 468, 469 및 470;
(xxiv) 각각 서열 번호 475, 476, 477, 478, 479 및 480;
(xxv) 각각 서열 번호 485, 486, 487, 488, 489 및 490;
(xxvi) 각각 서열 번호 495, 496, 497, 498, 499 및 500;
(xxvii) 각각 서열 번호 505, 506, 507, 508, 509 및 510;
(xxviii) 각각 서열 번호 515, 516, 517, 518, 519 및 520;
(xxix) 각각 서열 번호 525, 526, 527, 528, 529 및 530;
(xxx) 각각 서열 번호 535, 536, 537, 538, 539 및 540; 또는
(xxxi) 각각 서열 번호 545, 546, 547, 548, 549 및 550.
다른 실시양태에서, 본 출원의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 예시된 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁한다. 항체 또는 항원의 결합 부위는 ELISA, 웨스턴 블롯 등과 같은 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 경쟁 항체는 예시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 의해 결합되는 동일한 에피토프(예를 들어, 선형 또는 입체형태 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 매핑하기 위한 상세한 예시적인 방법은 Morris, G. E., (ed.), "Epitope Mapping Protocols," In: Methods in Molecular Biology, Vol. 66, Humana Press, Totowa, N.J. (1996)에서 제공된다. 참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 경쟁 분석에서 참조 항체가 항원에 결합하는 것을 50% 이상 차단하고, 반대로 참조 항체는 항원에 대한 항체의 결합을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 가요성 링커를 통해 경쇄 가변 영역(LV)에 공유 연결된 중쇄 가변 영역(HV)을 포함하는 단일쇄 가변 단편(scFv)이다. scFv는 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고 원래 면역글로불린의 특이성을 유지할 수 있다. scFv에서 도메인의 순서는 HV-링커-LV 또는 LV-링커-HV일 수 있다. 링커는 새로운 방식으로 설계되거나 알려진 단백질 구조에서 유래하여 심각한 입체 간섭 없이 scFv의 가변 도메인을 연결하는 데 적합한 길이 및 형태를 제공할 수 있다. 링커는 10 내지 약 25개의 아미노산 길이를 가질 수 있다. 바람직하게는, 링커는 손상되지 않은 항원 결합 부위를 접고 형성하는 도메인의 능력에 영향을 주지 않으면서 가변 도메인의 카복시 말단과 다른 도메인의 아미노 말단 사이에 약 3.5 nM(35Å)에 걸쳐 있는 펩티드 링커이다(그 전체가 본원에 참고로 포함되는 Huston et al., Methods in Enzymology, vol. 203, pp. 46-88, 1991 참조). 링커는 바람직하게는 단백질 접힘 전반에 걸쳐 가변 도메인 내 또는 가변 도메인 사이에 펩티드의 삽입을 피하기 위해 친수성 서열을 포함한다(Argos, Journal of Molecular Biology, vol. 211, no. 4, pp. 943-958, 1990). 예를 들어, 링커는 Gly 및 Ser 잔기 및/또는 용해도를 향상시키기 위해 산재된 하전된 잔기, 예컨대 Glu, Thr 및 Lys를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 링커는 서열 번호 314 (GTEGKSSGSGSESKST)의 아미노산 서열을 갖는다. 본 개시내용에 비추어 임의의 다른 적합한 링커가 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열 번호 278, 291, 28, 56, 84, 109, 134, 162, 190, 218, 243, 262, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534 또는 544에 대해 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, TfR, 바람직하게는 인간 TfR1에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 유리 시스테인을 함유하지 않는다.
항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예: VHH 또는 scFv 단편)은 본 개시내용의 관점에서 당업계에 적합한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, VHH 또는 scFv 단편은 항체 단편의 생산에 적합한 조건 하에 재조합 숙주 세포(예: 박테리아, 효모 또는 포유동물 세포)를 성장시키고 세포 배양물로부터 단편을 회수함으로써 재조합적으로 생산될 수 있다.
뇌 셔틀 작제물
트랜스페린 수용체(TfR)를 사용하여 고유의 트랜스사이토시스 효율을 향상시키고, 말초 약동학을 확장하고, 치료용 mAb의 효능을 유지하면서 허용 가능한 안전성 프로파일을 위해 공학적으로 조작함으로써 최적화된 RMT 뇌 전달 플랫폼을 개발하였다. 인간 TfR 녹인 마우스에서 트랜스사이토시스 수용체 친화도와 뇌 농도 사이의 상호작용을 연구하였다. 결합 동역학에 대한 철저한 연구는 mAb의 최적의 뇌 PK 및 PD를 위해 너무 빠르거나 너무 느리지 않은 중성 오프 속도가 필요함을 보여주었다. 마우스에서 관찰된 향상된 뇌 전달이 사이노몰거스 원숭이에서 확인되었다.
또한 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 결합이 증가된 조작된 항체 불변 영역이 말초 청소율을 감소시키고 뇌 농도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
Fc 감마 수용체(FcγR)에 대한 결합을 없애고 효과기 기능 매개 독성을 피하기 위해 추가의 Fc 돌연변이가 도입된다. 고친화도 항-Tau 결합 mAb와 커플링될 때, 이러한 돌연변이는 소교세포 흡수 및 표적 분해를 위한 새로운 비-FcγR 메커니즘을 통해 항체 의존성 식세포 작용(ADP)을 유지하면서 말초에서 효과기 기능 매개 독성을 방지한다. 이러한 메카니즘은 TfR 수용체를 통한 내재화에 의존하며, 전염증성 사이토카인의 분비를 자극하지 않으면서 전통적인 FcγR 매개 ADP보다 표적 분해를 촉진하는 데 더 효율적이다. 본 발명자들이 아는 한, 이것은 다양한 치료 적용을 위해 이용될 수 있는 식세포 작용을 위한 새롭고 효율적인 비염증성 메커니즘을 나타내는 비-Fc-R 매개 ADP의 최초 보고이다.
따라서, 하나의 일반적인 측면에서, 본 출원은 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-표적화된 뇌 전달 시스템에 관한 것이다. 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 치료제 또는 진단제를 세포(예를 들어, 암세포) 또는 BBB 시스템으로 전달하기 위해 사용될 수 있다. 전달될 수 있는 제제는 신경계 장애 약물을 검출하거나 분석하는 데 사용될 수 있는 임의의 신경계 장애 약물 또는 제제를 포함한다. 예를 들어, 이러한 제제는 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF), 모양체 신경 영양 인자(CNTF), 신경교 세포주 신경 영양 인자(GDNF) 및 인슐린-유사 성장 인자(IGF); 물질 P, 신경펩티드Y, 혈관활성 장 펩티드(VIP), 감마-아미노-부티르산(GABA), 도파민, 콜레시스토키닌(CCK), 엔도르핀, 엔케팔린 및 티로트로핀 방출 호르몬(TRH)을 포함하나 이에 제한되지 않는 신경펩티드; 사이토카인; 불안 완화제; 항경련제; 예를 들어, 작은 간섭 RNA 및/또는 안티센스 올리고를 포함하는 폴리뉴클레오티드 및 이식유전자; 또는 뇌 표적에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하나 이에만 제한되지 않는다. 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 혈액으로부터 뇌로의 관심 제제의 전달 및 기능을 향상시키는 효과적인 수단일 수 있다.
특히, 관심 제제는 조합된 형태로 전달되거나 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 연결되어 비경구적으로, 예를 들어 정맥내로 전달될 수 있다. 예를 들어, 제제는 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 비공유적으로 부착될 수 있다. 제제는 또한 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 공유적으로 부착되어 접합체를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 접합은 단백질 융합의 작제에 의한(즉, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 신경계 장애 약물을 인코딩하는 2개의 유전자의 유전적 융합 및 단일 단백질로서의 발현에 의한) 것이다. 본 개시내용을 고려하여 공지된 방법에 따라 제제를 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 연결할 수 있다. 예를 들어, Wu et al.,　Nat Biotechnol., 23(9):1137-46, 2005; Trail et al., Cancer Immunol Immunother., 52(5):328-37, 2003; Saito et al.,　Adv Drug Deliv Rev., 55(2):199-215, 2003; Jones et al.,　Pharmaceutical Research, 24(9):1759-1771, 2007 참조.
일부 실시양태에서, 뇌에 전달될 치료제 또는 진단제 및 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비-펩티드 링커 또는 펩티드 링커를 통해 함께 공유적으로 연결(또는 접합)될 수 있다. 비-펩티드 링커의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올, 폴리비닐 알코올, 다당류, 덱스트란, 폴리비닐 에테르, 생분해성 중합체, 중합 지질, 키틴, 및 히알루론산, 또는 이의 유도체, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 펩티드 링커는 펩티드 결합 또는 이의 유도체에 의해 연결된 1 내지 50개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 쇄일 수 있으며, 이의 N-말단 및 C-말단은 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 공유적으로 연결될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 출원의 접합체는 TfR에 결합하는 제1 항원 결합 영역 및 베타-세크레타제 1(BACE1), 타우 및 본원에 개시된 다른 뇌 항원과 같은 뇌 항원에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는 다중-특이성 항체이다. 다중-특이성 항체를 제조하기 위한 기술에는 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현(Milstein and Cuello, Nature 305: 537, 1983), WO 93/08829, 및 Traunecker et al, EMBO J. 10: 3655, 1991 참조), 및 "knob-in-hole" 공학적 조작(예를 들어, 미국 특허 제5,731,168호 참조)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다중-특이성 항체는 또한 정전기 조종 효과의 조작(WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편의 가교화(예를 들어, 미국 특허 제4,676,980호 및 Brennan et al, Science, 229:81, 1985 참조); 류신 지퍼 사용(예를 들어, Kostelny et al, J. Immunol., 148(5): 1547-1553,1992) 참조); "디아바디" 기술 사용(예를 들어, Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448, 1993) 참조); 단일쇄 Fv(sFv) 이합체 사용(예를 들어, Gruber et al, J. Immunol, 152:5368 (1994) 참조); 및 예를 들어 Tutt et al. J. Immunol. 147: 60, 1991에 기재된 삼중-특이성 항체의 제조에 의해 제조될 수 있다. 본 출원의 다중-특이성 항체는 또한 "옥토퍼스 항체" 또는 "이중 가변 도메인 면역글로불린"(DVD)을 포함하는 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 항체를 포함한다(예를 들어, US 2006/0025576A1, 및 Wu et al. Nature Biotechnology, 25(11):1290-7, 2007 참조). 본 출원의 다중-특이성 항체는 또한 TfR 및 뇌 항원(예를 들어, BACE1 또는 Tau)에 결합하는 항원 결합 영역을 포함하는 "이중 작용 Fab" 또는 "DAF"를 포함한다(참조: 예를 들어 US 2008/0069820). 일 실시양태에서, 항체는 항체 단편이고, 이러한 다양한 단편은 본원에 개시되어 있다.
일 실시양태에서, 본 출원의 다중-특이성 항체는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 공유 연결된 (또는 융합된) 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 융합 작제물이다. 바람직하게는, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 BACE, 타우 또는 본원에 기재된 것과 같은 다른 뇌 항원과 같은 뇌 표적에 결합한다. 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 및/또는 중쇄의 카복시 말단 및/또는 아미노 말단에 융합될 수 있다.
일 실시양태에서, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄의 카복시-말단에 융합된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄의 아미노-말단에 융합된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄의 카복시-말단에 융합된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적으로 또는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄의 아미노-말단에 융합된다.
바람직한 실시양태에서, 본 출원의 융합 작제물은 링커를 통해, 뇌 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 2개의 중쇄 중 단 하나의 카복시 말단에 공유적으로 연결된 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 바람직하게는 항-huTfR1 VHH 또는 scFv 단편을 포함한다. 바람직하게는, 링커는 서열 번호 312 또는 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는다.
2개의 중쇄, 예를 들어 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 융합을 갖는 것과 없는 것, 또는 항-TfR 아암에 대한 Fc를 함유하는 것과 항-뇌 표적 아암에 대한 것 사이의 이종이합체의 형성을 촉진하기 위해, 두 개의 중쇄의 Fc에 이종이합체 돌연변이가 도입된다. 이러한 Fc 돌연변이의 예는 Zymework 돌연변이(예를 들어, US 10,457,742 참조) 및 "knob in hole" 돌연변이(예를 들어, Ridgway et al., Protein Eng., 9(7): 617-621, 1996 참조)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 이종이합체 돌연변이가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 CH3이 2개의 중쇄 사이의 이종이합체의 형성을 촉진하기 위해 사용된다.
이종이합체 돌연변이 이외에, 다른 돌연변이도 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 융합 작제물 또는 이중특이성 항체의 Fc 영역은 ADCC/CDC를 변경(증가 또는 감소)시키고, 바람직하게는 제거하는 하나 이상의 돌연변이(예: 본원에 기재된 AAS 돌연변이), 및/또는 FcRn에 대한 융합 작제물 또는 이중특이성 항체의 결합을 변경(증가 또는 감소), 바람직하게는 증가시키는 하나 이상의 돌연변이(예: 본원에 기재된 YTE 돌연변이)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 융합 작제물 또는 이중특이성 항체에서 하나 이상의 시스테인 잔기는 세린과 같은 다른 아미노산으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 출원의 융합 작제물은 다음을 포함한다:
(1) 서열 번호 301, 304, 307, 285, 288, 298, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 91, 94, 97, 100, 103, 106, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 141, 144, 147, 150, 153, 156, 159, 169, 172, 175, 178, 181, 184, 187, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 250, 252, 256, 259, 269, 272, 275, 320, 327, 334, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461 및 471로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
(2) 각각 서열 번호 302, 305, 308, 286, 289, 299, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 92, 95, 98, 101, 104, 107, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 142, 145, 148, 151, 154, 157, 160, 170, 173, 176, 179, 182, 185, 188, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 251, 253, 257, 260, 270, 273 276, 321, 328, 335, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462 및 472로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 각각 독립적으로 갖는 2개의 경쇄; 및
(3) 각각 서열 번호 303, 306, 309, 287, 290, 300, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 93, 96, 99, 102, 105, 108, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 189, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 252, 254, 258, 261, 271, 274, 277, 322, 329, 336, 343, 353, 363, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 433, 443, 453, 463 및 473으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄.
본 출원의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물과 같은 접합체는 본 개시내용의 관점에서 당업계에 공지된 임의의 다수의 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 이것은 재조합 숙주 세포로부터 발현될 수 있으며, 여기서 융합 작제물 또는 다중-특이성 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 발현 벡터(들)는 표준 기술에 의해 숙주 세포 내로 형질감염된다. 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 숙주 세포일 수 있다.
예시적인 시스템에서, 본 출원의 융합 작제물의 이종이합체 2개 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터는 형질감염 또는 전기천공에 의해 숙주 세포 내로 도입된다. 선택된 형질전환 숙주 세포는 융합 작제물을 생성하기에 충분한 조건하에서 중쇄 및 경쇄의 발현이 가능하도록 배양되고, 융합 작제물은 배양 배지로부터 회수된다. 표준 분자 생물학 기술이 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 배양 배지로부터 단백질 작제물을 회수하는 데 사용된다.
본 출원은 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 아미노산 서열을 인코딩하는 단리된 핵산을 본원에 기재된 임의의 실시양태 또는 청구범위 중 임의의 것에서 단독으로 또는 융합 작제물 또는 다중특이성 항체의 일부로서 제공한다. 단리된 핵산은 벡터, 바람직하게는 발현 벡터의 일부일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 본원에 개시된 벡터로 형질전환된 숙주 세포에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 숙주 세포는 원핵 세포, 예를 들어 대장균(E. coli)이다. 또 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포 또는 진균 세포이다. 일 실시양태에서, 숙주 세포는 CHO, COS, NS0, SP2, PER.C6, 또는 Saccharomyces cerevisiae와 같은 진균 세포, 또는 Sf9와 같은 곤충 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물 세포이다.
약학적 조성물 및 관련 방법
본 발명은 또한 약학적 조성물, 이의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 접합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 접합체(예: 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물)는 또한 본원에 언급된 치료 적용을 위한 의약의 제조에 유용하다. 약학적으로 허용되는 담체는 임의의 적합한 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 소포, 미소구체, 리포솜 캡슐화, 또는 약학 제제에 사용하기 위해 당업계에 널리 공지된 기타 물질일 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특성은 특정 적용을 위한 투여 경로에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
따라서, 일 실시양태에서, 본 출원은 치료제 또는 진단제에 커플링된 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 혈액-뇌 장벽을 가로질러 그에 결합된 제제를 수송하도록 혈액-뇌 장벽에 노출시키는 것을 포함하는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로질러 치료제 또는 진단제를 수송하는 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 제제는 신경계 장애 약물이다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 영상화 제제 또는 신경계 장애를 검출하기 위한 제제이다. 바람직하게는, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 접합체는 TfR의 그의 고유 리간드 트랜스페린에 대한 결합을 방해하지 않는다. 항체는 TfR의 트랜스페린에 대한 결합을 방해하지 않는 방식으로 TfR에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, BBB는 포유동물, 바람직하게는 인간과 같은 영장류, 더 바람직하게는 신경계 장애를 갖는 인간에 있다. 일 실시양태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병(AD), 뇌졸중, 치매, 근이영양증(MD), 다발성 경화증(MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 낭포성 섬유증, 엔젤만 증후군, 리들 증후군, 파킨슨병, 픽병, 파제트병, 암 및 외상성 뇌 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 접합체는 증상의 발병 전에 신경계 장애를 검출하고/하거나 질환 또는 장애의 중증도 또는 기간을 평가하기 위해 사용된다. 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 접합체는 방사선촬영, 단층촬영, 또는 자기공명영상(MRI)에 의한 영상화를 포함해 신경계 장애의 검출 및/또는 영상화를 가능하게 한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 접합체는 신경계 장애 (예를 들어, 알츠하이머병)를 치료하는데 사용되며, 이는 치료를 필요로 하는 대상에게 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 접합체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상에게 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 의약의 제조 또는 제제에서의 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 접합체의 용도에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 의약은 신경계 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이다. 추가 실시양태에서, 의약은 신경계 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 유효량의 의약을 투여하는 것을 포함하는 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
본 출원의 또 다른 일반적인 측면은 본 출원의 일 실시양태에 따른 항-TfR 항체 결합 단편의 항원 결합 단편에 커플링되거나, 바람직하게는 공유 접합된 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 복합체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 전염증성 사이토카인의 분비를 자극하지 않으면서 항체 의존성 식세포 작용(ADP)을 유도하는 방법에 관한 것으로, 여기서 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 효과기 기능을 갖지 않는다. 예를 들어, 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ADCC 또는 CDC와 같은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 아미노산 변형, 예컨대 Fc 감마 수용체에 대한 결합을 감소 또는 폐지하는 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 위치 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331, 및 P329, 예를 들어 L234A, L235A 및 P331S의 1, 2 또는 3개의 돌연변이일 수 있으며, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스에 따른다. 일 실시양태에서, 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 타우 응집체에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상에게 유효량의 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가 치료제는 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 접합체가 치료에 사용되는 것과 동일하거나 상이한 신경계 장애를 치료하는데 효과적인 치료제이다. 예시적인 추가 치료제에는 상기 기재된 다양한 신경학적 약물, 콜린에스테라제 억제제(예: 도네페질, 갈란타민, 로바스티그민 및 타크린), NMDA 수용체 길항제(예: 메만틴), 아밀로이드 베타 펩티드 응집 억제제, 항산화제, γ-세크레타제 조절제, 신경 성장 인자(NGF) 모방체 또는 NGF 유전자 요법, PPARγ 작용제, HMS-CoA 환원효소 억제제(스타틴), 암파킨, 칼슘 채널 차단제, GABA 수용체 길항제, 글리코겐 합성효소 키나제 억제제, 정맥내 면역글로불린, 무스카린 수용체 작용제, 니코틴성 수용체 조절제, 능동 또는 수동 아밀로이드 베타 펩티드 면역화, 포스포디에스테라제 억제제, 세로토닌 수용체 길항제 및 항-아밀로이드 베타 펩티드 항체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 신경학적 약물의 하나 이상의 부작용을 완화하는 능력으로 적어도 하나의 추가 치료제가 선택된다. 추가 치료제는 동일하거나 별도의 제형으로 투여될 수 있고 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 접합체와 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 본 출원의 항-TfR 항체 또는 항원 결합 단편 또는 접합체는 추가 치료제 및/또는 애쥬번트의 투여 전, 투여와 동시에 및/또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 접합체는 또한 방사선 요법, 행동 요법, 또는 당업계에 공지되고 치료 또는 예방해야 하는 신경계 장애에 적절한 다른 요법과 같은 다른 중재 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 접합체(및 임의의 추가 치료제)는 비경구, 폐내 및 비강내를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있고, 국소 치료를 위해 원하는 경우 병변내 투여가 가능하다. 비경구 주입은 부분적으로 투여가 단기인지 만성인지에 따라 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 다양한 시점에 걸친 단일 또는 다중 투여, 일시 투여 및 펄스 주입을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 투여 스케줄이 본원에서 고려된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 본 출원의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 접합체(단독으로 또는 하나 이상의 다른 추가 치료제와 조합하여 사용되는 경우)의 적절한 투여량은 치료할 질환의 유형, 항체 또는 접합체의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 항체, 항원 결합 단편 또는 이의 접합체가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 이전 요법, 환자의 임상 이력 및 항체에 대한 반응, 대상의 생리학적 상태(예: 연령, 체중, 건강 포함) 및 주치의의 재량과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 치료 용량은 안전성과 효능을 최적화하기 위해 최적으로 적정된다. 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 접합체는 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적합하게 투여된다.
특정 실시양태에 따르면, 치료적 유효량은 다음 효과 중 1, 2, 3, 4 또는 그 이상을 달성하기에 충분한 요법의 양을 지칭한다: (i) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 중증도를 감소 또는 개선함; (ii) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 진행을 예방함; (iv) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 퇴행을 일으킴; (v) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 발생 또는 발병을 예방함; (vi) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 재발을 예방함; (vii) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상이 있는 대상의 입원을 감소시킴; (viii) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상이 있는 대상의 입원기간을 단축시킴; (ix) 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상이 있는 대상의 생존율을 증가시킴; (xi) 대상에서 치료될 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상을 억제하거나 감소시킴; 및/또는 (xii) 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 향상시키거나 개선함.
다른 측면에서, 본 출원은 상기 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품(예: 키트)에 관한 것이다. 제조 물품은 용기 및 용기 위 또는 용기와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기에는 예를 들어 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등이 포함된다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 그 자체로 또는 상태의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하고 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통 가능한 마개가 있는 바이알일 수 있다). 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 본 출원의 접합체이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 해당 조성물이 선택한 상태를 치료하는 데 사용됨을 나타낸다. 더욱이, 제조 물품은 (a) 본 출원의 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 접합체를 포함하는 조성물이 내부에 함유된 제1 용기; 및 (b) 추가의 세포독성제 또는 다른 치료제를 포함하는 조성물이 내부에 함유된 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시양태에서 제조 물품은 조성물이 특정 상태를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 선택적으로, 제조 물품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 정균 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
실시양태
본 발명은 또한 다음의 비제한적인 실시양태를 제공한다.
1. 뇌에 제제 전달을 필요로 하는 대상체의 뇌에 제제를 전달하기 위한 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 여기서 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중성 pH에서 적어도 1 nM의 해리 상수 KD 및 산성 pH, 바람직하게는 pH 5에서 적어도 10-4 초-1의 오프-속도 상수 kd로 트랜스페린 수용체(TfR), 바람직하게는 인간 TfR1에 결합하는, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
1a. 중성 pH에서 1 nM 내지 500 nM, 예컨대 1 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 또는 그 사이의 임의의 값의 해리 상수 KD를 갖는, 실시양태 1의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
1b. 산성 pH에서 10-4 초-1 내지 10-1 초-1, 예컨대 10-4, 10-3, 10-2, 10-1 초-1 또는 그 사이의 임의의 값의 오프-속도 상수 kd를 갖는, 실시양태 1 또는 1a의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
2. 중성 pH에서 2 x 10-2 내지 2 x 10-4 초-1, 바람직하게는 2 x 10-3 초-1의 오프-속도 상수 kd를 갖는, 실시양태 1 내지 1b 중 어느 하나의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
2a. 중성 pH에서 오프-속도 상수 kd가 2 x 10-2 내지 2 x 10-4 초-1, 예컨대 2 x 10-2, 1 x 10-2, 9 x 10-3, 8 x 10-3, 7 x 10-3, 6 x 10-3, 5 x 10-3, 4 x 10-3, 3 x 10-3, 2 x 10-3, 1 x 10-3, 9 x 10-4, 8 x 10-4, 7 x 10-4, 6 x 10-4, 5 x 10-4, 4 x 10-4, 3 x 10-4, 2 x 10-4 초-1, 또는 그 사이의 임의의 값인, 실시양태 2의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
3. 다음을 포함하는 실시양태 1 내지 2a 중 어느 하나의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(1) i. 각각 서열 번호 292, 293, 294, 295, 296, 및 297;
ii. 각각 서열 번호 279, 280, 281, 282, 283 및 284;
iii. 각각 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33 및 34;
iv. 각각 서열 번호 57, 58, 59, 60, 61 및 62;
v. 각각 서열 번호 85, 86, 87, 88, 89 및 90;
vi. 각각 서열 번호 110, 111, 112, 113, 114 및 115;
vii. 각각 서열 번호 135, 136, 137, 138, 139 및 140;
viii. 각각 서열 번호 191, 192, 193, 194, 195 및 196;
ix. 각각 서열 번호 244, 245, 246, 247, 248 및 249;
x. 각각 서열 번호 263, 264, 265, 266, 267 및 268;
xi. 각각 서열 번호 345, 346, 347, 348, 349 및 350;
xii. 각각 서열 번호 355, 356, 357, 358, 359 및 360;
xiii. 각각 서열 번호 365, 366, 367, 368, 369 및 370;
xiv. 각각 서열 번호 375, 376, 377, 378, 379 및 380;
xv. 각각 서열 번호 385, 386, 387, 388, 389 및 390;
xvi. 각각 서열 번호 395, 396, 377, 398, 399 및 400,;
xvii. 각각 서열 번호 405, 406, 407, 408, 409 및 410;
xviii. 각각 서열 번호 415, 416, 417, 418, 419 및 420;
xix. 각각 서열 번호 425, 426, 427, 428, 429 및 430;
xx. 각각 서열 번호 435, 436, 437, 438, 439 및 440;
xxi. 각각 서열 번호 445, 446, 447, 448, 449 및 450;
xxii. 각각 서열 번호 455, 456, 457, 458, 459 및 460;
xxiii. 각각 서열 번호 465, 466, 467, 468, 469 및 470;
xxiv. 각각 서열 번호 475, 476, 477, 478, 479 및 480;
xxv. 각각 서열 번호 485, 486, 487, 488, 489 및 490;
xxvi. 각각 서열 번호 495, 496, 497, 498, 499 및 500;
xxvii. 각각 서열 번호 505, 506, 507, 508, 509 및 510;
xxviii. 각각 서열 번호 515, 516, 517, 518, 519 및 520;
xxix. 각각 서열 번호 525, 526, 527, 528, 529 및 530;
xxx. 각각 서열 번호 535, 536, 537, 538, 539 및 540; 또는
xxxi. 각각 서열 번호 545, 546, 547, 548, 549 및 550;
의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(2) i. 각각 서열 번호 7, 8 및 9;
ii. 각각 서열 번호 317, 318 및 319;
iii. 각각 서열 번호 324, 325 및 326;
iv. 각각 서열 번호 331, 332 및 333; 또는
v. 각각 서열 번호 338, 339 및 340;
의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 상의 단일 가변 도메인(VHH).
4. 서열 번호 6, 316, 323, 330, 또는 337과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VHH 단편인, 실시양태 3의 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
4a. VHH 단편이 서열 번호 6, 316, 323, 330, 또는 337의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 2의 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
5. 약 10 내지 약 25개의 아미노산 길이를 갖는 펩티드 링커와 같은 링커를 통해 경쇄 가변 영역(VL)에 공유 연결된 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 단일쇄 가변 단편(scFv)인 실시양태 3의 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
5a. VH가 scFv 내의 링커를 통해 VL의 아미노-말단에 연결된, 실시양태 5의 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
5b. VH가 scFv 내의 링커를 통해 VL의 카복시-말단에 연결된, 실시양태 5의 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
5c. 링커가 Gly 및 Ser 중 하나 이상을 포함하고, Glu, Thr 및 Lys 잔기가 하나 이상 산재되어 있고, 바람직하게는 링커는 서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖는, 실시양태 5a 또는 5b의 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5d. scFv가 각각 각각 서열 번호 279, 280, 281, 282, 283 및 284, 또는 각각 서열 번호 292, 293, 294, 295, 296, 및 297의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 실시양태 5c의 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5e. scFv가 서열 번호 278, 291, 28, 56, 84, 109, 134, 162, 190, 218, 243, 262, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534 또는 544와 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 5의 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5f. scFv가 서열 번호 278, 291, 28, 56, 84, 109, 134, 162, 190, 218, 243, 262, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534 또는 544의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 5e의 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5g. scFv가 서열 번호 278, 291, 162 또는 218의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 5e의 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5h. 실시양태 3 내지 5g 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 동일한 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5i. TfR에 대한 결합에 있어서 실시양태 3 내지 5g 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 경쟁하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5j. pH 7.4에서 1 내지 500 nM, 예컨대 1 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 또는 그 사이의 임의의 값의 해리 상수 KD로 인간 TfR에 결합하는 실시양태 3 내지 5i 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
5k. pH 5에서 10-4 내지 10-1 초-1, 예컨대 10-4, 10-3, 10-2, 10-1 초-1 또는 그 사이의 임의의 값의 오프-속도 상수 kd로 인간 TfR에 결합하는, 실시양태 3 내지 5j 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
6. 치료제 또는 진단제에 커플링된 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 복합체.
6a. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 치료제 또는 진단제에 비공유적으로 커플링된, 실시양태 6의 복합체.
6b. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 치료제 또는 진단제에 공유 결합되어 접합체를 형성하는, 실시양태 6의 복합체.
6c. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 링커를 통해 치료제 또는 진단제에 공유적으로 연결된, 실시양태 6의 복합체.
6d. 링커가 비-펩티드 링커, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올, 폴리비닐 알코올, 다당류, 덱스트란, 폴리비닐 에테르, 생분해성 중합체, 중합 지질, 키틴, 및 히알루론산, 또는 이들의 유도체, 또는 이들의 조합인, 실시양태 6c의 복합체.
6e. 링커가 펩티드 링커, 예컨대 펩티드 결합에 의해 연결된 1 내지 50개의 아미노산으로 구성된 펩티드 쇄 또는 이의 유도체인, 실시양태 6c의 복합체.
6f. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 신경계 장애를 검출하기 위한 진단제에 커플링되고, 바람직하게는 진단제는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 제제이거나, 또는 IDK용 제제인, 실시양태 6 내지 6e 중 어느 하나의 복합체.
6g. 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 치료제, 바람직하게는 신경계 장애 약물에 커플링된, 실시양태 6 내지 6e 중 어느 하나의 복합체.
6h. 신경계 장애 약물이 소분자 화합물, 항체, 펩티드, 단백질, 하나 이상의 CNS 표적(들)의 천연 리간드, 하나 이상의 CNS 표적(들)의 천연 리간드의 변형된 버전, 압타머, 억제성 핵산(즉, 소형 억제성 RNA(siRNA) 및 짧은 헤어핀 RNA(shRNA)), 리보자임 및 전술한 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 6g의 복합체
6i. 신경계 장애 약물이 항체, 압타머, 단백질, 펩티드, 억제성 핵산 및 소분자 및 그 자체로 또는 특이적으로 CNS 항원 또는 표적 분자(예컨대 아밀로이드 전구체 단백질 또는 이의 일부, 아밀로이드 베타, 베타-세크레타제, 감마-세크레타제, 타우, 알파-시누클레인, 파킨, 헌팅틴, DR6, 프레세닐린, ApoE, 신경교종 또는 기타 CNS 암 마커, 및 뉴로트로핀을 포함하나 이에 제한되지 않음)를 인식하고/하거나 이에 작용(즉, 억제, 활성화 또는 검출)하는 전술한 임의의 것 중 어느 하나의 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 신경계 장애 약물 및 치료에 사용할 수 있는 해당 장애의 비제한적인 예는 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF), 만성 뇌 손상(신경발생), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF-2), 항-표피 성장 인자 수용체 뇌암, (EGFR)-항체, 신경교 세포주 유래 신경인자 파킨슨병, (GDNF), 뇌유래 신경 영양인자(BDNF) 근위축성 측삭 경화증, 우울증, 뇌의 리소좀 효소 리소좀 축적 장애, 모양체 신경 영양 인자(CNTF) 근위축성 측삭 경화증, 뉴레귤린-1 조현병, 항-HER2 항체(예: 트라스투주맙) HER2-양성 암으로부터의 뇌 전이인, 실시양태 6g의 복합체
7. TfR에 결합하는 제1 항원 결합 영역 및 뇌 항원(또는 뇌 표적)에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하고, 여기서 제1 항원 결합 영역은 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항원 결합 단편을 포함하는 것인 다중-특이성 항체인 실시양태 6의 복합체.
7a. 뇌 표적이 베타-세크레타제 1(BACE1), 아밀로이드 베타(Abeta), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 타우, 아포지단백질 E4(ApoE4), 알파-시누클레인, CD20, 헌팅틴, 프리온 단백질(PrP), 류신 풍부 반복 키나제 2(LRRK2), 파킨, 프레세닐린 1, 프레세닐린 2, 감마 세크레타제, 사멸 수용체 6(DR6), 아밀로이드 전구체 단백질(APP), p75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR) 및 카스파제 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 7의 다중-특이성 항체.
7b. 제2 항원 결합 영역이 BACE1 또는 타우에 결합하는, 실시양태 7a의 다중-특이성 항체.
7c. 제1 항원 결합 영역이 제1 Fc에 공유적으로 연결되고, 제2 항원 결합성 영역은 제2 Fc에 공유적으로 연결되는, 실시양태 7 내지 7b 중 어느 하나의 다중-특이성 항체.
7d. 제1 Fc와 제2 Fc 사이에 이종이합체의 형성을 촉진하기 위해 하나 이상의 아미노산 잔기에서 제1 Fc는 제2 Fc와 상이한, 실시양태 7c의 다중-특이성 항체.
8. 뇌 항원(또는 뇌 표적)에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 공유 연결된 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 융합 작제물인, 실시양태 7 내지 7b 중 어느 하나의 다중-특이성 항체.
8a. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 바람직하게는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄의 아미노-말단에 공유적으로 연결된, 실시양태 8의 융합 작제물.
8b. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 바람직하게는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄의 아미노-말단에 공유적으로 연결된, 실시양태 8의 융합 작제물.
8c. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 바람직하게는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄의 카복시 말단에 공유 연결된, 실시양태 8의 융합 작제물.
8d. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 바람직하게는 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄의 카복시-말단에 공유적으로 연결된, 실시양태 8의 융합 작제물.
9. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 2개의 중쇄 중 단 하나의 카복시 말단에 공유적으로 연결된, 실시양태 8d의 융합 작제물.
9a. 링커가 Gly 및 Ser 중 하나 이상을 포함하는 펩티드 링커이고, 바람직하게는 링커는 서열 번호 312 또는 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는, 실시양태 8a 내지 9 중 어느 하나의 융합 작제물.
9b. 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이의 제1 중쇄에 제1 Fc 및 이의 제2 중쇄에 제2 Fc를 포함하고, 상기 제1 Fc는 하나 이상의 아미노산 잔기에서 제1 Fc와 제2 Fc 사이의 이종이합체의 형성을 촉진하기 위해 제2 Fc와 상이한, 실시양태 8 내지 9a 중 어느 하나의 융합 작제물.
9c. 제1 Fc는 하나 이상의 "노브" 돌연변이를 함유하고 제2 Fc는 하나 이상의 대응 "홀" 돌연변이를 함유하거나 그 반대이고(예를 들어, "knob-in-hole" 돌연변이에 대해서는 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 번호 5,731,168, Ridgway et al., Protein Eng., 9(7): 617-621, 1996을 참조바람), 바람직하게는 T366W의 노브 돌연변이 및 T366S, L368A 또는 Y407V의 홀 돌연변이를 포함하는, 실시양태 7d의 다중-특이성 항체 또는 실시양태 9b의 융합 작제물.
9d. 제1 Fc 및 제2 Fc는 각각 야생형 CH3 도메인 폴리펩티드와 비교하여 변형된 이종이합체 CH3 도메인을 포함하고, 바람직하게는 변형된 이종이합체 CH3 도메인은 US10,457,742에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 실시양태 7d의 다중-특이성 항체 또는 실시양태 9b의 융합 작제물.
9e. 제1 Fc의 변형된 이종이합체 CH3 도메인이 위치 T350, L351, F405, 및 Y407에서 아미노산 변형을 포함하고, 제2 Fc의 변형된 이종이합체 CH3 도메인은 위치 T350, T366, K392 및 T394에서 아미노산 변형을 포함하는, 실시양태 9d의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
9f. 위치 T350에서의 아미노산 변형이 T350V, T350I, T350L 또는 T350M이고; 위치 L351에서의 아미노산 변형은 L351Y이고; 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A, F405V, F405T 또는 F405S이고; 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V, Y407A 또는 Y407I이고; 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L, T366I, T366V 또는 T366M이고, 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392F, K392L 또는 K392M이고, 위치 T394에서의 아미노산 변형은 T394W인, 실시양태 9e의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
9g. 제1 Fc의 변형된 이종이합체 CH3 도메인이 돌연변이 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V를 포함하고, 제2 Fc의 변형된 이종이합체 CH3 도메인은 돌연변이 T350V, T366L, K392L 및 T394W를 포함하거나, 또는 그 반대인, 실시양태 9e의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
10. 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물의 Fc 영역이 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합을 변경(증가 또는 감소), 바람직하게는 증가시키는 치환을 추가로 포함하는, 실시양태 7 내지 9g 중 어느 하나의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
10a. 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 신생아 Fc 수용체(RcRn)에 대한 융합체의 결합을 향상시키는 Fc 도메인 내의 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 실시양태 10의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
10b. 하나 이상의 돌연변이가 산성 pH에서 결합을 향상시키는, 실시양태 10 또는 10a의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
10c. 제2 항체의 Fc가 M252Y/S254T/T256E(YTE) 돌연변이를 갖고, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스를 따르는, 실시양태 10b의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
11. 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물의 Fc 영역이 효과기 기능을 변경(증가 또는 감소), 바람직하게는 감소 또는 제거하는 치환을 추가로 포함하는, 실시양태 7 내지 10c 중 어느 하나의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
11a. 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항체 의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)과 같은 효과기 기능을 감소 또는 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 Fc 도메인에 포함하는 실시양태 11의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
11b. 제2 항체의 Fc가 위치 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331, 및 P329에서 하나 이상의 아미노산 변형을 갖고, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스를 따르는, 실시양태 11a의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
11c. 제2 항체의 Fc가 L234A, L235A 및 P331S의 1, 2 또는 3개의 돌연변이(AAS 돌연변이)를 갖는, 실시양태 11b의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
12. 제1 항원 결합 영역 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 시스테인을 함유하지 않는, 실시양태 7 내지 11c 중 어느 하나의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
13. Tau에 결합하는 제2 항원 결합 영역 또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 바람직하게는 각각 서열 번호 554 내지 559의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 바람직하게는 제2 항체는 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체인, 실시양태 7 내지 12 중 어느 하나의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물.
14. (1) 서열 번호 301, 304, 307, 285, 288, 298, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 91, 94, 97, 100, 103, 106, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 141, 144, 147, 150, 153, 156, 159, 169, 172, 175, 178, 181, 184, 187, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 250, 252, 256, 259, 269, 272, 275, 320, 327, 334, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461 및 471로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
(2) 각각 서열 번호 302, 305, 308, 286, 289, 299, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 92, 95, 98, 101, 104, 107, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 142, 145, 148, 151, 154, 157, 160, 170, 173, 176, 179, 182, 185, 188, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 251, 253, 257, 260, 270, 273 276, 321, 328, 335, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462 및 472로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 각각 독립적으로 갖는 2개의 경쇄; 및
(3) 각각 서열 번호 303, 306, 309, 287, 290, 300, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 93, 96, 99, 102, 105, 108, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 189, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 252, 254, 258, 261, 271, 274, 277, 322, 329, 336, 343, 353, 363, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 433, 443, 453, 463 및 473으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는,
실시양태 9의 융합 작제물.
14a. 2개의 경쇄가 동일한 아미노산 서열을 갖는, 실시양태 14의 융합 작제물.
14b. 2개의 경쇄가 상이한 아미노산 서열을 갖는, 실시양태 14의 융합 작제물.
14c. (1) 제1 중쇄가 서열 번호 301, 304, 307, 285, 288, 298, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 91, 94, 97, 100, 103, 106, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 141, 144, 147, 150, 153, 156, 159, 169, 172, 175, 178, 181, 184, 187, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 250, 252, 256, 259, 269, 272, 275, 320, 327, 334, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461 및 471로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고;
(2) 2개의 경쇄는 각각 서열 번호 302, 305, 308, 286, 289, 299, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 92, 95, 98, 101, 104, 107, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 142, 145, 148, 151, 154, 157, 160, 170, 173, 176, 179, 182, 185, 188, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 251, 253, 257, 260, 270, 273 276, 321, 328, 335, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462 및 472로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가지며;
(3) 제2 중쇄는 각각 서열 번호 303, 306, 309, 287, 290, 300, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 93, 96, 99, 102, 105, 108, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 189, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 252, 254, 258, 261, 271, 274, 277, 322, 329, 336, 343, 353, 363, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 433, 443, 453, 463 및 473으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는,
실시양태 14의 융합 작제물.
14d. (1) 제1 중쇄는 서열 번호 285, 288, 298, 또는 301의 아미노산 서열을 갖고;
(2) 2개의 경쇄는 각각 서열 번호 286, 289, 299 또는 302의 아미노산 서열을 가지며;
(3) 제2 중쇄는 각각 서열 번호 287, 290, 300 또는 303의 아미노산 서열을 갖는,
실시양태 14의 융합 작제물.
15. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 실시양태 7 내지 14d 중 어느 하나의 융합 작제물을 인코딩하는 단리된 핵산.
16. 제15항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
17. 실시양태 15의 핵산 또는 실시양태 16항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
18. 항체 또는 항원 결합 단편 또는 융합 작제물을 생성하는 조건 하에 항체 또는 항원 결합 단편 또는 융합 작제물을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 세포 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물을 회수하는 단계를 포함하는, 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 실시양태 7 내지 14d 중 어느 하나의 융합 작제물을 생산하는 방법.
19. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 항원 결합 단편, 실시양태 6 내지 6i 중 어느 하나의 복합체, 또는 실시양태 7 내지 14d 중 어느 하나의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
20. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 항원 결합 단편, 실시양태 6 내지 6i 중 어느 하나의 복합체, 또는 실시양태 7 내지 14d 중 어느 하나의 다중-특이성 항체 또는 융합 작제물, 또는 실시양태 19의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 신경계 장애를 치료 또는 검출하는 방법.
21. 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 커플링된 치료제 또는 진단제를 포함하는 접합체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 뇌로 치료제 또는 진단제의 전달을 증가시키는 방법.
22. 치료제 또는 진단제에 커플링된 실시양태 1 내지 5k 중 어느 하나의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 혈액-뇌 장벽을 가로질러 그에 결합된 제제를 수송하도록 혈액-뇌 장벽(BBB)에 노출시키는 것을 포함하는, 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로질러 치료제 또는 진단제를 수송하는 방법.
23. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 커플링, 바람직하게는 공유적으로 접합된 치료제 또는 진단제를 포함하는 복합체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로질러 치료제 또는 진단제를 전달하는 방법.
24. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 항원-결합 단편에 커플링, 바람직하게는 공유적으로 접합된 치료 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 복합체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 Fc 도메인에 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)과 같은 효과기 기능을 감소 또는 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 상기 대상에서 전염증성 사이토카인의 분비를 자극하지 않으면서 항체 의존성 식세포 작용(ADP)을 유도하는 방법.
24a. 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 위치 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331, 및 P329에서 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스를 따르는, 실시양태 23의 방법.
24b. 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 L234A, L235A 및 P331S의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 포함하는, 실시양태 24a의 방법.
25. 대상이 신경계 장애의 치료를 필요로 하고, 바람직하게는 신경계 장애는 신경변성 질환(예: 루이소체 질환, 소아마비후 척수염 증후군, 샤이-드래거 증후군, 올리브다리뇌소뇌위축, 파킨슨병, 다계통 위축, 줄무늬체 흑질 변성, 척수소뇌 실조증, 척수 근육 위축), 타우병증(예: 알츠하이머병 및 핵상 마비), 프리온 질환(예: 소 해면상 뇌병증, 스크래피, 크로이츠-펠트-야콥 증후군, 쿠루, 게르스트만-스트라우스슬러-샤인커병, 만성 소모성 질환 및 치명적인 가족성 불면증), 안구 마비, 운동 신경 질환 및 신경계 이형 퇴행성 장애(예: 카나반병, 헌팅턴병, 신경세포 세로이드-리포푸신증, 알렉산더병, 투렛 증후군, 멘크스 곱슬머리 증후군, 코카인 증후군, 할러보덴-스파츠 증후군, 라포라병, 레트 증후군, 간신경성 변성, 레쉬-니한 증후군 및 운베리히트-룬트보르크(Unverricht-Lundborg) 증후군), 치매(예: 픽병 및 척수소뇌 실조증) 및 CNS 및/또는 뇌의 암(예: 신체의 다른 곳에서 암으로 인한 뇌 전이)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 20 내지 24b 중 어느 하나의 방법.
26. 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 복합체, 다중특이성 항체, 융합 작제물, 또는 약학적 조성물이 정맥내로 투여되는, 실시양태 20 내지 25 중 어느 하나의 방법.
27. 치료제 또는 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 신경계 장애 약물인, 실시양태 21 내지 26 중 어느 하나의 방법.
28. 제제가 영상화 제제 또는 신경계 장애를 검출하기 위한 제제인, 실시양태 21 내지 23 중 어느 하나의 방법.
29. 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 복합체 또는 이의 융합체가 TfR의 그의 고유 리간드 트랜스페린에 대한 결합을 방해하지 않는, 실시양태 20 내지 28 중 어느 하나의 방법.
30. 투여가 Fc-매개 효과기 기능을 감소시키는, 실시양태 20 내지 29 중 어느 하나의 방법.
31. 투여가 급속한 망상적혈구 고갈을 유도하지 않는, 실시양태 21 내지 30 중 어느 하나의 방법.
32. 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 타우 응집체에 특이적으로 결합하는, 실시양태 31의 방법.
33. 대상이 영장류, 예컨대 인간, 더 바람직하게는 신경계 장애를 갖는 인간인, 실시양태 20 내지 32 중 어느 하나의 방법.
34. 신경계 장애가 알츠하이머병(AD), 뇌졸중, 치매, 근이영양증(MD), 다발성 경화증(MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 낭포성 섬유증, 엔젤만 증후군, 리들 증후군, 파킨슨병, 픽병, 파제트병, 암 및 외상성 뇌 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 33의 방법.
본 발명의 하기 실시예는 본 발명의 특성을 추가로 예시하기 위한 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 본 발명의 범위는 뒤따르는 청구범위에 의해 결정되는 것으로 이해해야 한다.
실시예
실시예 1
BBB(혈액-뇌 장벽)는 유해 물질이 뇌로 들어가는 것을 방지하고 뇌의 항상성을 유지하는 데 필수적이지만 약물을 뇌에 효율적으로 전달하는 데는 큰 장애물이 된다. 이를 위해, BBB를 관통하고 mAb 단독보다 훨씬 더 높은 뇌 농도를 초래하는 모노클로날 항체(mAb) 뇌 셔틀 플랫폼이 개발되었다.
항체 생성(OMT 래트 및 Ablexis 마우스)
OMT 래트(Ligand Pharmaceuticals의 OmniRat®) 및 Ablexis 마우스(Ablexis, LLC, San Diego, CA)를 46일(Ablexis), 49일(OMT) 또는 50일(OMT) 동안 반복 면역화 다중 부위(RIMMS) 프로토콜을 사용하여 인간(서열 번호 1), cyno(서열 번호 2) 및 마모셋(서열 번호 3) 트랜스페린 수용체(TfR)로 면역화하였다. 요약하면, 동물을 국소 배출 림프절에 인접한 여러 피하 부위에서 반복적으로 면역화하였다. 혈청 적정(ELISA, 효소-결합 면역 흡착 분석)을 32일(OMT) 또는 35일(Ablexis)에 수행했으며 모든 동물은 인간, cyno 및 마모셋 TfR에 대해 일반적으로 낮거나 중간 정도의 역가를 나타내고 음성 대조군에는 역가가 없었다. 혈청-양성 래트 및 마우스로부터 림프절을 수확하고 융합하여 하이브리도마를 생성하였다.
하이브리도마를 먼저 MSD(Meso Scale Discovery) 또는 ELISA에 의해 HEK293T huTfR(인간 트랜스페린 수용체) 발현 세포에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 이어 이들 모든 히트를 확인 스크리닝에서 테스트하였다. FACS(형광 활성화 세포 분류)에 대한 확인 스크리닝에서 MDCK-huTfR 세포(Madin-Darby 개 신장 세포) 및 pBEC(미세혈관 내피 세포, 내인성 huTfR 발현)를 사용하고 MDCK(부모) 세포를 음성 세포주로 사용하였다. 확인 스크리닝 후, 616개의 TfR 특이적 세포 결합제가 확인되었다(huTfR 발현 세포 중 하나/또는/둘 모두에 결합). 이들 616개의 히트 중에서, 340개는 pBECS 및 MDCK-huTfR 세포에 결합하고, 16개는 pBECS에만 결합하고, 260개는 MDCK-huTfR에만 결합하였다.
pBEC 및 MDCK-huTfR 세포에 결합하는 하이브리도마를 래트 TfR(서열 번호 4) 및 마우스 TfR(서열 번호 5)에 대한 결합에 대해 평가하고, pBEC에서의 내재화 및 TfR과의 경쟁에 대해 확인하였다. RNA 용해물에 대해 인간, cyno 및 마모셋 교차 반응성이고 TfR에 대해 경쟁 없이 내재화된 mAb를 준비하였다. 항체 V-영역 시퀀싱 데이터를 얻었다.
항체 생성(라마)
cyno, 마우스 및 래트에 교차 반응성이 있는 인간 TfR1에 대한 단일 도메인(VHH) 항체 생성을 위해, 프로젝트 452L에서 Abcore(동물 1663L 및 1663L)에서의 면역화를 위해 두 마리의 라마를 사용하였다. 항체 역가를 TfR1 단백질(1 ㎍/ml)을 사용하여 ELISA에 의해 결정하였다. 두 동물에서 3번의 채혈에 대해 테스트하였고 두 동물 모두에서 좋은 초기 역가를 나타내었다.
Abcore에서 표준 프로토콜을 사용하여 파지 디스플레이를 수행하였다. 두 개의 라이브러리를 만들었다: 두 동물의 두 번째 채혈로부터 라이브러리 1(452L-1), 두 번째 및 세 번째 채혈로부터 라이브러리 2(452L-2). 12개의 무작위 개별 클론으로부터의 플라스미드 DNA를 시퀀싱하고 >80%가 올바른 판독 프레임을 가진 VHH 삽입물을 포함하였다. 두 파지 디스플레이 라이브러리를 표준 Abcore 패닝 절차를 사용하여 인간 TfR1로 스크리닝하였다. 10 ㎍/ml에서 인간 TfR1로 패닝을 3 라운드 수행하였다. 패닝 후, 94개의 개별 클론을 파지 ELISA에 의해 프로테아제 활성화 수용체 1(Par1) N-말단 도메인에 대한 특이적 결합 및 BSA(소 혈청 알부민)에 대한 비특이적 결합에 대해 스크리닝하였다. cyno, 마우스 및 래트 TfR1와의 교차 반응성을 측정하였다. 94개 클론을 서열 분석을 위해 선택하였다.
파지 항체 생성
파지 라이브러리를 트랜스페린과 복합화된 비오티닐화된 huTfR에 대해 패닝하였다. 비오티닐화된 복합체를 스트렙타비딘 마그네틱 비드(Dynal)에 포획하고 100 nM(라운드 1 및 2) 또는 50 nM(라운드 3 및 4)의 최종 농도에서 트랜스페린 단백질과 함께 사전 인큐베이션된 de novo pIX Fab 라이브러리에 노출시켰다. 비특이적 파지를 PBS-Tween에서 씻어 내고 결합된 파지를 MC1061F' E. coli 세포의 감염에 의해 회수하였다. 이들 세포로부터 파지를 밤새 증폭시키고 패닝을 총 4 라운드 반복하였다. 4 라운드의 바이오패닝 후, ELISA에서 인간 트랜스페린 수용체에 대한 결합에 대해 모노클로날 Fab를 스크리닝하였다. 트랜스페린 수용체에 대한 결합을 입증한 클론을 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서 시퀀싱하였다.
본 발명의 TfR1 항체 또는 항원 결합 단편의 예를 표 1a에 요약하였다.
중성 pH(7.4) 및 산성 pH(5)에서 TfR에 대한, 하기에 보다 상세히 기술된 트리포드 융합 작제물(BBBB 작제물)의 일부로서의 항-TfR mAb의 결합 친화도(KD, kon 또는 ka 및 koff 또는 kdis 또는 kd)를 다음 생물층 간섭계 방법을 사용하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1b에 나타내었다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
트리포드 작제물(Tripod construct) 설계
설치류와 라마를 면역화하여 TfR에 대한 항체를 생성하였다. 생성된 mAb를 트리포드 mAb(TTP mAb라고도 함) 구조에서 scFv 또는 나노바디로 포맷된 비경쟁적 mAb 및 트랜스페린과의 결합 경쟁에 대해 스크리닝하고 특성화하였다. 이 트리포드를 관심 물질(예: 모노클로날 항체)을 뇌에 전달하는 데 사용하였다. 보다 구체적으로, TfR1에 대한 항체의 항원 결합 단편과 관심 있는 모노클로날 항체(mAb)의 융합을 포함하는 트리포드 작제물(도 1)을 mAb가 BBB에 침투하도록 돕고 mAb 단독보다 mAb의 뇌 농도를 실질적으로 더 높게 만들기 위해 개발하였다.
예를 들어, 트리포드 mAb는 짧은 가요성 링커를 사용하여 하나의 항체 중쇄의 C-말단에 부착된 TfR 결합 scFv 또는 나노바디가 있는 치료 mAb로 이루어졌다. 트리포드 mAb를 이전에 트랜스사이토시스를 향상시키는 것으로 설명된 특성에 대해 분석하였다(Goulatis and Shusta 2017)에서 검토됨: 원자가, 결합 친화도, pH 의존적 결합 및 뇌 내피 세포에서 신속한 내재화)(도 2-4).
TfR에 대한 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 다음 형식을 사용하여 단일쇄 가변 단편(scFv)으로서 단일 유전자 작제물에 융합시켰다.
Hc_GTEGKSSGSGSESKST (서열 번호 314)_Lc
이어 TfR에 대한 scFv 또는 VHH를 GGSGGS (서열 번호 312) 또는 GGAGGA (서열 번호 313) 링커를 사용하여 관심 항체의 하나의 중쇄(Hc)의 C-말단에 융합시켰다. CH3의 Zymeworks 이종이합체화 돌연변이를 항체 Hc(Hc A: T350V_L351Y_F405A_Y407V; Hc B: T350V_T366L_K392L_T394W)에 사용하여 트리포드 작제물(도 1)을 생성하였고, 이는 트리포드 mAb라고도 한다. 트리포드 mAb는 동일한 아미노산 서열을 가진 두 개의 경쇄와 상이한 아미노산 서열을 가진 두 개의 중쇄를 포함한다. 2개의 중쇄 중 단 하나가 본 발명의 TfR 항체의 scFv 또는 VHH에 융합되고, 2개의 중쇄는 또한 2개의 중쇄 사이의 이종이합체화를 촉진하기 위해 불변 영역이 상이하다. 따라서, 본 출원의 실시양태에 따른 각각의 트리포드 mAb는 3개의 아미노산 서열, 즉 TfR 항체의 항원 결합 단편에 융합된 제1 중쇄의 아미노산 서열, 경쇄의 아미노산 서열, 및 TfR 항체의 항원 결합 단편에 융합되지 않은 제2 중쇄의 아미노산 서열과 연관된다.
트리포드 발현 및 정제
트리포드 mAb를 CHO-Expi 세포에서 발현시키고 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 이어 크기 배제 크로마토그래피 또는 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
만들어진 트리포드 mAb의 예를 표 2a에 나타내었다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
세포 결합 및 TfR 특이성
트리포드 mAb를 트랜스사이토시스를 향상시키기 위해 이전에 설명된 특성에 대해 분석하였다(Goulatis and Shusta 2017에서 검토): 원자가, 결합 친화도, pH 의존적 결합, 및 뇌 내피 세포의 빠른 내재화(도 2-4).
인간 뇌 내피 세포(hCMECD3, 50,00개 세포)를 10 ug/mL의 정제된 트리포드 mAb와 함께 인큐베이션하고 4℃에서 10배 몰 농도의 huTfR1 ECD(서열 번호 1)의 존재 또는 부재 하에 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 고정하고 다음날 아침 세척한 다음, 2차 항체(Jackson Immunosciences Cat# 109-546-170)와 함께 인큐베이션하고, 다시 세척한 뒤, FACS로 분석하였다. 양성 결합제는 이소형 대조군에 비해 결합 신호가 2배 이상이고 결합 신호/결합 신호의 비율이 TfR ECD 2≥인 것으로 정의하였다(표 2b).
Figure pct00017
추가적인 트리포드 mAb에 대한 특이성을 측정하기 위해 추가적인 hCMECD3 세포 결합 분석을 수행하였으며, 그 결과는 하기 표 2c에 나타내었다:
Figure pct00018
트랜스페린 경쟁
재조합 인간 트랜스페린 수용체를 발현하는 MDCK 세포를 MA6000 384 HB 플레이트에 웰당 10,000개 세포로 플레이팅하고 10% FBS 및 500 μg/mL 제네티신이 보충된 DMEM 배지에서 18시간 동안 배양하였다. 분석 전에 세포를 37℃ CO2 인큐베이터에서 1시간 동안 5 μM 모넨신이 보충된 무혈청 DMEM 배지에서 인큐베이션한 다음, 5 μM 모넨신이 보충된 StartingBlock(PBS)과 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트의 교대 행에 있는 세포를 5 μM 모넨신이 보충된 무혈청 DMEM 배지에서 제조된 2.7 mg/mL 인간 홀로 트랜스페린과 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 시험 항체를 5 μM 모넨신이 보충된 무혈청 DMEM 배지에서 5 μg/mL로 희석하고 홀로 트랜스페린을 함유하는 이중 웰에 첨가하거나 트랜스페린을 투여하지 않은 이중 웰에 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 제거하고 2 μg/mL Sulfo-TAG 표지된 항-인간 항체를 각 웰에 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 모든 웰을 PBS로 세척하고 계면활성제가 없는 MSD 판독 완충액 T를 첨가하였다. 플레이트를 MSD SECTOR® S600 이미저에서 판독하였다.
평균, 표준 편차 및 RSD를 포함한 통계 분석을 Excel에서 수행하였다. RSD가 >25%인 샘플은 제외되었다. 트랜스페린 존재 하에 인큐베이션된 테스트 항체의 평균값을 트랜스페린 부재 하에서의 평균값과 비교하였다. 트랜스페린 부재 하에서의 값의 70% 이하인 트랜스페린의 존재 하에서의 값을 갖는 항체를 리간드 경쟁적인 것으로 간주하였다(표 3).
Figure pct00019
내재화
인간 뇌 내피 세포(hCMEC/D3)를 콜라겐 코팅된 384웰 Cell Carrier Ultra 플레이트(Perkin Elmer)에 10,000개 세포/웰로 플레이팅하고 가습 인큐베이터에서 37℃에서 16시간 동안 부착되도록 하였다. 그런 다음 세포(50,000개 세포)를 200 ug/mL의 정제된 트리포드 mAb와 함께 인큐베이션하고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 고정하고, 세척한 다음, 형광 표지된 이차 항체와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어 세포를 다시 세척하고 형광 표지된 액틴 염색, 팔로이딘(Phalloidin) 및 핵 염색, Hoeschst 33342와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 다시 세척하고 40x 대물렌즈로 ImageXpress Micro(Molecular Devices)를 사용하여 이미지화하였다. MetaXpress 6.0을 사용하여 팔로이딘과의 공동 국소화를 기반으로 내재화 mAb를 식별하였다. 표 2 및 3으로부터 모든 mAb는 내재화에 대해 양성이었다.
친화도 분석 및 pH 의존적 결합, 종 교차 반응성
먼저 Forte Bio Octet 플랫폼을 사용하여 친화도 및 pH 의존성을 측정하였다. 비오티닐화된 huTfR을 0.1M 인산염 pH 7.4에서 180초 동안 결합된 스트렙타비딘 센서 및 mAb에 고정시켰다. 해리를 0.1M 인산염 pH 7.4 또는 0.1M 인산염 pH 5에서 300초 동안 완료하였다(표 4). 바람직하게는, 관심 트리포드 mAb는 트리포드 mAb가 중성 pH(예: pH 7.4)에서 TfR에 결합하고 산성 pH(예: pH 5)에서 TfR로부터 해리되도록 pH 7.4에서 높은 결합 친화도 및 pH 5에서 낮은 결합 친화도, 예를 들어 KD ≥1 nM 및 kd ≥10-4 초-1, 바람직하게는 pH 5에서 약 10-3을 가졌다. 바람직하게는, 산성 pH 및 중성 pH에서의 KD는 약 1.5의 산성 KD/중성 KD의 비율과 같이 유사하였다.
Figure pct00020
친화도 분석 및 pH 의존적 결합, 종 교차 반응성
친화도 측정에 대한 추가 정확도를 얻기 위해, BioRad Proteon 기기인 BioRad ProteOn XPR36 시스템에서 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 huTfR에 대한 트리포드 mAb 친화도를 결정하였다. 아민-커플링 화학(BioRad)을 사용하여 GLC 칩(BioRad)에 항-IgG Fc mAb(Jackson ImmunoResearch)를 커플링함으로써 Fc 포획 표면을 생성하였다. 트리포드 mAb를 0.3 ug/mL의 농도를 사용하여 캡처하고 120 RU의 목표 밀도에 대해 60 uL/분으로 30초 동안 흘린 다음, huTfR을 고정된 트리포드 mAb 위로 3.125-800 nM(4배 연속 희석에서)의 농도로 3분 동안(50 μL/분으로) 흘리고, 결합 후 50 μL/분으로 10분 동안 해리시켰다. 칩 표면을 100μL/분에서 100 mM H3PO4(Sigma)의 두 18초 펄스로 재생시켰다. 수집된 데이터를 ProteOn Manager 소프트웨어 V3.1.0.6(BioRad)을 사용하여 처리하였다. 먼저, 데이터를 inter-spot을 사용하여 배경에 대해 수정하였다. 그런 다음, 분석물 주입을 위한 버퍼 주입을 사용하여 데이터의 이중 참조 빼기를 수행하였다. 데이터의 동역학 분석을 랑무에르(Langmuir) 1:1 결합 모델을 사용하여 수행하였다. 각 mAb에 대한 결과를 Ka(온-속도), Kd(오프-속도) 및 KD(평형 해리 상수) 형식으로 보고하였다(표 5).
Figure pct00021
해리 동안 완충액 pH를 7.4에서 6.5로 6.0으로 낮추는 것을 제외하고 위에서 설명된 SPR(proteon) 방법을 사용하여 pH 의존적 결합을 평가하였다. pH가 감소함에 따라 오프 속도가 더 빠르면 개별 센서그램을 평가하고 pH 의존적 결합에 대해 점수를 매겼다(도 3의 예).
사용된 TfR이 cyno(서열 번호 2), 마모셋(서열 번호 3), 마우스(서열 번호 4) 및 래트(서열 번호 5)인 것을 제외하고 결합 친화도를 결정하는 것과 동일한 방법을 사용하여 종 교차 반응성을 평가하였다. 래트 또는 마우스 교차 반응성 mAb는 확인되지 않았다. Cyno 및 마모셋 교차 반응성 트리포드 mAb가 확인되었다(표 6).
Figure pct00022
본 발명의 항-TfR 항체 또는 항원 결합 단편은 임의 유형의 면역글로불린을 전달하는 데 사용될 수 있다. 트리포드 구조에 의해 전달된 IgG1 및 IgG4 치료 mAb에서 유사한 결과가 관찰되었다(데이터는 나타내지 않음).
마우스 약동학 및 약력학 및 항-BACE mAb 뇌 셔틀
트랜스사이토시스에 대한 결합 특성의 영향을 분석하기 위해 생체내 PK/PD 연구를 마우스에서 완료하였다. C57BL/6-Tfrctm2618(TFRC)Arte 마우스(Taconic Artemis)에 시험 물품을 IV 볼루스 주사(13 mg/kg, 10 mL/kg)에 의해 투여하였다. 예정된 시점에 마우스를 이소플루란 흡입으로 마취시켰다. 심장 천자를 통해 채혈하고 혈장을 처리하였다. 5 mL의 0.9% 염수 용액으로 전신 관류 후 마우스 뇌를 수집하였다. 수집된 뇌 샘플(소뇌 제외)을 오른쪽/왼쪽 반구로 분할하고 액체 질소에서 급속 동결한 후, 조직 균질화 및 모세관 고갈 처리 때까지 -70℃에서 보관하였다.
TfR 결합 분자 중 어느 것도 뮤린 TfR과 교차 반응성이 아니므로 인간 TfR KI 마우스를 사용하여 트랜스사이토시스를 평가하였다. 뇌로의 트랜스사이토시스 후 mAb의 약력학적 평가가 가능하도록 트리포드 mAb를 항-베타 세크레타제 1(BACE1) 길항제 mAb로 포맷하였다. BACE1은 베타 아밀로이드를 절단하여 Aβ1-40을 방출하였다. 뇌에서 산 Aβ1-40의 농도를 정량함으로써 BACE1의 억제를 측정하였다. 마우스에 2개의 트리포드 mAb인 BBBB383 및 BBBB426을 대조군 mAb인 BBBB456과 함께 정맥내 투여하였다. BBBB456은 항-BACE1 길항제 mAb 단독이다. BBBB383 및 BBBB426은 각각 TfR에 대한 친화성, KD = 18 nM 및 130 nM만이 다르다. 뇌 노출을, 혈액 내 mAb의 간섭을 줄이기 위해 관류 및 모세관 고갈 후에 결정하거나 혈관 내피 내에 유지시킨다(Johnsen, Burkhart et al.2017). BBBB383 및 BBBB426 모두의 뇌 농도는 모든 시점에서 BBBB456보다 향상되었으며, BBBB383은 BBBB426보다 mAb 뇌 농도가 더 높았다. Aβ1-40 수준의 감소와 상관관계가 있는 mAb 뇌 농도와 강한 PK/PD 관계가 관찰되었다. mAb를 포함하는 두 TfR 모두의 낮은 혈장 노출은 주변부에서 TfR에 대한 결합을 통한 TMDD에 기인한다.
그런 다음 선택된 항-TfR 뇌 셔틀을 원형 항-BACE(β-세크레타제) mAb에 융합시키고 결합 친화도를 상기 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 재평가하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 항-TfR 뇌 셔틀의 친화도는 B21M mAb(항-인간 호흡기 세포융합 바이러스) 및 항-BACE 길항제 mAb에 융합 시 유사하였다. 선택된 분자에 대해 내재화를 평가하였으며 항-TfR 뇌 셔틀이 B21M mAb에 융합되었을 때 관찰된 내재화에서 변하지 않은 것으로 밝혀졌다.
마우스 또는 래트 TfR에 결합된 항-TfR 뇌 셔틀이 없기 때문에, 원형 항-BACE 길항제 mAb(BBBB456, 서열 번호 307, 308 및 309)를 사용하여 huTfR 녹인 마우스(C57BL/6-Tfrctm2618(TFRC)Arte 마우스(Taconic Artemis))에서 생체 내 설치류 연구를 수행하였다. 항-BACE 길항제 mAb를 BACE1의 억제를 측정하기 위한 모델 PD 시스템으로 선택하였으며(이의 생성물 펩티드, Aβ1-40의 농도를 통해), 이는 뇌로 수송된 mAb의 양을 반영한다.
첫 번째 생체 내 연구에서 huTfR 마우스의 뇌에서 PK/PD 관계를 평가하였다. 녹인(KI) 마우스에 BBBB383(서열 번호 256, 257 및 258), BBBB426(서열 번호 275, 276 및 277) 및 BBBB456(서열 번호 307, 308 및 309)을 13 mg/kg으로 i.v.로 투여하였다. 뇌와 혈장을 4, 24 및 72시간에 수확하였다. 예정된 시점에 이소플루란을 흡입하여 마우스를 마취시켰다. 5 mL의 0.9% 염수 용액으로 전신 관류 후 KI 마우스로부터 마우스 뇌를 수집하였다. 수집된 뇌 샘플(소뇌 제외)을 오른쪽/왼쪽 반구로 분할하고 액체 질소에서 급속 동결한 후, 조직 균질화 및 모세관 고갈 처리 때까지 -70℃에서 보관하였다.
모세관이 고갈된 뇌 조직 용해물의 샘플 제조를 위해, 약물 농도를 측정하기 위해 뇌 반구에 대한 개별 무게를 얻었다. 뇌 조직 샘플을 프로테아제 억제제(Pierce; A32955)를 함유하는 변형된 dPBS 완충액의 계산된 부피(1 mg 조직당 2.5-3 μL 완충액)에 첨가하고 Lysing Matrix D(MP Biomedicals™; 6913-100) 튜브로 옮겼다. 조직 샘플을 Bead Ruptor 24 Elite(Omni International)를 사용하여 15초 동안 2.9 m/s에서 균질화하였다. 전체 세포 현탁액을 새 튜브로 옮기고 동일한 부피의 26% 덱스트란 완충액(13% 최종 덱스트란 농도)과 혼합하였다. 혼합 조직 호모지네이트를 4℃에서 10분 동안 2,000 g에서 원심분리하였다. 주의하여, 상층(모세관 고갈 분획)을 나머지 샘플에서 분리하고, 10x RIPA 용해 완충액(Millipore™; 20-188)을 포함하는 새 튜브로 옮겼다. 모세관이 고갈된 샘플과 용해 완충액을 잘 볼텍싱하고 4℃에서 14,000 rpm으로 30분 동안 원심분리한 다음, 상층액을 새 튜브로 옮겼다. 뇌 조직 샘플 용해물을 -70℃에서 냉동 보관하거나 BCA 단백질 분석 키트(Pierce™; 23227)를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 최종 뇌 조직 샘플 용해물을 BBB-활성화 mAb의 면역분석 결정 전에 7 mg/mL 총 단백질 농도로 정규화하였다.
PK 평가를 위한 마우스 뇌 조직에서 BBB 활성화 mAb의 농도를 전형적인 샌드위치 면역분석 형식으로 개발된 MesoScale Discovery(MSD®; Gaithersburg, MD) ECLIA 기술을 사용하여 결정하였다. 분석은 MSD Gold™ Small Spot 스트렙타비딘 96-웰 플레이트(Cat: L45SA)에서 수행하였다. 요약하면, 스트렙타비딘 코팅된 플레이트를 실온에서 30분 동안 1x 인산염 완충 식염수(PBS)에서 1% 소 혈청 알부민(BSA)으로 차단하였다. 표준 곡선을 연속 희석에 의해 50% 나이브 C57BL/6 마우스 뇌 조직 용해물에서 새로이 준비하였다. 작업 분석 농도의 2배에서 나이브 C57BL/6 마우스 뇌 조직 용해물에서 제조된 냉동 품질의 대조군(QC)을 희석하고 각 분석으로 테스트하였다. 포획(비오티닐화된 항-인간 Fc mAb, 1 μg/mL) 및 검출 시약(루테늄-표지된 항-인간 Fc mAb, 0.5 μg/mL) 시약을 포함하는 마스터 믹스를 희석된 표준물질, QC 및 샘플과 1:1 부피 비율로 분석 플레이트에서 조합하였다. 혼합물을 실온에서 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 분석 플레이트를 세척하고, MSD T 판독 완충액(1x)을 모든 웰에 첨가하였다. 원시 데이터 값을 MSD SECTOR® S600 이미저에서 읽었다. 분석에 대한 표준 곡선 범위를 1-512 ng/mL에서 1:2의 최소 요구 샘플 희석액(MRD)으로 테스트하여 뇌 조직 용해물에서 2 ng/mL의 감도 한계를 산출하였다. 원시 ECL 계수를 포함한 MSD 출력 파일을 Watson LIMS(Thermo Scientific)로 내보낸 다음 1/F2 가중치로 5-매개변수 로지스틱 피팅으로 회귀하였다.
PK 평가를 위한 마우스 혈장에서 BBB-활성화 mAb의 농도를 위에서 설명한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 결정하였다. 표준 곡선을 연속 희석에 의해 10% 풀링된 마우스 혈장에서 새로이 준비하였다. 작업 분석 농도의 10배에서 풀링된 마우스 혈장에서 제조된 동결 QC를 희석하고 각 분석으로 테스트하였다. 포획(비오티닐화된 항-인간 FcmAB, 1 μg/mL) 및 검출(루테늄-표지된 항-인간 FcmAB, 0.5 μg/mL) 시약을 포함하는 마스터 믹스를 희석된 표준물질, QC 및 샘플과 1:1 부피 비율로 분석 플레이트에서 조합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 분석 플레이트를 세척하고 MSD T 판독 완충액(1x)을 모든 웰에 첨가하였다. 원시 데이터 값을 MSD SECTOR® S600 이미저에서 읽었다. 분석을 위한 표준 곡선 범위를 1:10의 MRD로 2-512 ng/mL에서 테스트하고, 혈장 매트릭스에서 20 ng/mL의 감도 한계를 산출하였다. 원시 ECL 계수를 포함한 MSD 출력 파일을 Watson LIMS(Thermo Scientific)로 내보내고 1/F2 가중치로 5-매개변수 로지스틱 피팅으로 회귀하였다.
2 ml 용해 매트릭스 D 튜브(뇌 중량 mg당 0.4% DEA/50 mM NaCl 8 μl, 20초 동안 6/진동/초로 Fast Prep-24)에서 마우스 뇌를 균질화하여 BACE 활성 측정을 하였다. 그런 다음 튜브를 최대 속도로 설정된 Eppendorf Centrifuge에서 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 이어 호모지네이트(상청액)를 예냉시킨 튜브로 옮기고 4℃에서 13,000 rpm으로 70분 동안 원심분리하였다. 그 다음, 상청액을 10%의 0.5 M Tris/HCL을 함유하는 튜브로 옮기고 -80℃에서 동결시켰다. Aβ1-40 펩티드 표준물 및 해동 처리된 뇌 호노지네이트를 항-Aβ 항체로 표지된 루테늄(Meso Scale Discovery(MSD), R91AN-1)과 1:1로 사전-복합체를 형성하였다. 50 ul의 복합체를 Aβ 1-40에 대한 포획 항체를 함유하는 차단된 플레이트에 첨가하였다. 진탕없이 2-8℃에서 밤새 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척하고 2x 판독 완충액(MSD, R92TC-1)을 추가하였다. Meso Sector S 600(MSD, IC0AA)을 사용하여 플레이트를 판독하였다.
mAb BBBB383 및 BBBB426을 포함하는 뇌 셔틀은 항-BACE mAb BBBB456 단독보다 더 빨리 혈장을 제거하는 것으로 관찰되었다(도 5A). 그러나, BBBB383 및 BBBB426은 대조군 BBBB456에 비해 모든 시점에서 뇌 농도가 증가된 것으로 관찰되어 뇌에서는 그 반대였다. BACE 억제의 PD 효과를 측정하였을 때, 두 뇌 셔틀 mAb는 대조군 항-BACE mAb 단독보다 더 큰 정도로 BACE의 활성을 억제하는 것으로 관찰되었다. (도 5B).
mAb를 함유하는 추가 뇌 셔틀을 13 mg/kg i.v. 투여 후 4 및 24시간에 유사하게 평가하였다(도 7A-B). 첫 번째 연구와 유사하게, 모든 뇌 셔틀 mAb는 대조군 항-BACE mAb보다 더 빨리 혈장을 제거하는 것으로 관찰되었다. 뇌 셔틀 mAb에 대해 뇌 농도 범위를 관찰하였으며 BBBB974를 제외한 모든 경우에 뇌 농도가 증가하였다. BBBB974는 결합 역학으로 인해 뇌로 효율적으로 이동하지 않는 것으로 가정되었다. 특히, BBBB974는 생체 내에서 TfR과의 효율적인 연관을 방해할 수 있는 느린 중성 속도를 갖는다. 트리포드 mAb 농도 의존적 Aβ1-40 수준 감소는 BBBB983을 제외한 모든 트리포드 mAb에서 관찰되었으며, 대조군 BBBB456에 비해 뇌 농도가 증가했지만 Aβ1-40 농도에는 영향을 미치지 않았다(도 8). 이러한 관찰은 BBBB983이 BACE 억제에 필요한 뇌의 효율적인 확산을 방지할 수 있는 매우 느린 중성 오프 속도를 가져 결합 역학 때문일 수 있다. 이들 데이터는 치료 mAb의 전달 및 기능 모두에 대한 TfR 결합 동역학의 중요성을 강조한다.
친화도와 트랜스사이토시스 효율 사이의 관계는 이전에 TfR에 대한 친화도가 감소된 개선된 트랜스사이토시스로 설명되었으며(Yu, Zhang et al. 2011), 이는 위의 데이터와 일치하지 않는 결론이다. 트랜스사이토시스 친화성 관계를 더 자세히 조사하기 위해, 위에서 설명한 마우스 모델에서 뇌 PK/PD에 대해 9개의 트리포드 mAb를 평가하였다. 이들 트리포드 mAb는 TfR에 대한 친화도가 약 100배 차이가 났다(KD 범위는 0.2 nM-81 nM임). IV 투여 후 24시간에 뇌 농도(Cmax 뇌)를 측정하였다(도 17). 예상대로, 대조군 mAb에 비해 개선되지 않은 것에서 10배 개선된 것까지 다양한 트랜스사이토시스 효율이 관찰되었다. 데이터는 뇌 농도에 영향을 미치는 온 및 오프 속도의 영향으로 이전에 설명된 것보다 친화도와 트랜스사이토시스 효율 사이에 미묘한 관계를 나타낸다. 예를 들어, BBBB946이 KD = 65 nM이고 pH 6에서 빠른 오프 속도를 가졌지만 대조군 mAb에 비해 BBBB946에 대한 뇌 노출의 향상은 관찰되지 않았다. 그러나, 이 mAb는 연구 중인 다른 mAb보다 느린 온-속도를 가져 독특했다(ka
Figure pct00023
105 M-1 s-1에 비해 ka
Figure pct00024
103 M-1 s-1). 사실, 다른 트리포드 항체인 BBBB969와 비교할 때 유사한 KD(KD = 81 nM)를 갖지만 100배 더 빠른 온-속도를 갖는 것이 분명하다. BBBB969는 뇌 농도를 5.5배 향상시켜 효율적인 뇌 전달을 위해 충분히 빠른 속도의 중요성을 보여주었다. 연구된 다른 8개 mAb에 대한 트랜스사이토시스의 효율은 너무 빠르거나 너무 느리지 않은 오프 속도로 최적의 뇌 전달이 발생하는 오프 속도로 가장 잘 설명될 수 있다(2x10-3 s-1의 최적의 중성 kd). 뇌 농도가 BBBB983을 제외한 모든 트리포드 mAb에 대해 5.5배 향상되었지만 Aβ1-40 수준에는 영향을 미치지 않는 강력한 PK/PD 관계가 관찰되었다. 이 mAb는 느린 중성 오프 속도(<8x10-5 s-1)를 가지며 이는 뇌에서 표적으로 확산하는 능력에 영향을 미친다고 가정된다. 종합하면 데이터는 최적의 뇌 PK 및 PD를 위해 중립 온- 및 오프-속도를 모두 최적화하는 것의 중요성을 보여준다. 우리는 연구에서 TfR에 대한 결합 에피토프의 영향을 관찰하지 못하였다(데이터는 나타내지 않음).
cyno 연구를 위한 mAb 선택 및 항-Tau mAb에 융합된 뇌 셔틀 평가
인간에서 치료 항체 뇌 노출을 향상시키는 TfR 표적화 트리포드 mAb의 능력을 확인하는 것이 중요하며 이는 인간이 아닌 영장류에서 향상된 뇌 전달을 입증하고 있다. 마우스 연구(BBBB979 및 BBBB978)에서 가장 우수한 성능의 트리포드 mAb는 cyno TfR에 결합하지 않았으므로 추가 연구에서 제외되었다. 차선책인 BBBB970 및 BBBB969는 둘 다 항-TfR 뇌 셔틀의 경쇄에 유리 시스테인 잔기를 함유하였다(서열 번호 162 및 서열 번호 218). 유리 시스테인 잔기는 제조 동안 비이상적인 생물물리학적 특성에 기여할 수 있기 때문에 유리 시스테인은 세린 잔기로 돌연변이되었다(서열 번호 278 및 서열 번호 291).
새로운 scFv를 항-Tau mAb, PT1B844(서열 번호 310 및 311)에 융합시켜 BBBB1136(서열 번호 285, 286 및 287)/BBBB1134(서열 번호 288, 9089 및 2) 및 BBBB1133(서열 번호 298, 299 및 300)/BBBB1131(서열 번호 301, 302 및 303)(IgG1 AAS YTE/IgG1)를 생성하였다. huTfR에 대한 친화도를 측정하였다(표 7).
Figure pct00025
BBBB1134/BBBB1136은 BBBB557/BBBB970과 같이 huTfR에 매우 유사한 결합을 유지했으며, 이는 항-Tau mAb에 대한 융합 또는 Cys-Ser 돌연변이가 huTfR에 대한 결합 친화도를 교란시켰음을 나타낸다. 그러나, BBBB1131/BBBB1133은 BBBB543/BBBB969에 비해 결합 친화도가 약 2배 더 약하였다. 친화도의 이동이 cys-ser 돌연변이 또는 항-Tau mAb에 대한 융합으로 인한 것인지 결정하기 위해 돌연변이는 없지만 항-Tau에 융합된 뇌 셔틀을 생성하고 결합을 평가하였다(BBBB1048(서열 번호 178, 179 및 180)/BBBB1046(서열 번호 181, 182 및 183)). 돌연변이되지 않은 BBBB1048/BBBB1046의 친화도는 BBBB543/BBB969와 매우 유사했으며, 이는 친화도의 손실이 Tau mAb에 대한 융합으로 인한 것이 아니라 cys-ser 돌연변이로 인한 것임을 나타낸다(표 8).
Figure pct00026
이전 연구와 유사하게 내재화도 평가하였으며 항-Tau mAb에 대한 뇌 셔틀의 융합은 인간 뇌 내피 세포에서 내재화하는 능력에 영향을 미치지 않았다(도 9의 예, 테스트된 mAb는 표 9에 있음).
Figure pct00027
항-Tau 뇌 셔틀 mAbs의 Cyno 약동학
사이노몰거스 원숭이에 시험 물품을 표시된 용량으로 IV 주사(느린 볼루스)에 의해 투여하였다. 예정된 시점에 사이노몰거스 원숭이 뇌를 수집하고 최소 5분 동안 식염수로 상체 관류에 따라 차가운 식염수로 헹구었다. 미리 정한 뇌 위치를 분리하고, 액체 질소에서 급속 동결한 다음, 조직 균질화 및 모세관 고갈 처리까지 -80℃에서 보관하였다.
BBBB1133, BBBB1136 및 BBBB1134를 사이노몰거스 원숭이에서 뇌 셔틀이 가능하지 않은 mAb PT1B844(도 18)및 PT1B916과 함께 10 mg/kg으로 i.v. 주입하였다. 혈장을 4, 24 및 72시간에 샘플링하였다. 사이노몰거스 원숭이 뇌를 수집하고 최소 5분 동안 식염수로 상체 관류에 따라 차가운 식염수로 헹구었다. 미리 정한 뇌 위치를 분리하고, 액체 질소에서 급속 동결한 다음, 조직 균질화 및 모세관 고갈 처리까지 -80℃에서 보관하였다.
모세관이 고갈된 뇌 조직 용해물의 샘플 준비를 위해, 수집된 뇌 위치에 대해 개별 조직 무게를 얻었다. 뇌 조직 샘플을 프로테아제 억제제(Pierce; A32955)를 함유하는 변형된 dPBS 완충액(2.5 μL 완충액/1 mg 조직)의 계산된 부피에 첨가하고 Lysing Matrix D(MP Biomedicals™; 6913-100) 튜브로 옮겼다. 조직 샘플을 Bead Ruptor 24 Elite(Omni International)를 사용하여 15초 동안 2.9 m/s에서 균질화하였다. 전체 세포 현탁액을 새 튜브로 옮기고 동일한 부피의 26% 덱스트란 완충액(13% 최종 덱스트란 농도)과 혼합하였다. 혼합 조직 호노지네이트를 4℃에서 10분 동안 2,000 g에서 원심분리하였다. 조심스럽게, 상층(모세관 고갈된 분획)을 나머지 샘플에서 분리하고 10x RIPA 용해 완충액(Millipore™; 20-188)을 포함하는 새 튜브로 옮겼다. 모세관이 고갈된 샘플과 용해 완충액을 잘 볼텍싱하고 4℃에서 14,000 rpm으로 30분 동안 원심분리하고 상층액을 새 튜브로 옮겼다. 뇌 조직 샘플 용해물을 -70℃에서 냉동 보관하거나 BCA 단백질 분석 키트(Pierce™; 23227)를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 최종 뇌 조직 샘플 용해물을 BBB-활성화 mAb의 면역분석 결정 전에 7 mg/mL 총 단백질 농도로 정규화하였다.
PK 평가를 위해 사이노몰거스 원숭이 뇌 조직에서 BBB 가능 mAb의 농도를 일반적인 샌드위치 면역분석 형식으로 개발된 MSD® ECLIA 기술을 사용하여 결정하였다. 분석은 MSD Gold™ Small Spot 스트렙타비딘 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 스트렙타비딘 코팅 플레이트를 실온에서 30분 동안 1x 인산염 완충 식염수(PBS) 중 1% 소 혈청 알부민(BSA)으로 차단하였다. 표준 곡선을 연속 희석에 의해 50% 나이브 cyno 뇌 조직 용해물에서 새로이 준비하였다. 작업 분석 농도의 2배에서 나이브 cyno 뇌 조직 용해물에서 제조된 냉동 QC를 희석하고 각 분석으로 테스트하였다. 포획(비오티닐화된 항-인간 Fc mAb, 1 μg/ml) 및 검출(루테늄-표지된 항-인간 Fc mAb, 0.5 μg/mL) 시약을 포함하는 마스터 믹스를 희석된 표준, QC 및 샘플과 1:1 부피 비율로 분석 플레이트에서 조합하였다. 혼합물을 실온에서 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 분석 플레이트를 세척하고 MSD T 판독 완충액(1x)을 모든 웰에 첨가하였다. 원시 데이터 값을 MSD SECTOR® S600 이미저에서 읽었다. 분석을 위한 표준 곡선 범위를 1:2의 최소 요구 샘플 희석(MRD)으로 1-512 ng/mL에서 테스트하고, 뇌 조직 용해물에서 2 ng/mL의 감도 한계를 산출하였다. 원시 ECL 계수를 포함한 MSD 출력 파일을 Watson LIMS(Thermo Scientific)로 내보내고 1/F2 가중치로 5-매개변수 로지스틱 피팅으로 회귀하였다.
PK 평가를 위한 사이노몰거스 원숭이 혈장 내 BBB 가능 mAb 농도를 전형적인 샌드위치 면역분석 형식으로 개발된 MSD® ECLIA 기술을 사용하여 결정하였다. 분석을 MSD Gold™ 스트렙타비딘 96-웰 플레이트에서 수행하였고, 스트렙타비딘 코팅된 플레이트를 실온에서 30분 동안 1x 인산염 완충 식염수(PBS) 중 1% 소혈청 알부민(BSA) + 0.5% Tween-20으로 차단하였다. 표준 곡선을 연속 희석에 의해 10% 풀링된 cyno 혈장에서 새로이 준비하였다. 작업 분석 농도의 10배에서 풀링된 cyno 혈장에서 준비된 동결 QC를 희석하고 각 분석으로 테스트하였다. 포획(비오티닐화된 항-인간 FcmAb, 1 μg/mL) 및 검출(루테늄 표지된 항-인간 FcmAb, 1 μg/mL) 시약을 포함하는 마스터 믹스를 희석된 표준, QC 및 샘플과 1:1 부피 비율로 분석 플레이트에서 조합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 분석 플레이트를 세척하고 MSD T 판독 완충액(1x)을 모든 웰에 첨가하였다. 원시 데이터 값을 MSD SECTOR® S600 이미저에서 읽었다. 분석을 위한 표준 곡선 범위를 1:10의 최소 요구 샘플 희석(MRD)으로 2-512 ng/mL에서 테스트하고, 혈장 매트릭스에서 20 ng/mL의 감도 한계를 산출하였다. 원시 ECL 카운트를 포함한 MSD 출력 파일을 Watson LIMS(Thermo Scientific)로 내보낸 다음 1/y2 가중치로 5-매개변수 로지스틱 적합으로 회귀하였다.
다양한 영역에 걸쳐 mAb에 대한 뇌 농도를 결정하였다(도 10). 뇌 농도 데이터를 동물에 걸쳐 평균을 냈고, 각 기호는 뇌의 영역을 나타낸다. 대조군 mAb와 비교하여 BBBB1134, BBBB1136 및 BBBB1133에 대해 각각 7x, 11x 및 11x 더 큰 뇌 농도가 관찰되었다. mAb를 포함하는 모든 뇌 셔틀은 뇌의 모든 영역에서 mAb를 포함하는 비-뇌 셔틀보다 뇌 노출이 증가하였다(도 11).
혈장 중 mAb의 농도도 측정하였다(도 12). TMDD에 대한 증거가 주변부에서 관찰되었으며, 트리포드 mAb는 대조군 mAb에 비해 제거가 가속화되었다(도 18). 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 결합의 영향은 "YTE" 돌연변이를 가진 BBBB1136이 있는 Fc 도메인을 제외하고는 BBBB1134 및 BBBB1136이 동일한 것으로 본 연구에서 평가되었다(Dall'Acqua, K, et al.2006). "YTE" 돌연변이는 산성 pH에서 FcRn에 대한 결합을 향상시키고 인간을 포함한 여러 종에서 mAb의 반감기를 증가시키는 것으로 입증되었다(Robbie, C, et al.2013). 예상대로, "YTE" 돌연변이의 추가는 BBBB1134에 비해 BBBB1136의 혈장 농도를 증가시켰다. FcRn은 인간에서 IgG 항상성을 유지하고 IgG의 혈청 반감기를 연장하는 데 중요한 수용체인 반면(Roopenian and Akilesh 2007), 이는 또한 뇌로부터의 트랜스사이토시스 또는 유출 수용체와 관련이 있다(Cooper, C, et al. 2013). FcRn에 대한 결합 친화도를 증가시켜 반감기를 개선하면 뇌 유출이 증가하면서 뇌 노출이 희생될 수 있기 때문에 FcRn에 대한 이 두 기능 간의 상호작용을 이해하는 데 관심이 갔다. 흥미롭게도, 혈장 농도의 2배 증가는 뇌 농도의 2배 증가로 반영되어 이 시스템에서 잠재적인 증가 유출은 무시될 수 있음을 시사한다.
BBBB1133은 뇌 셔틀이 없는 mAb, PT1B844 및 PT1B916과 가장 유사한 말초 반감기를 가졌다.
사이노몰거스 원숭이에서 망상적혈구 고갈
뇌 노출을 향상시키기 위한 TfR 표적화에 대한 알려진 문제는 Fc 의존적 방식으로 망상적혈구의 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)으로 인한 망상적혈구 고갈이다(Science Translational Medicine 2013: Vol. 5, 183). cyno PK 연구에서 망상적혈구 고갈에 대한 FcγR 결합을 감소시키기 위해 mAb를 WT IgG1(BBBB1134) 및 돌연변이 "AAS"(BBBB1136 및 BBBB1133)로 테스트하였다. 예상대로, 빠른 망상적혈구 고갈이 WT IgG1 트리포드 mAb, BBBB1134에 대해 관찰되었지만 BBBB1136, BBBB1133 또는 비-뇌 셔틀 mAb PT1B844 및 PT1B916에 대해서는 관찰되지 않았으며(도 13), 이는 망상적혈구 고갈 및 TfR 결합 mAb에 대한 Fc 기능의 영향을 확인시켜 준다.
세 번째 트리포드 mAb인 BBBB1133을 용량-반응 및 반복 투여 사이노몰거스 원숭이 PK를 위해 선택하였다. 사이노몰거스 원숭이에게 2, 10 및 30 mg/kg으로 정맥내 투여하고 48시간, 7일 및 14일 후 뇌 PK를 결정하였다. 혈장 PK를 2주에 걸쳐 평가하였다(도 18A 및 B). 선형 뇌 PK를 2 내지 10 mg/kg에서 관찰하고 비선형 뇌 PK를 10 내지 30 mg/kg에서 관찰하였다. 제안된 전달 메커니즘은 수용체 매개이며, 이는 포화될 것이며 데이터는 30 mg/kg이 사이노몰거스에서 포화 용량임을 나타낸다. 선형 PK가 약 6일의 반감기로 혈장 및 CSF에서 관찰되었다. 3주 동안 매주 동일한 용량 범위를 사용하여 반복 투여를 또한 완료하였다(도 18C 및 D). 30 mg/kg의 반복 투여로 축적에 대한 증거가 관찰되었으며 30 mg/kg이 포화 용량이라는 이전 관찰과 일치한다. 반복 투여 시 PK 내성에 대한 증거 없이 주변부에서 다시 한번 선형 PK가 관찰되었다.
망상적혈구 데이터는 이 뇌 전달 플랫폼의 안전한 투여를 위해 효과기 침묵 Fc mAb가 필요함을 나타냈다. 망상적혈구 고갈을 피하는 것이 치료용 mAb의 안전성을 위한 중요한 특성이지만, 이러한 요구사항은 치료 작용 메커니즘을 위해 ADP와 같은 효과기 기능을 필요로 하는 임의의 치료용 mAb에 대해 항-TfR 매개 뇌 전달을 사용하는 것을 방지할 것이다. 예를 들어, 한 가지 잠재적인 치료 작용 메커니즘은 Tau 응집체의 Fc 의존성 소교세포 식세포 작용에 의존한다. 망상적혈구 고갈을 방지하기 위해 FcγR에 결합하는 뇌 셔틀 mAb의 능력을 억제함으로써, mAb는 Tau 응집체의 식세포 작용을 촉진하기 위해 소교세포 상의 FcγR에 결합할 수 없을 것이다.
ADP에 대한 대체 경로를 탐색하기 위해, 우리는 인간 IPSC 유래 소교세포에서 Tau 올리고머의 식세포 작용을 유도하는 효과기 침묵 트리포드 mAb, BBBB1133 및 BBBB1136의 능력을 평가하였다. 트리포드 mAb 둘 다 대조군 항-Tau mAb, PT1B844, IgG1 mAb보다 Tau 올리고머의 더 큰 식세포 작용을 유도하였다(도 19A). BBBB1133에 의한 타우 올리고머의 ADP는 TfR 매개 내재화를 통해 발생하는 것으로 입증되었으며 과량의 가용성 TfR 세포외 도메인의 추가로 차단될 수 있다. 과량의 가용성 Fc의 추가는 ADP에 영향을 미치지 않으며, 이는 비고전적 ADP가 FcγR이 아닌 TfR을 활용한다는 것을 확인시켜 준다(도 19B). Tau의 유사한 세포내 트래피킹은 대조군 mAb(PT1B844)에서 초기 엔도좀(EEA1)을 거쳐 중간 엔도좀(Rab17) 및 최종적으로 리소좀(LAMP1)으로 관찰되었다(도 19C).
소교세포에 의한 타우 분해에 대한 생리학적 관련 메커니즘으로서 비고전적 ADP를 추가로 검증하기 위해, 트리포드 mAb가 인간 사후 알츠하이머병 뇌 유래 타우 원섬유(PHF-Tau)의 식세포 작용을 유도할 수 있는 능력에 대해 평가하였다. PHF-Tau의 ADP를 인간 단핵구 유래 대식세포 및 인간 IPSC 유래 소교세포 둘 다에서 측정하였다(도 20). PT1B844와 BBBB1133은 모두 초기 시점에서 PHF-Tau의 식세포 작용을 유도하였다. 그러나, 이후 시점에서 BBBB1133은 PHF-Tau의 ADP를 계속 유도하는 반면 PT1B844는 ADP를 중단시켰다. 이것은 고전적인 ADCP(Church, VanDerMeid et al. 2016)와 BBBB1133에서 사용하는 비고전적 ADP 메커니즘의 잠재적인 이점에 대해 설명된 대로 대식세포 및 소교세포 고갈에 대한 증거가 될 수 있다. Tau 올리고머를 사용하여 이전에 설명된 실험과 유사하게, 과량의 가용성 TfR을 추가하면 Tau의 흡수를 차단하여 TfR 의존적 메커니즘임을 입증한다. 고전적 ADP에 비해 비고전적 ADP의 또 다른 잠재적 이점을 조사하기 위해 PHF 타우 식세포 작용 실험에서 전염증성 사이토카인을 측정하였다. 예상대로, PT1B844에 의해 매개된 고전적 ADP는 전염증성 사이토카인의 분비를 초래한 반면, BBBB1133에 의해 매개된 비고전적 ADP는 그렇지 않았다.
AAS IgG1 트리포드 mAb가 소교세포에서 Tau 응집체의 흡수를 촉진할 가능성을 평가하기 위해, 유도 만능 줄기 세포(iPSC)에서 유래한 인간 소교세포를 384 웰 Perkin Elmer Cell Carrier Ultra 플레이트에 웰당 7000개 세포의 희석액으로 플레이팅하고 Glutamax+, 페니실린/스트렙토마이신, IL34(100 ng/ml) 및 GMCSF(10 ng/ml)가 포함된 고급 DMEM/F12 배지에서 유지하였다. 분석 당일, 비오티닐화된 포스포-타우 올리고머[서열: SCBiot-(dPEG4)GTPGSRSR(pT)PSLP(pT)PPTREPLL (서열 번호 315)-아미드]를 스트렙타비딘 Alexa Flour 488(AF488)과 15배 몰 과량에서 복합체를 형성하도록 하였다. 이어서, 표지된 포스포-타우 올리고머를 실온에서 30분 동안 약 2X 몰 과량으로 테스트 mAb에 결합하도록 하였다. 그런 다음 mAb:tau 올리고머 복합체를 20 μl/웰로 소교세포에 전달하였다. 인큐베이션 후 2, 4 및 8시간에, 세포를 인산염 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하고 실온에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드의 존재하에 고정시켰다. 고정 후, 세포를 PBS에서 다시 한 번 2회 세척하고 리소좀에 대한 마커인 LAMP1 1차 항체와 함께 4℃에서 투과 완충액(0.1% 사포닌 + 1% 어피 젤라틴)에서 4 μg/ml 농도로 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고 투과성 완충액에서 Alexa flour 647에 접합된 1 ㎍/ml 2차 항체로 4℃에서 1시간 동안 염색하였다. 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고, PBS 중 실온에서 10분 동안 1 ㎍/ml의 Hoechst DNA 염색으로 대비 염색하였다. 그런 다음 세포를 PBS에서 마지막으로 한 번 세척하고 웰당 20 μl PBS에 재현탁하고 Opera Phenix 공초점 고함량 현미경으로 이미지화하였다. 획득한 이미지를 Harmony 및 ImageJ 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 조건당 대략 500개의 세포에 대해서 LAMP1 항체로 표지된 파고리소좀 구조 내의 타우 올리고머의 존재에 대해 점수를 매겼다.
모든 뇌 셔틀 mAb는 비-뇌 셔틀 mAb, PT1B844보다 더 효율적인 파고솜으로의 흡수를 촉진하였다(도 15). 뇌 셔틀 mAb 내에서 완전한 효과기 기능을 가진 mAb(BBBB1131, 1134 및 1046)는 효과기 기능이 없는 것보다 더 효율적이었다. 이러한 데이터는 망상적혈구 고갈의 위험을 줄이기 위해 FcγR에 대한 결합을 제거하는 것이 항-Tau mAb의 치료 효능에 영향을 미치지 않아야 함을 입증한다. 실제로, TfR 매개 내재화 및 파고리소좀으로의 수송은 전통적인 FcγR 매개 포식작용보다 소교세포에서 더 효율적으로 보인다.
다른 표적과 세포를 사용하여 관찰을 반복할 수 있는지 알아보기 위해 인간 대식세포에서 RSV F-단백질의 흡수를 평가하였다. 1차 인간 대식세포를 웰당 약 6000개 세포의 희석도로 384 웰 Perkin Elmer Cell Carrier Ultra 플레이트에 플레이팅하고 10% FBS, 50 mg/ml 대식세포 콜로니 자극 인자(mCSF) CSF 및 25 ng/ml 인터페론 감마(IFNγ)가 보충된 X-VIVO 10 무혈청 조혈 세포 배지에서 배양하였다. 분석 당일, 실온에서 30분 동안 약 7배 몰 과량의 RSV-F 단백질(항-His 비오티닐화된 항체 및 스트렙타비딘 Alexa Fluor 488과 복합화된 His-태그된 F 단백질)이 항-RSV mAb(1 ug/ml)에 결합하도록 하였다. 그런 다음 mAb:F 단백질 복합체를 20 ul/웰로 대식세포에 전달하였다. Alexa Fluor 488로 표지된 E. Coli를 식세포 작용에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 인큐베이션 3시간 후, 세포를 인산염 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하고 실온에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드의 존재하에 고정하였다. 고정 후, 세포를 PBS에서 다시 한 번 2회 세척하고 리소좀에 대한 마커인 LAMP1 1차 항체와 함께 4℃에서 투과 완충액(0.1% 사포닌 + 1% 어피 젤라틴)에서 4 ug/ml 농도로 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고 투과성 완충액에서 Alexa Fluor 647에 접합된 1 ㎍/ml 2차 항체로 4℃에서 1시간 동안 염색하였다. 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고, PBS 중 실온에서 10분 동안 1 ug/ml의 Hoechst DNA 염색으로 대비 염색하였다. 그런 다음 세포를 PBS에서 마지막으로 한 번 세척하고 웰당 PBS 20 ul에 재현탁하고 Opera Phenix 공초점 고함량 현미경으로 이미지화하였다. 획득한 이미지를 Harmony 및 ImageJ 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 조건당 약 300개의 세포를 LAMP1 항체로 표지된 파고리소좀 구조 내의 F 단백질 병소의 존재에 대해 점수를 매겼다.
Tau 및 소교세포에서 관찰된 바와 같이, 모든 뇌 셔틀 mAb는 비-뇌 셔틀 mAb인 B21M-IgG1보다 파고솜으로의 더 효율적인 흡수를 촉진하였다(도 16). 그러나, IgG1(BBBB932 및 BBBB934) 및 IgG1 AAS(BBBB354 및 BBBB368) 뇌 셔틀 mAb 간의 흡수 차이는 관찰되지 않았다. B21M 실험과 Tau 실험(도 15 및 도 16)의 차이가 표적 때문인지 세포 때문인지는 아직 확인되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 데이터는 TfR-매개 내재화 및 파고리소좀으로의 수송이 적어도 전통적인 FcγR 매개 포식작용만큼 효율적으로 나타나 메커니즘의 견실성을 확인한다.
본 발명자들이 알고 있는 한, 치료 mAb에 대한 이러한 비고전적 ADP 기전을 이용하는 것을 기술하는 어떠한 간행물도 없었다. 이론에 구애없이, 식세포 작용과 엔도사이토시스는 둘 다 파고리소좀 경로의 수렴을 통해 분해를 초래할 수 있으며, 따라서 내재화 촉발(FcγR 매개 식세포 작용 또는 TfR 매개 엔도사이토시스)에 관계없이 내재화된 카고가 파고리소좀으로 이동되어 분해된다고 판단된다.
huTfR 마우스의 망막에서 PK/PD 관계 평가
선택된 항-TfR 뇌 셔틀을 원형 항-BACE(β-세크레타제) mAb에 융합시키고 결합 친화도를 상기 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 재평가하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 항-TfR 뇌 셔틀의 친화도는 B21M mAb(항-인간 호흡기 세포융합 바이러스) 및 항-BACE 길항제 mAb에 융합될 때 유사하였다. 내재화를 선택된 분자에 대해 평가하였으며(도 4), 항-TfR 뇌 셔틀이 B21M mAb에 융합되었을 때 관찰된 내재화와 변함이 없는 것으로 나타났다.
마우스 또는 래트 TfR에 결합된 항-TfR 뇌 셔틀이 없기 때문에, 생체 내 설치류 연구를 원형 항-BACE 길항제 mAb(BBBB970, BBBB978, BBBB983)를 사용하여 huTfR 녹인 마우스(C57BL/6-Tfrctm2618(TFRC)Arte 마우스(Taconic Artemis))에서 수행하였다. 항-BACE 길항제 mAb가 BACE1의 억제를 측정하기 위한 모델 PD 시스템으로 선택되었으며(이의 산물 펩티드, Aβ1-40의 농도를 통해), 이는 뇌로 수송된 mAb의 양을 반영한다.
첫 번째 생체 내 연구에서 huTfR 마우스의 망막에서 PK/PD 관계를 평가한다. 녹인(KI) 마우스에 BBBB970, BBBB978, BBBB983 및 대조군 BBBB456을 10 mg/kg으로 i.v.로 투여하였다. 투여 후 4시간 및 24시간에 눈과 혈장을 수확한다. 예정된 시점에 마우스를 이소플루란을 흡입하여 마취시킨다. KI 마우스의 마우스 눈을 5 mL의 0.9% 식염수 용액으로 전신 관류 후 수집한다. 수집된 안구 샘플(시신경 제외)을 액체 질소에서 급속 동결시키고 조직을 균질화하거나 면역조직화학을 위해 준비될 때까지 -70℃에 보관한다.
용해 매트릭스 D 튜브(뇌 중량 mg당 0.4% DEA/50 mM NaCl 8 ㎕, 20초 동안 6/진동/초로 Fast Prep-24)에서 마우스 눈을 균질화하여 BACE 활성을 측정한다. 그런 다음 최대 속도로 설정된 Eppendorf Centrifuge에서 튜브를 4℃에서 5분 동안 원심분리한. 이어 호모지네이트(상청액)를 예냉 튜브로 옮기고 4℃에서 13,000 rpm으로 70분 동안 원심분리한다. 그런 다음 상층액을 10%의 0.5M Tris/HCl을 함유하는 튜브로 옮기고 분석할 때까지 -80℃에서 동결시킨다. Aβ1-40 펩티드 표준 및 해동 처리된 눈 호모지네이트를 루테늄(Meso Scale Discovery(MSD), R91AN-1) 표지된 항-Aβ 항체와 1:1로 사전 복합화한다. 50㎕의 복합체를 AB 1-40에 대한 포획 항체를 함유하는 차단된 플레이트에 첨가한다. 진탕없이 2-8℃에서 밤새 배양한 후 플레이트를 세척하고 2x 판독 버퍼(MSD, R92TC-1)를 추가한다. Meso Sector S 600(MSD, IC0AA)을 사용하여 플레이트를 읽는다.
사이토카인 분비 분석
인간 iPSC 유래 소교세포에 대한 다양한 처리 후, 세포 상청액에서 분비된 단백질의 상대 농도를 항체 기반 29-플렉스 면역분석법(Luminex, R&D systems, Cat.# LXSAHM-29)을 사용하여 측정하였다. 29개의 분비 단백질은 다음과 같다: BDNF, CCL3/MIP1α, CCL20/MIP3α, Groβ/MIP2, CXCL10/IP10/CRG2, GCSF, IFNα, IL1α, IL2, IL6, IL10, IL17/IL17α, MCSF, RAGE/AGER, TNFα, CCL2/JE/MCP1, CCL4/MIP1β, CXCL9/MIG, FGFb/FGF2, GMCSF, IFNη, IL1β, IL4, IL8/CXCL8, IL12p70, IL23, MMP9, 레지스틴.
PHF 타우
조직학적으로 확인된 5명의 AD 환자(Braak 단계 V-VI)로부터 얻은 피질로부터의 사후 조직을 사용하여 (Mercken et al., Acta Neuropathologica　(1992) 84: 265-272; Greenberg, et al. J. biol. Chem. (1992) 267: 564-569)의 수정된 방법으로 부분적으로 정제된 PHF 풀을 생성하였다. 전형적으로, 두정 또는 전두엽 피질 5 g을 유리/테플론 포터 조직 균질화기(IKA Works, Inc; Staufen, Germany)를 사용하여 1000 rpm으로 10 부피의 저온 완충액 H(10 mM Tris, 800 mM NaCl, 1 mM EGTA 및 10% 수크로스/pH 7.4)에서 균질화하였다. 균질화된 물질을 4℃에서 20분 동안 27000 xg으로 원심분리하였다. 펠렛을 버리고, 상층액을 1%(w/v) N-라우로일사르코신의 최종 농도로 조정하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상층액을 20℃에서 90분 동안 184000 xg에서 원심분리하였다. 펠렛을 PBS에서 조심스럽게 세척하고 750 uL PBS에 재현탁하고 분취하고 -80℃에서 동결시켰다. PHF-tau 제제의 품질을 AT8/AT8 포스포-응집체 선택적 MSD ELISA를 사용하여 평가하였다. hTau10(Janssen R&D)을 사용하여 재조합 2N4R 타우를 교정제로 사용하여 웨스턴 블롯팅으로 타우 함량을 결정하였다.
생체 내에서 ADP를 강화하는 TfR TTP mAb의 능력에 대한 연구
TfR TTP mAb가 생체 내에서 ADP를 강화하는 능력을 타우 시딩의 마우스 모델에서 연구하였다. 마우스 모델로는 P301L 돌연변이(tau-4R/2N-P301L)가 있는 가장 긴 인간 타우 이소형을 발현하는 형질전환 Tau-P301L 마우스를 사용하였다(Terwel, et al. (2005) J Biol Chem; 280(5): 3963-73). TTP의 마우스 TfR 교차 반응성이 없기 때문에, 리드 인간 TfR TTP와 유사한 결합 특성을 갖도록 마우스 대용 TTP를 개발하고 본 연구에 사용하였다. 타우 시딩 모델은 타우 응집의 용량 의존적 증가를 유도하는 PHF-Tau의 정위 해마 주사를 포함한다(Vandermeeren, et al., J Alzheimers Dis. (2018); 65(1): 265-281). mAb의 공동 주입 후, 상이한 항-타우 mAb에 의한 Tau 시딩의 중화는 모델이 Tau의 Fc-매개 ADP에 부분적으로 의존함을 입증하였다(도 21A). 두 항-Tau mAb가 이소형 대조군과 비교하여 Tau 시딩을 중화했지만, 효과기 기능이 있는 mAb(마우스 IgG2a)와 효과기 기능이 없는 mAb(마우스 IgG2aσ 사이에 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었으며(Vafa, et al., Methods. 2014 Jan 1; 65(1): 114-26))이는 mAb 효과기 기능에 대한 모델의 부분 의존성을 보여준다.
항-Tau mAb, 마우스 IgG2a Fc가 있는 PT1B844와 인간 IgG1 AAS Fc가 있는 PT1B844 TTP mAb를 비교하는 유사한 연구를 완료하였다. mAb와 TTP mAb 간의 PK 특성의 임의의 차이를 정규화하기 위해 mAb의 동시 주입을 사용하였다. 두 항-Tau mAb는 이소형 대조군과 비교하여 Tau 시딩을 중화하였다. TTP mAb는 완전한 Fc 효과기 기능을 갖는 mAb와 비교하여 적어도 동일하게 나타났으며, 이는 비고전적 ADP 메커니즘이 생체내에서 기능적임을 시사한다(도 21B).
P301L 마우스에서 PHF의 정위 주입
본 발명에 설명된 연구를 포함한 PHF 타우 시딩 연구를 지역 윤리 위원회(628-Tau Spread, Janssen Pharmaceutica) 및 AAALAC 지침을 준수하는 국가 기관에서 승인한 프로토콜에 따라 수행하였다. P301L 돌연변이(tau-4R/2N-P301L)가 있는 가장 긴 인간 타우 이소형을 발현하는 마우스(Terwel et al., 2005; Peeraer et al., 2015)를 개별적으로 환기되는 우리와 12/12시간 명암 주기(오전 6시에 켜짐)로 풍요로운 환경에 단독으로 수용하였다. 90+/- 7일령의 마우스를 처리 그룹 및 성별에 대해 무작위화하고 AD-유래 PHF(항-IgG2a(n=19); 항-포스포 타우 마우스 IgG2a(n=20) 또는 항-포스포 타우-TTE(n=20)의 존재 하)의 우측 해마(CA1)에 단독 주사하였다.
Tau.P301L 마우스를 이소플루란(36% 산소 중 5%)으로 깊이 마취하고 정위 프레임(Stoelting-Neurostar 조합)에 고정하였다. 추가 절차 동안 2% 이소플루란 수준을 유지하였다. 30G 주사기(Hamilton)를 사용하여 오른쪽 반구에 3 μL를 0.25 μl/분의 속도로 선택한 좌표에서 주입하였다: 전후방 -2.0, 내측 정수리로부터 중외측 +1.6, 경막으로부터 1.4 mm). 체중을 주사 전과 주사 후 매주 모니터링하였으며, 모든 주사 실험에 대해 처리군과 대조군 사이에 차이는 관찰되지 않았다(나타내지 않음).
주사 2개월 후, 마우스를 단두하여 희생시키고, 동측 반구의 뇌 조직을 급속 냉동시켰다. 추출 전에 조직의 무게를 측정하고 100 mg 조직당 600 μL의 완충액 H(10 mM Tris, 800 mM NaCl, 1 mM EGTA 및 10% 수크로스/pH 7.4)에서 균질화하였다. 호모지네이트를 27000 xg에서 20분 동안 원심분리하고 상층액을 -80℃에서 동결하였다.
생화학적 분석 MesoScale Discovery(MSD)
코팅 항체(AT8)를 PBS(1 μg/mL)에서 희석하고 MSD 플레이트(웰당 30 μL)(L15XA, MSD, Rockville, MD, USA)에 분취한 후, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 5 x 200 μL의 PBS/0.5% Tween-20으로 세척한 후, 플레이트를 PBS 중 0.1% 카제인으로 차단하고 5 x 200 μl의 PBS/0.5% Tween-20으로 다시 세척하였다. 샘플 및 표준물(둘 모두 PBS 중 0.1% 카제인에서 희석됨)을 첨가한 후, 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 5 x 200 μL의 PBS/0.5% Tween-20으로 세척하고, PBS 중 0.1% 카제인 중의 SULFO-TAG™ 접합 검출 항체(AT8)를 첨가하고 600 rpm에서 진탕하면서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 세척(5 x 200 μL의 PBS/0.5% Tween-20) 후, 150 μL의 2 x 버퍼 T(MSD)를 첨가하고 MSD 이미저로 플레이트를 판독하였다. 원시 신호를 사후 AD 뇌(PHF)로부터의 사르코실 불용성 제제의 16 희석으로 구성된 표준 곡선에 대해 정규화하고 임의 단위(AU) PHF로 표시하였다. GraphPad 프리즘 소프트웨어를 사용하여 통계 분석(다중 시험을 위한 Bonferroni 보정을 사용한 ANOVA)을 수행하였다. P-값 < 0.05를 유의하게 상이한 것으로 간주하였다.
검토
수용체 매개 트랜스사이토시스를 기반으로 하는 최적화된 뇌 전달 플랫폼을 달성하기 위해 pH 의존적 방식으로 다양한 친화도로 인간 트랜스페린 수용체(huTfR)에 특이적으로 결합하는 mAb를 생성하였다. 결합 친화도와 트랜스사이토시스 효율 사이의 관계는 평형 해리 상수, KD에 초점을 맞춘 수많은 간행물에서 광범위하게 다루어졌다. KD가 중요한 척도이지만, 놀랍게도 본 발명에서 트랜스사이토시스에 대한 결합 동역학 ka 및 kd의 임계성이 입증되었다. 본 발명자들은 전달된 치료 mAb의 효율적인 트랜스사이토시스 및 약력학적 활성을 위해 온 속도 및 오프 속도 모두 최적화될 필요가 있음을 발견하였다. 결과에 따르면, 최적의 트랜스사이토시스는 예를 들어 ka ≥ 105 M-1 s-1 및 중성 kd = 2×10-3 초-1일 때 발생한다. 이론에 구애 없이, 온-속도와 오프-속도 사이의 상호작용은 분극 세포에서 단백질 수송을 담당하는 다양한 세포내 소포를 통한 효율적인 세포간 수송을 보장하는 데 중요하다고 가정된다.
사이노몰거스 원숭이에게 트리포드 mAb를 투여하면 대조군 mAb에 비해 뇌 농도가 6-12배 향상된다는 것이 입증되었다. 산성 FcRn 결합이 증가하면 말초 청소율이 감소하고 뇌 농도가 향상되었다. 정상적인 생리학적 조건에서, FcRn 매개 항체 유출은 뇌에서 원치 않는 염증과 면역 반응을 피함으로써 뇌 항상성을 유지하는 데 중요할 수 있다(Schlachetzki, Zhu et al.2002, Roopenian and Akilesh 2007). 증거가 많다는 것은 항체의 FcRn 매개 유출에 대한 강력한 역할을 시사하지만, 이 제거 메커니즘에 대해서는 여전히 약간의 논쟁이 있다(Garg and Balthasar 2009, Abuqayyas and Balthasar 2013). 본 발명자들은 FcRn에 대한 결합 친화도 증가가 말초 및 뇌 농도 모두에 긍정적인 영향을 미친다는 것을 발견했으며, 이는 이 시스템에서 어떠한 강화된 유출도 중요하지 않음을 시사한다. 트리포드 mAb를 사용한 사이노몰거스 원숭이에서 용량 반응 실험은 이 종에서 30 mg/kg에서 발생하는 수송 메커니즘의 포화도를 입증하였다. 광범위한 반복 투여, 용량 반응 특성 분석이 또한 사이노몰거스에서 완료되었으며 인간 용량을 예측하고 특정 치료 적용을 위한 이 플랫폼의 유용성에 크게 도움이 될 것이다.
망상적혈구 고갈은 TfR 결합 항체에 대한 알려진 안전성 문제이다. 실제로 급성 및 거의 완전한 망상적혈구 고갈이 효과기 기능 적격 mAb로 관찰될 수 있다는 것이 발명자들에 의해 관찰되었다. 효과기 기능의 감소를 포함하여{Couch, 2013 #589} 분자 구조를 통한{Weber, 2018 #590) 이러한 고갈을 피하기 위한 다양한 접근 방식이 설명되었다. 본 발명자들은 말초 효과기 기능을 입체적으로 약화시킬 수 있는 것으로 기술된 것과 매우 유사한 구조를 활용했지만, 효과기 기능 적격 mAb로 강력한 망상적혈구 고갈을 관찰하였다.
Fc 돌연변이유발의 명백한 단점은 치료 mAb로부터 효과기 기능이 제거된다는 것이다. 베타-아밀로이드 및 타우와 같은 뇌의 많은 치료 표적에 대해 ADP는 효능에 중요하다고 믿어진다. 이전 작업에서는 TfR을 포함한 재순환 수용체가 세관 분류에서 제외될 수 있고 다가 카고 결합에 의해 리소좀으로 전환될 수 있음을 입증하였다(Marsh, 1995, J　Cell Biol　(1995) 129 (6): 1509-1522; Weflen, 2013 Mol Biol Cell. 2013 Aug 1; 24(15): 2398-24050). 본 발명자들은 이러한 다가 카고의 내인성 전환이 ADP의 대체, 비고전적, 비 FcγR 메커니즘으로 사용될 수 있음을 입증하였다. ADP는 분해를 위해 엔도리소좀 시스템을 통해 리소좀으로 수송되는 타우 응집체와 함께 소교세포에서 유사하게 수송된다. 설명된 비고전적 ADP는 ADP가 효능을 위해 필요하지만 고전적 ADP가 안전성에 유해한 다양한 치료 적용에 활용될 수 있다.
데이터는 잠재적으로 FcγR과 TfR 간의 결합 및 내재화의 고유한 차이로 인해 비고전적 ADP가 고전적 ADP보다 더 효율적임을 나타낸다. FcγR 매개 내재화에는 mAb에 의한 수용체 클러스터링이 필요한 반면, TfR은 mAb 결합과 무관하게 빠르게 내재화되고 재순환된다. 두 번째 잠재적인 설명은 대식세포 및 소교세포 고갈이다(Zent, 2017 FEBS J.　2017 Apr; 284(7):1021-1039). 대식세포 소진은 대식세포가 표적에 노출된 시간에 따라 달라지는 것으로 보이며(Church, VanDerMeid et al. 2016, Clin Exp Immunol.　2016 Jan;183(1):90-101) (Mukundan, 2009, Nat Med.　2009 Nov;15(11):1266-72), 이는 시간이 지남에 따라 고전적인 ADP가 지연된다는 우리의 관찰과 일치한다. 대식세포 고갈에 대한 관찰이 시험관 내 및 환자에서 이루어졌으며, 이 고갈 표현형이 효과기 기능이 있는 mAb의 치료 효능에 영향을 미칠 수 있다고 제시한다. 비고전적 ADP는 FcγR에 결합하여 소교세포를 활성화하지 않고 ADP를 매개함으로써 이러한 고갈 표현형을 피하는 효능 이점을 제공한다.
비고전적 ADP의 또 다른 장점은 소교세포 활성화를 피함으로써 ADP가 자극없이 전염증성 사이토카인의 생성을 일으킨다는 것이다. 뇌의 질환, 특히 이미 만성 신경염증으로 고통받는 환자의 신경염증 증가와 관련하여 효과기 기능 적격 mAb를 사용하는 것의 안전성에 대한 논쟁이 남아 있다({Heneka, 2015 #591}에서 검토됨). 또한, 염증 증가의 내포뿐만 아니라 논쟁 중인 잠재적으로 이미 고갈된 소교세포에 관여하거나 이를 추가로 활성화하는 능력으로 신경변성 질환의 발병기전에서 염증이 하는 역할에 대한 관심이 증가하고 있다. 예를 들어, 뉴런에 대한 고전적인 ADP의 독성 영향이 입증되었고 효과기 기능 적격 mAb가 안전성 위험을 제기할 수 있다는 가설이 세워졌다{Lee, 2016 #592}. 여기에 설명된 비고전적인 ADP 메커니즘은 소교세포를 활성화하거나 전염증성 사이토카인의 방출을 자극하지 않고 Tau의 효율적인 제거를 강화함으로써 잠재적인 신경염증 부담을 피한다. 결론적으로, 강력한 뇌 전달 플랫폼이 약동학, 약력학 및 안전성에 대해 특성화되어 임상 시험에 진출하는 데 필요한 강력한 전임상 특성화를 확립하게 되었다.
scFv 뇌 셔틀로 포맷되고 원형 항-BACE(베타-세크레타제) 길항제 mAb에 융합된 경우, huTfR을 발현하는 형질전환 마우스의 i.v. 투여 후 항-BACE mAb 단독에 비해 뇌 농도의 4-10배 개선이 관찰되었다. 베타-아밀로이드의 용량 의존적 감소가 검출되면서 강한 PK:PD 관계도 관찰되었다. 최고 성능의 뇌 셔틀은 경쟁 분자보다 뇌 전달을 향상시켜 뇌 셔틀과 huTfR 간의 최적화된 결합 상호 작용을 통해 동급 최고의 전달을 달성하였다.
최적화된 뇌 셔틀을 Tau 결합 mAb인 PT1B844에 융합하였다. PT1B844에 융합된 뇌 셔틀은 사이노몰거스 원숭이에 i.v. 투여된 경우 뇌 농도를 6-16배 향상시키는 것으로 입증되었다. 마우스 데이터와 유사하게, 뇌 농도의 향상은 문헌에 보고된 최고의 뇌 셔틀을 능가하였다. 우수한 뇌 PK 외에도, 뇌 셔틀은 Fc 매개 효과기 기능을 감소시키고 경쟁 업체에서 보고한 바와 같이 사이노몰거스에서 빠른 망상적혈구 고갈을 유도하지 않도록 설계되었다. 중요한 것은, 뇌 셔틀이 PT1B844 단독보다 Tau의 소교세포 흡수를 매개하는 데 더 효율적이기 때문에 Fc 기능의 손실이 치료적 Tau mAb의 효과에 영향을 미치지 않는다는 것이다.
본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 광범위한 본 발명의 개념을 벗어나지 않고 전술한 실시양태에 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시양태에 제한되지 않고 뒤따르는 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내에서 변경을 포함하도록 의도된 것으로 이해하여야 한다.
Figure pct00028
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR BLOOD-BRAIN BARRIER DELIVERY <130> JBI6272WOPCT1 <150> US 63/006,998 <151> 2020-04-08 <150> US 63/036,020 <151> 2020-06-08 <160> 559 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 683 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Arg Leu Tyr Trp Ser Asp Leu 1 5 10 15 Gln Ala Met Phe Leu Gln Phe Leu Gly Glu Gly Arg Leu Glu Asp Thr 20 25 30 Ile Arg Gln Thr Ser Leu Arg Glu Arg Val Ala Gly Ser Ala Gly Met 35 40 45 Ala Ala Leu Thr Gln Asp Ile Arg Ala Ala Leu Ser Arg Gln Lys Leu 50 55 60 Asp His Val Trp Thr Asp Thr His Tyr Val Gly Leu Gln Phe Pro Asp 65 70 75 80 Pro Ala His Pro Asn Thr Leu His Trp Val Asp Glu Ala Gly Lys Val 85 90 95 Gly Glu Gln Leu Pro Leu Glu Asp Pro Asp Val Tyr Cys Pro Tyr Ser 100 105 110 Ala Ile Gly Asn Val Thr Gly Glu Leu Val Tyr Ala His Tyr Gly Arg 115 120 125 Pro Glu Asp Leu Gln Asp Leu Arg Ala Arg Gly Val Asp Pro Val Gly 130 135 140 Arg Leu Leu Leu Val Arg Val Gly Val Ile Ser Phe Ala Gln Lys Val 145 150 155 160 Thr Asn Ala Gln Asp Phe Gly Ala Gln Gly Val Leu Ile Tyr Pro Glu 165 170 175 Pro Ala Asp Phe Ser Gln Asp Pro Pro Lys Pro Ser Leu Ser Ser Gln 180 185 190 Gln Ala Val Tyr Gly His Val His Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr Thr 195 200 205 Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn Gln Thr Gln Phe Pro Pro Val Ala Ser 210 215 220 Ser Gly Leu Pro Ser Ile Pro Ala Gln Pro Ile Ser Ala Asp Ile Ala 225 230 235 240 Ser Arg Leu Leu Arg Lys Leu Lys Gly Pro Val Ala Pro Gln Glu Trp 245 250 255 Gln Gly Ser Leu Leu Gly Ser Pro Tyr His Leu Gly Pro Gly Pro Arg 260 265 270 Leu Arg Leu Val Val Asn Asn His Arg Thr Ser Thr Pro Ile Asn Asn 275 280 285 Ile Phe Gly Cys Ile Glu Gly Arg Ser Glu Pro Asp His Tyr Val Val 290 295 300 Ile Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala Ala Lys Ser Ala 305 310 315 320 Val Gly Thr Ala Ile Leu Leu Glu Leu Val Arg Thr Phe Ser Ser Met 325 330 335 Val Ser Asn Gly Phe Arg Pro Arg Arg Ser Leu Leu Phe Ile Ser Trp 340 345 350 Asp Gly Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ser Thr Glu Trp Leu Glu Gly 355 360 365 Tyr Leu Ser Val Leu His Leu Lys Ala Val Val Tyr Val Ser Leu Asp 370 375 380 Asn Ala Val Leu Gly Asp Asp Lys Phe His Ala Lys Thr Ser Pro Leu 385 390 395 400 Leu Thr Ser Leu Ile Glu Ser Val Leu Lys Gln Val Asp Ser Pro Asn 405 410 415 His Ser Gly Gln Thr Leu Tyr Glu Gln Val Val Phe Thr Asn Pro Ser 420 425 430 Trp Asp Ala Glu Val Ile Arg Pro Leu Pro Met Asp Ser Ser Ala Tyr 435 440 445 Ser Phe Thr Ala Phe Val Gly Val Pro Ala Val Glu Phe Ser Phe Met 450 455 460 Glu Asp Asp Gln Ala Tyr Pro Phe Leu His Thr Lys Glu Asp Thr Tyr 465 470 475 480 Glu Asn Leu His Lys Val Leu Gln Gly Arg Leu Pro Ala Val Ala Gln 485 490 495 Ala Val Ala Gln Leu Ala Gly Gln Leu Leu Ile Arg Leu Ser His Asp 500 505 510 Arg Leu Leu Pro Leu Asp Phe Gly Arg Tyr Gly Asp Val Val Leu Arg 515 520 525 His Ile Gly Asn Leu Asn Glu Phe Ser Gly Asp Leu Lys Ala Arg Gly 530 535 540 Leu Thr Leu Gln Trp Val Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Tyr Ile Arg Ala 545 550 555 560 Ala Glu Lys Leu Arg Gln Glu Ile Tyr Ser Ser Glu Glu Arg Asp Glu 565 570 575 Arg Leu Thr Arg Met Tyr Asn Val Arg Ile Met Arg Val Glu Phe Tyr 580 585 590 Phe Leu Ser Gln Tyr Val Ser Pro Ala Asp Ser Pro Phe Arg His Ile 595 600 605 Phe Met Gly Arg Gly Asp His Thr Leu Gly Ala Leu Leu Asp His Leu 610 615 620 Arg Leu Leu Arg Ser Asn Ser Ser Gly Thr Pro Gly Ala Thr Ser Ser 625 630 635 640 Thr Gly Phe Gln Glu Ser Arg Phe Arg Arg Gln Leu Ala Leu Leu Thr 645 650 655 Trp Thr Leu Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser Gly Asp Val Trp Asn 660 665 670 Ile Asp Asn Asn Phe His His His His His His 675 680 <210> 2 <211> 656 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 2 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Pro Arg Leu Tyr Trp Asp Asp 1 5 10 15 Leu Lys Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Thr Thr Asp Phe Thr Ser 20 25 30 Thr Ile Lys Leu Leu Asn Glu Asn Leu Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly 35 40 45 Ser Gln Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Phe Arg 50 55 60 Glu Phe Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile 65 70 75 80 Gln Val Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn 85 90 95 Gly Gly Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr 100 105 110 Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly 115 120 125 Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile 130 135 140 Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn 145 150 155 160 Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr 165 170 175 Lys Phe Pro Ile Val Lys Ala Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His 180 185 190 Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His 195 200 205 Thr Gln Phe Pro Pro Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val 210 215 220 Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu 225 230 235 240 Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val 245 250 255 Thr Ser Glu Asn Lys Ser Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys 260 265 270 Glu Thr Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu 275 280 285 Pro Asp His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro 290 295 300 Gly Ala Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala 305 310 315 320 Gln Met Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg 325 330 335 Ser Ile Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly 340 345 350 Ala Thr Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala 355 360 365 Phe Thr Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe 370 375 380 Lys Val Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Ile Glu Lys Thr Met 385 390 395 400 Gln Asp Val Lys His Pro Val Thr Gly Arg Ser Leu Tyr Gln Asp Ser 405 410 415 Asn Trp Ala Ser Lys Val Glu Lys Leu Thr Leu Asp Asn Ala Ala Phe 420 425 430 Pro Phe Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys 435 440 445 Glu Asp Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys 450 455 460 Glu Leu Val Glu Arg Ile Pro Glu Leu Asn Lys Val Ala Arg Ala Ala 465 470 475 480 Ala Glu Val Ala Gly Gln Phe Val Ile Lys Leu Thr His Asp Thr Glu 485 490 495 Leu Asn Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Leu Phe Leu 500 505 510 Arg Asp Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Val Lys Glu Met Gly Leu Ser 515 520 525 Leu Gln Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser 530 535 540 Arg Leu Thr Thr Asp Phe Arg Asn Ala Glu Lys Arg Asp Lys Phe Val 545 550 555 560 Met Lys Lys Leu Asn Asp Arg Val Met Arg Val Glu Tyr Tyr Phe Leu 565 570 575 Ser Pro Tyr Val Ser Pro Lys Glu Ser Pro Phe Arg His Val Phe Trp 580 585 590 Gly Ser Gly Ser His Thr Leu Ser Ala Leu Leu Glu Ser Leu Lys Leu 595 600 605 Arg Arg Gln Asn Asn Ser Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln 610 615 620 Leu Ala Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser 625 630 635 640 Gly Asp Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe His His His His His His 645 650 655 <210> 3 <211> 656 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <400> 3 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Val Pro Gln Leu Tyr Trp Asp Asp 1 5 10 15 Leu Lys Lys Met Leu Ser Glu Lys Leu Asp Thr Thr Asp Phe Thr Ser 20 25 30 Thr Ile Lys Leu Leu Asn Glu Asn Ser Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly 35 40 45 Ser Gln Lys Asp Glu Asn Leu Ala Trp Tyr Ile Glu Asn Gln Phe Arg 50 55 60 Glu Cys Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Glu His Phe Val Lys Ile 65 70 75 80 Gln Val Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Thr Ile Thr Gly Thr Asn 85 90 95 Ser Glu Phe Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr 100 105 110 Ser Gln Asn Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly 115 120 125 Thr Glu Lys Asp Phe Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Leu 130 135 140 Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn 145 150 155 160 Ala Glu Ser Ala Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Lys Thr 165 170 175 Lys Phe Pro Ile Val Asp Ala Asp Val Ser Phe Phe Gly His Ala His 180 185 190 Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His 195 200 205 Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val 210 215 220 Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Arg Leu Phe Glu Asn Met Glu 225 230 235 240 Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Ser Cys Arg Met Val 245 250 255 Thr Ser Gln Asn Lys Ser Val Lys Leu Ser Val Ser Asn Val Met Lys 260 265 270 Glu Ile Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu 275 280 285 Pro Asp Arg Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ser Trp Gly Pro 290 295 300 Gly Ala Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Glu Leu Ala 305 310 315 320 Gln Thr Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg 325 330 335 Ser Ile Val Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly 340 345 350 Ala Thr Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala 355 360 365 Phe Thr Phe Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe 370 375 380 Arg Val Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Ala Leu Ile Glu Lys Thr Met 385 390 395 400 Gln Glu Val Lys His Pro Val Thr Gly Leu Ser Leu Tyr Gln Asp Ser 405 410 415 Asn Trp Ala Ser Lys Val Glu Lys Leu Thr Phe Asp Asn Ala Ala Phe 420 425 430 Pro Phe Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys 435 440 445 Glu Asp Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys 450 455 460 Glu Leu Ile Glu Lys Ile Pro Gln Leu Asn Lys Val Ala Arg Ala Ala 465 470 475 480 Ala Glu Val Ala Gly Gln Phe Met Ile Lys Leu Thr His Asp Val Glu 485 490 495 Leu Asn Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Ser Phe Leu 500 505 510 Arg Asn Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Ile Arg Glu Met Gly Leu Ser 515 520 525 Leu Gln Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser 530 535 540 Arg Leu Thr Thr Asp Phe Lys Asn Ser Glu Lys Thr Asp Arg Phe Val 545 550 555 560 Met Lys Glu Leu Asn Asp Arg Val Met Lys Val Glu Tyr Tyr Phe Leu 565 570 575 Ser Pro Tyr Val Ser Pro Arg Glu Ser Pro Phe Arg His Ile Phe Trp 580 585 590 Gly Ser Gly Ser His Thr Leu Ser Ala Leu Leu Glu His Leu Lys Leu 595 600 605 Arg Lys Thr Asn Asn Arg Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln 610 615 620 Leu Ala Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser 625 630 635 640 Gly Asp Ile Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe His His His His His His 645 650 655 <210> 4 <211> 655 <212> PRT <213> Rattus rattus <400> 4 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ser Arg Leu Phe Trp Ala Asp 1 5 10 15 Leu Lys Thr Leu Leu Ser Glu Lys Leu Asn Ser Ile Glu Phe Thr Asp 20 25 30 Ile Ile Lys Gln Leu Ser Gln Asn Thr Tyr Thr Pro Arg Glu Ala Gly 35 40 45 Ser Gln Lys Asp Glu Asn Leu Ala Tyr Tyr Ile Glu Asn Leu Phe His 50 55 60 Asp Phe Lys Phe Ser Lys Val Trp Arg Asp Glu His Tyr Val Lys Ile 65 70 75 80 Gln Val Lys Asn Ser Val Ser Gln Asn Leu Val Thr Ile Asn Ser Gly 85 90 95 Ser Asn Ile Asp Pro Val Glu Ala Pro Glu Gly Tyr Val Ala Phe Ser 100 105 110 Lys Ala Gly Glu Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr 115 120 125 Lys Lys Asp Phe Glu Glu Leu Asn Tyr Ser Val Asn Gly Ser Leu Val 130 135 140 Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala 145 150 155 160 Gln Ser Phe Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Arg Asn Thr 165 170 175 Phe Pro Val Val Glu Ala Asp Leu Gln Phe Phe Gly His Ala His Leu 180 185 190 Gly Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr 195 200 205 Gln Phe Pro Pro Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Ser Ile Pro Val Gln 210 215 220 Thr Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Lys Asn Met Glu Gly 225 230 235 240 Asn Cys Pro Pro Ser Trp Asn Ile Asp Ser Ser Cys Lys Leu Glu Leu 245 250 255 Ser Gln Asn Gln Asn Val Lys Leu Thr Val Asn Asn Val Leu Lys Glu 260 265 270 Thr Arg Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Tyr Glu Glu Pro 275 280 285 Asp Arg Tyr Ile Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly 290 295 300 Val Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Gly Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln 305 310 315 320 Val Phe Ser Asp Met Ile Ser Lys Asp Gly Phe Arg Pro Ser Arg Ser 325 330 335 Ile Ile Phe Ala Ser Trp Thr Ala Gly Asp Tyr Gly Ala Val Gly Ala 340 345 350 Thr Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe 355 360 365 Thr Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Val Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys 370 375 380 Val Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Met Gly Lys Ile Met Gln 385 390 395 400 Asp Val Lys His Pro Ile Asp Gly Lys Tyr Leu Tyr Arg Asp Ser Asn 405 410 415 Trp Ile Ser Lys Ile Glu Glu Leu Ser Leu Asp Asn Ala Ala Phe Pro 420 425 430 Phe Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu 435 440 445 Asp Glu Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Lys Leu Asp Thr Tyr Glu Ile 450 455 460 Leu Ile Gln Lys Val Pro Gln Leu Asn Gln Met Val Arg Thr Ala Ala 465 470 475 480 Glu Val Ala Gly Gln Phe Ile Ile Lys Leu Thr His Asp Ile Glu Leu 485 490 495 Thr Leu Asp Tyr Glu Met Tyr Asn Ser Lys Leu Leu Ser Phe Met Lys 500 505 510 Asp Leu Asn Gln Phe Lys Ala Asp Ile Lys Asp Met Gly Leu Ser Leu 515 520 525 Gln Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Tyr Phe Arg Ala Thr Ser Arg 530 535 540 Leu Thr Thr Asp Phe His Asn Ala Glu Lys Thr Asn Arg Phe Val Met 545 550 555 560 Arg Glu Ile Asn Asp Arg Ile Met Lys Val Glu Tyr His Phe Leu Ser 565 570 575 Pro Tyr Val Ser Pro Arg Glu Ser Pro Phe Arg His Ile Phe Trp Gly 580 585 590 Ser Gly Ser His Thr Leu Ser Ala Leu Val Glu Asn Leu Arg Leu Arg 595 600 605 Gln Lys Asn Ile Thr Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln Leu 610 615 620 Ala Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Val Ala Asn Ala Leu Ser Gly 625 630 635 640 Asp Ile Trp Asn Ile Asp Asn Glu Phe His His His His His His 645 650 655 <210> 5 <211> 657 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ser Arg Leu Tyr Trp Ala Asp 1 5 10 15 Leu Lys Thr Leu Leu Ser Glu Lys Leu Asn Ser Ile Glu Phe Ala Asp 20 25 30 Thr Ile Lys Gln Leu Ser Gln Asn Thr Tyr Thr Pro Arg Glu Ala Gly 35 40 45 Ser Gln Lys Asp Glu Ser Leu Ala Tyr Tyr Ile Glu Asn Gln Phe His 50 55 60 Glu Phe Lys Phe Ser Lys Val Trp Arg Asp Glu His Tyr Val Lys Ile 65 70 75 80 Gln Val Lys Ser Ser Ile Gly Gln Asn Met Val Thr Ile Val Gln Ser 85 90 95 Asn Gly Asn Leu Asp Pro Val Glu Ser Pro Glu Gly Tyr Val Ala Phe 100 105 110 Ser Lys Pro Thr Glu Val Ser Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly 115 120 125 Thr Lys Lys Asp Phe Glu Glu Leu Ser Tyr Ser Val Asn Gly Ser Leu 130 135 140 Val Ile Val Arg Ala Gly Glu Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn 145 150 155 160 Ala Gln Ser Phe Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Lys Asn 165 170 175 Lys Phe Pro Val Val Glu Ala Asp Leu Ala Leu Phe Gly His Ala His 180 185 190 Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His 195 200 205 Thr Gln Phe Pro Pro Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val 210 215 220 Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Lys Met Glu 225 230 235 240 Gly Ser Cys Pro Ala Arg Trp Asn Ile Asp Ser Ser Cys Lys Leu Glu 245 250 255 Leu Ser Gln Asn Gln Asn Val Lys Leu Ile Val Lys Asn Val Leu Lys 260 265 270 Glu Arg Arg Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Tyr Glu Glu 275 280 285 Pro Asp Arg Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Leu Gly Ala 290 295 300 Gly Val Ala Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Gly Leu Leu Leu Lys Leu 305 310 315 320 Ala Gln Val Phe Ser Asp Met Ile Ser Lys Asp Gly Phe Arg Pro Ser 325 330 335 Arg Ser Ile Ile Phe Ala Ser Trp Thr Ala Gly Asp Phe Gly Ala Val 340 345 350 Gly Ala Thr Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys 355 360 365 Ala Phe Thr Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Val Val Leu Gly Thr Ser Asn 370 375 380 Phe Lys Val Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Met Gly Lys Ile 385 390 395 400 Met Gln Asp Val Lys His Pro Val Asp Gly Lys Ser Leu Tyr Arg Asp 405 410 415 Ser Asn Trp Ile Ser Lys Val Glu Lys Leu Ser Phe Asp Asn Ala Ala 420 425 430 Tyr Pro Phe Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe 435 440 445 Cys Glu Asp Ala Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Arg Leu Asp Thr Tyr 450 455 460 Glu Ala Leu Thr Gln Lys Val Pro Gln Leu Asn Gln Met Val Arg Thr 465 470 475 480 Ala Ala Glu Val Ala Gly Gln Leu Ile Ile Lys Leu Thr His Asp Val 485 490 495 Glu Leu Asn Leu Asp Tyr Glu Met Tyr Asn Ser Lys Leu Leu Ser Phe 500 505 510 Met Lys Asp Leu Asn Gln Phe Lys Thr Asp Ile Arg Asp Met Gly Leu 515 520 525 Ser Leu Gln Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Tyr Phe Arg Ala Thr 530 535 540 Ser Arg Leu Thr Thr Asp Phe His Asn Ala Glu Lys Thr Asn Arg Phe 545 550 555 560 Val Met Arg Glu Ile Asn Asp Arg Ile Met Lys Val Glu Tyr His Phe 565 570 575 Leu Ser Pro Tyr Val Ser Pro Arg Glu Ser Pro Phe Arg His Ile Phe 580 585 590 Trp Gly Ser Gly Ser His Thr Leu Ser Ala Leu Val Glu Asn Leu Lys 595 600 605 Leu Arg Gln Lys Asn Ile Thr Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn 610 615 620 Gln Leu Ala Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Val Ala Asn Ala Leu 625 630 635 640 Ser Gly Asp Ile Trp Asn Ile Asp Asn Glu Phe His His His His His 645 650 655 His <210> 6 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR1 (VHH) <400> 6 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr Trp Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Thr Arg 100 105 110 Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR1 HCDR1 <400> 7 Gly Leu Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR1 HCDR2 <400> 8 Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr Trp 1 5 <210> 9 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR1 HCDR3 <400> 9 Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Thr Arg 1 5 10 15 Ser Ser Asp Ser Leu Tyr 20 <210> 10 <211> 584 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB434 HC1 <400> 10 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Leu Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Lys Arg Glu Phe Val Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr 500 505 510 Trp Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr 545 550 555 560 Ser Ser Gly Trp Tyr Thr Arg Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln 565 570 575 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 580 <210> 11 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB434 LC <400> 11 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 12 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB434 HC2 <400> 12 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 13 <211> 584 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB978 HC1 <400> 13 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Leu Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Lys Arg Glu Phe Val Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr 500 505 510 Trp Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr 545 550 555 560 Ser Ser Gly Trp Tyr Thr Arg Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln 565 570 575 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 580 <210> 14 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB978 LC <400> 14 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 15 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB978 HC2 <400> 15 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 16 <211> 582 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1009 HC1 <400> 16 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu 465 470 475 480 Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Lys Arg Glu Phe Val Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr Trp Arg 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 515 520 525 Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr Ser Ser 545 550 555 560 Gly Trp Tyr Thr Arg Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 565 570 575 Gln Val Thr Val Ser Ser 580 <210> 17 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1009 LC <400> 17 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 18 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1009 HC2 <400> 18 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 19 <211> 582 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1011 HC1 <400> 19 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu 465 470 475 480 Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Lys Arg Glu Phe Val Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr Trp Arg 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 515 520 525 Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr Ser Ser 545 550 555 560 Gly Trp Tyr Thr Arg Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 565 570 575 Gln Val Thr Val Ser Ser 580 <210> 20 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1011 LC <400> 20 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 21 <211> 420 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1011 HC2 <400> 21 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln 420 <210> 22 <211> 580 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1073 HC1 <400> 22 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 450 455 460 Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe 465 470 475 480 Ser Asn Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys Arg 485 490 495 Glu Phe Val Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr Trp Arg Tyr Ala 500 505 510 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 515 520 525 Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr Ala Ile 530 535 540 Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr Ser Ser Gly Trp 545 550 555 560 Tyr Thr Arg Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val 565 570 575 Thr Val Ser Ser 580 <210> 23 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1073 LC <400> 23 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 24 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1073 HC2 <400> 24 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 25 <211> 581 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1215 HC1 <400> 25 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 450 455 460 Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr 465 470 475 480 Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys 485 490 495 Arg Glu Phe Val Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr Trp Arg Tyr 500 505 510 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 515 520 525 Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr Ala 530 535 540 Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr Ser Ser Gly 545 550 555 560 Trp Tyr Thr Arg Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 565 570 575 Val Thr Val Ser Ser 580 <210> 26 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1215 LC <400> 26 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 27 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1215 HC2 <400> 27 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 28 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR2 (ScFV) <400> 28 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile Pro Val Ala Gly Ala Phe Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly 115 120 125 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Ile Val Leu 130 135 140 Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr 145 150 155 160 Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr Leu Ala Trp 165 170 175 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala 180 185 190 Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Thr Phe Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 <210> 29 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR2 HCDR1 <400> 29 Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ala Trp 1 5 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR2 HCDR2 <400> 30 Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly Gly Thr 1 5 <210> 31 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR2 HCDR3 <400> 31 Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile Pro Val Ala Gly Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR2 LCDR1 <400> 32 Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR2 LCDR2 <400> 33 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR2 LCDR3 <400> 34 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 35 <211> 703 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB501 HC1 <400> 35 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly 500 505 510 Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 515 520 525 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys 530 535 540 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile 545 550 555 560 Pro Val Ala Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr 565 570 575 Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser 580 585 590 Lys Ser Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu 595 600 605 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val 610 615 620 Ser Ser Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 625 630 635 640 Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp 645 650 655 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 660 665 670 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly 675 680 685 Ser Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 36 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB501 LC <400> 36 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 37 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB501 HC2 <400> 37 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 38 <211> 703 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB951 HC1 <400> 38 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly 500 505 510 Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 515 520 525 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys 530 535 540 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile 545 550 555 560 Pro Val Ala Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr 565 570 575 Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser 580 585 590 Lys Ser Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu 595 600 605 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val 610 615 620 Ser Ser Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 625 630 635 640 Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp 645 650 655 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 660 665 670 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly 675 680 685 Ser Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 39 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB951 LC <400> 39 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 40 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB951 HC2 <400> 40 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 41 <211> 703 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB979 HC1 <400> 41 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly 500 505 510 Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 515 520 525 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys 530 535 540 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile 545 550 555 560 Pro Val Ala Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr 565 570 575 Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser 580 585 590 Lys Ser Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu 595 600 605 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val 610 615 620 Ser Ser Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 625 630 635 640 Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp 645 650 655 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 660 665 670 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly 675 680 685 Ser Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 42 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB979 LC <400> 42 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 43 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB979 HC2 <400> 43 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 44 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1020 HC1 <400> 44 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Arg Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly Gly Thr 500 505 510 Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile Pro Val 545 550 555 560 Ala Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 595 600 605 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser 610 615 620 Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 625 630 635 640 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 645 650 655 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 660 665 670 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser 675 680 685 Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 45 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1020 LC <400> 45 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 46 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1020 HC2 <400> 46 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 47 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1018 HC1 <400> 47 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Arg Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly Gly Thr 500 505 510 Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile Pro Val 545 550 555 560 Ala Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 595 600 605 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser 610 615 620 Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 625 630 635 640 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 645 650 655 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 660 665 670 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser 675 680 685 Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 48 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1018 LC <400> 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 49 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1018 HC2 <400> 49 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 50 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1076 HC1 <400> 50 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 450 455 460 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 465 470 475 480 Arg Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 485 490 495 Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly Gly Thr Thr Asp 500 505 510 Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile Pro Val Ala Gly 545 550 555 560 Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu 580 585 590 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 595 600 605 Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr 610 615 620 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 625 630 635 640 Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 660 665 670 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Tyr 675 680 685 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 <210> 51 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1076 LC <400> 51 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 52 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1076 HC2 <400> 52 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 53 <211> 700 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1216 HC1 <400> 53 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 450 455 460 Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 465 470 475 480 Phe Arg Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 485 490 495 Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Lys Arg Lys Ile Asp Gly Gly Thr Thr 500 505 510 Asp Tyr Ala Ala Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp 515 520 525 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Ser Arg Ile Pro Val Ala 545 550 555 560 Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 575 Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 580 585 590 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 595 600 605 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 610 615 620 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 625 630 635 640 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 660 665 670 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 675 680 685 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 54 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1216 LC <400> 54 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 55 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1216 HC2 <400> 55 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 56 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR3 (scFv) <400> 56 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro 130 135 140 Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly 145 150 155 160 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu 165 170 175 Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala 195 200 205 Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 57 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR3 HCDR1 <400> 57 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp 1 5 10 <210> 58 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR3 HCDR2 <400> 58 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile 1 5 10 <210> 59 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR3 HCDR3 <400> 59 Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu Asn Val 1 5 10 <210> 60 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR3 LCDR1 <400> 60 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 1 5 <210> 61 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR3 LCDR2 <400> 61 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 62 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR3 LCDR3 <400> 62 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 63 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB509 HC1 <400> 63 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr 500 505 510 Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp 545 550 555 560 Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln 580 585 590 Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys 595 600 605 Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 610 615 620 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile 625 630 635 640 Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr 660 665 670 Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser 675 680 685 Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 64 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB509 LC <400> 64 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 65 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB509 HC2 <400> 65 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 66 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB946 HC1 <400> 66 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr 500 505 510 Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp 545 550 555 560 Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln 580 585 590 Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys 595 600 605 Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 610 615 620 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile 625 630 635 640 Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr 660 665 670 Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser 675 680 685 Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 67 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB946 LC <400> 67 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 68 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB946 HC2 <400> 68 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 69 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB974 HC1 <400> 69 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr 500 505 510 Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp 545 550 555 560 Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln 580 585 590 Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys 595 600 605 Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 610 615 620 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile 625 630 635 640 Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr 660 665 670 Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser 675 680 685 Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 70 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB974 LC <400> 70 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 71 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB974 HC2 <400> 71 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 72 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1023 HC1 <400> 72 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 515 520 525 Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu 545 550 555 560 Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Val 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr 595 600 605 Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp 625 630 635 640 Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 645 650 655 Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 73 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1023 LC <400> 73 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 74 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1023 HC2 <400> 74 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 75 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1021 HC1 <400> 75 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala 515 520 525 Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu 545 550 555 560 Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Val 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr 595 600 605 Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp 625 630 635 640 Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 645 650 655 Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 76 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1021 LC <400> 76 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 77 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1021 HC2 <400> 77 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 78 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1079 HC1 <400> 78 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 450 455 460 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe 465 470 475 480 Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 485 490 495 Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala 500 505 510 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 515 520 525 Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 530 535 540 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu Asn Val 545 550 555 560 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys 565 570 575 Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Val Leu Thr 580 585 590 Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser 595 600 605 Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr 610 615 620 Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn 625 630 635 640 Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly 645 650 655 Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala 660 665 670 Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 79 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1079 LC <400> 79 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 80 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1079 HC2 <400> 80 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 81 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1217 HC1 <400> 81 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 450 455 460 Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr 465 470 475 480 Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 485 490 495 Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr 500 505 510 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 515 520 525 Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu Asn 545 550 555 560 Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly 565 570 575 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Val Leu 580 585 590 Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile 595 600 605 Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn 625 630 635 640 Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 645 650 655 Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 675 680 685 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 690 695 <210> 82 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1217 LC <400> 82 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 83 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1217 HC2 <400> 83 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 84 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR4 (scFv) <400> 84 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asp 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Asp Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Val Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 85 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR4 HCDR1 <400> 85 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp 1 5 10 <210> 86 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR4 HCDR2 <400> 86 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn 1 5 10 <210> 87 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR4 HCDR3 <400> 87 Cys Ala Lys Glu Asp Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 88 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR4 LCDR1 <400> 88 His Lys Leu Gly Asp Lys Phe 1 5 <210> 89 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR4 LCDR2 <400> 89 Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 90 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR4 LCDR3 <400> 90 Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile 1 5 <210> 91 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB520 HC1 <400> 91 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser 500 505 510 Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Tyr Asp Ser Ser Gly 545 550 555 560 Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val 675 680 685 Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 92 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB520 LC <400> 92 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 93 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB520 HC2 <400> 93 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 94 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB975 HC1 <400> 94 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser 500 505 510 Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Tyr Asp Ser Ser Gly 545 550 555 560 Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val 675 680 685 Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 95 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB975 LC <400> 95 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 96 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB975 HC2 <400> 96 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 97 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1026 HC1 <400> 97 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr 545 550 555 560 Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 580 585 590 Gly Gly Ser Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 595 600 605 Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp 610 615 620 Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu 625 630 635 640 Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 645 650 655 Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 660 665 670 Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser 675 680 685 Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 98 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1026 LC <400> 98 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 99 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1026 HC2 <400> 99 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 100 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1024 HC1 <400> 100 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr 545 550 555 560 Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 580 585 590 Gly Gly Ser Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 595 600 605 Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp 610 615 620 Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu 625 630 635 640 Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 645 650 655 Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 660 665 670 Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser 675 680 685 Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 101 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1024 LC <400> 101 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 102 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1024 HC2 <400> 102 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 103 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1082 HC1 <400> 103 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 450 455 460 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 465 470 475 480 Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 485 490 495 Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn Tyr Ala 500 505 510 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 515 520 525 Thr Leu Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 530 535 540 Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Ser 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly 580 585 590 Ser Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val 675 680 685 Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 104 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1082 LC <400> 104 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 105 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1082 HC2 <400> 105 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 106 <211> 696 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1218 HC1 <400> 106 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 450 455 460 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 465 470 475 480 Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 485 490 495 Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Asn Tyr 500 505 510 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 515 520 525 Asn Thr Leu Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro 545 550 555 560 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr 580 585 590 Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala 595 600 605 Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp 625 630 635 640 Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly 675 680 685 Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 107 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1218 LC <400> 107 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 108 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1218 HC2 <400> 108 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 109 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR5 (scFv) <400> 109 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Ser Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 115 120 125 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala 130 135 140 Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser 145 150 155 160 Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser 180 185 190 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser 195 200 205 Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ser Ser Tyr Arg Asp Ser Asn Asn Phe Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 110 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR5 HCDR1 <400> 110 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp Ala Met His Trp 1 5 10 <210> 111 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR5 HCDR2 <400> 111 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr 1 5 10 <210> 112 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR5 HCDR3 <400> 112 Cys Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 113 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR5 LCDR1 <400> 113 Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe 1 5 <210> 114 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR5 LCDR2 <400> 114 Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 115 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR5 LCDR3 <400> 115 Ser Tyr Arg Asp Ser Asn Asn Phe Asp Val Leu 1 5 10 <210> 116 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB534 HC1 <400> 116 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn 500 505 510 Lys Tyr Ser Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr 595 600 605 Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val 610 615 620 Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser 625 630 635 640 Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Asp Ser Asn Asn Phe 675 680 685 Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 117 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB534 LC <400> 117 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 118 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB534 HC2 <400> 118 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 119 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB945 HC1 <400> 119 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn 500 505 510 Lys Tyr Ser Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr 595 600 605 Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val 610 615 620 Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser 625 630 635 640 Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Asp Ser Asn Asn Phe 675 680 685 Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 120 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB945 LC <400> 120 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 121 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB945 HC2 <400> 121 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 122 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB973 HC1 <400> 122 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn 500 505 510 Lys Tyr Ser Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr 595 600 605 Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val 610 615 620 Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser 625 630 635 640 Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Asp Ser Asn Asn Phe 675 680 685 Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 123 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB973 LC <400> 123 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 124 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB973 HC2 <400> 124 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 125 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1035 HC1 <400> 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val 450 455 460 Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Asp Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr 500 505 510 Ser Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe Asp Tyr 545 550 555 560 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys 565 570 575 Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala Leu Thr 580 585 590 Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser 595 600 605 Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser Glu Val 625 630 635 640 Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Asp Ser Asn Asn Phe Asp Val 675 680 685 Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 126 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1035 LC <400> 126 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 127 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1035 HC2 <400> 127 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 128 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1033 HC1 <400> 128 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val 450 455 460 Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Asp Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr 500 505 510 Ser Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe Asp Tyr 545 550 555 560 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys 565 570 575 Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala Leu Thr 580 585 590 Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser 595 600 605 Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser Glu Val 625 630 635 640 Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Asp Ser Asn Asn Phe Asp Val 675 680 685 Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 129 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1033 LC <400> 129 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 130 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1033 HC2 <400> 130 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 131 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1219 HC1 <400> 131 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val 450 455 460 Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 465 470 475 480 Phe Ser Ser Asp Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 485 490 495 Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Ser 500 505 510 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 515 520 525 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe Asp Tyr Trp 545 550 555 560 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 565 570 575 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala Leu Thr Gln 580 585 590 Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys 595 600 605 Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr 610 615 620 Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser Glu Val Ser 625 630 635 640 Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly 645 650 655 Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala 660 665 670 Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Asp Ser Asn Asn Phe Asp Val Leu 675 680 685 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 132 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1219 LC <400> 132 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 133 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1219 HC2 <400> 133 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 134 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR6 (scFv) <400> 134 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Ala Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Val Cys Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Ala Ile Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 135 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR6 HCDR1 <400> 135 Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Val Met Asn Trp 1 5 10 <210> 136 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR6 HCDR2 <400> 136 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr 1 5 <210> 137 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR6 HCDR3 <400> 137 Cys Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 138 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR6 LCDR1 <400> 138 Lys Leu Gly Asp Lys Phe Val 1 5 <210> 139 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR6 LCDR2 <400> 139 Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 140 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR6 LCDR3 <400> 140 Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val Val 1 5 <210> 141 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB537 HC1 <400> 141 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr 500 505 510 Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly 545 550 555 560 Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Val Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Ala Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 142 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB537 LC <400> 142 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 143 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB537 HC2 <400> 143 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 144 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB989 HC1 <400> 144 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr 500 505 510 Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly 545 550 555 560 Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Val Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Ala Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 145 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB989 LC <400> 145 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 146 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB989 HC2 <400> 146 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 147 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB977 HC1 <400> 147 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr 500 505 510 Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly 545 550 555 560 Tyr Tyr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Val Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Ala Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 148 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB977 LC <400> 148 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 149 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB977 HC2 <400> 149 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 150 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1038 HC1 <400> 150 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Asn Asn Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr 500 505 510 Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly Tyr Tyr 545 550 555 560 Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr 595 600 605 Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Val Cys 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Ala Ile Tyr Gln 625 630 635 640 Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 151 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1038 LC <400> 151 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 152 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1038 HC2 <400> 152 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 <210> 153 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1036 HC1 <400> 153 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Asn Asn Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr 500 505 510 Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly Tyr Tyr 545 550 555 560 Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr 595 600 605 Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Val Cys 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Ala Ile Tyr Gln 625 630 635 640 Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 154 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1036 LC <400> 154 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 155 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1036 HC2 <400> 155 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 156 <211> 695 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1085 HC1 <400> 156 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 450 455 460 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 465 470 475 480 Asn Asn Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 485 490 495 Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Thr 500 505 510 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 515 520 525 Thr Leu Tyr Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile 530 535 540 Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser 595 600 605 Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Val Cys Trp Tyr 610 615 620 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Ala Ile Tyr Gln Asp Ser 625 630 635 640 Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly 645 650 655 Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala 660 665 670 Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val Val Phe Gly Gly 675 680 685 Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 157 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1085 LC <400> 157 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 158 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1085 HC2 <400> 158 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 159 <211> 696 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1220 HC1 <400> 159 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 450 455 460 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 465 470 475 480 Phe Asn Asn Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 485 490 495 Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr 500 505 510 Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 515 520 525 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 530 535 540 Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Asp Asp Asp Ser Thr Gly Tyr Tyr Pro 545 550 555 560 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr 580 585 590 Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala 595 600 605 Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Val Cys Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Ala Ile Tyr Gln Asp 625 630 635 640 Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Thr Val Val Phe Gly 675 680 685 Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 160 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1220 LC <400> 160 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 161 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1220 HC2 <400> 161 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 162 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR7 <400> 162 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 163 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR7 HCDR1 <400> 163 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp 1 5 10 <210> 164 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR7 HCDR2 <400> 164 Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr 1 5 <210> 165 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR7 HCDR3 <400> 165 Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 166 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR7 LCDR1 <400> 166 Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala 1 5 <210> 167 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR7 LCDR2 <400> 167 Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 168 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR7 LCDR3 <400> 168 Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val 1 5 <210> 169 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB543 HC1 <400> 169 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His 500 505 510 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly 545 550 555 560 Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr 610 615 620 Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 170 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB543 LC <400> 170 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 171 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB543 HC2 <400> 171 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 172 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1112 HC1 <400> 172 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His 500 505 510 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly 545 550 555 560 Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr 610 615 620 Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 173 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1112 LC <400> 173 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 174 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1112 HC2 <400> 174 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 175 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB969 HC1 <400> 175 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His 500 505 510 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly 545 550 555 560 Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr 610 615 620 Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 176 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB969 LC <400> 176 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 177 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB969 HC2 <400> 177 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 178 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1048 HC1 <400> 178 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn 545 550 555 560 Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr 595 600 605 Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln 625 630 635 640 Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 179 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1048 LC <400> 179 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 180 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1048 HC2 <400> 180 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 181 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1046 HC1 <400> 181 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn 545 550 555 560 Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr 595 600 605 Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln 625 630 635 640 Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 182 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1046 LC <400> 182 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 183 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1046 HC2 <400> 183 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 184 <211> 695 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1088 HC1 <400> 184 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 450 455 460 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe Thr Phe 465 470 475 480 Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 485 490 495 Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala 500 505 510 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 515 520 525 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 530 535 540 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn Pro Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser 595 600 605 Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys Trp Tyr 610 615 620 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Ser 625 630 635 640 Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly 645 650 655 Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala 660 665 670 Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe Gly Gly 675 680 685 Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 185 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1088 LC <400> 185 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 186 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1088 HC2 <400> 186 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 187 <211> 696 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1221 HC1 <400> 187 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 450 455 460 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe Thr 465 470 475 480 Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 485 490 495 Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr Tyr 500 505 510 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys 515 520 525 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn Pro 545 550 555 560 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Thr 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr 580 585 590 Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala 595 600 605 Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp 625 630 635 640 Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe Gly 675 680 685 Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 188 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1221 LC <400> 188 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 189 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1221 HC2 <400> 189 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 190 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR8 <400> 190 Gln Leu Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Gly 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys 115 120 125 Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Ser Glu Leu Thr 130 135 140 Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr 145 150 155 160 Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Ala Lys Asn Asn Arg 180 185 190 Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr 195 200 205 Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220 Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Met Val Phe Gly Gly 225 230 235 240 Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 245 <210> 191 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR8 HCDR1 <400> 191 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr 1 5 10 <210> 192 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR8 HCDR2 <400> 192 Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr 1 5 <210> 193 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR8 HCDR3 <400> 193 Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro 1 5 10 15 <210> 194 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR8 LCDR1 <400> 194 Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr 1 5 <210> 195 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR8 LCDR2 <400> 195 Ala Lys Asn Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 196 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR8 LCDR3 <400> 196 Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Met Val 1 5 10 <210> 197 <211> 702 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB556 HC1 <400> 197 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Leu Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 465 470 475 480 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln 485 490 495 Pro Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly 500 505 510 Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val 515 520 525 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala 530 535 540 Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly 545 550 555 560 Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val 565 570 575 Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 580 585 590 Ser Thr Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu 595 600 605 Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr 610 615 620 Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val 625 630 635 640 Ile Tyr Ala Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 645 650 655 Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln 660 665 670 Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly 675 680 685 Asn His Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 198 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB556 LC <400> 198 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 199 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB556 HC2 <400> 199 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 200 <211> 702 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB993 HC1 <400> 200 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Leu Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 465 470 475 480 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln 485 490 495 Pro Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly 500 505 510 Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val 515 520 525 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala 530 535 540 Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly 545 550 555 560 Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val 565 570 575 Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 580 585 590 Ser Thr Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu 595 600 605 Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr 610 615 620 Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val 625 630 635 640 Ile Tyr Ala Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 645 650 655 Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln 660 665 670 Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly 675 680 685 Asn His Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 201 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB993 LC <400> 201 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 202 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB993 HC2 <400> 202 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 203 <211> 702 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB983 HC1 <400> 203 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Leu Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 465 470 475 480 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln 485 490 495 Pro Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly 500 505 510 Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val 515 520 525 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala 530 535 540 Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly 545 550 555 560 Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val 565 570 575 Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 580 585 590 Ser Thr Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu 595 600 605 Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr 610 615 620 Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val 625 630 635 640 Ile Tyr Ala Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 645 650 655 Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln 660 665 670 Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly 675 680 685 Asn His Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 204 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB983 LC <400> 204 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 205 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB983 HC2 <400> 205 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 206 <211> 700 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1051 HC1 <400> 206 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Leu Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 450 455 460 Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly 465 470 475 480 Ser Ile Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Gly Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr 500 505 510 Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr 515 520 525 Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly Ser Tyr 545 550 555 560 Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser 565 570 575 Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 580 585 590 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 595 600 605 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 610 615 620 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His 675 680 685 Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 207 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1051 LC <400> 207 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 208 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1051 HC2 <400> 208 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 209 <211> 700 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1049 HC1 <400> 209 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Leu Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 450 455 460 Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly 465 470 475 480 Ser Ile Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Gly Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr 500 505 510 Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr 515 520 525 Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly Ser Tyr 545 550 555 560 Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser 565 570 575 Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 580 585 590 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 595 600 605 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 610 615 620 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His 675 680 685 Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 210 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1049 LC <400> 210 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 211 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1049 HC2 <400> 211 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 212 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1091 HC1 <400> 212 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Gln Leu Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 450 455 460 Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile 465 470 475 480 Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Gly Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr 500 505 510 Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys 515 520 525 Asn Gln Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly Ser Tyr Gly Trp 545 550 555 560 Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser Gly Thr 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Ser 580 585 590 Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val 595 600 605 Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Ala Lys 625 630 635 640 Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Met Val 675 680 685 Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 213 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1091 LC <400> 213 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 214 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1091 HC2 <400> 214 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 215 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1222 HC1 <400> 215 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Gln Leu Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val 450 455 460 Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser 465 470 475 480 Ile Ser Ser Thr Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly 485 490 495 Lys Gly Leu Gly Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr 500 505 510 Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser 515 520 525 Lys Asn Gln Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Asp Trp Tyr Gly Gly Ser Tyr Gly 545 550 555 560 Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr 595 600 605 Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Ala 625 630 635 640 Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Met 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val 690 695 <210> 216 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1222 LC <400> 216 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 217 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1222 HC2 <400> 217 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 218 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR9 <400> 218 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser Phe Asp Phe Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser 115 120 125 Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro 130 135 140 Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser 145 150 155 160 Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser 180 185 190 Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Thr Val Leu <210> 219 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR9 HCDR1 <400> 219 Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr 1 5 <210> 220 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR9 HCDR2 <400> 220 Phe Ile His Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 221 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR9 HCDR3 <400> 221 Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 222 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR9 LCDR1 <400> 222 Lys Leu Gly Asp Lys Phe 1 5 <210> 223 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR9 LCDR2 <400> 223 Gln Asp Arg Lys Arg Pro 1 5 <210> 224 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR9 LCDR3 <400> 224 Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile 1 5 <210> 225 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB557 HC1 <400> 225 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala 450 455 460 Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr 465 470 475 480 Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr 500 505 510 Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr 515 520 525 Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe 545 550 555 560 Tyr Ser Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 575 Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 580 585 590 Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 595 600 605 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala 610 615 620 Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 625 630 635 640 Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile 675 680 685 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 226 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB557 LC <400> 226 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 227 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB557 HC2 <400> 227 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 228 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB970 HC1 <400> 228 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala 450 455 460 Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr 465 470 475 480 Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr 500 505 510 Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr 515 520 525 Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe 545 550 555 560 Tyr Ser Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 575 Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 580 585 590 Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 595 600 605 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala 610 615 620 Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 625 630 635 640 Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile 675 680 685 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 229 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB970 LC <400> 229 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 230 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB970 HC2 <400> 230 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 231 <211> 696 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1055 HC1 <400> 231 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu 450 455 460 Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly 465 470 475 480 Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr 500 505 510 Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys 515 520 525 Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser 545 550 555 560 Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr 580 585 590 Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala 595 600 605 Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp 625 630 635 640 Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly 675 680 685 Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 232 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1055 LC <400> 232 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 233 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1055 HC2 <400> 233 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 234 <211> 696 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1053 HC1 <400> 234 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu 450 455 460 Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly 465 470 475 480 Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr 500 505 510 Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys 515 520 525 Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser 545 550 555 560 Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr 580 585 590 Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala 595 600 605 Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp 625 630 635 640 Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly 675 680 685 Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 235 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1053 LC <400> 235 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 236 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1053 HC2 <400> 236 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 237 <211> 694 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1094 HC1 <400> 237 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys 450 455 460 Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe 465 470 475 480 Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu 485 490 495 Glu Trp Ile Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro 500 505 510 Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln 515 520 525 Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr 530 535 540 Phe Cys Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser Phe Asp 545 550 555 560 Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly 565 570 575 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Val 580 585 590 Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile 595 600 605 Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Gln 610 615 620 Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys 625 630 635 640 Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn 645 650 655 Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp 660 665 670 Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly 675 680 685 Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 <210> 238 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1094 LC <400> 238 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 239 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1094 HC2 <400> 239 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 240 <211> 695 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1223 HC1 <400> 240 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu 450 455 460 Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser 465 470 475 480 Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 485 490 495 Leu Glu Trp Ile Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn 500 505 510 Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn 515 520 525 Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val 530 535 540 Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser Phe 545 550 555 560 Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu 580 585 590 Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser 595 600 605 Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp Tyr 610 615 620 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg 625 630 635 640 Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly 645 650 655 Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala 660 665 670 Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly 675 680 685 Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 241 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1223 LC <400> 241 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 242 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1223 HC2 <400> 242 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 243 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR10 <400> 243 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Tyr Lys Gly Arg Gly His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr 180 185 190 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 244 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR10 HCDR1 <400> 244 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp 1 5 <210> 245 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR10 HCDR2 <400> 245 Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr 1 5 <210> 246 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR10 HCDR3 <400> 246 Ala Arg Met Tyr Lys Gly Arg Gly His Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 247 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR10 LCDR1 <400> 247 Gln Ser Val Ser Lys Ala 1 5 <210> 248 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR10 LCDR2 <400> 248 Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 249 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR10 LCDR3 <400> 249 Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 250 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB354 HC1 <400> 250 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 450 455 460 Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr 500 505 510 Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 515 520 525 Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 530 535 540 Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Tyr Lys Gly Arg Gly His 545 550 555 560 Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu 580 585 590 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 595 600 605 Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu 610 615 620 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 660 665 670 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr 675 680 685 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 251 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB354 LC <400> 251 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 252 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB354 HC2 <400> 252 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 253 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB932 HC1 <400> 253 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 450 455 460 Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr 500 505 510 Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 515 520 525 Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 530 535 540 Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Tyr Lys Gly Arg Gly His 545 550 555 560 Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu 580 585 590 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 595 600 605 Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu 610 615 620 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 660 665 670 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr 675 680 685 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 254 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB932 LC <400> 254 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 255 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB932 HC2 <400> 255 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 256 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB383 HC1 <400> 256 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 450 455 460 Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr 500 505 510 Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 515 520 525 Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 530 535 540 Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Tyr Lys Gly Arg Gly His 545 550 555 560 Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu 580 585 590 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 595 600 605 Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu 610 615 620 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 660 665 670 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr 675 680 685 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 257 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB383 LC <400> 257 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 258 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB383 HC2 <400> 258 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 259 <211> 695 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1224 HC1 <400> 259 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly 435 440 445 Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 450 455 460 Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser 465 470 475 480 Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly 485 490 495 Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr 500 505 510 Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile 515 520 525 Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala 530 535 540 Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Tyr Lys Gly Arg Gly His Leu Phe Asp 545 550 555 560 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly 565 570 575 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Ile Val Leu 580 585 590 Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr 595 600 605 Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu Ala Trp Tyr 610 615 620 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser 625 630 635 640 Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 645 650 655 Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala 660 665 670 Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 675 680 685 Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 260 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1224 LC <400> 260 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 261 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1224 HC2 <400> 261 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 262 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 11 (svFc) <400> 262 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Tyr Lys Gly His Gly His Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr 180 185 190 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 263 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 11 HCDR1 <400> 263 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp 1 5 <210> 264 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 11 HCDR2 <400> 264 Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr 1 5 <210> 265 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 11 HCDR3 <400> 265 Ala Arg Met Tyr Lys Gly His Gly His Leu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 266 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 11 LCDR1 <400> 266 Gln Ser Val Ser Lys Ala 1 5 <210> 267 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 11 LCDR2 <400> 267 Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 268 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 11 LCDR3 <400> 268 Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 269 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB368 HC1 <400> 269 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 450 455 460 Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr 500 505 510 Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 515 520 525 Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 530 535 540 Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Tyr Lys Gly His Gly His 545 550 555 560 Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu 580 585 590 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 595 600 605 Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu 610 615 620 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 660 665 670 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr 675 680 685 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 270 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB368 LC <400> 270 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 271 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB368 HC2 <400> 271 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 272 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB934 HC1 <400> 272 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 450 455 460 Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr 500 505 510 Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 515 520 525 Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 530 535 540 Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Tyr Lys Gly His Gly His 545 550 555 560 Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu 580 585 590 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 595 600 605 Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu 610 615 620 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 660 665 670 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr 675 680 685 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 273 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB934 LC <400> 273 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 274 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB934 HC2 <400> 274 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 275 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB426 HC1 <400> 275 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 450 455 460 Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr 500 505 510 Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 515 520 525 Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 530 535 540 Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Tyr Lys Gly His Gly His 545 550 555 560 Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu 580 585 590 Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 595 600 605 Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Lys Ala Leu 610 615 620 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 660 665 670 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Ala Pro Tyr Thr 675 680 685 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 276 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB426 LC <400> 276 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 277 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB426 HC2 <400> 277 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 278 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 12 <400> 278 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser Phe Asp Phe Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser 115 120 125 Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro 130 135 140 Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser 145 150 155 160 Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser 180 185 190 Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Thr Val Leu <210> 279 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 12 HCDR1 <400> 279 Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr 1 5 <210> 280 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 12 HCDR2 <400> 280 Phe Ile His Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 281 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 12 HCDR3 <400> 281 Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 282 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 12 LCDR1 <400> 282 Lys Leu Gly Asp Lys Phe 1 5 <210> 283 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 12 LCDR2 <400> 283 Gln Asp Arg Lys Arg Pro 1 5 <210> 284 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 12 LCDR3 <400> 284 Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile 1 5 <210> 285 <211> 696 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1136 HC1 <400> 285 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu 450 455 460 Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly 465 470 475 480 Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr 500 505 510 Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys 515 520 525 Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser 545 550 555 560 Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr 580 585 590 Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala 595 600 605 Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Ser Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp 625 630 635 640 Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly 675 680 685 Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 286 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1136 LC <400> 286 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 287 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1136 HC2 <400> 287 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 288 <211> 696 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1134 HC1 <400> 288 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu 450 455 460 Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly 465 470 475 480 Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Phe Ile His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr 500 505 510 Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys 515 520 525 Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 530 535 540 Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ser Met Asp Ser Ser Gly Phe Tyr Ser 545 550 555 560 Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr 565 570 575 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr 580 585 590 Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala 595 600 605 Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Ser Trp 610 615 620 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp 625 630 635 640 Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser 645 650 655 Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu 660 665 670 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly 675 680 685 Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 289 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1134 LC <400> 289 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 290 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1134 HC2 <400> 290 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 291 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 13 <400> 291 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 292 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 13 HCDR1 <400> 292 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp 1 5 10 <210> 293 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 13 HCDR2 <400> 293 Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr 1 5 <210> 294 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 13 HCDR3 <400> 294 Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 295 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 13 LCDR1 <400> 295 Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala 1 5 <210> 296 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 13 LCDR2 <400> 296 Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 297 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 13 LCDR3 <400> 297 Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val 1 5 <210> 298 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1133 HC1 <400> 298 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn 545 550 555 560 Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr 595 600 605 Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln 625 630 635 640 Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 299 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1133 LC <400> 299 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 300 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1133 HC2 <400> 300 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 301 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1131 HC1 <400> 301 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 435 440 445 Gly Ala Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 450 455 460 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe 465 470 475 480 Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 485 490 495 Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr 500 505 510 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser 515 520 525 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 530 535 540 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn 545 550 555 560 Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr 595 600 605 Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln 625 630 635 640 Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 660 665 670 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 302 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1131 LC <400> 302 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 303 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1131 HC2 <400> 303 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 304 <211> 695 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1166 HC1 <400> 304 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ala 435 440 445 Gly Gly Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 450 455 460 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe Thr Phe 465 470 475 480 Ser Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 485 490 495 Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly His Thr Tyr Tyr Ala 500 505 510 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 515 520 525 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 530 535 540 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asn Pro Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser 595 600 605 Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser Trp Tyr 610 615 620 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Ser 625 630 635 640 Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly 645 650 655 Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala 660 665 670 Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe Gly Gly 675 680 685 Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 305 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1166 LC <400> 305 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Arg Ala Lys Thr Tyr Leu Thr Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 306 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB1166 HC2 <400> 306 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Val Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Tyr Arg Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 307 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB456 HC1 <400> 307 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 308 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB456 LC <400> 308 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ile Leu Trp Pro Pro 85 90 95 Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 309 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB456 HC2 <400> 309 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser His Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Ile Pro Gly Ile Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Gly Met Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 310 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B844 HC <400> 310 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 311 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B844 & PT1B916 LC <400> 311 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 312 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker 1 <400> 312 Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 313 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker 2 <400> 313 Gly Gly Ala Gly Gly Ala 1 5 <210> 314 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker 3 <400> 314 Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 1 5 10 15 <210> 315 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B916 HC <400> 315 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Val Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg 245 250 255 Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 316 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 14 <400> 316 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr Trp Arg Cys Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Thr Arg 100 105 110 Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 317 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 14 HCDR1 <400> 317 Gly Leu Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 1 5 <210> 318 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 14 HCDR2 <400> 318 Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr Trp 1 5 <210> 319 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 14 HCDR3 <400> 319 Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Thr Arg 1 5 10 15 Ser Ser Asp Ser Leu Tyr 20 <210> 320 <211> 584 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB432 HC1 <400> 320 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Leu Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Lys Arg Glu Phe Val Ala His Ile Gly Gly Ser Gly Gly Thr 500 505 510 Trp Arg Cys Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Gln Arg Ala Gly Ser Tyr 545 550 555 560 Ser Ser Gly Trp Tyr Thr Arg Ser Ser Asp Ser Leu Tyr Trp Gly Gln 565 570 575 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 580 <210> 321 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB432 LC <400> 321 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 322 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB432 HC2 <400> 322 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 323 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 15 <400> 323 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala His Ile Asn Gly Asp Gly Lys Phe Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Trp Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Met Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Ser Asp Gln Arg Ala Gly Ser Leu Ser Ser Gly Trp Tyr Ser Arg Arg 100 105 110 Ser Tyr Asp Thr Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 324 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 15 HCDR1 <400> 324 Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr Val 1 5 <210> 325 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 15 HCDR2 <400> 325 Ile Asn Gly Asp Gly Lys Phe 1 5 <210> 326 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 15 HCDR3 <400> 326 Ala Ser Asp Gln Arg Ala Gly Ser Leu Ser Ser Gly Trp Tyr Ser Arg 1 5 10 15 Arg Ser Tyr Asp Thr Leu Tyr 20 <210> 327 <211> 584 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB435 HC1 <400> 327 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala His Ile Asn Gly Asp Gly Lys Phe 500 505 510 Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Trp Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 515 520 525 Ala Asn Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp 530 535 540 Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ser Asp Gln Arg Ala Gly Ser Leu Ser 545 550 555 560 Ser Gly Trp Tyr Ser Arg Arg Ser Tyr Asp Thr Leu Tyr Trp Gly Gln 565 570 575 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 580 <210> 328 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB435 LC <400> 328 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 329 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB435 HC2 <400> 329 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 330 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TFR 16 <400> 330 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Gln Ile Ser Trp Ser Gly Arg Trp Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Met Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Ser Asp Gln Arg Pro Gly Thr Leu Ser Ser Gly Trp Tyr Ser Arg Ser 100 105 110 Ser Asp Thr Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Lys Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 331 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 16 HCDR1 <400> 331 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 332 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 16 HCDR2 <400> 332 Ile Ser Trp Ser Gly Arg Trp 1 5 <210> 333 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 16 HCDR3 <400> 333 Val Ser Asp Gln Arg Pro Gly Thr Leu Ser Ser Gly Trp Tyr Ser Arg 1 5 10 15 Ser Ser Asp Thr Leu Tyr 20 <210> 334 <211> 583 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB436 HC1 <400> 334 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Gln Ile Ser Trp Ser Gly Arg Trp 500 505 510 Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 515 520 525 Ala Asn Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp 530 535 540 Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val Ser Asp Gln Arg Pro Gly Thr Leu Ser 545 550 555 560 Ser Gly Trp Tyr Ser Arg Ser Ser Asp Thr Leu Tyr Trp Gly Gln Gly 565 570 575 Thr Lys Val Thr Val Ser Ser 580 <210> 335 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB436 LC <400> 335 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 336 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB436 HC2 <400> 336 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 337 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 17 <400> 337 Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Val Arg Ile Ser Ser Ala Asn 20 25 30 Val Val Gly Trp Tyr Arg Glu Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Gln Ser Ile Ser Gly Gly Asp Pro Tyr Tyr Leu Asn Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 85 90 95 Tyr Trp Asn Glu Gly Ile Arg Tyr Gly Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 338 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 17 HCDR1 <400> 338 Val Arg Ile Ser Ser Ala Asn Val Val 1 5 <210> 339 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 17 HCDR2 <400> 339 Ser Ile Ser Gly Gly Asp Pro 1 5 <210> 340 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 17 HCDR3 <400> 340 Asn Tyr Trp Asn Glu Gly Ile Arg Tyr 1 5 <210> 341 <211> 570 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB439 HC1 <400> 341 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Val Arg Ile Ser Ser Ala Asn Val Val Gly Trp Tyr Arg Glu Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Gln Ser Ile Ser Gly Gly Asp Pro 500 505 510 Tyr Tyr Leu Asn Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 515 520 525 Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Tyr Trp Asn Glu Gly Ile Arg Tyr Gly 545 550 555 560 Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 565 570 <210> 342 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB439 LC <400> 342 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 343 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB439 HC2 <400> 343 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 344 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 18 <400> 344 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asn Asn Ile Gly Asn Ser Arg Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Gly Asn Trp Asp Arg Asp Thr Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys 145 150 155 160 Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Ile Tyr Leu Ala 165 170 175 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp 180 185 190 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp 210 215 220 Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe 225 230 235 240 Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 <210> 345 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 18 HCDR1 <400> 345 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp 1 5 <210> 346 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 18 HCDR2 <400> 346 Ile Asn Asn Ile Gly Asn Ser Arg 1 5 <210> 347 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 18 HCDR3 <400> 347 Ala Arg Ala Gly Asn Trp Asp Arg Asp Thr Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 348 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 18 LCDR1 <400> 348 Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Ile Tyr 1 5 10 <210> 349 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 18 LCDR2 <400> 349 Trp Ala Ser 1 <210> 350 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 18 LCDR3 <400> 350 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 351 <211> 704 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB459 HC1 <400> 351 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asn Asn Ile Gly Asn Ser 500 505 510 Arg Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Asn Trp Asp Arg Asp 545 550 555 560 Thr Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp 580 585 590 Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu 595 600 605 Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser 610 615 620 Asn Asn Lys Ile Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro 625 630 635 640 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro 645 650 655 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 660 665 670 Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 675 680 685 Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 352 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB459 LC <400> 352 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 353 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB459 HC2 <400> 353 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 354 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 19 <400> 354 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Thr Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Met Trp Lys Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 115 120 125 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser 130 135 140 Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 145 150 155 160 Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Asp Gly Asn Ile Phe Leu Asp Trp Tyr 165 170 175 Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Leu Ser 180 185 190 Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Met Gln Arg Ile Glu Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 245 <210> 355 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 19 HCDR1 <400> 355 Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser 1 5 <210> 356 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 19 HCDR2 <400> 356 Ile Ser Ser Ser Ser Thr Asn Ile 1 5 <210> 357 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 19 HCDR3 <400> 357 Ala Arg Asp Tyr Met Trp Lys Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 358 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 19 LCDR1 <400> 358 Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Asp Gly Asn Ile Phe 1 5 10 <210> 359 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 19 LCDR2 <400> 359 Thr Leu Ser 1 <210> 360 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 19 LCDR3 <400> 360 Met Gln Arg Ile Glu Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 361 <211> 702 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB464 HC1 <400> 361 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Thr Asn 500 505 510 Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Met Trp Lys Val Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Val 580 585 590 Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala 595 600 605 Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Asp Gly 610 615 620 Asn Ile Phe Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln 625 630 635 640 Leu Leu Ile Tyr Thr Leu Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg 645 650 655 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg 660 665 670 Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Arg Ile Glu 675 680 685 Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 362 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB464 LC <400> 362 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 363 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB464 HC2 <400> 363 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 364 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 20 <400> 364 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Thr Asn Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Tyr Met Trp Lys Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 115 120 125 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser 130 135 140 Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 145 150 155 160 Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Asp Gly Asn Ile Phe Leu Asp Trp Phe 165 170 175 Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser 180 185 190 Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Met Gln Arg Ile Glu Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 245 <210> 365 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 20 HCDR1 <400> 365 Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser 1 5 <210> 366 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 20 HCDR2 <400> 366 Ile Ser Ser Ser Ser Thr Asn Ile 1 5 <210> 367 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 20 HCDR3 <400> 367 Ala Arg Glu Tyr Met Trp Lys Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 368 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 20 LCDR1 <400> 368 Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Asp Gly Asn Ile Phe 1 5 10 <210> 369 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 20 LCDR2 <400> 369 Thr Val Ser 1 <210> 370 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 20 LCDR3 <400> 370 Met Gln Arg Ile Glu Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 371 <211> 702 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB467 HC1 <400> 371 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Thr Asn 500 505 510 Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Tyr Met Trp Lys Val Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Val 580 585 590 Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala 595 600 605 Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Asp Gly 610 615 620 Asn Ile Phe Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln 625 630 635 640 Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg 645 650 655 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg 660 665 670 Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Arg Ile Glu 675 680 685 Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 372 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB467 LC <400> 372 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 373 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB467 HC2 <400> 373 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 374 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 21 <400> 374 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 115 120 125 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr 130 135 140 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser 145 150 155 160 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 165 170 175 Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly 180 185 190 Ile Pro Asp Arg Val Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu 195 200 205 Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 210 215 220 Gln Tyr Asp Arg Ser Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 375 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 21 HCDR1 <400> 375 Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Asp 1 5 <210> 376 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 21 HCDR2 <400> 376 Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr 1 5 <210> 377 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 21 HCDR3 <400> 377 Ala Arg Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Gly Leu Asp Val 1 5 10 <210> 378 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 21 LCDR1 <400> 378 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 379 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 21 LCDR2 <400> 379 Gly Ala Ser 1 <210> 380 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 21 LCDR3 <400> 380 Gln Gln Tyr Asp Arg Ser Pro Ile Thr 1 5 <210> 381 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB476 HC1 <400> 381 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Thr 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Asp Thr Ala Gly Asp Thr 500 505 510 Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asp 515 520 525 Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Gly Leu 545 550 555 560 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Ile Val 580 585 590 Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala 595 600 605 Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly 625 630 635 640 Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Val Ser Gly Ser Gly 645 650 655 Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp 660 665 670 Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Arg Ser Pro Ile Thr Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 382 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB476 LC <400> 382 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 383 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB476 HC2 <400> 383 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 384 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 22 <400> 384 Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asn Asn His 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asn 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ile Ala Ala Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly His Thr Ala Ser Ile Ser Cys Arg 145 150 155 160 Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp 165 170 175 Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Phe Tyr Lys Val 180 185 190 Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val 210 215 220 Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Thr His Trp Pro Pro Thr Phe Gly 225 230 235 240 Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 245 <210> 385 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 22 HCDR1 <400> 385 Gly Leu Thr Phe Asn Asn His Asn 1 5 <210> 386 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 22 HCDR2 <400> 386 Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Lys 1 5 <210> 387 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 22 HCDR3 <400> 387 Ala Arg Asp Gly Ile Ala Ala Phe Asp Ala Phe Asp 1 5 10 <210> 388 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 22 LCDR1 <400> 388 Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Ile Thr Tyr 1 5 10 <210> 389 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 22 LCDR2 <400> 389 Lys Val Ser 1 <210> 390 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 22 LCDR3 <400> 390 Met Gln Gly Thr His Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 391 <211> 703 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB478 HC1 <400> 391 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Leu Thr Phe Asn Asn His Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr 500 505 510 Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Asn Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Ile Ala Ala Phe Asp 545 550 555 560 Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp 580 585 590 Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly His 595 600 605 Thr Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp 610 615 620 Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 625 630 635 640 Arg Arg Leu Phe Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp 645 650 655 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 660 665 670 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Thr 675 680 685 His Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 392 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB478 LC <400> 392 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 393 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB478 HC2 <400> 393 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 394 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 23 <400> 394 Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Arg Asp Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser 50 55 60 Leu Arg Thr Arg Leu Thr Ile Ser Gln Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe 85 90 95 Cys Ala Gly Ile Pro Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 115 120 125 Ser Thr Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Leu Ser Thr Ser 130 135 140 Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala 145 150 155 160 Thr Asn Val Val Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala 165 170 175 Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Ser Glu Val Pro Asp Arg Phe 180 185 190 Thr Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val 195 200 205 Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Val Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr 210 215 220 Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 225 230 235 <210> 395 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 23 HCDR1 <400> 395 Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser 1 5 10 <210> 396 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 23 HCDR2 <400> 396 Ile Asp Trp Arg Asp Asp Lys 1 5 <210> 397 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 23 HCDR3 <400> 397 Ala Gly Ile Pro Gly Tyr 1 5 <210> 398 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 23 LCDR1 <400> 398 Gln Asn Val Ala Thr Asn 1 5 <210> 399 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 23 LCDR2 <400> 399 Ser Ala Ser 1 <210> 400 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 23 LCDR3 <400> 400 Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 401 <211> 692 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB479 HC1 <400> 401 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro 450 455 460 Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser 465 470 475 480 Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Ser Val Ser Trp Val Arg Gln 485 490 495 Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Leu Ile Asp Trp Arg Asp 500 505 510 Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser Leu Arg Thr Arg Leu Thr Ile Ser Gln 515 520 525 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro 530 535 540 Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Ile Pro Gly Tyr Trp Gly 545 550 555 560 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser 565 570 575 Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 580 585 590 Gln Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys 595 600 605 Lys Ala Ser Gln Asn Val Ala Thr Asn Val Val Trp Tyr Gln Arg Lys 610 615 620 Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr 625 630 635 640 Ser Glu Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe 645 650 655 Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Val 660 665 670 Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 675 680 685 Leu Glu Ile Lys 690 <210> 402 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB479 LC <400> 402 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 403 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB479 HC2 <400> 403 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 404 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 24 <400> 404 Gln Val Leu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp His Gly Tyr Thr Lys Phe Ser Asp Ala Phe Asp Phe Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln 130 135 140 Ser Pro Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly Asp Ser Val Thr Ile Thr 145 150 155 160 Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Val Trp Phe Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Lys Asp Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Glu Ile Lys 245 <210> 405 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 24 HCDR1 <400> 405 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asp 1 5 <210> 406 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 24 HCDR2 <400> 406 Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Arg 1 5 <210> 407 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 24 HCDR3 <400> 407 Ala Arg Asp His Gly Tyr Thr Lys Phe Ser Asp Ala Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 408 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 24 LCDR1 <400> 408 Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 409 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 24 LCDR2 <400> 409 Ala Ala Ser 1 <210> 410 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 24 LCDR3 <400> 410 Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 411 <211> 700 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB482 HC1 <400> 411 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Leu Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn 500 505 510 Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp His Gly Tyr Thr Lys Phe 545 550 555 560 Ser Asp Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Met Ser Ala Ser Val 595 600 605 Gly Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn 610 615 620 Tyr Leu Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Asp Pro Lys Arg Leu 625 630 635 640 Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 660 665 670 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro 675 680 685 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 412 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB482 LC <400> 412 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 413 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB482 HC2 <400> 413 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 414 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 25 <400> 414 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ala Tyr 20 25 30 Tyr Trp Leu Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Ala Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Thr Met Ser Leu Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gln Glu Thr Asp Thr Thr Gly Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser 115 120 125 Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro 130 135 140 Pro Ser Val Ser Met Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser 145 150 155 160 Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Val Cys Trp Tyr Gln Lys Gln Pro 165 170 175 Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser 180 185 190 Gly Ile Pro Glu Arg Phe Thr Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Glu Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Thr Trp Asp Arg Ser Asp Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Thr Val Leu <210> 415 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 25 HCDR1 <400> 415 Gly Gly Ser Ile Ser Ala Tyr Tyr 1 5 <210> 416 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 25 HCDR2 <400> 416 Ile Tyr Ala Ser Gly Thr Thr 1 5 <210> 417 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 25 HCDR3 <400> 417 Ala Arg Gln Glu Thr Asp Thr Thr Gly Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 418 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 25 LCDR1 <400> 418 Lys Leu Gly Asp Lys Phe 1 5 <210> 419 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 25 LCDR2 <400> 419 Gln Asp Asn 1 <210> 420 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 25 LCDR3 <400> 420 Gln Thr Trp Asp Arg Ser Asp Ala Val 1 5 <210> 421 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB486 HC1 <400> 421 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 465 470 475 480 Gly Gly Ser Ile Ser Ala Tyr Tyr Trp Leu Trp Ile Arg Gln Pro Ala 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Ala Ser Gly Thr Thr 500 505 510 Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Ile Thr Met Ser Leu Asp Thr 515 520 525 Ser Arg Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Glu Thr Asp Thr Thr Gly Tyr 545 550 555 560 Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 565 570 575 Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 580 585 590 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Met Ser Pro Gly Gln 595 600 605 Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Val 610 615 620 Cys Trp Tyr Gln Lys Gln Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 625 630 635 640 Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Thr Gly Ser 645 650 655 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Glu Thr Gln Ala Met 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Asp Arg Ser Asp Ala Val 675 680 685 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 422 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB486 LC <400> 422 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 423 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB486 HC2 <400> 423 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 424 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 26 <400> 424 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Ser Asp Gly Ser Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Ser Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gln Arg Trp Leu Lys Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys 115 120 125 Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Leu Thr 130 135 140 Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 145 150 155 160 Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln 165 170 175 Gln Lys Gln Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Ala Ala Ser Thr 180 185 190 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 195 200 205 Glu Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ser 210 215 220 Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Val Glu Asn Lys 245 <210> 425 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 26 HCDR1 <400> 425 Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Trp 1 5 <210> 426 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 26 HCDR2 <400> 426 Ile Ser Ser Asp Gly Ser Ser Thr 1 5 <210> 427 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 26 HCDR3 <400> 427 Ala Arg Glu Gln Arg Trp Leu Lys Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 428 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 26 LCDR1 <400> 428 Gln Gly Ile Asn Ser Tyr 1 5 <210> 429 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 26 LCDR2 <400> 429 Ala Ala Ser 1 <210> 430 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 26 LCDR3 <400> 430 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 431 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB500 HC1 <400> 431 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Ser Ser Asp Gly Ser Ser 500 505 510 Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Ser Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gln Arg Trp Leu Lys Ser 545 550 555 560 Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 565 570 575 Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys 580 585 590 Ser Thr Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser 595 600 605 Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn 610 615 620 Ser Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ala Pro Lys Leu 625 630 635 640 Leu Ile His Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 645 650 655 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu 660 665 670 Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr 675 680 685 Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Asn Lys 690 695 700 <210> 432 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB500 LC <400> 432 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 433 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB500 HC2 <400> 433 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 434 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 27 <400> 434 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ala Phe Arg Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Thr Ser Thr Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Gly Ile Pro Ala Trp Asp Ala Phe Asp Leu Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 435 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 27 HCDR1 <400> 435 Ala Phe Arg Phe Ser Asn Phe Asn 1 5 <210> 436 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 27 HCDR2 <400> 436 Ile Thr Ser Thr Gly Thr Tyr Ile 1 5 <210> 437 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 27 HCDR3 <400> 437 Ala Arg Gln Gly Ile Pro Ala Trp Asp Ala Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 438 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 27 LCDR1 <400> 438 Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 439 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 27 LCDR2 <400> 439 Ala Ser Ser 1 <210> 440 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 27 LCDR3 <400> 440 Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 441 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB504 HC1 <400> 441 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Ala Phe Arg Phe Ser Asn Phe Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Thr Ser Thr Gly Thr Tyr 500 505 510 Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Gly Ile Pro Ala Trp Asp 545 550 555 560 Ala Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp 580 585 590 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly Asp 595 600 605 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu 610 615 620 Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 660 665 670 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 675 680 685 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 <210> 442 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB504 LC <400> 442 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 443 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB504 HC2 <400> 443 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 444 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 28 <400> 444 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Phe Phe Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 180 185 190 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Leu Gln His Asp Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 445 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 28 HCDR1 <400> 445 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn 1 5 <210> 446 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 28 HCDR2 <400> 446 Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile 1 5 <210> 447 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 28 HCDR3 <400> 447 Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu Asn Val 1 5 10 <210> 448 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 28 LCDR1 <400> 448 Gln Gly Ile Ser Asn Phe 1 5 <210> 449 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 28 LCDR2 <400> 449 Ala Ala Ser 1 <210> 450 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 28 LCDR3 <400> 450 Leu Gln His Asp Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 451 <211> 698 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB508 HC1 <400> 451 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr 500 505 510 Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp 545 550 555 560 Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Asp 580 585 590 Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly Asp 595 600 605 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Phe Phe 610 615 620 Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 625 630 635 640 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 660 665 670 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asp Ser Tyr Pro Leu Thr 675 680 685 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 690 695 <210> 452 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB508 LC <400> 452 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 453 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB508 HC2 <400> 453 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 454 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 29 <400> 454 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro 130 135 140 Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly 145 150 155 160 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu 165 170 175 Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala 195 200 205 Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 455 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 29 HCDR1 <400> 455 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn 1 5 <210> 456 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 29 HCDR2 <400> 456 Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile 1 5 <210> 457 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 29 HCDR3 <400> 457 Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp Ala Leu Asn Val 1 5 10 <210> 458 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 29 LCDR1 <400> 458 Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 1 5 <210> 459 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 29 LCDR2 <400> 459 Asp Asn Asn 1 <210> 460 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 29 LCDR3 <400> 460 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 461 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB509 HC1 <400> 461 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr 500 505 510 Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ile Ser Ala Tyr Asp 545 550 555 560 Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln 580 585 590 Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys 595 600 605 Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 610 615 620 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile 625 630 635 640 Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln Thr 660 665 670 Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser 675 680 685 Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 462 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB509 LC <400> 462 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 463 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB509 HC2 <400> 463 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 464 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 30 <400> 464 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Cys Ile 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Val Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asp Ser Asp Thr Ser Gly Tyr Asp Pro Phe Asp His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Ile Val Met Thr Gln 130 135 140 Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser 145 150 155 160 Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Lys Leu Glu Ile Lys 245 <210> 465 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 30 HCDR1 <400> 465 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr 1 5 <210> 466 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 30 HCDR2 <400> 466 Ile Ser Ser Ser Ser Val Thr Ile 1 5 <210> 467 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 30 HCDR3 <400> 467 Ala Arg Glu Asp Ser Asp Thr Ser Gly Tyr Asp Pro Phe Asp His 1 5 10 15 <210> 468 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 30 LCDR1 <400> 468 Gln Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> 469 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 30 LCDR2 <400> 469 Gly Ala Ser 1 <210> 470 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 30 LCDR3 <400> 470 Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 471 <211> 700 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB522 HC1 <400> 471 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Cys Ile Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Val Thr 500 505 510 Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Asp Ser Asp Thr Ser Gly 545 550 555 560 Tyr Asp Pro Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro 595 600 605 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser 610 615 620 Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 625 630 635 640 Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser 645 650 655 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 660 665 670 Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro 675 680 685 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 690 695 700 <210> 472 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB522 LC <400> 472 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 473 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB522 HC2 <400> 473 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 474 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 31 <400> 474 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr 20 25 30 Asp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Asn Ile Ile Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Tyr Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Ser Ser Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Ile Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Val Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 475 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 31 HCDR1 <400> 475 Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr Asp 1 5 <210> 476 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 31 HCDR2 <400> 476 Ile Asn Ser Gly Gly Asn Ile Ile 1 5 <210> 477 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 31 HCDR3 <400> 477 Ala Arg Leu Tyr Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Ser Ser Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 478 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 31 LCDR1 <400> 478 Lys Leu Gly Asp Lys Phe 1 5 <210> 479 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 31 LCDR2 <400> 479 Gln Asp Arg 1 <210> 480 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 31 LCDR3 <400> 480 Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val Ile 1 5 <210> 481 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB529 HC1 <400> 481 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr Asp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Asn Ser Gly Gly Asn Ile 500 505 510 Ile Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Ala Arg Leu Tyr Tyr Asp Thr Ser Gly 545 550 555 560 Tyr Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Gln Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Tyr Ser Ser Thr Val 675 680 685 Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 482 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB529 LC <400> 482 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 483 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB529 HC2 <400> 483 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 484 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 32 <400> 484 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Ala Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Gly Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Glu Asp Asp Thr Thr Gly Tyr His Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln 130 135 140 Ala Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Thr Cys Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly His Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Thr Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ile Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Ala Trp Asp Arg Thr Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 485 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 32 HCDR1 <400> 485 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 486 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 32 HCDR2 <400> 486 Ile Ser Ala Gly Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 487 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 32 HCDR3 <400> 487 Ala Lys Arg Glu Asp Asp Thr Thr Gly Tyr His Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 488 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 32 LCDR1 <400> 488 Lys Leu Gly Asp Lys Phe 1 5 <210> 489 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 32 LCDR2 <400> 489 Gln Asp Thr 1 <210> 490 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 32 LCDR3 <400> 490 Gln Ala Trp Asp Arg Thr Thr Val Val 1 5 <210> 491 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB530 HC1 <400> 491 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Ala Gly Gly Gly Ser 500 505 510 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Gly 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Lys Arg Glu Asp Asp Thr Thr Gly 545 550 555 560 Tyr His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Ala Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Thr Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ile Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Arg Thr Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 492 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB530 LC <400> 492 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 493 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB530 HC2 <400> 493 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 494 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 33 <400> 494 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Asp 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asn Trp Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile Tyr Phe Ser Gly Ser Thr Tyr Phe Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Lys Gly Ala Tyr Asp Tyr Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Val Val Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys 145 150 155 160 Gly Gly Asn Lys Ile Gly Ser Lys Ser Val His Trp Phe Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Ile Val Leu 245 <210> 495 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 33 HCDR1 <400> 495 Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp 1 5 10 <210> 496 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 33 HCDR2 <400> 496 Ile Tyr Phe Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 497 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 33 HCDR3 <400> 497 Ala Arg Lys Lys Gly Ala Tyr Asp Tyr Ala Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 498 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 33 LCDR1 <400> 498 Lys Ile Gly Ser Lys Ser 1 5 <210> 499 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 33 LCDR2 <400> 499 Asp Asp Ser 1 <210> 500 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 33 LCDR3 <400> 500 Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val 1 5 10 <210> 501 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB532 HC1 <400> 501 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Ser Asp Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro 485 490 495 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Phe Ser Gly Ser 500 505 510 Thr Tyr Phe Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp 515 520 525 Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Val 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Lys Gly Ala Tyr Asp Tyr 545 550 555 560 Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Lys Ile Gly Ser Lys Ser 610 615 620 Val His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val 625 630 635 640 Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala 660 665 670 Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp 675 680 685 His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ile Val Leu 690 695 700 <210> 502 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB532 LC <400> 502 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 503 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB532 HC2 <400> 503 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 504 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 34 <400> 504 Gln Leu Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Thr Asn Ser 20 25 30 Asn Phe Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Phe His Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Tyr Val Ala Ala Pro Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro 130 135 140 Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Lys Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly 145 150 155 160 Asp Asn Leu Gly Asn Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly 165 170 175 Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg Asn Arg Pro Ser Gly 180 185 190 Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu 195 200 205 Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln 210 215 220 Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 225 230 235 240 Val Leu <210> 505 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 34 HCDR1 <400> 505 Gly Asp Ser Ile Thr Asn Ser Asn Phe Tyr 1 5 10 <210> 506 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 34 HCDR2 <400> 506 Ile Phe His Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 507 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 34 HCDR3 <400> 507 Ala Arg Tyr Val Ala Ala Pro Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 508 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 34 LCDR1 <400> 508 Asn Leu Gly Asn Lys Phe 1 5 <210> 509 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 34 LCDR2 <400> 509 Gln Asp Arg 1 <210> 510 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 34 LCDR3 <400> 510 Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val 1 5 <210> 511 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB538 HC1 <400> 511 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Leu Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 465 470 475 480 Gly Asp Ser Ile Thr Asn Ser Asn Phe Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln 485 490 495 Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Phe His Gly Gly 500 505 510 Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val 515 520 525 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala 530 535 540 Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Val Ala Ala Pro Asp 545 550 555 560 Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Lys Thr 595 600 605 Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Leu Gly Asn Lys Phe Ala Cys 610 615 620 Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln 625 630 635 640 Asp Arg Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 660 665 670 Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 512 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB538 LC <400> 512 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 513 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB538 HC2 <400> 513 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 514 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 35 <400> 514 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Val Met Thr Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Thr Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Leu Asp Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Asp Pro Phe Asp Phe Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Gly Leu Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Asn Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Ala Trp Val Ser Ser Thr Ala Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 515 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 35 HCDR1 <400> 515 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val 1 5 <210> 516 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 35 HCDR2 <400> 516 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 517 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 35 HCDR3 <400> 517 Ala Lys Leu Asp Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Asp Pro Phe Asp Phe 1 5 10 15 <210> 518 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 35 LCDR1 <400> 518 Lys Leu Gly Asp Lys Phe 1 5 <210> 519 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 35 LCDR2 <400> 519 Gln Asp Asn 1 <210> 520 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 35 LCDR3 <400> 520 Gln Ala Trp Val Ser Ser Thr Ala Ile 1 5 <210> 521 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB539 HC1 <400> 521 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met Thr Trp Ala Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn 500 505 510 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Pro Thr Asn Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Leu Asp Tyr Asp Thr Ser Gly 545 550 555 560 Tyr Asp Pro Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly His Lys Leu Gly Asp Lys Phe 610 615 620 Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Val Ser Ser Thr Ala 675 680 685 Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 522 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB539 LC <400> 522 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 523 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB539 HC2 <400> 523 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 524 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 36 <400> 524 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 115 120 125 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala 130 135 140 Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser 145 150 155 160 Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro 165 170 175 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser 180 185 190 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser 195 200 205 Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 Ser Ser Tyr Thr Asp Ser Asn Asn Phe Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 525 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 36 HCDR1 <400> 525 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp Gly 1 5 <210> 526 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 36 HCDR2 <400> 526 Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 1 5 <210> 527 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 36 HCDR3 <400> 527 Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 528 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 36 LCDR1 <400> 528 Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe 1 5 <210> 529 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 36 LCDR2 <400> 529 Glu Val Ser 1 <210> 530 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 36 LCDR3 <400> 530 Ser Ser Tyr Thr Asp Ser Asn Asn Phe Asp Val Leu 1 5 10 <210> 531 <211> 701 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB540 HC1 <400> 531 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 450 455 460 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 465 470 475 480 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 485 490 495 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn 500 505 510 Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 515 520 525 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gln Trp Leu Ala Phe 545 550 555 560 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu 565 570 575 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln Ser Ala 580 585 590 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr 595 600 605 Ile Ser Cys Ser Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val 610 615 620 Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Ser 625 630 635 640 Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 645 650 655 Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Ala Glu 660 665 670 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Asp Ser Asn Asn Phe 675 680 685 Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 700 <210> 532 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB540 LC <400> 532 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 533 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB540 HC2 <400> 533 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 534 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 37 <400> 534 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Met Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Met Lys Met Tyr Tyr Asp Thr Thr Gly Tyr His Ser Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser 115 120 125 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Asp Leu Thr Gln 130 135 140 Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Asn Ile Thr Cys 145 150 155 160 Ser Gly Asp Arg Leu Gly Asp Arg Phe Gly Cys Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Thr Lys Arg Pro 180 185 190 Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Thr Trp Val Ala Thr Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 535 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 37 HCDR1 <400> 535 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp 1 5 <210> 536 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 37 HCDR2 <400> 536 Met Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr 1 5 <210> 537 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 37 HCDR3 <400> 537 Met Lys Met Tyr Tyr Asp Thr Thr Gly Tyr His Ser Phe Asp Ser 1 5 10 15 <210> 538 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 37 LCDR1 <400> 538 Arg Leu Gly Asp Arg Phe 1 5 <210> 539 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 37 LCDR2 <400> 539 Gln Asp Thr 1 <210> 540 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 37 LCDR3 <400> 540 Gln Thr Trp Val Ala Thr Thr Val Val 1 5 <210> 541 <211> 699 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB546 HC1 <400> 541 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 450 455 460 Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 465 470 475 480 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Thr 485 490 495 Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asp 500 505 510 Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp 515 520 525 Thr Ser Met Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Gly 530 535 540 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Met Lys Met Tyr Tyr Asp Thr Thr Gly 545 550 555 560 Tyr His Ser Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 565 570 575 Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 580 585 590 Thr Ser Tyr Asp Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly 595 600 605 Gln Thr Ala Asn Ile Thr Cys Ser Gly Asp Arg Leu Gly Asp Arg Phe 610 615 620 Gly Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile 625 630 635 640 Tyr Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly 645 650 655 Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala 660 665 670 Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Trp Val Ala Thr Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 542 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB546 LC <400> 542 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 543 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB546 HC2 <400> 543 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 544 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 38 <400> 544 Gln Leu Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser 20 25 30 Asn Tyr Tyr Trp Gly Leu Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Phe His Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Tyr Val Ala Ala Pro Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 115 120 125 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro 130 135 140 Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Lys Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly 145 150 155 160 Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly 165 170 175 Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly 180 185 190 Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu 195 200 205 Thr Ile Ser Gly Thr Gln Thr Met Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln 210 215 220 Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 225 230 235 240 Val Leu <210> 545 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 38 HCDR1 <400> 545 Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser Asn Tyr Tyr 1 5 10 <210> 546 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 38 HCDR2 <400> 546 Ile Phe His Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 547 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 38 HCDR3 <400> 547 Ala Arg Tyr Val Ala Ala Pro Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 548 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 38 LCDR1 <400> 548 Lys Leu Gly Asp Lys Phe 1 5 <210> 549 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 38 LCDR2 <400> 549 Gln Asp Arg 1 <210> 550 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TfR 38 LCDR3 <400> 550 Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val 1 5 <210> 551 <211> 697 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB547 HC1 <400> 551 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Leu Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro 450 455 460 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 465 470 475 480 Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser Asn Tyr Tyr Trp Gly Leu Ile Arg Gln 485 490 495 Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Phe His Gly Gly 500 505 510 Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val 515 520 525 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Arg Ser Val Thr Ala 530 535 540 Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Val Ala Ala Pro Asp 545 550 555 560 Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 565 570 575 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Ser 580 585 590 Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Lys Thr 595 600 605 Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Cys 610 615 620 Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln 625 630 635 640 Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 645 650 655 Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Thr Met Asp 660 665 670 Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Val Val Phe 675 680 685 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 690 695 <210> 552 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB547 LC <400> 552 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn 20 25 30 Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 553 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BBBB547 HC2 <400> 553 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 554 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B844 HCDR1 <400> 554 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 555 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B844 HCDR2 <400> 555 Ser Ile Ser Lys Gly Gly Asn Thr Tyr 1 5 <210> 556 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B844 HCDR3 <400> 556 Gly Trp Gly Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 557 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B844 LCDR1 <400> 557 Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Arg Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 558 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B844 LCDR2 <400> 558 Arg Ala Asn Arg Leu Leu Asp 1 5 <210> 559 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PT1B844 LCDR3 <400> 559 Gln Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr 1 5

Claims (26)

  1. 뇌에 제제 전달을 필요로 하는 대상의 뇌에 제제를 전달하기 위한 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 중성 pH에서 적어도 1 nM, 바람직하게는 1 내지 500 nM의 해리 상수 KD 및 산성 pH, 바람직하게는 pH 5에서 적어도 10-4 초-1, 바람직하게는 10-4 내지 10-1 초-1의 오프 속도 상수(off-rate constant) kd로 트랜스페린 수용체(TfR), 바람직하게는 인간 TfR1에 결합하는 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  2. 제1항에 있어서, 중성 pH에서 오프 속도 상수 kd가 2 x 10-2 내지 2 x 10-4 초-1, 바람직하게는 2.0 x 10-3　초-1인, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음을 포함하는 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
    (1) (i) 각각 서열 번호 292, 293, 294, 295, 296, 및 297;
    (ii) 각각 서열 번호 279, 280, 281, 282, 283 및 284;
    (iii) 각각 서열 번호 29, 30, 31, 32, 33 및 34;
    (iv) 각각 서열 번호 57, 58, 59, 60, 61 및 62;
    (v) 각각 서열 번호 85, 86, 87, 88, 89 및 90;
    (vi) 각각 서열 번호 110, 111, 112, 113, 114 및 115;
    (vii) 각각 서열 번호 135, 136, 137, 138, 139 및 140;
    (viii) 각각 서열 번호 191, 192, 193, 194, 195 및 196;
    (ix) 각각 서열 번호 244, 245, 246, 247, 248 및 249;
    (x) 각각 서열 번호 263, 264, 265, 266, 267 및 268;
    (xi) 각각 서열 번호 345, 346, 347, 348, 349 및 350;
    (xii) 각각 서열 번호 355, 356, 357, 358, 359 및 360;
    (xiii) 각각 서열 번호 365, 366, 367, 368, 369 및 370;
    (xiv) 각각 서열 번호 375, 376, 377, 378, 379 및 380;
    (xv) 각각 서열 번호 385, 386, 387, 388, 389 및 390;
    (xvi) 각각 서열 번호 395, 396, 377, 398, 399 및 400,;
    (xvii) 각각 서열 번호 405, 406, 407, 408, 409 및 410;
    (xviii) 각각 서열 번호 415, 416, 417, 418, 419 및 420;
    (xix) 각각 서열 번호 425, 426, 427, 428, 429 및 430;
    (xx) 각각 서열 번호 435, 436, 437, 438, 439 및 440;
    (xxi) 각각 서열 번호 445, 446, 447, 448, 449 및 450;
    (xxii) 각각 서열 번호 455, 456, 457, 458, 459 및 460;
    (xxiii) 각각 서열 번호 465, 466, 467, 468, 469 및 470;
    (xxiv) 각각 서열 번호 475, 476, 477, 478, 479 및 480;
    (xxv) 각각 서열 번호 485, 486, 487, 488, 489 및 490;
    (xxvi) 각각 서열 번호 495, 496, 497, 498, 499 및 500;
    (xxvii) 각각 서열 번호 505, 506, 507, 508, 509 및 510;
    (xxviii) 각각 서열 번호 515, 516, 517, 518, 519 및 520;
    (xxix) 각각 서열 번호 525, 526, 527, 528, 529 및 530;
    (xxx) 각각 서열 번호 535, 536, 537, 538, 539 및 540; 또는
    (xxxi) 각각 서열 번호 545, 546, 547, 548, 549 및 550;
    의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    (2) (i) 각각 서열 번호 7, 8 및 9;
    (ii) 각각 서열 번호 317, 318 및 319;
    (iii) 각각 서열 번호 324, 325 및 326;
    (iv) 각각 서열 번호 331, 332 및 333; 또는
    (v) 각각 서열 번호 338, 339 및 340;
    의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 상의 단일 가변 도메인(VHH).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 6, 316, 323, 330, 또는 337과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VHH 단편인 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 링커를 통해 경쇄 가변 영역에 공유 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하는 단일쇄 가변 단편(scFv)인 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 바람직하게는 상기 링커는 서열 번호 314의 아미노산 서열을 갖고, 더 바람직하게는 scFv는 서열 번호 278, 291, 28, 56, 84, 109, 134, 162, 190, 218, 243, 262, 344, 354, 364, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534 또는 544의 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항-TfR 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
  6. 치료제 또는 진단제에 커플링된 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 접합체로서, 바람직하게는 TfR에 결합하고 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항원 결합 단편을 포함하는 제1 항원 결합 영역, 및 뇌 표적, 예컨대 베타-세크레타제 1(BACE1), 아밀로이드 베타(Abeta), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 타우, 아포지단백질 E4(ApoE4), 알파-시누클레인, CD20, 헌팅틴, 프리온 단백질(PrP), 류신 풍부 반복 키나제 2(LRRK2), 파킨, 프레세닐린 1, 프레세닐린 2, 감마 세크레타제, 사멸 수용체 6(DR6), 아밀로이드 전구체 단백질(APP), p75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR) 및 카스파제 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 뇌 표적에 결합하는 제2 항원 결합 영역을 포함하는 다중-특이성 항체인 접합체.
  7. 뇌 표적, 예컨대 베타-세크레타제 1(BACE1), 아밀로이드 베타(Abeta), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 타우, 아포지단백질 E4(ApoE4), 알파-시누클레인, CD20, 헌팅틴, 프리온 단백질(PrP), 류신 풍부 반복 키나제 2(LRRK2), 파킨, 프레세닐린 1, 프레세닐린 2, 감마 세크레타제, 사멸 수용체 6(DR6), 아밀로이드 전구체 단백질(APP), p75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR) 및 카스파제 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 뇌 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 공유 연결된 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 융합 작제물.
  8. 제7항에 있어서, 항-TfR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 링커를 통해 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 2개의 중쇄 중 단 하나의 카복시 말단만에 공유적으로 연결되고, 바람직하게는 링커는 서열 번호 312 또는 서열 번호 313의 아미노산 서열을 갖는, 융합 작제물.
  9. 제8항에 있어서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 2개의 중쇄 각각은 야생형 CH3 도메인 폴리펩티드와 비교하여 하나 이상의 이종이합체 돌연변이, 예컨대 변형된 이종이합체 CH3 도메인, 또는 하나 이상의 노브 앤드 홀(knob and hole) 돌연변이를 포함하는, 융합 작제물.
  10. 제9항에 있어서, 이종이합체 돌연변이는 위치 T350, L351, F405, 및 Y407에서 아미노산 변형을 포함하는 제1 중쇄의 변형된 이종이합체 CH3 도메인, 및 위치 T350, T366, K392 및 T394에서 아미노산 변형을 포함하는 제2 중쇄의 변형된 이종이합체 CH3 도메인을 포함하고, 여기서 위치 T350에서의 아미노산 변형은 T350V, T350I, T350L 또는 T350M이고; 위치 L351에서의 아미노산 변형은 L351Y이고; 위치 F405에서의 아미노산 변형은 F405A, F405V, F405T 또는 F405S이고; 위치 Y407에서의 아미노산 변형은 Y407V, Y407A 또는 Y407I이고; 위치 T366에서의 아미노산 변형은 T366L, T366I, T366V 또는 T366M이고, 위치 K392에서의 아미노산 변형은 K392F, K392L 또는 K392M이고, 위치 T394에서의 아미노산 변형은 T394W이고, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스를 따르는, 융합 작제물.
  11. 제10항에 있어서, 제1 중쇄의 변형된 이종이합체 CH3 도메인은 돌연변이 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V를 포함하고, 제2 중쇄의 변형된 이종이합체 CH3 도메인은 돌연변이 T350V, T366L, K392L 및 T394W를 포함하는, 융합 작제물.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 신생아 Fc 수용체(RcRn)에 대한 융합체의 결합을 향상시키는 Fc 도메인 내의 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 바람직하게는 하나 이상의 돌연변이는 산성 pH에서 결합을 향상시키고, 더 바람직하게는 Fc는 M252Y/S254T/T256E(YTE) 돌연변이를 갖고, 여기서 아미노산 잔기 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스를 따르는, 융합 작제물.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 Fc 도메인 내의 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 바람직하게는 Fc는 위치 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331, 및 P329에서 하나 이상의 아미노산 변형, 예컨대 L234A, L235A 및 P331S의 1, 2 또는 3개의 돌연변이를 갖고, 여기서 아미노산 잔기의 번호는 Kabat에 기재된 EU 인덱스를 따르는, 융합 작제물.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 Tau에 결합하고 각각 서열 번호 554 내지 559의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 바람직하게는, 제2 항체는 서열 번호 310의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호 311의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체인, 융합 작제물.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) 서열 번호 301, 304, 307, 285, 288, 298, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 35, 38, 41, 44, 47, 50, 53, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 91, 94, 97, 100, 103, 106, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 141, 144, 147, 150, 153, 156, 159, 169, 172, 175, 178, 181, 184, 187, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 250, 252, 256, 259, 269, 272, 275, 320, 327, 334, 341, 351, 361, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 441, 451, 461 및 471로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
    (2) 각각 서열 번호 302, 305, 308, 286, 289, 299, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 92, 95, 98, 101, 104, 107, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 142, 145, 148, 151, 154, 157, 160, 170, 173, 176, 179, 182, 185, 188, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 251, 253, 257, 260, 270, 273 276, 321, 328, 335, 342, 352, 362, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 442, 452, 462 및 472로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 각각 독립적으로 갖는 2개의 경쇄; 및
    (3) 각각 서열 번호 303, 306, 309, 287, 290, 300, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 93, 96, 99, 102, 105, 108, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 171, 174, 177, 180, 183, 186, 189, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 252, 254, 258, 261, 271, 274, 277, 322, 329, 336, 343, 353, 363, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 433, 443, 453, 463 및 473으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 예컨대 적어도 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는,
    융합 작제물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제6항의 접합체 또는 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항의 융합 작제물을 인코딩하는 단리된 핵산.
  17. 제16항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
  18. 제16항의 핵산 또는 제17항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제6항의 접합체 또는 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항의 융합 작제물을 생산하는 방법으로서, 항체 또는 항원 결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 항체 또는 항원 결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물을 생성하기 위한 조건 하에서 배양하고, 세포 또는 세포 배양물로부터 항체 또는 항원 결합 단편, 접합체 또는 융합 작제물을 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제6항의 접합체, 또는 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항의 융합 작제물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편, 제6항의 접합체, 또는 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항의 융합 작제물, 또는 제20항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 장애, 바람직하게는 신경계 장애를 치료 또는 검출하는 방법으로서, 바람직하게는 신경계 장애는 신경변성 질환(예: 루이소체 질환, 소아마비후 척수염 증후군, 샤이-드래거 증후군, 올리브다리뇌소뇌위축, 파킨슨병, 다계통 위축, 줄무늬체 흑질 변성, 척수소뇌 실조증, 척수 근육 위축), 타우병증(예: 알츠하이머병 및 핵상 마비), 프리온 질환(예: 소 해면상 뇌병증, 스크래피, 크로이츠-펠트-야콥 증후군, 쿠루, 게르스트만-스트라우스슬러-샤인커병, 만성 소모성 질환 및 치명적인 가족성 불면증), 안구 마비, 운동 신경 질환 및 신경계 이형 퇴행성 장애(예: 카나반병, 헌팅턴병, 신경세포 세로이드-리포푸신증, 알렉산더병, 투렛 증후군, 멘크스 곱슬머리 증후군, 코카인 증후군, 할러보덴-스파츠 증후군, 라포라병, 레트 증후군, 간신경성 변성, 레쉬-니한 증후군 및 운베리히트-룬트보르크 증후군), 치매(예: 픽병 및 척수소뇌 실조증) 및 CNS 및/또는 뇌의 암(예: 신체의 다른 곳에서 암으로 인한 뇌 전이)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 접합체, 또는 약학적 조성물은 정맥내 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 커플링, 바람직하게는 공유적으로 접합된 치료제 또는 진단제를 포함하는 복합체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 혈액-뇌 장벽(BBB)을 가로질러 치료제 또는 진단제를 전달하는 방법.
  24. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 Fc-매개 효과기 기능을 감소시키고/시키거나 신속한 망상적혈구 고갈을 유도하지 않는, 방법.
  25. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항원 결합 단편에 커플링, 바람직하게는 공유적으로 접합된 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 복합체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 전염증성 사이토카인의 분비를 자극하지 않으면서 항체 의존성 식세포 작용(ADP)을 유도하는 방법으로서, 상기 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 위치 L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 및 P329에서 하나 이상의 아미노산 변형, 예컨대 L234A, L235A 및 P331S의 1개, 2개 또는 3개의 돌연변이를 포함하고, 여기서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat에 기재된 EU 인덱스를 따르는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 치료 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 타우 응집체에 특이적으로 결합하는, 방법.
KR1020227038723A 2020-04-08 2021-04-07 혈액-뇌 장벽 전달용 조성물 및 방법 KR20220164773A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063006998P 2020-04-08 2020-04-08
US63/006,998 2020-04-08
US202063036020P 2020-06-08 2020-06-08
US63/036,020 2020-06-08
PCT/IB2021/052889 WO2021205358A1 (en) 2020-04-08 2021-04-07 Compositions and methods for blood-brain barrier delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220164773A true KR20220164773A (ko) 2022-12-13

Family

ID=78022500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227038723A KR20220164773A (ko) 2020-04-08 2021-04-07 혈액-뇌 장벽 전달용 조성물 및 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230174646A1 (ko)
EP (1) EP4132589A4 (ko)
JP (1) JP2023520821A (ko)
KR (1) KR20220164773A (ko)
CN (1) CN116096427A (ko)
AR (2) AR127521A2 (ko)
AU (1) AU2021253820A1 (ko)
BR (1) BR112022020275A2 (ko)
CA (1) CA3179911A1 (ko)
IL (1) IL297148A (ko)
MX (1) MX2022012635A (ko)
TW (1) TW202204413A (ko)
WO (1) WO2021205358A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202346355A (zh) 2022-03-11 2023-12-01 比利時商健生藥品公司 多特異性抗體及其用途(二)
WO2023170295A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Multispecific antibodies and uses thereof
TW202400636A (zh) 2022-03-11 2024-01-01 比利時商健生藥品公司 多特異性抗體及其用途(一)
WO2023192993A2 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Antibodies against human siglec-7 and use thereof for immunotherapy
WO2024006976A2 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Denali Therapeutics Inc. Transferrin receptor binding molecule conjugates for delivery of oligonucleotides to cells
TW202405020A (zh) * 2022-07-29 2024-02-01 美商阿列克特有限責任公司 轉鐵蛋白受體抗原結合域及其用途
WO2024028731A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2356830T3 (es) * 2004-12-03 2011-04-13 Schering Corporation Biomarcadores para preselección de pacientes para terapia de anti-igf-1r.
AU2013355324A1 (en) * 2012-12-04 2015-05-21 Abbvie Inc. Blood-brain barrier (BBB) penetrating dual specific binding proteins
EP4324480A3 (en) * 2013-05-20 2024-05-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
EP4029880A1 (en) * 2015-05-04 2022-07-20 CytomX Therapeutics, Inc. Activatable anti-cd71 antibodies, and methods of use thereof
PE20221007A1 (es) * 2015-06-24 2022-06-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada
WO2019075417A1 (en) * 2017-10-14 2019-04-18 Abbvie Inc. CONJUGATES OF MEDICAMENT ANTI-CD71 ACTIVATED ANTIBODIES AND METHODS OF USE
CA3080351A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Ossianix, Inc. Improved tfr-selective binding peptides capable of crossing the blood brain barrier
CN112203725A (zh) * 2018-06-13 2021-01-08 诺华股份有限公司 Bcma嵌合抗原受体及其用途
CN113260630B (zh) * 2018-09-20 2024-05-24 莱蒂恩技术公司 用于用抗cd123免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN116096427A (zh) 2023-05-09
AR127521A2 (es) 2024-01-31
EP4132589A1 (en) 2023-02-15
TW202204413A (zh) 2022-02-01
CA3179911A1 (en) 2021-10-14
AR127520A2 (es) 2024-01-31
AU2021253820A1 (en) 2022-11-24
BR112022020275A2 (pt) 2022-12-27
IL297148A (en) 2022-12-01
MX2022012635A (es) 2023-01-11
WO2021205358A1 (en) 2021-10-14
US20230174646A1 (en) 2023-06-08
JP2023520821A (ja) 2023-05-19
EP4132589A4 (en) 2024-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220164773A (ko) 혈액-뇌 장벽 전달용 조성물 및 방법
JP6905966B2 (ja) 血液脳関門輸送の安全性を改善するための方法
US20160002343A1 (en) Blood-brain barrier (bbb) penetrating dual specific binding proteins for treating brain and neurological diseases
US10184008B2 (en) Blood brain barrier transport molecules and uses thereof
KR20150039798A (ko) 혈액 뇌 장벽 셔틀
CN110637029A (zh) 减少治疗性抗体的应用相关的副反应
KR20230013113A (ko) 항-b7h4 항체, 이중특이적 항체, 및 이의 용도
US20230174669A1 (en) Anti-CD98 Antibodies And Uses Thereof
KR20220166308A (ko) 항-phf-타우 항체 및 이의 용도
TW202304974A (zh) 抗tau抗體及其用途
US20240166731A1 (en) Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof
TW202346355A (zh) 多特異性抗體及其用途(二)
TW202345899A (zh) 多特異性抗體及其用途(三)
TW202400636A (zh) 多特異性抗體及其用途(一)
KR20240024061A (ko) 항-EGFRvIII 항체 약물 접합체 및 이의 용도
CN117083298A (zh) 针对成对螺旋细丝tau的人源化抗体及其用途
NZ732567A (en) Antibodies targeting g-protein coupled receptor and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination