KR20150041783A - Ｉｇｆ1 ｒ 및 ｐｉ3ｋ에 대한 억제제의 병용 요법 - Google Patents

Ｉｇｆ1 ｒ 및 ｐｉ3ｋ에 대한 억제제의 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물, 예컨대 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 IGF1R 억제제 (예컨대, IGF1R 억제제인 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체)를 포함하는 약학적 조합물, 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물, 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의 상기 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법, 및 암 치료를 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＩＧＦ1 Ｒ 및 ＰＩ3Ｋ에 대한 억제제의 병용 요법 {COMBINATION THERAPY OF INHIBITORS FOR IGF1 R AND PI3K}
관련 출원
본 출원은 2012년 7월 20일 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/673,809호, 및 2013년 2월 1일 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/759,490호 (상기 두 가출원 모두 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨)를 우선권 주장한다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 및 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF1R) 억제제를 포함하는 약학적 조합물, 상기 조합물을 포함하는 약학적 조성물, 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의 상기 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법, 및 암 치료를 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A(COMPOUND A)) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 IGF1R 억제제인 안티바디 A(ANTIBODY A)를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3'번 위치로 전달하여, 결과적으로는, 플렉스트린 (pleckstrin)-상동성 영역, FYVE, Phox 및 기타 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 대개는 원형질막의 다양한 신호전달 복합체 내로 도킹함으로써 신호전달 캐스캐이드에서 2차 메신저로서의 역할을 하는 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)의 생산을 촉매하는 지질 키나제 패밀리를 포함한다. (문헌 [Vanhaesebroeck et al., Annu . Rev . Biochem 70:535 (2001)]; [Katso et al., Annu . Rev . Cell Dev . Biol. 17:615 (2001)]). 2가지의 부류 1 PI3K 중 부류 1A PI3K는, p85α, p55α, p50α, ρ85β 또는 ρ55γ일 수 있는 조절 서브유니트와 구성적으로 회합된 촉매성 p110 서브유니트 (α, β, δ 이소폼)로 구성된 이종이량체이다. 부류 1B 서브부류는 두 조절 서브유니트, p101 또는 p84 중 하나와 회합된 촉매성 p110γ로 구성된 이종이량체인 한 패밀리 구성원을 가진다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev . Biochem . 67:481 (1998)]; [Suire et al., Curr . Biol . 15:566 (2005)]). p85/55/50 서브유니트의 모듈 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 서열 정보 중 포스포티로신 잔기에 결합하여 부류 1A PI3K의 활성화 및 국소화를 일으키는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 부류 1B PI3K는 펩티드 및 다양한 레퍼토리의 비-펩티드 리간드에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997)]; [Katso et al., Annu . Rev . Cell Dev . Biol . 17:615-675 (2001)]). 결과적으로, 부류 I PI3K의 생성된 인지질 생성물은 상류 수용체를, 증식, 생존, 주화성, 세포 수송, 운동, 대사, 염증성 및 알레르기성 반응, 전사 및 번역을 비롯한 하류 세포 활성과 연결한다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991)]; [Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)]; [Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).
다수의 경우에서, PIP2 및 PIP3은 바이러스 온코진 v- Akt의 인간 동족체의 생성물인 Akt를, 성장 및 생존에 중요한 그가 다수의 세포내 신호전달 경로에서 결절점 (nodal point)으로서 역할을 하는 원형질막으로 동원한다 (문헌 [Fantl et al., Cell 69:413-423(1992)]; [Bader et al., Nature Rev . Cancer 5:921 (2005)]; [Vivanco and Sawyer, Nature Rev . Cancer 2:489 (2002)]). 대개는 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 비정상적인 조절은 인간 암에서 가장 보편적인 이벤트 중 하나이며, 다중 수준으로 발생하는 것으로 나타났다. 다양한 종양에서, p110α 이소폼인 PIK3CA, 및 Akt에 대한 유전자는 증폭되고, 그의 유전자 생성물의 단백질 발현 증가는 여러 인간 암에서 증명되었다. 추가로, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는 PIK3CA의 체세포 미스센스 돌연변이는 매우 다양한 인간 암에서 유의적인 빈도로 기술되었다 (문헌 [Kang at el., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:802 (2005)]; [Samuels et al., Science 304:554 (2004)]; [Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)]).
추가로, 막횡단 티로신 키나제인 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF1R)는 정상 조직 상에서 널리 발현된다. 수용체는 천연 리간드 IGF1 및 IGF2의 결합에 의해 활성화되고, 이를 통해 PI3K/AKT 경로의 활성화가 이루어진다. 성장 인자의 수용체 티로신 키나제에의 결합시, PI3K는 수용체 티로신 키나제의 세포내 도메인에 결합한다. 이러한 수용체 티로신 키나제와 PI3K 상의 상호작용은 직접적으로 또는 어댑터 분자, 예컨대 지질 키나제 활성의 활성화를 유도하는 인슐린 수용체 기질 1 (IRS-1)을 통해 이루어진다. 활성화시, PI3K는 지질 "2차 메신저"인 PIP3을 생성하고, 이는 결국, 가장하게는 가장 잘 이해되고 있는 PI3K의 하류 효과기인 세린/트레오닌 키나제인 AKT (PKB)를 활성화시킨다. PI3K 신호전달은, 즉, 종양 억제제 PTEN인 이중 특이성 단백질 포스파타제/3-PI 포스파타제의 작용에 의해 음성적으로 조절된다.
IGF1R 신호전달 증가와 관련된 PI3K AKT 경로의 활성화는 다양한 암 유형, 예컨대 유방암, 난소암, 췌장암종, 결장직장암 및 흑색종에서 발생하는 것으로 알려져 있다. IGFIR은 대개 암 세포주 및 인간 암에 의해 과다발현되는 것으로 나타났고, 다수의 암 세포주는 유사분열촉진 방식으로 생리학적 농도의 IGF에 반응을 보인다. 그러나, 다른 수용체 티로신 키나제 수용체와는 대조적으로 IGFIR 과다발현은 유전자 증폭 또는 유전자 돌연변이와는 연관이 없는 것으로 나타났다. IGFIR은 인슐린-성장 인자 결합 단백질 발현의 손실에 의한 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 증폭된 종양에서 EGFR 억제제에 대한 내성을 확립하는 것으로 나타났다.
다수의 암, 특히, EGFR 증폭, IGF1R 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이를 보유하는 암은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, IGF1R 억제제, 아로마타제 억제제, 및/또는 화학요법을 이용한 치료법을 잘 따른다. 그러나, 많은 경우에서, 암은 상기 선택된 치료제에 대한 내성을 획득하게 되고, 결국에는 치료에 대해 난치성을 띠게 된다.
암 환자에 대한 다수의 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 치료제가 요구되고 있고, 병용 요법에서의 그의 우선적인 사용이 요구되고 있다. 특히, 당업계에서는 암, 특히, EGFR 증폭, EGFR 증폭 및 PI3K 신호전달, IGF1R 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이가 나타나는 암, 특히, 현 요법에 대해 내성이고/거나, 난치성인 암을 치료하는 신규한 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 및 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF1R) 억제제를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 본 명세서에서 (a) 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) IGF1R 억제제인, 서열 번호 1에 기재된 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 2에 기재된 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 안티바디 A를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다. 컴파운드 A 및 안티바디 A는 단일 제제 또는 단위 투여 형태, 또는 별개의 제제 또는 단위 투여 형태의 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 컴파운드 A는 경구적으로 투여되고, 안티바디 A는 정맥내로 투여된다.
약학적 조합물의 구체적인 실시형태에서, 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제는 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
약학적 조합물의 구체적인 실시형태에서, IGF1R 억제제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 IGF1R 억제성 항체로서, 여기서, 중쇄는 서열 번호 5, 6, 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 가변 영역을 포함하고, 여기서, 경쇄는 서열 번호 8, 9, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 3개의 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 것인, IGF1R 억제성 항체이다.
약학적 조합물의 다른 구체적인 실시형태에서, IGF1R 억제제는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체이다.
약학적 조합물의 추가의 특이 실시형태에서, IGF1R 억제제는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 (안티바디 A)이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 치료에서 사용하기 위한 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 IGF1R 억제제인 안티바디 A를 포함하는 약학적 조합물을 포함한다. 본 발명의 조합물은 EGFR 증폭, IGF1R 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이를 가진 암인 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 컴파운드 A 및 안티바디 A는 단일 제제 또는 단위 투여 형태, 또는 별개의 제제 또는 단위 투여 형태의 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 컴파운드 A는 경구적으로 투여되고, 안티바디 A는 정맥내로 투여된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 현재 이용가능한 요법에 대해 내성이거나, 또는 난치성인 암, 예컨대 EGFR 억제제 또는 IGF1R 억제제에 대하여 내성이거나, 또는 난치성인, EGFR 증폭된, IGF1R 과다발현된, PIK3CA 증폭된, 및/또는 PIK3CA 돌연변이된 암 치료에서 사용하기 위한, 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 IGF1R 억제제인 안티바디 A를 포함하는 약학적 조합물을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 상승 작용 효과를 보이는, (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 안티바디 A의 조합물을 포함한다.
본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량 또는 치료학상 유효 용량의 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제의 조합물, 예컨대 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 IGF1R 억제제, 예컨대 안티바디 A를 투여함으로써 대상체에서 (예컨대, 환자에서) 암을 치료하는 방법을 제공한다. 컴파운드 A 및 안티바디 A는 단일 제제 또는 단위 투여 형태, 또는 별개의 제제 또는 단위 투여 형태의 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 컴파운드 A는 경구적으로 투여되고, 안티바디 A는 정맥내로 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게, 상기 치료법에 대하여 공동으로 치료학상 효과적인 일정량의 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 안티바디 A를 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 실시형태에서, 컴파운드 A 및 안티바디 A는 단일 제제 또는 단위 투여 형태의 것이다. 추가의 실시형태에서, 컴파운드 A 및 안티바디 A는 또한 별개의 제제, 또는 단위 투여 형태의 것일 수 있다.
추가의 실시형태에서, 컴파운드 A 및/또는 안티바디 A는 실질적으로 동시에 투여된다. 추가의 실시형태에서, 컴파운드 A 및/또는 안티바디 A는 다른 시점에 투여된다. 추가의 실시형태에서, 컴파운드 A는 안티바디 A의 투여 이전에 대상체에게 투여된다. 추가의 실시형태에서, 안티바디 A는 컴파운드 A의 투여 이전에 대상체에게 투여된다.
추가의 실시형태에서, 컴파운드 A는 1일 수혜자의 체중 1 kg당 약 0.05 내지 약 50 mg, 예컨대 0.05 내지 50 mg의 투여량 범위로 투여된다. 추가의 실시형태에서, 안티바디 A는 약 9 내지 20 mg/kg, 예컨대 9 내지 20 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 안티바디 A를 투여하는 단계를 포함하는, EGFR 조절제 또는 IGF1R 억제제를 이용하는 이전 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료학상 유효량의 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 IGFIR 억제제인 안티바디 A를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 암 치료용 약학적 제제 또는 약제의 제조를 위한 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 안티바디 A를 포함하는 약학적 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 EGFR 조절제 또는 IGFIR 억제제를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암 치료를 위한 약학적 제제 또는 약제의 제조를 위한 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 안티바디 A를 포함하는 약학적 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 IGFIR 억제제인 안티바디 A를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암 치료를 위한 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 안티바디 A, 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적 제제에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 추가로 암 치료에서 사용하기 위한, (a) 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 안티바디 A, 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적 제제에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 병용 요법을 필요로 하는 대상체에게 (a) 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물, 및 (b) 별개의 약학적 조성물로 투여되는 안티바디 A를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 병용 요법에 관한 것이다. 컴파운드 A 및 안티바디 A는 단일 제제 또는 단위 투여 형태, 또는 별개의 제제 또는 단위 투여 형태의 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 컴파운드 A는 경구적으로 투여되고, 안티바디 A는 정맥내로 투여된다.
도 1은 IGF1 (100 ng/ml)의 존재하에서 안티바디 A와 함께 컴파운드 A로 이루어진 조합물이 MCF7 세포 증식에 미치는 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 간략하면, MCF7 세포를 384-웰 포맷으로 5일 동안 SD 배지 중 100 ng/ml의 IGF1의 존재하에서 5일 동안 컴파운드 A 및 안티바디 A로 처리하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 검정법을 이용하여 세포 생존능을 측정하고, 억제율(%) 데이터를 7 X 8 용량 그리드로서 수치로 나타내었다. 각 데이터 점은 3개의 웰로부터의 평균 데이터 + 표준 편차를 나타내고, 색상 스펙트럼은 또한 억제 수준을 나타낸다. 적색 직사각형은, 상기 조합물의 효능이 동일 용량의 단일 작용제의 것보다 더 큰 영역을 강조 표시한 것이다.
도 2는 마우스에서 컴파운드 A, 안티바디 A, 및 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물이 종양 부피에 미치는 효과를 보여주는 그래프이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 및 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF1R) 억제제를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 IGF1R 억제제인 안티바디 A를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 특정 용어는 하기에 기술한다. 본 발명의 화합물 및 항체는 표준 명명법을 사용하여 기술한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
본 명세서에서 사용되는 바, "약학적 조합물"이라는 용어는 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 2종 이상의 치료제를 독립적으로, 동시에 또는 시간 간격 이내에 각각 투여할 수 있는 것으로서, 특히, 여기서, 상기 시간 간격을 통해서는 조합물이 파트너와 협력적인 효과, 예컨대 상승 작용 효과를 보일 수 있는 것인 병용 투여를 위한 비-고정 조합물 또는 부품 키트를 의미한다.
"병용 요법"이라는 용어는 본 개시내용에 기술된 치료학적 병증 또는 장애를 치료하기 위해 2종 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 상기 투여는 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 활성 성분들을 고정된 비율로 포함하는 단일 제제로, 또는 각 활성 성분에 대한 별개의 제제 (예컨대, 캡슐제 및/또는 정맥내용 제제)로 상기 치료제를 공동 투여하는 것을 포함한다. 추가로, 상기 투여는 또한 각 유형의 치료제를 순차적인 방식 또는 개별적 방식으로, 대략적으로 동시에 또는 상이한 시점에 사용하는 것을 포함한다. 활성 성분이 단일 제제로, 또는 별개의 제제로 투여되는지 여부와는 상관없이, 약물은 동일한 요법 과정의 일부로서 동일 환자에게 투여된다. 임의의 경우에서, 상기 치료 요법은 본 명세서에 기술된 병증 또는 장애를 치료하는 데 유익한 효과를 제공할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제," "알파-이소폼 특이 PI3K 억제제," "알파-이소폼 선택적 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제," 및 "알파-이소폼 선택적 PI3K 억제제"라는 용어는 베타 및/또는 델타 및/또는 감마 서브타입과 관련하여 PI3K의 알파-이소폼의 1 이상의 활성을 선택적으로 표적화하거나, 감소시키거나, 또는 억제시키는 화합물을 의미한다. 예시적인 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제는 국제 PCT 출원 WO2010/029082 (상기 출원은 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "IGF1R 억제제"라는 용어는 인슐린 성장 인자-1 수용체의 1 이상의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 또는 억제시키는 항체 또는 화합물을 의미한다. 예시적인 IGF1R 억제제는 미국 특허 번호 제7,871,611호 (상기 출원은 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 화합물, 항체, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태가 타당한 의학적 판단 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 및 합리적인 이익/위험비에 비례하는 다른 문제의 합병증 없이, 온혈 동물, 예컨대 포유동물 또는 인간에서 조직과의 접촉에 적합하다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "고정 조합물," "고정 용량" 및 "단일 제제"라는 용어는 환자에게 두 치료제 모두를 공동으로 암 치료에 치료학상 효과적인 양으로 전달할 수 있도록 제제화된 단일 담체 또는 비히클 또는 투여 형태를 의미한다. 단일 비히클은 임의의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 각각의 작용제를 일정량으로 전달할 수 있도록 설계된 것이다. 일부 실시형태에서, 비히클은 정제, 캡슐제, 환제 또는 패치이다. 다른 실시형태에서, 비히클은 액제 또는 현탁제이다.
"비-고정 조합물" 또는 "부품 키트"라는 용어는 활성 성분, 예컨대 컴파운드 A 및 안티바디 A, 이 둘 모두가 별개의 것으로서 동시에, 동시에 공동으로 또는 특별한 시간 제한없이 순차적으로 환자에게 투여된다는 것을 의미하는 것으로서, 여기서, 상기 투여는 그를 필요로 하는 온혈 동물의 신체에서 두 화합물을 치료학상 유효 수준으로 제공한다. 후자의 경우, 이는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 명세서에서 사용되는 바, "단위 투약"이라는 용어는 치료받는 환자에게 상기 두 작용제 모두를 하나의 투여 형태로 동시에 투여하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 단위 투약은 단일 제제이다. 특정 실시형태에서, 단위 투약은 하나 이상의 비히클을 포함하며, 이로써, 각 비히클은 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 함께 상기 작용제들 중 1종 이상을 유효량으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 단위 투약은 환자에게 동시에 투여되는 하나 이상의 정제, 캡슐제, 환제, 주사, 주입, 패치 등이다.
"경구용 투여 형태"란 경구 투여를 위해 처방되거나, 그로 의도되는 단위 투여 형태를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "치료하다"라는 용어는 대상체에서 1 이상의 질환의 증상을 완화시키거나, 감소시키거나, 예방하거나, 제거하거나, 또는 경감시키는 것을 의미한다. 본 발명의 의미 범위 내에서, "치료하다"라는 용어는 또한 질환을 정지시키거나, 그의 발병 (즉, 질환의 임상적 소견 또는 질환의 증상 이전의 기간)을 지연시키고/거나, 질환의 증상을 발전시키거나, 악화시킬 위험을 감소시키는 것을 의미한다.
치료제의 조합물의 "유효량" 또는 "치료학상 유효량"이라는 용어는 조합물로 치료된 장애의 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상이 기준선에 비하여 관찰가능하거나, 또는 임상적으로 유의적인 개선을 제공하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "공동으로 치료학상 활성인" 또는 "공동의 치료학적 효과"라는 용어는 치료제를 치료하고자 하는 온혈 동물에서, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게, 상승 작용적인) 상호작용 (공동의 치료학적 효과)을 보이면서, 치료제가 선호하는 시간 간격을 두고 개별적으로 (시간차를 둔 방식으로, 특히 순서 특이 방식으로) 제공받을 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 사례의 해당 여부는 특히 상기 두 화합물 모두가 적어도 특정 시간 간격 동안 치료하고자 하는 인간의 혈액 중에 존재하는 혈액 수준을 따라 결정할 수 있다.
"대상체"라는 용어는 동물을 포함하는 것으로 한다. 대상체의 예로는 동물, 예컨대 인간, 유인원, 원숭이, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간, 예컨대 암이 있거나, 암의 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 암의 가능성이 있는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "포함하는" 및 "비롯한"이라는 용어는 달리 언급하지 않는 한, 그의 개방적인 비-제한적 의미로 사용된다.
본 발명을 기술하는 문맥상 (특히 하기 특허청구범위의 문맥상) "하나("a" 및 "an") 및 "상기 (the)"라는 용어 및 유사 지시어는 달리 언급하지 않는 한 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수, 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 화합물, 염 등이 복수 형태로 사용되는 경우, 이는 또한 단수 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"약" 또는 "대략적으로"라는 용어는 관련 대상 분야에서 당업자에 의해 이해되지만, 특정 상황하에서는 소정의 값 또는 범위의 20% 이내, 10% 이내, 또는 5% 이내인 것을 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히, 생물계에서 "약"이라는 용어는 소정의 값의 대략적인 로그 값 (즉, 1 자릿수) 이내, 또는 그 값의 2배 범위 이내를 의미한다.
본 발명은 알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 및 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF1R) 억제제를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하기 화학식 (A)를 가지는 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
<화학식 A>
Figure pct00001
.
화학식 (A)의 화합물은 또한 화학 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (이하 "컴파운드 A"로 지칭됨)로도 알려져 있다. 컴파운드 A는 PCT 출원 번호 WO2010/029082 (상기 출원은 그의 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨)에 기술되어 있고, 그의 제조 방법은, 예를 들어 상기 출원의 실시예 15에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "염" ("또는 그의 염들" 또는 "그의 염"이 의미하는 것)은 단독으로 또는 화학식 (A)의 유리 화합물과 함께 혼합물로 존재할 수 있고, 이는 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 포함하는 화학식 (A)의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산을 이용하여 산성 부가 염으로서, 특히, 약학적으로 허용가능한 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산, 또는 질산이다. 적합한 유기산은, 예컨대 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적으로, 약학적으로 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용할 수도 있다. 치료 목적으로는 오직 약학적으로 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (적용될 경우, 약학적 제제 형태로 사용), 따라서 이는 바람직한 것이다. 유리 형태의 신규 화합물과, 예를 들어 상기 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한, 그의 염 형태의 상기 화합물 사이의 밀접한 관계에 비추어 볼 때, 본 명세서 상기 및 이하 유리 화합물에 관한 임의의 언급은 적절하게 및 임시 방편으로 상응하는 염을 언급하는 것으로도 이해되어야 한다. 화학식 (A)의 화합물의 염은 바람직하게 약학적으로 허용가능한 염이고; 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 적합한 반대 이온은 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 컴파운드 A의 염을 의미한다. 상기 염은 계내에서 화합물의 최종 단리 및 정제 과정 동안에, 또는 각각 유기 산 또는 염기, 또는 무기 산 또는 염기와 염기성 또는 산성 작용기와 따로따로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 또는 내용 상 명백하게 언급되지 않는 한, 본 발명의 병용 요법에 유용한 화합물에 대한 언급은 컴파운드 A의 유리 염기 및 컴파운드 A의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 둘 모두를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조합물은 미국 특허 번호 제7,871,611호 (상기 특허는 그 전문이 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 개시되어 있는 IGF1R 억제성 항체인 안티바디 A를 포함한다. 구체적으로, 안티바디 A는 본 명세서에서 서열 번호 1에 기재된 중쇄 아미노산 서열, 및 서열 번호 2에 기재된 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
Figure pct00002
안티바디 A의 항체 가변 영역 및 CDR 아미노산 서열은 하기에서 제시된다:
Figure pct00003
본 명세서에 개시된 병용 요법 및 방법에서는 안티바디 A의 변이체 또한 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 변이체는 서열 번호 3에 기재된 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 변이체는 서열 번호 4에 기재된 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 변이체는 각각 서열 번호 3 및 서열 번호 4에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 변이체는 각각 서열 번호 5, 6, 및 7에 기재된 중쇄 CDR1, 2 및 3 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 변이체는 각각 서열 번호 8, 9, 및 10에 기재된 경쇄 CDR1, 2 및 3 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 추가의 실시형태에서, 변이체는 각각 서열 번호 5, 6, 및 7에 기재된 중쇄 CDR1, 2 및 3 아미노산 서열, 및 각각 서열 번호 8, 9, 및 10에 기재된 경쇄 CDR1, 2 및 3 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
본 발명의 조합물에서 사용하기에 적합한, 안티바디 A의 추가의 변이체, 그의 가변 도메인, 불변 영역, CDR, 및 번역 후 변형, 및 추가의 항IGFIR 항체 및 그의 변이체는 미국 특허 번호 제7,871,611호 (상기 특허는 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨)에 제공되어 있다. 특정 일 실시형태에서, 안티바디 A의 변이체는 서열 번호 4와 90% 이상 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 특정 실시형태에서, 안티바디 A의 변이체는 서열 번호 3과 90% 이상 동일한 중쇄 가변 영역을 포함한다. 또 다른 특정 실시형태에서, 안티바디 A의 변이체는 서열 번호 4와 90% 이상 동일한 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 3과 90% 이상 동일한 중쇄 가변 영역을 포함한다.
다른 실시형태에서, 상이한 IGF1R 억제제가 사용된다. 상기 억제제로는 IGF1R, IGF1, 또는 IGF2, IGF1R의 가용성 유도체에 결합하는 항체 (그의 단편 및 유도체 포함), 펩티바디, 및 아비머스(AVIMERS)™ (암젠, 인코퍼레이티드(Amgen, Inc.: 미국 캘리포니아주 사우전드 오크스)), IGF1R, IGF1, IGF2, IRS1, SHC, GRB2, SOS1, SHP2, 또는 IGF1R 신호전달에서 작용하는 임의의 다른 분자에 결합하는 소형 분자, IGF1 또는 IGF2 결합 분자 (및 그의 유도체), 억제성 핵산 (예컨대, siRNA) 및 그의 유도체 (펩티드 핵산 포함)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 분자의 비-제한적인 예는, 예를 들어 미국 특허 번호 제7,329,7347호 (공개일: 2008년 2월 12일), 제173,005호 (등록일: 2007년 2월 6일), 제7,071,300호 (등록일: 2006년 7월 4일), 제7,020,563호 (등록일: 2006년 3월 28일), 제6875741호 (등록일: 2005년 4월 5일); 미국 특허 출원 공개 번호 07/0299010 (공개일: 2007년 12월 27일), 07/0265189 (공개일: 2007년 11월 15일), 07/0135340 (공개일: 2007년 6월 14일), 07/0129399 (공개일: 2007년 6월 7일), 07/0004634 A1 (공개일: 2007년 1월 4일), 05/0282761 A1 (공개일: 2005년 12월 22일), 05/0054638 A1 (공개일: 2005년 3월 10일), 04/0023887 A1 (공개일: 2004년 2월 5일), 03/0236190 A1 (공개일: 2003년 12월 25일), 03/0195147 A1 (공개일: 2003년 10월 16일); PCT 공개 번호 WO 07/099171 (공개일: 2007년 9월 7일), WO 07/099166 (공개일: 2007년 9월 7일), 07/031745 (공개일: 2007년 3월 22일), WO 07/029106 (공개일: 2007년 3월 15일), WO 07/029107 (공개일: 2007년 3월 15일), WO 07/004060 (공개일: 2007년 1월 11일), WO 06/074057 A2 (공개일: 2006년 7월 13일), WO 06/069202 A2 (공개일: 2006 6월 29일), WO 06/017443 A2 (공개일: 2006년 2월 16일), WO 06/012422 A1 (공개일: 2006년 2월 2일), WO 06/009962 A2 (공개일: 2006년 1월 26일), WO 06/009950 A2 (공개일: 2006년 1월 26일), WO 06/009947 A2 (공개일: 2006년 1월 26일), WO 06/009933 A2 (공개일: 2006년 1월 26일), WO 05/097800 A1 (2005년 10월 20일), WO 05/082415 A2 (공개일: 2005년 9월 9일), WO 05/037836 A2 (공개일: 2005년 4월 28일), WO 03/070911 A2 (공개일: 2003년 8월 28일), WO 99/28347 A2 (공개일: 1999년 6월 10일); 유럽 특허 번호 EP 1 732 898 B1 (공개일: 1999년 1월 23일), EP 0 737 248 B1 (공개일: 2007년 11월 14일), 유럽 특허 출원 번호 EP 1 496 935 A2 (공개일: 2005년 1월 19일) 및 EP 1 432 433 A2 (공개일: 2004년 6월 30일) 및 문헌 [D'ambrosio et al., 1996, Cancer Res. 56:4013-20] (상기 문헌들은 각각 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨)에서 살펴볼 수 있다. 상기 분자의 구체적인 예로는 OSI-906 (OSI 파마슈티칼즈(OSI Pharmaceuticals: 미국 뉴욕주 멜빌)), BMS 536924 (문헌 [Wittman et al., 2005, J Med Chem. 48:5639-43]; 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb: 미국 뉴욕주 뉴욕)), XL228 (엑셀레시스(Exelexis: 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코)), INSM-18, NDGA, 및 rhIGFBP-3 (인스메드 인코퍼레이티드(Insmed, Inc.: 미국 버지니아주 리치몬드); 문헌 [Breuhahn et al., 2002006, Curr Cancer Ther Rev. 2:157-67]; [Youngren et al., 2005, Breast Cancer Res Treatment 94:37-46]; 미국 특허 번호 제6,608,108호)(상기 참고 문헌은 각각 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨))을 포함한다.
일 측면에서, 임의의 적합한 항IGFIR 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체가 본 발명의 조합물 및 방법에서 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 IGFIR의 세포외 도메인에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 IGFIR에의 결합에 대하여 IGF1 및/또는 IGF2와 경쟁한다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는, IGFIR에 결합하였을 때, IGFIR에 결합하는 IGF1 및/또는 IGF2의 양을 감소시킨다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 IGFIR 세포외 도메인의 L1 서브도메인에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 IGFIR 세포외 도메인의 CR 서브도메인에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 IGFIR 세포외 도메인의 L2 서브도메인에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 IGFIR 세포외 도메인의 FnIII1 서브도메인에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 IGFIR 세포외 도메인의 FnIII2-ID 서브도메인에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 IGFIR 세포외 도메인의 FnIII 서브도메인에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 하나 이상의 IGFIR 세포외 도메인에 결합한다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 항IGFIR 항체의 비-제한적인 예로는 미국 특허 번호 제7,871,611호 (상기 특허는 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨)에서L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, L7H7, L8H8, L9H9, L10H10, L11H11, L12H12, L13H13, L14H14, L15H15, L16H16, L17H17, L18H18, L19H19, L20, H20, L21H21, L22H22, L23H23, L24H24, L25H25, L26H26, L27H27, L28H28, L29H29, L30H30, L31H31, L32H32, L33H33, L34H34, L35H35, L36H36, L37H37, L38H38, L39H39, L40H40, L41H41, L42H42, L43H43, L44H44, L45H45, L46H46, L47H47, L48H48, L49H49, L50H50, L51H51, 및 L52H52로 확인된 각각의 항체, 및 그의 IGF1R-결합 단편 및 유도체를 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 항IGF1R 항체의 다른 비-제한적인 예로는 미국 특허 출원 공개 번호 06/0040358 (공개일: 2006년 2월 23일), 05/0008642 (공개일: 2005년 1월 13일), 04/0228859 (공개일: 2004년 11월 18일)에 기술되어 있는 것, 예컨대 상기 문헌에 기술되어 있는 것, 예컨대 항체 1A (DSMZ 기탁 번호 DSM ACC 2586), 항체 8 (DSMZ 기탁 번호 DSM ACC 2589), 항체 23 (DSMZ 기탁 번호 DSM ACC 2588) 및 항체 18; PCT 공개 번호 WO 06/138729 (공개일: 2006년 12월 28일), WO 05/016970 (공개일: 2005년 2월 24일), 및 문헌 [Lu et al., 2004, J Biol Chem. 279:2856-65]에 기술되어 있는 것, 예컨대 상기 문헌에 기술되어 있는 것, 예컨대 항체 2F8, A12, 및 IMCA12; PCT 공개 번호 WO 07/012614 (공개일: 2007년 2월 1일), WO 07/000328 (공개일: 2007년 1월 4일), WO 06/013472 (공개일: 2006년 2월 9일), 05/058967 (공개일: 2005년 6월 30일), 03/059951 (공개일: 2003년 7월 24일), 미국 특허 출원 공개 번호 05/0084906 (공개일: 2005년 4월 21일)에 기술되어 있는 것, 예컨대 상기 문헌에 기술되어 있는 항체 7C10, 키메라 항체 C7C10, 항체 h7C 10, 항체 7H2M, 키메라 항체 *7C10, 항체 GM 607, 인간화된 항체 7C10 버전 1, 인간화된 항체 7C10 버전 2, 인간화된 항체 7C10 버전 3, 및 항체 7H2HM; 미국 특허 출원 공개 번호 05/0249728 (공개일: 2005년 11월 10일), 05/0186203 (공개일: 2005년 8월 25일), 04/0265307 (공개일: 2004년 12월 30일), 03/0235582 (공개일: 2003년 12월 25일), 문헌 [Maloney et al., 2003, Cancer Res. 63:5073-83]에 기술되어 있는 것, 예컨대 상기 문헌에 기술되어 있는 항체 EM164, 재표면화한 EM164, 인간화된 EM164, huEM164 v1.O, huEM164 v1.1, huEM164 v1.2, 및 huEM164 v1.3; 미국 특허 번호 제7,037,498호 (등록일: 2006년 5월 2일), 미국 특허 출원 번호 제05/0244408호 (공개일: 2005년 11월 30일), 04/0086503 (공개일: 2004년 5월 6일), 문헌 [Cohen, et al., 2005, Clinical Cancer Res. 11:2063-73]에 기술되어 있는 것, 예컨대 상기 문헌에 기술되어 있는 항체 CP-751,871, ATCC 수탁 번호 PTA-2792, PTA-2788, PTA-2790, PTA-2791, PTA-2789, PTA-2793을 가지는 하이브리도마에 의해 제조된 각각의 항체, 및 항체 2.12.1, 2.13.2, 2.14.3, 3.1.1, 4.9.2, 및 4.17.3; 미국 특허 출원 번호 05/0136063 (공개일: 2005년 6월 23일), 04/0018191 (공개일: 2004년 1월 29일)에 기술되어 있는 것, 예컨대 상기 문헌에 기술되어 있는 항체 19D12, 및 ATCC에 번호 PTA-5214하에 기탁된 플라스미드 15H12/19D12 HCA 중의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 중쇄 (γ4), 및 ATCC에 번호 PTA-5220하에 기탁된 플라스미드 15H12/19D12 LCF 중의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 경쇄 (κ)를 포함하는 항체; 미국 특허 출원 번호 04/0202655 (공개일: 2004년 10월 14일)에 기술되어 있는 것, 예컨대 상기 문헌에 기술되어 있는 항체 PINT-6A1, PINT-7A2, PINT-7A4, PINT-7A5, PINT-7A6, PINT-8A1, PINT-9A2, PINT-11A1, PINT-11A2, PINT-11A3, PINT-11A4, PINT-11A5, PINT-11A7, PINT-11A12, PINT-12A1, PINT-12A2, PINT-12A3, PINT-12A4, 및 PINT-12A5; 미국 특허 출원 번호 07/0243194 (공개일: 2007년 10월 18일)에 기술되어 있는 것, 예컨대 상기 문헌에 기술되어 있는 항체 M13-C06, M14-G11, M14-C03, M14-B01, M12-E01, 및 M12-G04, 및 하이브리도마하이브리도마, 20C8.3B8, P1A2.2B11, 20D8.24B11, P1E2.3B12, 및 P1G10.2B8에 의해 제조된 항체를 포함한다.
상기 참고 문헌들은 각각 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함된다. IGF1R에의 결합에 대하여 상기 항체 중 하나와 경쟁하는 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체 또한 사용하는 데 적합하다. 일 실시형태에서, 항체, 항체 단편, 또는 항체 유도체는 상기 항체 중 하나와 동일한 에피토프에, 또는 상기 항체 중 하나의 에피토프와 중복되는 에피토프에 결합한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "작용제로 이루어진 조합물," "본 발명의 조합물," 및 유사 용어는 2가지 유형의 작용제: (1) 알파-이소폼 선택적 PI3K 억제제, 예컨대 알파-이소폼 선택적 PI3K 억제제인 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (2) IGF1R 억제제, 예컨대 IGF1R 억제제인 안티바디 A 또는 그의 변이체 또는 유도체의 조합물을 의미한다. 알파-이소폼 선택적 PI3K 억제제 및 IGF1R 억제제는 단일 제제 또는 단위 투여 형태, 또는 별개의 제제 또는 단위 투여 형태의 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 알파-이소폼 선택적 PI3K 억제제는 경구적으로 투여되고, IGF1R 억제제는 정맥내로 투여된다.
본 명세서에서는 알파-이소폼 선택적 PI3K 억제제 (예를 들어, 컴파운드 A) 및 IGF1R 억제제 (예를 들어, 안티바디 A)를 포함하는 병용 요법을 제공한다. 조합물 투여는 단일 제제 또는 단위 투여 형태의 조합물을 투여하는 것, 동시에 공동으로, 그러나, 별개로 조합물의 개별 작용제를 투여하는 것, 또는 임의의 적합한 경로에 의해 순차적으로 조합물의 개별 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 조합물의 개별 작용제의 투여는 조합물 중의 다른 작용제(들)와 비교하였을 때 작용제(들) 중 하나가 더욱 빈번하게 투여되도록 하는 것을 필요로 할 수 있다. 그러므로, 적절하게 투약이 이루어질 수 있도록 하기 위해 패키징된 약학적 생성물은 작용제로 이루어진 조합물을 함유하는 하나 이상의 투여 형태, 및 작용제로 이루어진 조합물 중 하나를 함유하되, 단, 조합물 중의 다른 작용제(들)는 함유하지 않는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 치료에서 사용하기 위한 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 IGFIR 억제제인 안티바디 A를 포함하는 약학적 조합물을 포함한다. 본 발명의 조합물은, 예를 들어 EGFR 증폭, IGFIR 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이를 가지는, 암인 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 현재 이용가능한 요법에 대해 내성이거나, 또는 난치성인 암, 예컨대 EGFR 억제제 또는 IGF1R 억제제에 대하여 내성이거나, 또는 난치성인, EGFR 증폭, IGFIR 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이 암 치료에서 사용하기 위한, 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 IGFIR 억제제인 안티바디 A를 포함하는 약학적 조합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 조합물은 상승 작용 효과를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바, "상승 작용 효과"라는 용어는 단독으로 투여된 각 약물의 효과의 단순한 상가보다 큰 효과를 나타내는, 예를 들어 암 또는 그의 증상의 증후성 진행을 저속화시키는 두 작용제, 예를 들어 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안티바디 A의 작용을 의미한다. 상승 작용 효과는, 예를 들어 적합한 방법, 예컨대 시그모이드-Emax(Sigmoid-Emax) 방정식 (문헌 [Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6:429-453 (1981)]), 로에베 가성성(Loewe additivity) 방정식 (문헌 [Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)]), 및 중앙 효과 방정식 (문헌 [Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)])을 사용하여 계산할 수 있다. 상기에서 언급된 각 방정식은 실험 데이터에 적용될 수 있고, 이로써 상응하는 그래프를 작성할 수 있으며, 이는 약물 조합물의 효과를 평가하는 데 도움이 될 수 있다. 상기에서 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
알파- 이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3- 키나제 억제제 및 IGFIR 억제제 조 합물을 사용한 치료 방법
본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량 또는 치료학상 유효 용량의 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체의 조합물을 투여함으로써 대상체에서 (예컨대, 환자에서) 암을 치료하는 방법을 제공한다. 컴파운드 A 및 안티바디 A는 단일 제제 또는 단위 투여 형태, 또는 별개의 제제 또는 단위 투여 형태의 것일 수 있다. 일 실시형태에서, 컴파운드 A는 경구적으로 투여되고, 안티바디 A는 정맥내로 투여된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게, 상기 치료법에 대하여 공동으로 치료학상 효과적인 일정량의 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 일정량의 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체를 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조합물로 치료할 수 있는 암 종류의 예로는 제한 없이, 육종, 폐암 (예컨대, 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암), 기관지암, 전립샘암, 유방암 (산발성 유방암, PI3KCA 돌연변이체 유방암, 내강형 유방암 및 코우덴병(Cowden 질환) 환자 포함), 췌장암 (예를 들어, 전이성 췌장암 및 국소 진행성 췌장암 포함), 위장관암, 결장암, 직장암, 결장암종, 결장직장 샘종, 갑상샘암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 위(stomach)암, 위(gastric)암, 신경아교종 (예컨대, 성인, 소아기 뇌간, 소아기 대뇌 성상세포종, 소아기 시각 경로 및 시상하부), 아교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 백혈병 (예컨대, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수양 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병), 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수양 백혈병, 뇌암 (예컨대, 뇌간 신경아교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경아교종, 뇌실막종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종), 입술암 및 구강암 및 인두암, 후두암, 소장암, 흑색종, 융모 결장 샘종, 신생물, 상피 형질의 신생물, 림프종 (예컨대, AIDS-관련 림프종, 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 및 원발성 중추 신경계), 유선 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화중, 종양 질환, 예를 들어 고형 종양, 두부 또는 경부 종양, 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수양 화생 골수섬유증, 및 발덴스트롬 질환을 포함한다.
본 발명의 조합물로 치료할 수 있는 암 종류에 대한 추가 예로는 제한 없이, 부신피질암종, AIDS-관련 암, 소아기 소뇌 성상세포종, 소아기 대뇌 성상세포종, 기저 세포 암종, 간외 담관암, 골육종/악성 섬유성 조직구종 골암, 기관지 샘종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장관 카르시노이드 종양, 원발성 중추 신경계, 소뇌 성상세포종, 소아기 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식 장애, 뇌실막종, 유잉 육종 계열 종양, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 안구내 흑색종 눈암, 망막아세포종 눈암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 배세포 종양 (예컨대, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 및 난소 배세포 종양), 임신성 융모성 종양, 모발상 세포 백혈병, 간세포암, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 섬세포 암종 (내분비 췌장), 카포시 육종, 후두암, 골의 악성 섬유성 조직구종/골육종, 수모세포종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠재 원발성, 다발성 내분비 신생물 증후군을 동반하는 전이성 편평 경부암, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식 질환, 골수성 백혈병, 비강암 및 부비동암, 코인두암, 신경아세포종, 경구암, 입인두암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저등급 악성 잠재 종양, 섬세포 췌장암, 부갑상샘암, 크롬친화세포종, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐장 아세포종, 요관 이행 세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액샘암, 시자리(Sezary) 증후군, 비-흑색종 피부암, 메르켈 세포 피부 암종, 편평 세포 암종, 고환암, 가슴샘종, 임신성 융모성 종양, 및 윌름즈 종양을 포함한다.
구체적인 특정 실시형태에서, 본 발명의 조합물로 치료되는 암은 유방암, 결장직장암, 췌장암, 난소암 또는 흑색종이다.
특정 실시형태에서, 암은 EGFR 증폭, IGF1R 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이 임이다. 적합한 EGFR 증폭, IGF1R 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이 암으로는 제한 없이 일부 유방암, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 및 흑색종을 포함한다.
특정 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 다른 실시형태에서, 암은 EGFR 증폭, IGF1R 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이 고형 종양이다.
추가의 실시형태에서, 암은 PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 유방암, 특히, 호르몬 수용체 양성 유방암이다.
다른 실시형태에서, 암은 PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 난소암이다.
치료될 수 있는 암은 EGFR 증폭 암일 수 있다. "EGFR 증폭 암"이라는 용어는, 암 세포가 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 예컨대 EGFR1, EGFR2, 또는 EGFR3의 티로신 키나제 도메인의 증폭을 포함하는 것인, 암을 의미한다.
"EGFR 억제제"라는 용어는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 1 이상의 활성을 억제시키거나, 감소시키거나, 저하시키거나, 또는 축소시키는 화합물을 의미한다. EGFR 억제제의 예로는 [6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐페닐)아민 (이는 또한 OSI-774로도 알려짐), 엘로티닙, CI-1033 (이전에 PD183805로 알려짐), AG-1478, CGP-59326, PKI-166, EKB-569, 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트; 및 게피티닙, AG490 (티르포스틴), ARRY-334543, BIBW-2992, EKB-569, ZD6474, BMS-599626 (브리스톨 마이어스 스퀴브), 세툭시맙, 파니투무맙, 및 MDX-447을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 작용제의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 현행 판본으로부터, 또는 데이터베이스, 예컨대 패턴츠 인터내셔날(Patents International) (예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게, 상기 치료법에 대하여 공동으로 치료학상 효과적인 일정량의 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체를 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 실시형태에서, 컴파운드 A 및 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체는 단일 제제 또는 단위 투여 형태의 것이다. 추가의 실시형태에서, 컴파운드 A 및 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체는 별개의 제제 또는 단위 투여 형태의 것이다.
추가의 실시형태에서, 컴파운드 A 및/또는 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체는 실질적으로 동시에 투여된다.
추가의 실시형태에서, 컴파운드 A 및/또는 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체는 상이한 시점에 투여된다. 추가의 실시형태에서, 컴파운드 A는 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체 투여 이전에 대상체에게 투여된다. 추가의 실시형태에서, 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체는 컴파운드 A 투여 이전에 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 컴파운드 A는 경구적으로 투여되고, 안티바디 A는 정맥내로 투여된다.
본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, EGFR 조절제 또는 IGFIR 억제제를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, IGFIR 억제제인 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료학상 유효량의 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 IGFIR 억제제인 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 암 치료용 약학적 제제 또는 약제의 제조를 위한, 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체를 포함하는 약학적 조합물의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, 치료하고자 하는 암은 상기 (이는 그의 전문이 참조로 포함됨)에서 확인되는 암이다.
본 발명은 추가로 EGFR 조절제 또는 IGFIR 억제제를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암 치료용 약학적 제제 또는 약제의 제조를 위한, 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체를 포함하는 약학적 조합물의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, 치료하고자 하는 암은 상기 (이는 그의 전문이 참조로 포함됨)에서 확인되는 암이다.
본 발명은 추가로 IGFIR 억제제인 안티바디 A를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암 치료를 위한 컴파운드 A의 용도를 제공한다.
본 발명은 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 현재 이용가능한 요법에 대해 내성이거나, 또는 난치성인 암, 예컨대 EGFR 억제제 또는 IGF1R 억제제에 대하여 내성이거나, 또는 난치성인, EGFR 증폭, IGFIR 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이 암 치료에서 사용하기 위한, 화합물 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 IGFIR 억제제인 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체를 포함하는 약학적 조합물을 포함한다.
투여량
질환 치료용의 작용제로 이루어진 조합물의 최적의 용량은 공지된 방법을 사용하여 각 개별 작용제에 대해 실험적으로 측정할 수 있고, 이는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식습관; 투여 시간 및 경로; 및 개체가 복용한 다른 약물을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 최적의 투여량은 당업계에 주지된 통상의 시험 및 방법을 사용하여 확인할 수 있다.
별개의 투여 형태 또는 단일 투여 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 함께 조합될 수 있는 작용제로 이루어진 조합물의 양은 치료받는 개체 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 작용제로 이루어진 조합물을 함유하는 단위 투여 형태는 작용제가 단독으로 투여될 때 전형적으로 투여되는 조합물을 이루는 각 작용제를 일정량으로 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용되는 화합물, 및 치료 또는 예방하고자 하는 특정 병증에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 효과적인 요법을 제공하는 데 충분한 최소의 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 당업계의 숙련가에게 익숙한, 치료 또는 예방하고자 하는 병증에 대하여 적합한 검정법을 사용하여 치료학적 효능에 대하여 환자를 모니터링할 수 있다.
투여 형태는 약물 제제화 화학 분야의 당업자에게 쉽게 자명한, 각종의 종래 혼합, 분쇄 및 제조 기법에 의해 투여 형태를 제조할 수 있다.
작용제로 이루어진 조합물 또는 작용제로 이루어진 조합물의 개별 작용제를 함유하는 경구용 투여 형태는 캡슐제, 예컨대 젤라틴 캡슐제 안으로 봉입된 미세정제 형태일 수 있다. 이 경우, 약학적 제제에서 사용되는 바와 같은 젤라틴 캡슐제, 예컨대 화이자(Pfizer)로부터 이용가능한, 캡슈겔(CAPSUGEL)®로도 알라져 있는 경질 젤라틴 캡슐제가 사용될 수 있다.
본 명세서에서 유용한 경구용 투여 형태들 다수는 입자 형태의 작용제로 이루어진 조합물 또는 작용제로 이루어진 조합물의 개별 작용제를 함유한다. 상기 입자는 코팅된 투여 형태, 예컨대 맛이 차폐된 투여 형태, 프레스 코팅된 투여 형태, 또는 장용의 코팅 투여 형태의 코어 요소로 존재하는 정제로 압착될 수 있거나, 또는 캡슐제, 삼투성 펌프 투여 형태, 또는 다른 투여 형태로 함유될 수 있다.
본 발명의 약물 화합물 (예를 들어, 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체)은 100:1 내지 1:100 범위의 비율로 본 명세서에 개시된 (고정된 또는 비-고정된) 조합물, 투여 형태 (별개의 투여 형태 또는 공동 제제), 약학적 조성물 및 약학적 제제로 투여된다. 예를 들어, 컴파운드 A:안티바디 A의 비는 1:100 내지 1:1 범위, 예를 들어 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2, 또는 1:1일 수 있다. 또 다른 예에서, 안티바디 A:컴파운드 A의 비는 1:100 내지 1:1 범위, 예를 들어 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2, 또는 1:1일 수 있다.
독성 없이 효능을 낼 수 있는 약물 화합물의 최적의 비, 개별 투여량 및 조합 투여량, 및 농도는 표적 부위에의 활성 성분의 이용도에 대한 동력학적 특징에 기초하며, 이는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 측정한다.
본 명세서에서 제공되는 약학적 조성물 또는 조합물 (즉, 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체)은 임상 연구에서 시험될 수 있다. 적합한 임상 연구는, 예를 들어 암 환자에서 수행되는 개방 표지, 용량 점증 연구이다. 그러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승 작용을 입증한다. 암에 대한 유익한 효과는, 예컨대 당업자에게 공지되어 있는 상기 연구들의 결과를 통하여 직접 측정될 수 있다. 상기 연구는 특히, 활성 성분을 사용하는 단일요법 및 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는 것이 적합할 수 있다. 일 실시형태에서, 컴파운드 A의 용량은 최대 내약 용량에 도달할 때까지 점증될 수 있고, 안티바디 A는 고정 용량으로 투여된다. 대안적으로, 컴파운드 A는 고정 용량으로 투여되고, 안티바디 A의 용량은 점증된다. 각 환자는 매일 또는 간헐적으로 화합물 용량을 받을 수 있다. 치료 효능은 상기 연구에서, 예컨대 매 4주 내지 6주마다 증상 점수를 평가함으로써 12, 18 또는 24주간의 치료 후에 측정할 수 있다.
본 발명의 병용 요법의 투여로 유익한 효과, 예컨대 상승 작용적인 치료 효과, 예컨대 증상을 경감시키거나, 그의 진행을 지연시키거나, 또는 그를 억제시키는 것과 관련하여 그러한 효과를 얻을 수 있고, 그뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과, 예컨대 본 발명의 조합물에 사용되는 약학적으로 활성인 성분들 중 단 하나만을 적용하는 단일요법과 비교하여 부작용 수가 더 적거나, 삶의 질이 개선되거나, 이환율이 감소되었다는 효과를 얻을 수 있다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분들 중 하나 또는 그 둘 모두를 더 적은 저용량으로 및/또는 더 적은 빈도의 용량으로 사용할 수 있으며, 이로써 부작용의 발생률 또는 중증도를 감소시킬 수 있다는 점이다. 이는 치료하고자 하는 환자의 요망 및 필요에 따른다.
본 발명의 한 목적은 암, 예컨대 EGFR 증폭, IGF1R 과다발현, PIK3CA 증폭, 및/또는 PIK3CA 돌연변이 암을 치료 또는 예방하는 데 치료학상 효과적인 약학적 조합물을 제공하는 것이다. 본 조합물에 관한 일 실시형태에서, 컴파운드 A 및 안티바디 A는 하나의 조합된 단위 투여 형태로, 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 투여된다. 단위 투여 형태로는 또한 고정 조합물일 수 있다.
상기 두 화합물 모두의 개별적 투여 (또는 비-고정 용량)를 위한, 또는 고정 조합물로 투여하기 위한 약학적 조성물, 즉, 본 발명에 따른 두 화합물 모두를 포함하는 단일 조성물은 당업계에 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료학상 유효량의 1개 이상의 약리학상 활성인 조합 파트너를 단독으로, 예컨대 상기 명시된 바와 같이, 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 조합하여 포함하는 것으로서, 인간을 비롯한, 포유동물 (온혈 동물)에게 장으로, 예컨대 경구 또는 직장으로, 및 비경구적으로 투여하기에 적합한 것이며, 특히 장 또는 비경구 적용에 적합한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체, 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 약학적 제제에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 추가로 암 치료에서 사용하기 위한, (a) 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체, 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물 또는 약학적 제제에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 그를 필요로 하는 대상체에게 각각의 약학적 조성물로 투여되는 (a) 컴파운드 A, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조합물, 및 (b) 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제형화
본 명세서에서 제공하는 약물 조합물은 약학적 제제 분야의 당업자에게 자명한 다양한 방법에 의해 제제화될 수 있다. 상기에서 논의된 바와 같이, 조합물의 활성 성분 (예컨대, 컴파운드 A 및 안티바디 A)은 개별 투여를 위해 동일 약학적 조성물로, 또는 각각의 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 적합한 제제는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 프레트 코팅된 제제, 정맥용 액제 또는 현탁제, 및 투여가 용이한 다른 제제를 포함한다.
조합 파트너 중 하나 또는 그 둘 모두는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제제로 투여될 수 있다. "담체"라는 용어는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애주번트, 부형제, 또는 비히클을 의미한다. 상기 약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 페트롤륨, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 비롯한 오일일 수 있다. 물 또는 수용액 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 바람직하게 담체로서, 특히, 주사용 액제용으로 사용된다. 적합한 약학적 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기술되어 있다.
적합한 약학적 제제는, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 장용 또는 비경구 투여를 위한 병용 요법용의 약학적 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태의 것, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 또는 앰플이다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 제제는 당업계에 공지되어 있는 방식으로, 예를 들어 통상적으로 혼합, 과립화, 당의화, 용해, 또는 동결건조 공정을 수단으로 하여 제조된다. 각 투여 형태의 개별 용량 중에 함유되어 있는 조합 파트너의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없는데, 그 이유는 필요한 유효량은 복수 개의 투여 단위의 투여에 의해 도달할 수 있기 때문이다.
본 발명에 따라, 본 발명의 조합물의 조합 파트너 각각은 치료학상 유효량으로 동시에 또는 순차적으로 및 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 별개로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조합물의 조합 파트너 각각은 공동으로 암 치료에 치료학상 효과적인 양으로 동시에 또는 순차적으로 및 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 별개로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 질환을 치료하는 방법은 (i) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제1 작용제를 투여하는 단계, 및 (ii) 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 제2 작용제를 공동으로 치료학상 효과적인 양으로, 바람직하게, 상승적으로 효과적인 양으로, 예컨대 매일 또는 본 명세서에 기술된 양에 상응하는 간헐적 투여량으로 동시에 또는 순차적으로 및 임의 순서로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 요법 진행 과정 동안 상이한 시점에 별개로 투여될 수 있거나, 또는 분할된 또는 단일 조합 형태로 동시에 공동으로 투여될 수 있다. 추가로, 투여하다라는 용어는 또한 예컨대, 생체내에서 조합 파트너로 전환되는 조합 파트너의 프로드럭을 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료와 같은 모든 상기의 요법을 포함하는 것으로 이해되며, "투여하는"이라는 용어는 그에 맞게 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합 파트너 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 약학적 조성물, 투여 모드, 치료되는 병증, 치료되는 병증의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여량 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 숙련된 임상의 또는 의사는 병증의 진행을 경감시키거나, 저지하거나, 또는 정지시키는 데 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있고, 처방할 수 있다. 숙련된 임상의 또는 의사는 또한 고형 종양 반응 평가 기준 (RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 가이드라인을 사용하여 유효 투여량을 쉽게 결정할 수 있다 (예컨대, 문헌 [Therasse et al. 2000, JNCI 92:2, 205] (상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함됨) 참조).
본 명세서에 기술된 방법에 사용되는 컴파운드 A에 대해 적합한 투여량은 1일 수혜자의 체중 1 kg당 약 0.05 내지 약 50 mg의 컴파운드 A ("mg/kg") 범위일 수 있고; 바람직하게, 약 0.1-25 mg/kg/일, 더욱 바람직하게, 약 0.5 내지 10 mg/kg/일이다. 따라서, 70 kg인 사람에게 투여하는 경우, 투여량 범위는 가장 바람직하게는 1일 약 35-700 mg일 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법에 사용되는, 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체의 적합한 투여량은 대략 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg (예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 또는 100 mg/kg)이다. 바람직일 실시형태에서, 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체는 약 9, 12 또는 20 mg/kg의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
본 명세서에 기술된 방법에서 사용되는, 컴파운드 A 또는 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체의 적합한 투여 빈도는 대략 1일당 약 10회 내지 6개월당 약 1회 (예컨대, 1일당 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1회 내지 1개월당 약 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1회)이다. 투약 빈도의 구체적인 예는 1일 1회, 주 1회, 2주당 1회, 3주당 1회, 및 월 1회이다. 컴파운드 A의 투여 빈도는 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체의 투여 빈도와 상이할 수 있거나, 또는 동일할 수 있다. 컴파운드 A 및/또는 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체의 투여 빈도는 상이한 환자에 대하여, 심지어 치료하고자 하는 동일 또는 유사 질환 환자들 중에서도 상이할 수 있다. 컴파운드 A 및/또는 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체의 투여 빈도는 치료 진행 과정 동안 환자를 위해 변경될 수 있다.
일 실시형태에서, 약 0.5 내지 10 mg/kg/일의 컴파운드 A가 대상체에게 경구적으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 안티바디 A, 또는 그의 변이체 또는 유도체가 약 9 내지 약 20 mg/kg으로 매월 2회에 걸쳐 정맥내로 투여된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 실시예가 추가로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 조합물의 유익한 효과는 또한 관련 분야의 당업자에게 공지되어 있는 다른 시험 모델에 의해 측정될 수 있다.
실시예 1. 컴파운드 A 합성
컴파운드 A의 합성은 국제 특허 출원 WO2010/029082 (상기 특허 출원은 그 전문이 참조로 포함됨)에 기술되어 있다. 상기 화합물의 합성은 하기에 기술되어 있다.
(S)- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2- tert -부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00004
아르곤 대기하에서 Et3N (1.54 mL, 11.1 mmol, 3 eq)을 DMF (25 mL) 중의 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (단계 1.1) (1.26 g, 3.7 mmol) 및 L-프롤린아미드 (0.548 g, 4.8 mmol, 1.3 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 14 h 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0→94:6)에 의해 정제한 후, Et2O 중에서 분쇄하여 회백색 고체로서 1.22 g의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure pct00005
단계 1.1: 이미다졸 -1- 카르복실산 [5-(2- tert -부틸-피리딘-4-일)-4- 메틸 -티아졸-2-일]-아미드
Figure pct00006
DCM (50 mL) 중의 5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (단계 1.2) (1 g, 4.05 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.984 g, 6.07 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 4 h 동안 환류 교반하고, 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서 1.26 g의 표제 화합물을 수득하였다: ESI-MS: 340.2 [M-H]-; tR= 2.85 min (시스템 1).
단계 1.2: 5-(2- tert -부틸-피리딘-4-일)-4- 메틸 -티아졸-2- 일아민
Figure pct00007
N-[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (단계 1.3) (2 g, 7 mmol), 6 N HCl 수용액 (10 mL) 및 EtOH (50 mL)의 혼합물을 85℃에서 2 h 동안 교반하고, 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, DCM/MeOH (9:1, v/v)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0→96:4)에 의해 정제하여 황색 고체로서 1.21 g의 표제 화합물을 수득하였다: ESI-MS: 248.1 [M+H]+; TLC: Rf= 0.36 (DCM/MeOH, 9:1).
단계 1.3: N-[5-(2- tert -부틸-피리딘-4-일)-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아세트아미드
Figure pct00008
아르곤 대기하에서 DMF (50 mL) 중 2-아세트아미도-4-메틸티아졸 (1.2 g, 7.7 mmol, 1.1 eq), 탄산세슘 (4.55 g, 14 mmol, 2 eq), 트리-tert-부틸포스피늄 테트라플루오로보레이트 (0.406 g, 1.4 mmol, 0.2 eq), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.15 g, 0.7 mmol, 0.1 eq) 및 4-브로모-2-tert-부틸-피리딘 (단계 1.4) (1.5 g, 7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5 h동안 교반하고, 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0→ 97:3)에 의해 정제하여 황색 고체로서 2.02 g의 표제 화합물을 수득하였다: ESI-MS: 290.1 [M+H]+; TLC: Rf = 0.35 (DCM/MeOH, 9:1).
단계 1.4: 4- 브로모 -2- tert -부틸-피리딘
Figure pct00009
2-tert-부틸-1H-피리딘-4-온 (단계 1.5) (4.25 g, 28 mmol) 및 POBr3 (8.88 g, 31 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 15 min 동안 교반하고, 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, DCM/MeOH (9:1, v/v)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 95:5)에 의해 정제하여 황색 오일로서 5.18 g의 표제 화합물을 수득하였다: ESI-MS: 214.0/216.0 [M+H]+; tR= 2.49 min (시스템 1); TLC: Rf= 0.35 (Hex/EtOAc, 1:1).
단계 1.5: tert -부틸-1H-피리딘-4-온
Figure pct00010
2-tert-부틸-피란-4-온 (단계 1.6) (5.74 g, 37.7 mmol) 및 30% 수산화암모늄 수용액 (100 mL)의 혼합물을 1 h 동안 환류 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (200 mL)로 분쇄시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1→92:7:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 4.46 g의 표제 화합물을 수득하였다: ESI-MS: 152.0 [M+H]+; tR= 1.45 min (시스템 1); TLC: Rf= 0.11 (DCM/MeOH, 9:1).
단계 1.6: 2- tert -부틸-피란-4-온
Figure pct00011
벤젠 (250 mL) 중 5-히드록시-1-메톡시-6,6-디메틸-헵타-1,4-디엔-3-온 (단계 1.7) (6.8 g, 36.9 mmol) 및 TFA (5.65 mL, 74 mmol, 2 eq)의 혼합물을 rt에서 14 h 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0→ 75:25)에 의해 정제하여 황색 오일로서 5.74 g의 표제 화합물을 수득하였다: ESI-MS: 153.1 [M+H]+; tR= 3.21 min (시스템 1); TLC: Rf= 0.22 (Hex/EtOAc, 1:1).
단계 1.7: 5-히드록시-1- 메톡시 -6,6-디메틸- 헵타 -1,4- 디엔 -3-온
Figure pct00012
LiHMDS (THF 중 1 M, 100 mL, 2 eq)를 THF (400 mL) 중 4-메톡시-3-부텐-2-온 (10 mL, 100 mmol, 2 eq)의 냉 (-78℃) 용액에 적가하였다. -78℃에서 30 min 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 피발로일 클로라이드 용액 (6.12 mL, 50 mmol)을첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 h에 걸쳐 rt로 가온시키고, NH4Cl 포화 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. THF를 진공하에서 제거하였다. 농축된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0→85:15)에 의해 정제하여 황색 오일로서 6.83 g의 표제 화합물을 수득하였다: ESI-MS: 185.1 [M+H]+; TLC: Rf= 0.87 (Hex/EtOAc, 1:1).
(S)- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4- 메틸 -5-[2-(2,2,2- 트리플루오로 -1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일]-아미드)
Figure pct00013
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 단, 하기와 같이 변형시켜 표제 화합물을 제조하였다. 단계 1.1에서, 반응 혼합물을 14 h 동안 환류 교반하였다. 단계 1.2에서, 반응 혼합물을 85℃에서 1 h 동안 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 1.3에서, 반응 혼합물을 120℃에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 83℃에서 1 h 동안 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 1.5에서, 반응 혼합물을 65℃에서 1 h 동안 교반하고, MeOH 중에서의 분쇄는 수행하지 않았다. 단계 1.6에서, 조 생성물을 정제하지 않았다. 단계 1.7에서, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 12.1)를 사용하였다.
Figure pct00014
대체 방법으로, 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방식으로, 단, 하기와 같이 변형시켜 표제 화합물을 제조하였다: DMF 대신 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하고, 혼합물을 65℃에서 2 h 동안 교반하였다. 단계 1.1에서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 대신, 페닐 클로로 포르메이트 (서서히 첨가함)를 사용하고, 실온에서 (1.5 h) N,N-디에틸-이소프로필아민의 존재하에 THF 중에서 반응을 수행하였다. 단계 1.2에서, 반응 혼합물을 5 h 동안 (환류) 교반하에 가열하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 1.3에서, 반응 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 단계 1.4에서, 1.1 당량의 POBr3 및 1.1 당량의 트리프로필아민을 사용하여 톨루엔 중에서 반응을 수행하고, 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 1.5에서, 반응 혼합물을 65℃에서 1 h 동안 교반하고, MeOH 중에서의 분쇄는 수행하지 않았다. 단계 1.6에서, 벤젠 대신 톨루엔을 사용하고, 조 생성물을 정제하지 않았다. 단계 1.7에서, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 12.1)를 사용하였다.
실시예 2 . 선택된 진행성 고형 종양이 있는 성인 환자에서의 알파- 이소폼 특이 PI3K 억제제인 컴파운드 A 및 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 ( IGFIR ) 억제제인 안티바디 A의 조합물에 대한 Ib / II 상 개방-표지, 다기관 연구
선택된 진행성 고형 종양이 있는 성인 환자에서 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제인 컴파운드 A 및 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGFIR) 억제제인 안티바디 A의 조합물의 효능 및 안전성을 평가하는 다기관, 개방-표지, Ib/II 상 연구를 수행하였다. 첫번째로, PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 고형 종양이 있는 환자에서 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제인 컴파운드 A 및 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGFIR) 억제제인 안티바디 A의 조합물에 대한 최대 최종 용량(들) (MTD)을 추정하고/거나, 권고된 II 상 용량(들) (RP2D)을 확인하는 용량 점증 Ib 상 연구를 수행하였다. 두번째로, 암인 선택된 환자, 특히, PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 호르몬 수용체 양성 유방암 환자 또는 PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 난소암 환자에서 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제인 컴파운드 A 및 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF1R) 억제제인 안티바디 A의 조합물의 항종양 활성 및 안전성을 평가하는 II 상 연구를 수행하였다.
용량 점증 연구
종양 조직 중 체성 PIK3CA 돌연변이 또는 증폭이 문서로 기록된 진행성 고형 종양, 예컨대 호르몬 수용체 양성 유방암종, 난소암종 또는 다른 종양 환자가 등록하였다. 각각의 등록 환자는 하기 기술되는 구체적인 포함/배제 기준을 충족시키는 것으로 확인되었다. 연구의 상기 용량 점증 단계를 위해, 10-15명 이상의 환자가 등록하였다.
컴파운드 A 또는 안티바디 A의 1차 투약이 1 사이클의 1일째를 정의하였다. 모든 치료 사이클은 28일로 진행되었다. 사이클 사이에 지연은 없었다. 1일 1회 (Q.D.)로 200 mg의 컴파운드 A 및 2주마다 1회 (Q2W)로 12 mg/kg의 안티바디 A의 병용을 위해 개시 용량을 환자에게 투여하였다. 컴파운드 A는 경구적으로 투여하고, 안티바디 A는 정맥 주입용 액제로서 투여하였다. 환자에게 컴파운드 A를 균일한 규모로 투약하고, 안티바디 A는 환자에게 체중에 따라 투약하였다. 주입 당일, 컴파운드 A를 안티바디 A 주입 완료 직후 경구적으로 투여하였다.
일 연구 대안으로, 컴파운드 A의 동량의 총 1일 투여량을 위해 컴파운드 A를 1일 2회에 걸쳐 (BID) 경구적으로 투여하였다. 용량을 대략 12시간 간격을 두고 투여하였다. 상기 연구 대안에서는 컴파운드 A 및 안티바디 A 조합물에 대한 용량 점증 또는 안전성 및 효능을 평가할 필요가 없었다.
용량 점증 동안에는 단 하나의 연구 약물을 한번에 점증시키고, 최대 코호트간 용량 점증은 100%로 제한하였다 (즉, 안티바디 A 및 컴파운드 A에 대해, 각각 최대 100% 이하 내지 0%, 또는 안티바디 A 및 컴파운드 A에 대해, 각각 0% 내지 최대 100% 이하). 하기 용량 증분을 평가할 수 있었다:
Figure pct00015
연구 중 용량 점증 파트는 베이즈 로지스틱 회귀 모델(BLRM: Bayesian Logistic Regression Model)을 지침으로 진행되었다. 모든 결정 시점에서 조정 BLRM은 관찰된 용량-제한 독성 (DLT)에 기초하여 용량 증분을 허용하였다.
미국 국립 암 연구소(NCI: National Cancer Institute)의 유해 사례에 대한 일반적인 독성 기준(CTCAE: Common Toxicity Criteria for Adverse Events) 버전 4.03을 사용하여 DLT를 평가하였다. "DLT"는 적어도 가능하게는 연구 약물과 관련된 것으로 평가되는 유해 사례 또는 비정상적인 실험값으로 정의되며, 이는 컴파운드 A 및 안티바디 A의 1차 투약 이후 ≤28일 동안 발생 (1 사이클)하며, 하기 기준들 중 임의의 것을 충족시킨다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018

환자가 DLT를 경험한 경우에는 언제든지, 연구 약물 조합물을 사용한 치료를 중단하고, 독성을 추적 조사하였다.
"MTD"는 제1 치료 사이클에서 치료받은 환자 중 35% 초과에서 의학상 허용되지 않는 DLT를 유발하지 않는 조합물 약물의 최고 투여량으로서 정의된다. 수개의 조합물이 상기 정의에 상응할 수 있지만, 1 초과의 MTD는 상이한 용량의 연구 약물을 사용하여 확인할 수 있었다. 적용된 조정 베이즈 방법은 MTD를 초과하지 않는, 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물의 추정치를 제공한다. 전형적으로, MTD는 최대 확률 (DLT 비율 16%-35%)로 표적화된 독성을 보이는 시험 용량이다. EWOC 원리 사용은 잠재적인 다음 용량이 MTD를 초과하게 될 위험을 제한한다.
연구 중 용량 점증 단계 동안, MTD 및/또는 RP2D 측정까지 및/또는 용량의 추가 증가가 어떤 추가 이익도 없다고 간주될 때까지, 투여량 쌍을 조사하였다. 용량 점증 결정 목적으로, 각 코호트는 명시된 용량 수준으로 시험되는, 새로 등록한 3 내지 6명의 환자로 구성하였다. 환자는 최소한 안전성 평가 및 약물 노출과 함께 최소 1 사이클의 치료를 완료하여야 하거나, 용량 점증 결정을 위해 평가가능한 것으로 간주되는 제1 치료 사이클 이내에 DLT를 가져야 했다. 용량 점증 결정은 코호트 환자가 상기 기준을 충족시킬 때에 이루어졌다. 코호트에서 3명의 환자 중 단 2명만이 평가가능하고, 어떤 환자도 치료와 관련된 독성 > CTCAE 등급 1을 경험하지 못했다면, 용량 점증 결정을 고려하였다. 용량-독성 사이의 관계를 더욱 잘 정의하는 것이 필요할 경우, 추가의 용량 점증을 계속 진행하기 이전에 추가의 환자를 현 조합물 용량 수준에, 이전 조합물 용량 수준에, 또는 중간 조합물 용량에 등록시킬 수 있다. 일반적으로, 이전 코호트 중 2명 이상의 환자에서 독성 CTCAE 등급 ≥ 2가 관찰된다면, 조합 파트너에 대한 용량 점증은 < 100%로 제한하였다. 그러나, 특정 독성, 예컨대 혈액학적 독성 (예컨대, 호중구감소증, 혈소판감소증), 및 종말 기관 손상과 관련이 없는 독성 (예컨대, 구역, 동통, 두통, 발열)의 경우에는, 용량 점증을 < 100%로 제한하기 이전에 이전 코호트에서 환자 중 ⅔ 이상에서 독성 CTCAE 등급 ≥ 2가 관찰되어야 한다.
코호트 중 처음 2명의 환자가 DLT를 경험한 경우에는 상기 코호트에의 추가 등록을 중단하고, 상기의 새 정보를 이용하여 BLRM을 업데이트시켰다. 이용가능한 안전성, PK, 및 PD 데이터를 재평가하였다. 이전 용량 수준에서 획득한 정보를 포함함으로써, 추가 환자가 상기 용량 수준에 또는 보다 낮은 저용량 수준에 등록할 수 있었고, BLRM은 상기 용량이 MTD를 초과할 위험이 25% 미만인 상태 그대로 유지되는지 여부를 예측할 수 있었다 (EWOC).
II 상 동안 MTD(들) 또는 적합한 보다 낮은 조합물 용량을 확인할 수 있을 때까지 용량 점증을 계속 진행하였다. 이는 하기 조건을 충족시킬 때에 이루어졌다:
1. 6명 이상의 환자가 상기 조합물 용량으로 치료받는 경우,
2. 상기 조합물 용량이 하기 조건 중 하나를 충족시키는 경우,
a. 상기 조합물 용량에서 표적화된 독성의 사후 확률이 50%를 초과하고, 잠재적 용량들 중에서 최고로 높거나, 또는
b. 최소 15명의 환자가 시험에서 이미 치료받은 경험이 있는 경우,
3. (모델에 따라 또는 모든 임상 데이터의 검토에 의해) 이 용량이 다음 코호트의 환자에 대해 권고되는 용량일 경우.
보다 높은 고용량 수준으로 점증하기로 결정하였지만, 이전 용량 수준으로 치료받은 1명 이상의 추가의 환자(들)가 제1 치료 사이클 동안 DLT를 경험하였다면, 임의의 추가의 환자를 보다 높은 고용량 수준에 등록시키기 이전에, 상기의 새 정보를 이용하여 BLRM을 업데이트시켰다. 환자는 그의 지정된 용량 수준에서 치료를 계속 진행하였다.
환자내 용량 점증은 처음 4회의 치료 사이클에서는 허용되지 않는다. 각 사이클은 28일이었다. 시험용 연구 약물 중 단 하나만을 임의의 시점에 한 번 점증시켰다. 환자를 보다 고용량의 컴파운드 A 또는 안티바디 A로 치료하기 위해, 환자는 4회 이상의 요법 사이클 동안 보다 낮은 저용량 쌍에 대하여 내약성을 가져야 하며, 예컨대 환자는 원래 지정된, 보다 낮은 저용량 쌍에서는 CTCAE 등급 ≥ 2의 독성을 경험하지 않아야 하며, CTCAE 등급 ≥ 2의 독성일 경우에는 연구 약물과의 관계가 배제될 수는 없다. 또한, 환자가 치료받게 되는 새로운, 보다 높은 고용량 쌍은, 평가를 완료하고, BLRM 소정의 모든 이용가능한 데이터에 의해 추정되는 MTD를 초과하지 않는 용량 쌍이어야 한다. 환자가 그의 컴파운드 A 또는 안티바디 A의 용량을 증가시킬 수 있는 횟수에는 제한을 두지 않았다.
(a) 스케줄상 다음 투약 예정일로부터 컴파운드 A를 연속 21일 초과의 기간 동안 투약을 지연시키고/거나, 안티바디 A를 연속 2회 초과로 투약을 지연시키는 경우, 또는 (b) 유해 사례 또는 비정상적인 실험값을 보이는 경우, 환자에서 연구를 중단하였다. 유해 사례 또는 임상적으로 유의적인 실험상 문제로 인하여 치료를 중단하였거나, 또는 영구적으로 중단한 임의의 환자는 4주 동안 주 1회 이상 독성에 대하여 추적 조사하였다. 최대 두번 (2회)의 용량 감량을 허용하였고, 용량 감량시, 용량 재 점증은 허용하지 않았다. 컴파운드 A는 50 mg QD 미만인 용량으로의 용량 감량은 허용하지 않았고, 안티바디 A는 9 mg kg Q2W 미만인 용량으로의 용량 감량은 허용하지 않았다. 각 환자에 대하여, 일단 용량 점증이 이루어지고 나면, 후속 치료 사이클 동안 용량 수준은 재점증될 수 없었다.
포함 및 배제 기준:
환자에 대한 포함 기준은 하기 모두를 충족시키는 것이다:
1. 임의의 스크리닝 방법 이전에 서면 사전 동의를 구하였을 때.
2. 환자 연령이 ≥ 18세일 때 (남성 또는 여성).
3. (이용가능한 현지 기록 문서에 기초하여, 즉, 현장의 병상 보고서에 기초하여) 종양 조직 중 문서로 기록된 체성 PIK3CA 돌연변이 또는 증폭이 있는 하기의 조직학상/세포학상 확인된 진행성 고형 종양 환자로서, 연구원의 평가에 따라 그에 대한 어떤 표준 요법도 존재하지 않을 때:
(a) 용량 점증 (Ib 상)의 경우에 한해:
· 호르몬 수용체 양성 유방암종
· 난소암종
· 동의시 다른 종양
(b) II 상 아암 1의 경우에 한해:
· PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 호르몬 수용체 양성 유방암종 환자
(c) II 상 아암 2의 경우에 한해:
· PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 난소암종 환자.
4. 신선한 종양 생검은 기준에서 수집되어야 함.
5. 환자에서는 표준 요법 이후에 재발이 일어나거나, 계속 진행되어야 하거나, 또는 연구원의 평가에 따라 환자 그에 대한 어떤 표준 요법도 존재하지 않을 때.
6. RECIST v1.1에 결정되는 바, 측정가능한 질환일 때. 앞서 방사선 조사를 받은 부위 중의 표적 병변은 상기 병변에 진행에 대한 뚜렷한 증거가 존재하지 않는 한, 선택되지 않음.
7. 세계 보건 기구(WHO: World Health Organization)/미 동부 종양학 협력 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 (PS: Performance Status) ≤ 2.
8. 하기로 정의되는 적정 기관 기능 및 실험용 파라미터:
· 절대 호중구 계수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
· 헤모글로빈 (Hgb) ≥ 9 g/dl
· 제1 치료 이전 21일 이내에 수혈하지 않은 상태에서 혈소판 (PLT) ≥ 100 x 109/L
· AST/SGOT 및/또는 ALT/SGPT ≤ 2.5 x ULN (정상치의 상한), 또는 간 전이가 있는 경우, ≤ 5 x ULN
· 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
· 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 계산되거나, 또는 직접 측정된 바, CrCl ≥ 50% LLN (정상치의 하한).
9. 수술 및 방사선 요법을 비롯한 이전 항암 요법의 모든 유해 사례로부터 기준선 또는 CTCAE 등급 ≤ 1로의 회복, 단, 탈모증 예외.
10. 모든 폐경 전 여성 및 폐경 시작 후 <12개월 이내의 여성에서 연구 치료를 시작하기 전 72 hrs 이내에 실시한 혈청 임신 (β-hCG) 검사에서 음성.
환자에 대한 배제 기준은 하기와 같았다:
1. 이전 요법이 PI3K 억제제 또는 IGF1R 억제제를 사용하는 요법이었던 경우.
2. 모노클로날 항체에 대해 중증의 주입 반응이라는 공지된 병력이 있는 환자인 경우.
3. 환자가 전이성 CNS 종양이 없고, 하기와 같이,
· (방사선 조사 및/또는 수술을 포함하는) 이전 요법 완료로부터 4주가 경과하지 않았고,
· 연구 개시 시점에 CNS 종양과 관련하여 임상적으로 안정하지 않고,
· 스테로이드 요법을 받고,
· (뇌 전이에 대해 개시되는) 항경련성 약물을 받았다면, 원발성 중추 신경계 (CNS) 종양 또는 CNS 종양 병발이 일어난 환자인 경우.
4. 하기 시간 범위 내에서 이전 전신 항암 치료를 받은 환자인 경우:
· 연구 치료 개시 이전에 주기적 화학요법인 치료에 대해 사용되는 사이클 길이 (예컨대, 니트로소우레아, 미토마이신-C의 경우, 6주)보다 짧은 기간 이내의 주기적 화학요법
· 연구 치료 개시 이전에 ≤ 5 t½ 또는 ≤ 4주 (어느 기간이든 더 짧은 기간)인 기간 이내의 생물학적 요법 (예컨대 항체), 연속 또는 간헐적 소형 분자 치료제, 또는 임의의 다른 시험용 작용제.
5. 연구 약물 개시 이전 ≤ 4주에 방사선 요법을 받은 환자로서, 상기 요법의 부작용으로부터 회복되지 않았고/거나, 골수 중 ≥ 30%가 방사선 조사를 받은 환자로서, 단, 고식적 방사선 요법은 예외로 하는 것인 경우.
6. 연구 치료 개시 이전 ≤ 4주에 대수술을 받았거나, 상기 시술의 부작용으로부터 회복되지 않은 환자인 경우.
7. 등록 이전 어느 시점에서든 전체 용량 항응고 요법을 필요로 하는 혈전색전성 사례의 병력이 있는 경우.
8. 임상적으로 유의적인 심장 질환 또는 심장 기능 부전, 예컨대
· 임상적으로 유의적인 심장 질환, 예컨대 치료가 필요한 CHF (NYHA 등급 ≥ 2), MUGA 스캔 또는 심초음파도 (ECHO)에 의해 측정된 바, LVEF < 50%, 또는 안정시 혈압 > 140 (수축기)/l00 (이완기) mmHg (3회 연속 판독치의 평균값)로 정의되는 비조절성 동맥 고혈압
· 임상적으로 유의적인 심장 부정맥, 심방 세동 및/또는 전도 이상, 예컨대 선천성 긴 간격 QT 증후군, 고등급/완전 AV-차단에 관한 병력 또는 현재의 징후
· 스크리닝 전 < 6개월에 급성 심장 동맥 증후군 (심근경색, 불안정 협심증, 심장 동맥 우회술 (CABG), 심장 동맥 성형술, 또는 스텐팅 포함)의 병력/징후
· ECG 스크리닝시 QTcF > 480 msec
· 완전 좌각 차단
· 우각 차단 + 좌전 반차단 (양속 차단)이 있는 경우.
9. 인슐린 치료를 필요로 하거나, 또는 공복시 혈장 포도당이 >140 mg/dL (7.8 mmol/L)인 환자인 경우.
10. 말초 신경병증 CTCAE 등급 ≥ 2 환자인 경우.
11. 설사 CTCAE 등급 ≥ 2 환자인 경우.
12. 급성 또는 만성 췌장염 환자인 경우.
13. 연구원의 판단에 따르면, 안전성 문제 또는 임상 연구 절차와의 준수에 기인하여 임상 연구에의 환자 참여가 금지시되는 임의의 다른 병증, 예컨대 감염/염증, 장 폐색, 경구용 약물 복용 불능, 사회적/정신적 합병증인 경우.
14. 위장관 (GI) 기능 부전 또는 GI 질환 (예컨대, 궤양성 질환, 비조절성 구역, 구토, 설사, 흡수 장애 증후군, 또는 소장 절제술)인 경우.
15. QT 간격 연장 또는 토르사드 드 포인트(Torsades de Pointes) 유도의 위험이 공지되어 있으며, 현재 약물을 받고 있는 환자이고, 치료는 중단할 수 없거나, 또는 연구 약물 치료 개시 이전에 다른 약물로 교체할 수 없는 경우.
16. 연구 약물 개시 이전 ≤ 2주에 조혈 콜로니-자극 성장 인자 (예컨대 G-CSF, GM-CSF, M-CSF)로 치료받는 환자인 경우. 에리트로포이에틴 또는 다르베포에틴이 연구에 등록하기 적어도 2주 전에 개시되었다면, 이는 허용된다.
17. 연구 약물 개시 이전 ≤ 2주에 전신 코르티코스테로이드제를 받았거나, 또는 상기 치료의 부작용으로부터 완전하게 회복되지 못한 환자인 경우.
18. 2년 이내에 또 다른 악성 종양의 병력이 있는 경우, 단, 피부의 기저 세포 암종이 치유된 상태이거나, 또는 경부 상피내 암종이 절제된 상태인 경우는 예외로 한다.
19. HIV, 활동 B형 간염, 및/또는 활동 C형 간염 감염에 대해 양성 혈청학적 특성이 알려진 경우.
20. 임산부 여성 또는 수유 중 여성(수유부)인 경우 (임신이란 수태 후 및 임신 종료시까지의 여성의 상태로서 정의되는 것으로서, hCG 실험실 검사에서 양성인 것 (> 5 mIU/mL)로 확인됨).
21. 생리학상 임신이 가능한 모든 여성으로 정의되는 가임 여성은 본 연구에의 참여가 허용되지 않음. 단, 연구 전 기간 동안에 걸쳐, 및 연구 약물 중단 후 3개월 동안 고도로 효과적인 피임 방법을 사용할 경우에는 허용되는 것으로 하였다.
22. 성적으로 왕성한 남성은 약물 복용 동안 및 치료 중단 후 6개월 동안 성교 중에는 콘돔을 사용하도록 하고, 상기 기간 동안에는 아이의 아버지가 되지 않도록 하였다.
효능 연구
MTD/RP2D 신고 후, 조합물의 효능 평가를 위해 2개의 II 상 아암에 환자를 등록시켰다: (a) 아암 1 - PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 유방암종 환자, 및 (b) 아암 2 - PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 난소암종 환자. 대략 20-30명의 환자가 아암 1 및 아암 2 각각에 등록하였다. 하나 이상의 용량 조합 또는 요법이 용량 점증 단계에서 정의된 경우, 추가의 II 상 아암을 효능 연구에 부가할 수 있었다.
용량 점증 Ib 상 연구에서 정의된 바와 같이, 환자에게 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물을 적합한 투여량으로 투여하였다.
기준선/스크리닝으로부터 종양 진행을 비교함으로써 투여된 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물의 효능을 평가하였다. 기준선/스크리닝시 방사선 기법 (예컨대, CT 또는 MRI 영상화)에 의해, 또는 적절할 경우, 신체 검사 (예컨대, 피하 결절 및 측정가능한 피부 병변)에 의해 모든 잠재적인 종양 병변 부위를 평가하였다. 측정 방법은 고형 종양에 대한 RECIST 버전 1.1 기준을 따라 수행하였다. 연구에 등록되어 있는 동안에는 8주간의 치료 완료 후 (3 사이클 1일째), 16주간의 치료 완료 후 (5 사이클 1일째), 및 그 이후 매 8주마다, 및 치료 방문 종료시 추적 조사 종양 평가를 수행하였다. 안전성 및 내약성 평가, 신체 검사 (일반 외양, 피부, 경부 (갑상샘 포함), 눈, 귀, 코, 인후, 폐, 심장, 복부, 등, 림프절, 사지, 혈관계 및 신경계, 잠재적으로는 직장, 외부 생식기, 유방 및 골반 검사 포함), 생명 징후 (체온, 호흡수, 좌위 혈압 및 좌위 맥박 (심박동수) 포함), 및 수행 상태에 의해 추가의 효능 인자를 평가하였다. 수행 상태는 하기와 같이 미 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) (WHO) PS 척도에 의해 평가하였다:
Figure pct00019

질환이 진행할 때까지, 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 또는 사전 동의 철회시까지로 어느 것이든 가장 먼저 발생할 때까지 환자를 치료하였다. 모든 환자는 추적 조사를 받았다. 최소로, 환자는 중단 및 유해 사례 이후 취한 항신생물 요법에 대한 정보 수집을 비롯한, 연구 치료의 최종 투약 후 30일 동안 안전성 추적 조사 평가를 완료하여야 했다. 상기 평가 결과에 따라, 시험이 음성 반응을 보일 때까지, 또는 기준선으로 회복될 때까지, 또는 안전성 추적 조사 방문으로부터 최대 12개월째가 될 때까지로 어느 것이든 가장 먼저 발생할 때까지 환자는 중화 항체 환자에 대하여 양성 반응을 보인 추가의 안전성 추적 조사를 받을 수 있었다. 추가로, 연구 치료 중단 시점시 진행이 이루어지지 않은 환자는 (a) 질환 진행시까지, 또는 후속 항암 요법 개시 시점까지, 또는 사망시까지로 어느 것이든 가장 먼저 발생할 때까지 대략 매 8주마다(+7일) 연구 치료 중단시 진행이 이루어지지 않은 환자에 대한 질환 진행 추적 조사를 받아야 했고, (b) 사망시까지, 또는 마지막 환자가 치료를 지속한 후 최대 12개월째까지 매 4개월마다 생존 추적 조사를 받아야 했다.
치료 기간, 안전성 기간, 안전성 추적 조사, 질환 추적 조사 및 생존 추적 조사 (오직 II 상 효능 연구에서만)가 모든 환자에 대해 종결되었을 때, 또는 연구가 조기에 종결되었을 때, 연구를 종료하였다. 그러나, 조합물의 안전성 및 효능을 평가하고, 연구 종료 이전에 획득한 중간 임상 시험 데이터를 이용하여 측정하였다.
실시예 3. 알파- 이소폼 특이 PI3K 억제제인 컴파운드 A, 및 IGF1R 항체인 안티바디 A의 조합물을 이용한 PIK3CA 돌연변이체 유방암 표적화
하기의 실험에서는 PIK3CA 억제가 또한 IGF1R/IRS 신호전달을 유발하는지 여부를 조사하였다. 추가로, 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제인 컴파운드 A, 및 IGF1R에 대한 전체 인간 항체인 안티바디 A의 조합물을 임상 전 PIK3CA 돌연변이체 유방암 모델인 MCF7에 대하여 조사하였다. 내강형 유방암 세포주 MCF7은 활성화 PIK3CA 체성 돌연변이를 보유하였다. 본 데이터는 IGF1R/IRS 신호전달이 PIK3CA 억제시에 활성화된다는 것을 나타내었다. 컴파운드 A는 시험관내에서 농도-의존성 종양 성장 억제를 보였다. 안티바디 A는 단독으로는 보통 정도의 억제 활성을 가졌다. 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물은 시험관내에서 상승 작용적으로 MCF7 성장을 억제시켰다 (실험부 1). 상기 조합물을 마우스 중 MCF7 이종이식편에서 추가로 시험하였다 (실험부 2). 컴파운드 A 단일요법 결과, 종양은 정제되었다. 안티바디 A 단독으로는 성장 억제가 아주 미미하게 일어났다. 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물을 통해 종양 퇴행이 일어났다.
본 데이터는 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물이 두 상호 연결된 경로를 차단함으로써 상승 작용적으로 작용하여 PIK3CA 돌연변이체 유방암 세포를 억제시킨다는 것이 입증되었다.
실험부 1 - 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물이 유방암 세포주 MCF7의 증식에 미치는 효과
Figure pct00020

물질 및 방법
화합물 용액 제조
컴파운드 A (10 mM)를 분취량으로 -20℃에서 보관하였다. 안티바디 A (1% BSA 중 0.2 mM)를 분취량으로 4℃에서 보관하였다. 인슐린-유사 성장 인자-1 (IGF1; BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), #40037)을 100 ng/mL로 사용하였다.
세포 배양
MCF7/3(1)로도 명명되는 비 삽입체 제어 벡터에 의해 MCF7 인간 유방암종 세포를 안정하게 형질감염시켰다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 MCF7 세포 배양물 시약은 인비트로겐(Invitrogen: 미국 뉴욕주 14072 그랜드 아일랜드)로부터 입수하였다.
10% v/v 우태아 혈청 (FBS, #10099-141), 1 mM 피루브산 나트륨 (#11360-070), 및 1% v/v 비-필수 아미노산 (#11140-050)으로 보충된 최소 필수 배지 MEM, # 11095-080) 중에서 MCF7 세포를 유지시켰다. 세포주를 5% CO2 중 37℃ 습윤화된 인큐베이터에서 배양하였다. 세포를 주당 2회에 걸쳐 계대접종하고, 배지를 매 2 내지 3일마다 교체해 주었다.
에스트로겐 유도성 (E2) 세포 증식을 평가하기 위해서는 MCF7 세포주에 대해 배지로부터 스테로이드를 고갈시키는 것이 필요하였다. 상기 스테로이드가 고갈된 (SD) 배지인 MEM (#51200-038, 페놀 레드 무함유 및 글루타민 무함유)을 10% 목탄 탈거된(charcoal-stripped) FBS (#12676-029) 및 글루타맥스(Glutamax) (#35050-061)로 보충하였다. 페놀 레드는 에스트로겐의 구조상 동족체이기 때문에, 페놀 레드 (pH 지시약) 무함유 배지가 필요하였다. 추가로, 스테로이드를 제거하기 위해, 일반 FBS를 목탄 탈거된 FBS로 대체하여야 했다. 모든 세포 해리에 대하여 TryPLE 익스프레스(TryPLE Express) (# 12604-013, 페놀 레드 무함유)를 사용하였다.
세포 생존능 검정법 및 세포 증식 검정법
2-3일 동안 MCF7 세포에서 스테로이드를 결핍시키고, TryPLE 익스프레스를 사용하여 트립신 처리하고, 투명-바닥 384-웰 검은색 플레이트 (그레이너(Greiner)) 상에 3중으로 (30 ㎕/웰 SD 배지) 플레이팅하였다 (1,500개의 세포/웰). 세포를 밤새도록 부착시킨 후, IGF1의 존재 또는 부재하에서 다양한 농도의 억제제 또는 작용제 조합물 (10 ㎕/웰)과 함께 120시간 (MCF7) 동안 인큐베이션시켰다.
셀타이터-글로® (CTG) 발광 세포 생존능 검정법 (프로메가(Promega))을 이용하여 세포 ATP 함량을 측정함으로써 세포 생존능을 측정하였다. 각 단일 작용제 및 조합물로 세포를 처리한 것을 대조군과 비교하거나, 또는 등가 부피의 배지로 처리된 세포와 비교하였다. 화합물 처리 종료시 동일 부피의 CTG 시약을 각 웰에 첨가하고, 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 발광을 기록하였다. 비처리 (대조군) 세포와 비교하여 감소 및 증가된 발광 신호 값 (반응)을 계산하였다.
병용 효과를 계산하는 방법
비-편향 방식으로 안티바디 A와 함께 컴파운드 A의 항증식성 활성을 평가하기 위해서 뿐만 아니라, 모든 가능한 농도에서의 상승 작용 효과를 확인하기 위해, "용량 매트릭스"를 이용하여 연구를 수행하였다. 이는 일련으로 희석된 단일 작용제: 컴파운드 A, 및 안티바디 A의 상이한 순열을 이용하였다. 병용 검정에서는 작용제를 동시에 적용시키고, IGF1의 존재 및 부재하에서 평가하였다.
"용량 매트릭스," 컴파운드 A/안티바디 A는 하기로 구성되었다:
· 고용량은 2.6 μM이고, 저용량은 대략 3.5 nM인 것으로 한, 7개 용량의 3X 일련으로 희석된 컴파운드 A 희석액,
· 고용량은 566 nM이고, 저용량은 대략 2.3 nM인 것으로 한, 6개 용량의 3X 일련으로 희석된 안티바디 A 희석액.
약물 자체(drug-with-itself) 용량-첨가 참조 모델에 대해 조합물로부터의 반응을 단독으로 작용하는 작용제의 반응과 비교함으로써 (챌리스(Chalice) 소프트웨어 [콤비네이토Rx(CombinatoRx: 미국 메사추세츠주 캠브리지)]를 사용하여 분석되는) 상승 상호작용을 계산하였다. 용량 첨가로부터의 편차는, 병용 효과의 전반적인 강도를 정량화하는 조합 지수 (CI)를 이용하여 수치로 평가할 수 있었다. 상기 계산 (본질적으로 부피 점수)은 하기와 같이 진행되었다:
Figure pct00021
추가로, CI는 데이터와, 단일 작용제 희석률에 대해 정규화된 최고 단일 작용제 계면 사이에 계산이 이루어졌다 (문헌 [Lehar J et al., (2009), "Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity", Nature Biotechnology 27: 659 - 66 (2009)]).
데이터 평가 및 그래프 작성은 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어, 챌리스 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
결과
세포 증식 검정법을 수행하여 IGF1 구동 MCF7 세포 중 세포 증식에 대한 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물의 활성을 조사하였다. 비-편향된 방식으로 병용 효과를 평가하기 위해, 및 상이한 농도에서 상승 작용 효과를 확인하기 위해, 상기 방법에 기술된 바와 같이 조합물이 시험되는 "용량 매트릭스" 기법을 사용하여 연구를 수행하였다.
전체 용량 그리드에 대한 억제율(%)은 도 1에 제시되어 있다. 컴파운드 A는 IGF1의 존재 또는 부재하에서 농도 의존성 항증식 활성을 보였으며, IGF1 첨가가 컴파운드 A의 단일 작용제 활성을 약간 약화시키는 것으로 나타났다. 안티바디 A는 IGF1의 부재하에서, 심지어는 IGF1의 존재하에서도 거의 완전히 불활성이며, 오직 매우 중간 정도의 활성 (10-20% 억제)만을 보였다. 두 억제제의 조합물은 IGF1의 존재하에서 상승 작용성인 것으로 나타났으며, 이는 상승 작용 점수 (0.15와 비교하여 3.32), 및 이소볼로그램에 의해 입증되었다. 두 억제제를 병용하여 사용하였을 때, 세포 증식 억제 또한 각 작용제 단독의 것과 비교하면 IGF1 조건 중에서 유의적으로 증가하였다. 성장 억제 증강이 관찰된 용량 범위는 21 nM-566 nM 안티바디 A와 96 nM-2.6 μM 컴파운드 A의 조합물이었고, 이는 도 1에서 적색 직사각형으로 강조 표시되어 있다. IGF1의 존재하에서는 어떤 상승 작용 또는 증강된 성장 억제도 관찰되지 않았다.
본 연구로부터 도출된 데이터는 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제 및 IGF1R 억제제의 조합물이 IGF1 신호전달의 존재하에서 PIK3CA 돌연변이체 유방암의 성장을 상승 작용적으로 억제시킨다는 것을 입증하였다.
요약하면, 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물이 PI3KCA 돌연변이체 유방암에 대한 접근법임을 나타낸다.
실험부 2 - 생체내 실험부
(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC: American Type Culture Collection)으로부터 구입한) MCF-7 세포를 IMPACT VIII PCR 검정 패널 (RADIL, MU 리서치 애니멀 다이어그노스틱 라보라토리(MU Research Animal Diagnostic Laboratory: 미국 미주리주 콜롬비아))에서 미코플라즈마 및 바이러스 오염 부재하에서 시험하였다. 10% 열 불활성화된 우태아 혈청을 함유하는 EMEM 배지 (ATCC# 30-2003) 중에서 MCF-7 세포를 배양하였다. 세포 이식 3일 전 견갑골 사이에 17b-에스트라디올 펠릿, 0.18 mg/펠릿, 90일 방출제 (이노베이티브 리서치 오브 아메리카(Innovative research of America), 카탈로그 번호 #NE-121)를 마우스에 이식시켰다.
연구 용량 및 스케줄
Figure pct00022
치료는 21일째에 개시하고, 59일째에 종료하였다. 각 군의 종양 부피를 측정하였다. 단일 요법으로서, 조합물로서 컴파운드 A 및 안티바디 A의 효과는
(a) 1일째 및 종료일 사이의, 처리군 (T) 및 대조군 (C)의 평균 종양 부피의 변화율(%) (이하 본 명세서에서 "T/C"로 지칭됨), 및
(b) 1일째 및 종료일 사이의, 처리군의 개시 부피와 비교되는 처리군의 평균 종양 부피의 변화율(%) (이하 본 명세서에서 "T/T0"으로 지칭됨)을 비교함으로써 평가하였다.
본 방법에 따라, 컴파운드 A 단일요법은 10% (p<0.05, 비히클과 비교)의 T/C 를 얻었다. 안티바디 A는 48%의 T/C를 얻었다 (통계학상 유의적이지 않음, 비히클과 비교), 컴파운드 A 및 안티바디 A의 조합물은 -35%의 T/T0 (p<0.0001, 비히클과 비교))의 종양 퇴행을 달성하였다. 결과는 도 2에 제시되어 있다.
<110> NOVARTIS AG AMGEN INC. <120> COMBINATION THERAPY OF INHIBITORS FOR IGF1 R AND PI3K <130> IPA150019-US <150> US 61/673,809 <151> 2012-07-20 <150> US 61/759,490 <151> 2013-02-01 <160> 10 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: antibody A heavy chain <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Thr Gly Arg Thr Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 2 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: antibody A light chain <400> 2 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 3 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Thr Gly Arg Thr Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 4 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 Ser Ser Asn Trp Trp Ser 1 5 <210> 6 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 6 Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 7 Trp Thr Gly Arg Thr Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 8 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 9 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 10 Met Gln Gly Thr His Trp Pro Leu Thr 1 5

Claims (34)

  1. a) 알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 및
    b) 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF1R) 억제제를 포함하는 약학적 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알파-이소폼 특이 PI3K 억제제가 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 약학적 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 IGF1R 억제제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 IGF1R 억제성 항체이며, 여기서, 중쇄는 서열 번호 5, 6, 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 가변 영역을 포함하고, 여기서, 경쇄는 서열 번호 8, 9, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 3개의 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 것인 약학적 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 약학적 조합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것 (안티바디 A(ANTIBODY A))인 약학적 조합물.
  6. 제1항에 있어서, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 암이 육종, 폐암 (예컨대, 비-소세포 폐암 및 소세포 폐암), 기관지암, 전립샘암, 유방암 (산발성 유방암, PI3KCA 돌연변이체 유방암, 내강형 유방암 및 코우덴병(Cowden 질환) 환자 포함), 췌장암, 위장관암, 결장암, 직장암, 결장암종, 결장직장 샘종, 갑상샘암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 위(stomach)암, 위(gastric)암, 신경아교종 (예컨대, 성인, 소아기 뇌간, 소아기 대뇌 성상세포종, 소아기 시각 경로 및 시상하부), 아교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁 체부암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 백혈병 (예컨대, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수양 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병), 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수양 백혈병, 뇌암 (예컨대, 뇌간 신경아교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경아교종, 뇌실막종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종), 입술암 및 구강암 및 인두암, 후두암, 소장암, 흑색종, 융모 결장 샘종, 신생물, 상피 형질의 신생물, 림프종 (예컨대, AIDS-관련 림프종, 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 및 원발성 중추 신경계), 유선 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화중, 종양 질환, 예를 들어 고형 종양, 두부 또는 경부 종양, 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수양 화생 골수섬유증, 발덴스트롬 질환, 부신피질암종, AIDS-관련 암, 소아기 소뇌 성상세포종, 소아기 대뇌 성상세포종, 기저 세포 암종, 간외 담관암, 골육종/악성 섬유성 조직구종 골암, 기관지 샘종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장관 카르시노이드 종양, 원발성 중추 신경계, 소뇌 성상세포종, 소아기 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식 장애, 뇌실막종, 유잉 육종 계열 종양, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 안구내 흑색종 눈암, 망막아세포종 눈암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 배세포 종양 (예컨대, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 및 난소 배세포 종양), 임신성 융모성 종양, 모발상 세포 백혈병, 간세포암, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 섬세포 암종 (내분비 췌장), 카포시 육종, 후두암, 골의 악성 섬유성 조직구종/골육종, 수모세포종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠재 원발성, 다발성 내분비 신생물 증후군을 동반하는 전이성 편평 경부암, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식 질환, 골수성 백혈병, 비강암 및 부비동암, 코인두암, 신경아세포종, 경구암, 입인두암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저등급 악성 잠재 종양, 섬세포 췌장암, 부갑상샘암, 크롬친화세포종, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐장 아세포종, 요관 이행 세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액샘암, 시자리(Sezary) 증후군, 비-흑색종 피부암, 메르켈 세포 피부 암종, 편평 세포 암종, 고환암, 가슴샘종, 임신성 융모성 종양, 및 윌름즈 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조합물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 암이 난소암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 PI3K 억제제 및 IGF1R 억제제가 동일 제제인 약학적 조합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 PI3K 억제제 및 IGF1R 억제제가 별개의 제제인 약학적 조합물.
  11. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의:
    a) 알파-이소폼 특이 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 및
    b) 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF1R) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 IGF1R 억제제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 IGF1R 억제성 항체이며, 여기서, 중쇄는 서열 번호 5, 6, 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 가변 영역을 포함하고, 여기서, 경쇄는 서열 번호 8, 9, 및 10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 3개의 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것 (안티바디 A)인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 PI3K 억제제 및 IGF1R 억제제가 단일 제제 또는 단위 투여 형태의 것인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 PI3K 억제제 및 IGF1R 억제제가 별개의 제제 또는 단위 투여 형태의 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 경구적으로 투여되고, IGF1R 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 상기 PI3K 억제제 및/또는 IGF1R 억제제가 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 상기 PI3K 억제제 및/또는 IGF1R 억제제가 상이한 시점에 투여되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 경구적으로 투여되고, IGF1R 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 제7항 또는 제8항에 기재된 암인 것인 방법.
  23. 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 EGFR 억제제 또는 IGF1R 억제제를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 것인 방법.
  24. 암 치료용 약학적 제제 또는 약제의 제조를 위한, 제1항에 따른 약학적 조합물의 용도.
  25. 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, IGF1R 억제제인 안티바디 A를 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암을 치료하는 방법.
  26. 치료학상 유효량의 IGF1R 억제제인 안티바디 A를 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 억제제 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (컴파운드 A) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료에 대해 내성 또는 난치성인 암을 치료하는 방법.
  27. 컴파운드 A 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 안티바디 A, 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  28. 제11항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컴파운드 A가 1일 수혜자의 체중 1 kg당 약 0.05 내지 약 50 mg의 투여량 범위로 투여되는 것인 방법.
  29. 제11항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 컴파운드 A가 1일 수혜자의 체중 1 kg당 0.05 내지 50 mg의 투여량 범위로 투여되는 것인 방법.
  30. 제11항 내지 제26항 또는 제28항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티바디 A가 약 9 내지 20 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  31. 제11항 내지 제26항 또는 제28항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티바디 A가 9 내지 20 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  32. 제11항 내지 제26항 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 호르몬 수용체 양성 유방암인 것인 방법.
  33. 제11항 내지 제23항, 제25항 내지 제26항, 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 PIK3CA 돌연변이된 또는 증폭된 난소암인 것인 방법.
  34. 제8항에 있어서, 상기 유방암이 PI3KCA 돌연변이체 유방암인 것인 약학적 조합물.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013239624A1 (en) * 2012-03-30 2014-10-02 Novartis Ag Compounds for use in the treatment of neuroblastoma, Ewing's Sarcoma or rhabdomyosarcoma
US20170165246A1 (en) * 2014-02-11 2017-06-15 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer
CN112494653A (zh) * 2015-02-05 2021-03-16 特尔诺沃有限公司 用于治疗癌症的irs/stat3双重调节剂与抗癌剂的组合
WO2016182988A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for treatment of glioma
CN107573416A (zh) * 2016-06-30 2018-01-12 中国科学院深圳先进技术研究院 抗igf1r和cd3特异性双靶向抗体、含该双靶向抗体表达盒的微环dna及应用
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CN113512116B (zh) * 2020-04-10 2022-09-20 苏州普乐康医药科技有限公司 一种抗igf-1r抗体及其应用

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5595756A (en) * 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
FR2714383B1 (fr) 1993-12-29 1996-02-09 Centre Nat Rech Scient Contrôle de l'expression de gènes.
DE69834828T2 (de) 1997-11-27 2007-01-04 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Verfahren zur konstruktion von agonisten und antagonisten des igf-rezeptors (1-462)
US6875741B2 (en) 1998-09-02 2005-04-05 Renuka Pillutla Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
US7173005B2 (en) 1998-09-02 2007-02-06 Antyra Inc. Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
US20030236190A1 (en) 1998-09-02 2003-12-25 Renuka Pillutla Isulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
EP1006184A1 (en) 1998-12-03 2000-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag IGF-1 receptor interacting proteins (IIPs) genes coding therefor and uses thereof
US6608108B2 (en) 1999-10-15 2003-08-19 Johns Hopkins University Method for treatment of tumors using nordihydroguaiaretic acid derivatives
DZ3494A1 (fr) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline
AU2002248609B2 (en) 2001-03-14 2007-03-01 Genentech, Inc. IGF antagonist peptides
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DK1461359T3 (da) 2002-01-18 2007-07-09 Pf Medicament Hidtil ukendte anti-IGF-IR-antistoffer og anvendelser deraf
US7241444B2 (en) 2002-01-18 2007-07-10 Pierre Fabre Medicament Anti-IGF-IR antibodies and uses thereof
EP1432724A4 (en) 2002-02-20 2006-02-01 Sirna Therapeutics Inc RNA inhibition mediated inhibition of MAP KINASE GENES
US7217796B2 (en) 2002-05-24 2007-05-15 Schering Corporation Neutralizing human anti-IGFR antibody
US8034904B2 (en) 2002-06-14 2011-10-11 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
US7538195B2 (en) 2002-06-14 2009-05-26 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
JP2007528201A (ja) 2003-03-14 2007-10-11 ファルマシア・コーポレーション 癌治療のためのｉｇｆ−ｉ受容体に対する抗体
WO2004087756A2 (en) 2003-04-02 2004-10-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
ES2527871T3 (es) 2003-05-01 2015-02-02 Imclone Llc Anticuerpos completamente humanos dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina humana
US7579157B2 (en) 2003-07-10 2009-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Antibody selection method against IGF-IR
UA83509C2 (en) 2003-10-15 2008-07-25 Оси Фармасьютикалз, Инк. Imidazopyrazines as tyrosine kinase inhibitors
PE20050928A1 (es) 2003-11-21 2005-11-08 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti-igfr1
WO2005058967A2 (en) 2003-12-16 2005-06-30 Pierre Fabre Medicament Novel anti-insulin/igf-i hybrid receptor or anti-insulin/igf-i hybrid receptor and igf-ir antibodies and uses thereof
US7781393B2 (en) 2004-02-25 2010-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for inhibiting tumor cell growth
BRPI0418462A (pt) 2004-03-12 2007-06-05 Analytecon Sa derivados de tetrahidroisoquinolina e terahidrobenzazepina como inibidores igf-1r
CN102924458B (zh) 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
US8758994B2 (en) 2004-06-21 2014-06-24 Exelixis, Inc. CDK9 as modifier of the IGF pathway and methods of use
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
FR2873699B1 (fr) 2004-07-29 2009-08-21 Pierre Fabre Medicament Sa Nouveaux anticorps anti igf ir rt leurs utilisations
TW200615268A (en) 2004-08-02 2006-05-16 Osi Pharm Inc Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
GB0426154D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 European Molecular Biology Lab Embl IGF-1 novel peptides
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
JP2008542685A (ja) 2005-05-05 2008-11-27 ヴァロリザーシヨン・アッシュエスジ，ソシエテ・アン・コマンディット サイトカイン受容体修飾因子及びその使用
BRPI0611984A2 (pt) 2005-06-17 2009-07-07 Imclone Systems Inc uso de anticorpos igf-ir para fabricação de um medicamento para tratar um tumor ósseo
WO2007000328A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Antibodies that bind to an epitope on insulin-like growth factor 1 receptor and uses thereof
FR2888850B1 (fr) 2005-07-22 2013-01-11 Pf Medicament Nouveaux anticorps anti-igf-ir et leurs applications
WO2007029107A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Analytecon Sa Isoquinolines derivatives as igf-1r inhibitors
KR20080042897A (ko) 2005-09-09 2008-05-15 아날리테콘에스.에이. Ｉｇｆ-１ｒ 억제제로서 이소퀴놀린
WO2007031745A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for the inhibition of igf-ir tyrosine kinase activity
US7884078B2 (en) 2006-02-10 2011-02-08 Massachusetts Institute Of Technology CPG15 compounds as insulin receptor and insulin-like growth factor receptor agonists
ES2442491T3 (es) 2006-03-03 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Biciclopirazoles activos como inhibidores de cinasa
WO2007099166A1 (en) 2006-03-03 2007-09-07 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-pyridine derivatives active as kinase inhibitors
MX2008012146A (es) 2006-03-28 2008-10-03 Biogen Idec Inc Anticuerpos anti-receptor 1 de factor de crecimiento tipo insulina (igf-1r) y uso de los mismos.
TW200833711A (en) 2006-12-22 2008-08-16 Genentech Inc Antibodies to insulin-like growth factor receptor
EP2139484B9 (en) * 2007-04-10 2014-06-11 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k alpha
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico

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