JP2009511598A - 胎盤幹細胞を使用する免疫調節 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図4
Description
本発明は、免疫系及び抗原に対する免疫応答を調整するために胎盤幹細胞を使用する方法を提供する。また、本発明は、免疫調節に使用するための胎盤幹細胞を含む化合物、並びに免疫を媒介した拒絶反応を予防又は阻害するための胎盤幹細胞の投与を含む組織及び器官を移植する方法を提供する。
ヒト幹細胞は、多様な成熟ヒト細胞系統を産生することができる全能性又は多能性の前駆細胞である。幹細胞は、多くの(全てではない場合)組織に再び集団形成し、生理的及び解剖的な機能性を回復するために使用することができることを証明する証拠がある。
多くの異なるタイプの哺乳動物幹細胞が特徴づけられている。例えば、Caplanらの文献、米国特許第5,486,359号(ヒト間充織幹細胞);Boyseらの文献、米国特許第5,004,681号(胎児及び新生児の造血幹細胞及び前駆細胞);Boyse らの文献、米国特許第5,192,553号(同じ);Beltramiらの論文、Cell 114(6): 763-766 (2003) (心臓幹細胞);Forbesらの論文、J. Pathol. 197(4):510-518 (2002) (肝臓幹細胞)を参照されたい。臍帯血及び臍帯血に由来する総有核細胞は、切除療法を受けた患者における造血機能を部分的に、又は完全に回復するための移植に使用されてきた。
胎盤は、特に魅力的な幹細胞の供与源である。哺乳動物胎盤は、豊富であり、通常は医療廃棄物として廃棄されるので、これらは、医学的に有用な幹細胞の独特の供与源である。本発明は、このような単離された胎盤幹細胞、胎盤幹細胞の集団及び前述のものを使用する方法を提供する。
本発明は、複数の胎盤幹細胞又は臍帯幹細胞、胎盤幹細胞又は臍帯幹細胞の集団、並びに前記幹細胞を含む、及び/又は前記幹細胞によって産生される組成物を使用する免疫抑制の方法を提供する。また、本発明は、免疫抑制特性を有する胎盤幹細胞又は臍帯幹細胞を含む組成物を含む組成物を提供する。本発明は、それらが免疫応答を調整する能力に基づいて選択された胎盤細胞又は臍帯幹細胞の集団、及び免疫調節特性を有する組成物を更に提供する。
免疫応答を減少させる、又は抑制する方法の別の具体的実施態様において、前記免疫応答は、移植片対宿主病である。別の具体的実施態様において、前記免疫応答は、自己免疫疾、例えば糖尿病、エリテマトーデス又はリウマチ様関節炎である。
本方法は、免疫応答の検出可能な抑制を行うために必要とされる程度の胎盤幹細胞を使用することができる。例えば、複数の免疫細胞を接触させるために使用される複数の胎盤幹細胞には、1×105胎盤幹細胞、1×106胎盤幹細胞、1×107胎盤幹細胞又は1×108胎盤幹細胞又はそれより多い胎盤幹細胞を含むことができる。
本明細書の実施態様の任意の具体的実施態様において、前記T細胞及び前記胎盤幹細胞は、前記MLRにおいて例えば約20:1、15:1、10:1、5:1、2:2、1:1、1:2、1:5、1:10又は1:20、好ましくは5:1の比で存在する。
本明細書に使用される「SH2」という用語は、マーカーCD105上のエピトープに結合する抗体をいう。従って、SH2+と呼ばれる細胞は、CD105+である。
本明細書に使用される「SH3」及び「SH4」という用語は、マーカーCD73上に存在するエピトープに結合する抗体をいう。従って、SH3+及び/又はSH4+と呼ばれる細胞は、CD73+である。
本明細書に使用される「免疫抑制」及び「免疫抑制性」とは、免疫応答の検出可能な減少を生じさせること、及び生じさせる能力を有すること、並びに免疫応答の検出可能な抑制を生じさせる能力を意味する。
(5.1 胎盤幹細胞を使用する免疫調節)
本発明は、免疫細胞(群)を複数の胎盤幹細胞と接触させることによる調整、例えば免疫細胞又は複数の免疫細胞の活性の調整、、例えば活性の抑制、例えば増殖の調整を提供する。一つの実施態様において、本発明は、複数の免疫細胞を、複数の胎盤幹細胞と、前記胎盤幹細胞が免疫応答を検出可能に抑制するのに十分な時間接触させることを含む、免疫応答を抑制する方法であって、前記胎盤幹細胞は、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を検出可能に抑制する、前記方法を提供する。
退行アッセイ法も同様の様式で使用することができる。
インビボにおける胎盤幹細胞及び免疫細胞の接触を促進するために、胎盤幹細胞は、胎盤幹細胞及び免疫細胞を互いに接触させるために十分な任意の経路によって個体に投与することができる。例えば、胎盤幹細胞は、個体に対して、例えば静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、又は器官、例えば膵臓内に直接投与することができる。インビボの投与のためには、胎盤幹細胞を下記の第5.6.1節に記載したような医薬組成物として処方することができる。
本発明の免疫抑制の方法では、(1)組織培養基体に付着し;(2)非胎盤細胞型に分化する能力を有し;及び(3)十分な数において、免疫機能、例えば混合リンパ球反応アッセイ法におけるCD4+及び/又はCD8+幹細胞の増殖を検出可能に抑制する能力を有する;胎盤幹細胞、すなわち胎盤又はその一部から得られる幹細胞を使用する。胎盤幹細胞は、血液、例えば胎盤血又は臍帯血に由来しない。本発明の方法及び組成物に使用される胎盤幹細胞は、個体の免疫系を抑制する能力を有し、及び個体の免疫系を抑制するそれらの能力について選択される。
本発明に使用される胎盤幹細胞は、初代培養において、又は細胞培養において培養されたときに、組織培養基体、例えば組織培養容器表面(例えば、組織培養プラスチック)に付着する。培養における胎盤幹細胞は、一般に、多数の細胞質プロセスを有する、線維芽細胞様、すなわち星状の外見であることが想定され、中心細胞体から増殖する。しかし、胎盤幹細胞は、線維芽細胞が示すよりも多数のこのようなプロセスを示すので、胎盤幹細胞は、同じ条件下で培養された線維芽細胞から形態的に区別可能である。また、形態的に、胎盤幹細胞は、造血幹細胞から区別可能であり、これは、一般に培養においてより丸いか、又は丸石の形態であることが想定される。
本発明の方法及び組成物に有用な胎盤幹細胞及び胎盤幹細胞の集団は、幹細胞若しくは幹細胞を含む細胞の集団を同定及び/又は単離するために使用することができる複数のマーカーを発現する。本発明の胎盤幹細胞及び幹細胞集団(すなわち2つ以上の胎盤幹細胞)は、胎盤又はその任意の部分(例えば、羊膜、絨毛膜、胎盤子葉、その他)から直接得られた幹細胞及び幹細胞含有細胞集団を含む。また、胎盤幹細胞集団には、培養における胎盤幹細胞の集団(すなわち2つ以上)及び容器、例えばバッグ内の集団を含む。しかし、胎盤幹細胞は、栄養膜ではない。
上述の胎盤幹細胞の具体的実施態様において、胎盤幹細胞は、IL-6、IL-8及び単球化学誘引物質タンパク質(MCP-1)を恒常的に分泌する。
上述した複数の胎盤幹細胞のそれぞれは、哺乳動物胎盤から直接得られかつ単離された胎盤幹細胞、若しくは培養され、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、又はそれより多い回数継代された胎盤幹細胞又はこれらの組み合わせを含む。
上記の免疫抑制性の複数の胎盤幹細胞には、約、少なくとも、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、1×1011個、又はそれ以下、若しくはそれより多い胎盤幹細胞を含むことができる。
別の実施態様において、本発明は、また、複数の胎盤細胞から複数の免疫抑制性胎盤幹細胞を選択する方法であって、前記細胞の少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%の、、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%又は少なくとも95%がCD200+、HLA-G+胎盤幹細胞であり、かつ前記胎盤幹細胞は、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法においてT細胞増殖を検出可能に抑制する胎盤細胞の集団を選択することを含む、前記方法を提供する。具体的実施態様において、前記選択は、またCD73+及びCD105+である幹細胞を選択することを含む。別の具体的実施態様において、前記選択は、またCD34-、CD38-又はCD45-である幹細胞を選択することを含む。別の具体的実施態様において、前記選択は、またCD34-、CD38-、CD45-、CD73+及びCD105+である胎盤幹細胞を選択することを含む。別の具体的実施態様において、前記選択は、胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに1つ以上の胚様体様体を形成する複数の胎盤幹細胞を選択することを含む。
本明細書に記述した胎盤幹細胞の増殖は、任意の哺乳動物細胞についてと同様に、部分的には増殖のために選択される特定の培地に依存する。最適条件下において、胎盤幹細胞は、典型的には3〜5日で数が二倍になる。培養の間に、本発明の胎盤幹細胞は、培養における基体、例えば組培養織容器の表層、(例えば、組織培養ディッシュプラスチック、フィブロネクチンコートしたプラスチック、その他)に付着して、単層を形成する。
本発明の方法に有用な胎盤幹細胞は、異なる委任細胞系統に分化可能である。例えば、胎盤幹細胞は、脂肪生成、軟骨形成、神経原性又は骨原性の系統の細胞に分化することができる。このような分化は、例えば骨髄由来間充織幹細胞を同様の細胞系統に分化するための当該技術分野において公知の任意の方法によって達成することができる。
(5.3.1 幹細胞収集組成物)
本発明は、胎盤幹細胞を収集及び単離する方法を更に提供する。一般に、幹細胞は、生理的に許容し得る溶液、例えば幹細胞収集組成物を使用して、哺乳動物胎盤から得られる。幹細胞収集組成物は、2005年12月29日に出願された「胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、並びに該組成物を使用する方法("Improved Composition for Collecting and Preserving Placental Stem Cells and Methods of Using the Composition")」の表題の関連した米国仮出願第60/754,969号に詳述されている。
幹細胞収集組成物は、幹細胞の収集及び/又は培養のために適した任意の生理的に許容し得る溶液、例えば生理食塩水(例えば、リン酸塩緩衝食塩水、クレブス(Kreb's)溶液、修正クレブス溶液、イーグル溶液、0.9% NaClなど)、培地(例えば、DMEM、H.DMEMなど)などを含むことができる。
一般に、ヒト胎盤は、出生後にその娩出直後に回収される。好ましい実施態様において、胎盤は、インフォームドコンセント後に、及び患者の完全な病歴を得て胎盤と関連させた後に、患者から回収される。好ましくは、病歴は、分娩後も続ける。このような病歴を使用して、その後の胎盤又はそこから収集される幹細胞の使用を調整した。例えば、病歴を考慮して、胎盤と関連する乳児のための個人化された医薬のために、又は乳児の親、同胞若しくはその他の親類のために、ヒト胎盤幹細胞を使用することができる。
一つの実施態様において、幹細胞は、器官の物理的破壊、例えば酵素消化によって哺乳動物胎盤から収集される。例えば、胎盤又はその一部は、例えば粉砕し、剪断し、刻み、さいの目に切り、細断し、侵して柔らかくするなどしてもよいが、その一方で、本発明の幹細胞収集組成物と接触させて、その後に組織を1つ以上の酵素で消化させる。また、胎盤又はその一部は、物理的に崩壊させ、及び1つ以上の酵素で消化し、次いで生じる材料を本発明の幹細胞収集組成物に浸漬又は混合してもよい。任意の物理的破壊方法を使用することができるが、例えばトリパンブルー排除によって決定すると、本破壊方法により、生存可能な前記器官の細胞の複数、より好ましくは大部分及びより好ましくは少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、98%又は99%を残すことを条件とする。
胎盤全体又は胎盤の一部が胎児及び母性の両方の細胞を含む場合(例えば、胎盤の一部が絨毛膜又は子葉を含む場合)、収集される胎盤幹細胞には、胎児及び母性の供与源に由来する胎盤幹細胞の混合物を含むであろうことが認識されるであろう。母親細胞(例えば、羊膜)を全く含まないか、又はごくわずかな数含む胎盤の一部の場合、収集される胎盤幹細胞には、ほぼ胎児の胎盤幹細胞だけを含むであろう。
また、胎盤幹細胞は、哺乳動物胎盤の灌流によって得ることができる。幹細胞を得るために哺乳動物胎盤を灌流する方法は、例えばHaririの文献、米国出願公開第2002/0123 141号に、及び2005年12月29日に出願された「胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、並びに該組成物を使用する方法("Improved Composition for Collecting and Preserving Placental Stem Cells and Methods of Using the Composition")」の表題の関連した米国仮出願第60/754,969号に開示されている。
哺乳動物胎盤からの幹細胞は、灌流又は酵素消化によって得られるかどうかにかかわらず、最初にフィコール勾配遠心分離によってその他の細胞から精製すること(すなわち、他の細胞から単離すること)ができる。このような遠心分離では、遠心分離速度などに関して、任意の標準的なプロトコルに従うことができる。一つの実施態様において、例えば、胎盤から収集される細胞は、5000×gにて室温で15分間の遠心分離によって灌流液から回収され、これにより、例えば細胞を混入する細片及び血小板から分離する。別の実施態様において、胎盤灌流液を約200mlまで濃縮し、穏やかにフィコール上に層にして、約1100×gで22℃にて20分間遠心分離し、細胞の低密度界面層を更なる処理のために収集する。
本明細書に使用される、胎盤幹細胞を「単離すること」とは、幹細胞が通常無処置の哺乳動物胎盤において付随する細胞の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%を除去することを意味する。器官からの幹細胞は、幹細胞が通常無処置の器官において付随している細胞の50%未満を含む細胞の集団にそれが存在するときに、「単離されて」いる。
細胞は、磁気標示式細胞分取(MACS)技術(粒子を、これらが磁気ビーズ(0.5〜100μm直径)に結合する能力に基づいて分離するための方法)を使用して分取してもよい。特定の細胞表面分子又はハプテンを特異的に認識する抗体の共有結合性付加を含む種々の有用な修飾を磁気微粒子に対して行うことができる。次いで、ビーズを細胞と混合して結合させる。次いで、細胞を、磁場を通過させ、特異的細胞表面マーカーを有する細胞を分離する。一つの実施態様において、次いでこれらの細胞を単離して、更なる細胞表面マーカーに対する抗体に結合させた磁気ビーズと再び混合することができる。細胞を再び磁場を通過させ、両抗体に結合した細胞を単離する。次いで、このような細胞をクローン単離のためのマイクロタイターディッシュなどの別々のディッシュに希釈することができる。
胎盤幹細胞は、トリパンブルー排除アッセイ法、フルオレセイン二酢酸摂取アッセイ法、ヨウ化プロピジウム摂取アッセイ法(生存度を評価するため);及びチミジン摂取アッセイ法、MTT細胞増殖アッセイ法(増殖を評価するため)などの当該技術分野において公知の標準的な技術を使用して、生存度、増殖能及び寿命を評価することができる。寿命は、増殖させた培養における集団倍加の最大数を決定することによるなど、当該技術分野において周知方法によって決定してもよい。
(5.4.1培地)
単離された胎盤幹細胞、若しくは胎盤幹細胞集団、又は胎盤幹細胞を培養する細胞若しくは胎盤組織を使用して、細胞培養を開始又は播種することができる。細胞は、一般にコーティングしてない無菌の組織培養容器へ移すか、又はラミニン、コラーゲン(例えば、天然又は変性型)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン及び細胞外膜タンパク質(例えば、マトリゲル(Matrigel)(BD Discovery Labware社, Bedford, Mass.))などの細胞外基質又はリガンドでコートされている無菌の組織培養容器へ移す。
一旦、単離された胎盤幹細胞又は幹細胞の単離された集団(例えば、幹細胞又は幹細胞の集団がインビボにおいて通常付随する胎盤細胞の少なくとも50%から分離された幹細胞又は幹細胞の集団)が単離されたら、幹細胞又は幹細胞の集団をインビトロで増殖及び伸展させることができる。例えば、胎盤幹細胞の集団は、組織培養容器、例えばディッシュ、フラスコ、マルチウェルプレート又はその他において、幹細胞が70〜90%コンフルエンスに増殖するために十分な時間、すなわち幹細胞及びそれらの子孫が組織培養容器の培養表面領域の70〜90%を占めるまで、培養することができる。
本発明は、胎盤幹細胞の集団を提供する。胎盤幹細胞集団は、1つ以上の胎盤から直接に単離することができる;すなわち、胎盤幹細胞集団は、灌流液から得られ、若しくは灌流液内に含まれ、消化物(すなわち、胎盤又はその一部の酵素消化によって得られた細胞のコレクション)から得られ、若しくは消化物内に含まれる胎盤幹細胞を含む胎盤細胞の集団であることができる。また、本発明の単離された胎盤幹細胞を培養し、及び増殖させて、胎盤幹細胞集団を産生することもできる。また、胎盤幹細胞を含む胎盤細胞の集団を培養し、及び増殖させて、胎盤幹細胞集団を産生することができる。
本発明の胎盤幹細胞集団には、胎盤幹細胞、例えば本明細書に記述したような胎盤幹細胞を含む。種々の実施態様において、単離された胎盤幹細胞集団における細胞の少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%が胎盤幹細胞である。すなわち、胎盤幹細胞集団は、例えば1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%程度の非幹細胞を含むことができる。
細胞、例えば胎盤幹細胞は、細胞選択の技術分野において公知の任意の手段によって胎盤幹細胞集団について選択することができる。例えば、細胞は、例えばフローサイトメトリー又はFACSで、1つ以上の細胞表面マーカーに対する抗体又は抗体群を使用して選択することができる。選択は、磁気ビーズと組み合わせて抗体を使用して達成することができる。特定の幹細胞関連マーカーに対して特異的である抗体は、当該技術分野において公知である。例えば、OCT-4(Abcam社、Cambridge、MA)、CD200(Abcam社)、HLA-G(Abcam社)、CD73(BD Biosciences Pharmingen社, San Diego Ca)、CD105(Abcam社;BioDesign International社, Saco, ME)、その他に対する抗体。また、その他のマーカーに対する抗体も市販されており、例えばCD34、CD38及びCD45は、例えばStemCell Technologies社又はBioDesign International社から入手可能である。
単離された胎盤幹細胞集団は、幹細胞ではない胎盤細胞又は胎盤細胞ではない細胞を含むことができる。
一つにおいて、単離された胎盤幹細胞の集団は、複数の造血幹細胞と組み合わせられる。このような造血幹細胞は、例えば未処理の胎盤、臍帯血又は末梢血内に;胎盤血、臍帯血又は末梢血からの総有核細胞に;胎盤血、臍帯血又は末梢血からの単離されたCD34+細胞の集団に;未処理の骨髄に;骨髄からの総有核細胞に;骨髄からのCD34+細胞の単離された集団に、又はその他に含まれ得る。
胎盤幹細胞は、保存すること、すなわち長期貯蔵を可能にする条件又は例えばアポトーシス若しくは壊死による細胞死を阻害する条件の下に置くことができる。
胎盤幹細胞は、2005年12月25日に出願された「胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、並びに該組成物を使用する方法("Improved Composition for Collecting and Preserving Placental Stem Cells and Methods of Using the Composition")」の表題の関連した米国仮出願第60/754,969号に記載されているように、例えばアポトーシス阻害剤、壊死阻害剤及び/又は酸素含有パーフルオロカーボンを含む組成物を使用して保存することができる。一つの実施態様において、本発明は、幹細胞の集団を保存する方法であって、前記幹細胞の集団をアポトーシスの阻害剤及び酸素含有パーフルオロカーボンを含む幹細胞収集組成物と接触することを含み、前記アポトーシスの阻害剤は、アポトーシスの阻害剤と接触しない幹細胞の集団と比較して、幹細胞の集団におけるアポトーシスを減少させ、又は防止するために十分な量及び時間で存在する、前記方法を提供する。具体的実施態様において、前記アポトーシスの阻害剤は、カスパーゼ阻害剤である。別の具体的実施態様において、前記アポトーシスの阻害剤は、JNK阻害剤である。より具体的実施態様において、前記JNK阻害剤は、前記幹細胞の分化又は増殖を調整しない。別の実施態様において、前記幹細胞収集組成物は、前記アポトーシスの阻害剤及び前記酸素含有パーフルオロカーボンを別々の相に含む。別の実施態様において、前記幹細胞収集組成物は、前記アポトーシスの阻害剤及び前記酸素含有パーフルオロカーボンを乳剤中に含む。別の実施態様において、幹細胞収集組成物は、加えて、乳化剤、例えばレシチンを含む。別の実施態様において、前記アポトーシス阻害剤及び前記パーフルオロカーボンは、幹細胞を接触させる時に、約0℃〜約25℃の間である。更に別の具体的実施態様において、前記アポトーシス阻害剤及び前記パーフルオロカーボンは、幹細胞を接触させる時に、約2℃〜10℃の間又は約2℃〜約5℃の間である。更に別の具体的実施態様において、前記接触は、前記幹細胞の集団の輸送の間に行われる。更に別の具体的実施態様において、前記接触は、前記幹細胞の集団の凍結融解の間に行われる。
(5.6.1胎盤幹細胞を含む組成物)
本発明の免疫抑制の方法には、胎盤幹細胞又はそこからの生体分子を含む組成物を使用することができる。同様に、本発明の複数の胎盤幹細胞及び胎盤幹細胞の集団は、例えば研究又は治療に使用するための任意の生理的に許容され、若しくは医学的に許容し得る化合物、組成物又は装置と組み合わせることができる。
本発明の免疫抑制性胎盤幹細胞集団は、保存すること、例えばあとで使用するために凍結保存することができる。細胞、例えば幹細胞の凍結保存のための方法は、当該技術分野において周知である。胎盤幹細胞集団は、個体に容易に投与可能な形態に調製することができる。例えば、本発明は、医療用に適した容器内に含まれる胎盤幹細胞集団を提供する。このような容器は、例えば無菌のプラスチック袋、フラスコ、ジャー又は胎盤幹細胞集団を容易に分配することができるその他の容器であることができる。例えば、容器は、血液バッグ又はレシピエントに対する液体の静脈内投与のために適した医学的に許容し得るその他のプラスチックバッグであることができる。容器は、好ましくは合わせた幹細胞集団を凍結保存できるものである。
凍結保存された免疫抑制性胎盤幹細胞集団は、単一のドナーに、又は複数のドナーに由来する胎盤幹細胞を含むことができる。胎盤幹細胞集団は、意図されたレシピエントに完全にHLA一致又は部分的若しくは完全にHLAミスマッチし得る。
免疫抑制性の胎盤幹細胞の集団又は胎盤幹細胞を含む細胞の集団は、インビボでの使用のための医薬組成物に処方することができる。このような医薬組成物には、医薬として許容し得る担体、例えば生理食塩水又はインビボでの投与のためのその他の承認された生理的に許容し得る溶液中に、胎盤幹細胞の集団又は胎盤幹細胞を含む細胞の集団を含む。本発明の医薬組成物は、本明細書において他に記述した、任意の胎盤幹細胞集団又は胎盤幹細胞タイプを含むことができる。医薬組成物は、胎児、母性又は胎児及び母性の両方の胎盤幹細胞を含むことができる。本発明の医薬組成物は、単一の個体若しくは胎盤から、又は複数の個体若しくは胎盤から得られた胎盤幹細胞を更に含むことができる。
本発明の医薬組成物は、50%生細胞以上を含む(すなわち、集団における細胞の少なくとも50%は、機能的又は生きている)細胞の集団を含む。好ましくは、集団における細胞の少なくとも60%は、生存可能である。より好ましくは、医薬組成物における集団の細胞の少なくとも70%、80%、90%、95%又は99%は、生存可能である。
本発明の医薬組成物は、例えば移植を促進する1つ以上の化合物(例えば、抗T細胞受容体抗体、免疫抑制薬又はその他);アルブミン、デキストラン40、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉、その他などの安定剤を含むことができる。
本発明の胎盤幹細胞は、免疫抑制性である条件培地、すなわち免疫細胞の1つ以上のタイプの複数に対して検出可能な免疫抑制効果を有する幹細胞によって分泌され、又は排出される1つ以上の生体分子を含む培地を産生するために使用することができる。種々の実施態様において、条件培地には、胎盤幹細胞を少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14日以上培養した培地を含む。その他の実施態様において、条件培地には、胎盤幹細胞を少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%コンフルエンス又はまで100%コンフルエンスまで培養した培地を含む。このような条件培地は、胎盤幹細胞の別の集団又は別の種類の幹細胞の培養を補助するために使用することができる。別の実施態様において、条件培地には、胎盤幹細胞を成体細胞タイプに分化した培地を含む。別の実施態様において、本発明の条件培地には、胎盤幹細胞及び非胎盤幹細胞を培養した培地を含む。
本発明は、胎盤幹細胞の免疫抑制性集団を含むマトリックス、ヒドロゲル、足場及びその他を更に含む。
本発明の胎盤幹細胞は、天然のマトリックス、例えば羊膜材料などの胎盤生体材料上に播種することができる。このような羊膜材料は、例えば哺乳動物胎盤から直接解剖された羊膜;固定したか、又は熱処理した羊膜、実質的に乾燥した(すなわち20%未満のH2O)羊膜、柔毛膜、実質的に乾燥した柔毛膜、実質的に乾燥した羊膜及び絨毛膜、その他であることができる。胎盤幹細胞を播種することができる好ましい胎盤生体材料は、Haririの文献、米国出願公開番号2004/0048796に記述されている。
199-209 (2002);Wangらの論文、Biornaterials, 24(22):3969-80 (2003)を参照されたい)を含む。
一部の実施態様において、重合体は、水、緩衝塩溶液又は水性アルコール溶液などの水性溶液に少なくとも部分的に可溶性であって、荷電側鎖を有するか、若しくはその一価のイオン性塩である。陽イオンと反応することができる酸性側鎖を有する重合体の例は、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、アクリル酸とメタクリル酸との共重合体、ポリ(酢酸ビニル)及びスルホン化ポリスチレンなどのスルホン化された重合体である。また、アクリル酸又はメタクリル酸とビニルエーテル単量体又は重合体との反応によって生じた酸性側鎖を有する共重合体を使用することができる。酸性基の例は、カルボン酸基、スルホン酸基及びハロゲン化された(好ましくは、フッ素化された)アルコール基、フェノール性OH基及び酸性OH基である。
本発明に使用することができる足場の例には、不織マット、多孔性発泡体又は自己構築ペプチドを含む。不織マットは、グリコール酸及び乳酸の合成の吸収性共重合体で構成された線維を使用して形成することができる(例えば、PGA/PLA)(VICRYL, Ethicon社、Somerville, N.J.)。発砲体は、例えばポリ(ε-カプロラクトン)/ポリ(グリコール酸)(PCL/PGA)共重合体で構成され、凍結乾燥又は凍結乾燥(例えば、米国特許第6,355,699号を参照されたい)などの過程によって形成され、足場としても使用することができる。
別の実施態様において、胎盤幹細胞は、例えばPGA、PLA、PCL共重合体若しくは混合物などの生体吸収性材料又はヒアルロン酸から作製されるマルチフィラメント糸で構成することができるフェルト上へ播種又は接触させることができる。
哺乳動物胎盤細胞は、成長促進タンパク質の産生及び/又は活性を外部因子によって調節可能であるように、成長促進遺伝子、すなわち適切な条件下でトランスフェクト細胞の増殖を促進するタンパク質をコードする遺伝子を含む任意の適切なベクターでのトランスフェクションによって条件つきで不死化することができる。好ましい実施態様において、成長促進遺伝子は、v-myc、N-myc、c-myc、p53、SV40ラージT抗原、ポリオーマラージT抗原、E1aアデノウイルス又はヒト乳頭腫ウイルスのE7タンパク質などの、しかし限定されない発癌遺伝子である。
トランスフェクションは、レトロウイルスの感染を含むが、限定されない任意の当業者に公知の種々の手段によって達成することができる。一般に、細胞培養は、ベクターのための産生株化細胞から収集される条件培地とN2補充を含むDMEM/F12との混合物と共にインキュベーションすることによってトランスフェクトしてもよい。例えば、上記の通りに調製された胎盤細胞培養を、例えば5日後に、インビトロにて、1体積の条件培地及び2体積のN2補充を含むDMEM/F12における約20時間のインキュベーションによって感染させてもよい。次いで、選択可能なマーカーを有するトランスフェクト細胞を上記の通りに選択してもよい。
クローン株化細胞は、上記の通りに調製した条件つきで不死化されたヒト胎盤幹細胞株から単離することができる。一般に、このようなクローン株化細胞は、限外希釈によるか、又はクローニング環を使用するなど、標準的技術を使用して単離して、増殖させてもよい。クローン株化細胞は、一般に上記の通りに供給して、継代してもよい。
本発明のための胎盤幹細胞を使用して、幹細胞増殖、増大及び/又は分化に対する培養条件、環境要因、分子(例えば、生体分子、小無機分子など)及びその他のものの影響を、このような条件に曝露されない胎盤幹細胞と比較して決定するためにアッセイ法することができる。
好ましい実施態様において、本発明の胎盤幹細胞は、分子との接触による増殖、増大又は分化の変化についてアッセイされる。一つの実施態様において、例えば、本発明は、複数の胎盤幹細胞の増殖を調整する化合物を同定する方法であって、前記複数の幹細胞を、増殖が可能な条件下で前記化合物と接触させることを含み、前記化合物が前記化合物と接触されない複数の幹細胞と比較して、前記複数の幹細胞の増殖の検出可能な変化を生じさせる場合、前記化合物は胎盤幹細胞の増殖を調整する化合物として同定される、前記方法を提供する。具体的実施態様において、前記化合物は、増殖の阻害剤として同定される。別の具体的実施態様において、前記化合物は、増殖のエンハンサーとして同定される。
分娩後の胎盤からの幹細胞を多数の異なる方法で培養して、胎盤幹細胞のロットのセット、例えば個体に投与可能な用量のセットを作製することができる。このようなロットは、例えば胎盤の灌流液からの幹細胞から、又は酵素消化された胎盤の組織から得ることができる。複数の胎盤から得られる胎盤幹細胞のロットのセットは、例えば長期貯蔵のために胎盤幹細胞のバンクにおいて置くことができる。一般に、接着性幹細胞を胎盤材料の初期培養から得て、種培養物を形成し、これを一定条件下で増殖させて、およそ倍加と同等の数から細胞の集団を形成させる。ロットは、好ましくは単一の胎盤の組織に由来するが、複数の胎盤の組織に由来することもできる。
非接着細胞の除去の後、形成する高密度コロニーを、例えばトリプシン処理によって収集する。これらの細胞を収集し、都合のよい培地の体積に再懸濁して、継代0の細胞として定義した。
本方法の具体的実施態様において、継代0細胞は、およそ4回の倍加用間培養され、次いで第1の細胞バンクに凍結させる。第1の細胞バンクからの細胞を凍結し、第2の細胞バンクを播種するために使用し、その細胞を更に約8回の倍加用に増殖させる。この段階で細胞を収集して、凍結し、新たな増殖培養を播種するために使用して、これを更に約8回の倍加用に進行させて、約20回の細胞倍加の累積数にする。継代の中間地点の細胞は、その後の増殖培養に使用するために、1mlあたり約100,000〜約10,000,000個の細胞、好ましくは1mlあたり約1,000,000個の細胞の単位で凍結される。約20回の倍加の細胞は、幹細胞含有組成物を投与又は作製するのに使用するために、1mlあたり約1,000,000〜約100,000,000細胞の間の個々の用量で凍結させることができる。
別の態様において、本発明は、多発性硬化症又は多発性硬化症に関連した症候を有する個体を治療する方法であって、個体に対して複数の胎盤幹細胞を、個体における免疫応答を検出可能に調節する、例えば抑制するために十分な量及び十分な時間で投与することを含む、前記方法を提供する。
0.0 正常な神経学的検査
1.0 障害なし、1つのFSの最小の徴候
1.5 障害なし、複数のFSの最小の徴候
2.0 1つのFS の最小の障害
2.5 1つのFSの軽度の障害又は2つのFSの最小の障害
3.0 1つのFSの中等度の障害又は3つ若しくは4つのFSの軽度の障害。十分に移動
3.5 十分に移動できるが、1つのFSの中等度障害及びいくつかのその他の最小の障害を伴う
4.0 補助を伴わずに十分に移動、自分のことは自分でできる、相対的に重篤な障害にもかかわらず、1日につき約12時間活動している;約500メートル介助なしに、又は休まずにに歩くことができる
4.5 補助を伴わずに十分に移動、1日の多くは活動している、丸一日働くことができる、さもなければ完全な活動にいくらかの制限を有するか、最小限の介助を必要とするであろう;相対的に重篤な障害によって特徴づけられる;約300メートル介助なしに、又は休まずに歩くことができる
5.0 約200メートル介助なしに、又は休まずに移動;丸1日の活動(特別な準備がなくても丸1日働く)を障害するほどの重篤な障害
5.5 約100メートル介助なしに、又は休まずに移動;丸1日の活動を妨げるほど重篤な障害
6.0 休憩を伴い又は伴わずに約100メートル歩くために、断続的又は片側の特定の補助(杖、松葉杖、装具)が必要
6.5 休憩を伴い又は伴わずに約20メートル歩くために、特定の両側の補助(杖、松葉杖、装具)が必要
7.0 補助を伴ってもおよそ5メートルを越えて歩くことができない、本質的に車椅子に制限される;標準的な車椅子において自分で回転して、単独で移動する;1日につき約12時間車椅子で活動している
7.5 数歩以上進むことができない;車椅子に制限される;移動の際の補助が必要であろう;自分で回転するが、標準的な車椅子において丸一日続けることができない;動力付車椅子が必要であろう
8.0 本質的にベッド若しくは椅子に制限されるか、又は車椅子で巡回だが、1日の大半はベッド自体の外にいるであろう;多くのセルフケア機能を持つ;一般に、腕の使用は有効
8.5 本質的に1日の大半はベッドに制限される;腕の使用はいくらか有効で、いくらかのセルフケア機能を持つ
9.0 ベッドに制限される;なおもコミュニケーションをとり、食べることができる
9.5 全くどうすることもできないベッド患者;事実上コミュニケーションをとることや、食べて/嚥下することができない
10.0 MSによる死。
Scripps神経評価スケール、移動インデックス及び多発性硬化症機能合成得点(MSFC)を含むその他の、同様の評価法が公知である。
また、MSの進行度は、罹患率の測定によっても評価した。
また、MSの進行度は、磁気共鳴映像法によっても評価し、これにより、MSと関連した神経病変(例えば、新たな病変、増強病変又は独特の活発な病変の組み合わせ)を検出することができる。
(6.1 実施例1:胎盤幹細胞の培養)
胎盤幹細胞は、灌流によって、又は物理的破壊、例えば酵素消化によって、いずれかで分娩後の哺乳動物胎盤から得る。細胞は、60% DMEM-LG(Gibco社)、40% MCDB-201(Sigma社)、2% ウシ胎児血清(FCS)(Hyclone Laboratories社)、1×インスリン-トランスフェリン-セレン(ITS)、1×レノレン酸-ウシ血清アルブミン(LA-BSA)、10-9 M デキサメサゾン(Sigma社)、10-4M アスコルビン酸2-ホスフェート(Sigma社)、上皮細胞成長因子(EGF)10ng/ml(R&D systems社)、血小板由来成長因子(PDGF-BB)10ng/ml(R&D systems社)及び100U ペニシリン/1000U ストレプトマイシンを含む培養液中で培養する。
胎盤灌流液からの胎盤幹細胞の培養は、以下の通りに確立する。フィコール勾配からの細胞を上のように調製したFNコートしたT75フラスコに、50〜100×106細胞/フラスコにて15mlの培地中に播種する。典型的には、5〜10個のフラスコに播種する。フラスコを37℃にて12〜18時間インキュベートし、接着細胞を接着させる。10mlの暖かいPBSをそれぞれのフラスコに添加し、懸濁液中の細胞を除去し、穏やかに混合する。次いで、15mlの培地を除去し、15mlの新鮮な培地と置き換える。全ての培地を、培養の開始の3〜4日後に交換する。その後の培地交換は、培地の50%又は7.5mlが除去されている間に行う。
約12日目に開始して、培養を顕微鏡下で点検し、接着細胞コロニーの増殖を調べる。細胞培養がおよそ80%コンフルエントになるときに、典型的には培養の開始後13〜18日の間に、接着細胞をトリプシン消化によって収集する。これらの初代培養から収集した細胞を継代0(ゼロ)と命名する。
胎盤幹細胞培養物は、以下の通りに消化された胎盤組織から確立する。灌流した胎盤を、母側を上にして無菌の紙シートの上に置く。胎盤の母側の表層のおよそ0.5cmを刃で掻爬し、その刃を使用して、およそ1×2×1cm程度の胎盤組織ブロックを除去する。次いで、この胎盤組織を、およそ1mm3の小片に細かく切り刻む。これらの小片を50ml ファルコンチューブに収集し、コラゲナーゼIA(2 mg/ml、Sigma社)、続いてトリプシン-EDTA(0.25%、Gibco BRL社)で水浴において37℃にて10分間消化する。生じる溶液を室温にて10分間400gにて遠心分離し、消化溶液を除去する。沈殿をおよそ10倍体積のPBSで再懸濁し(例えば、5mlのペレットを45mlのPBSで再懸濁する)、チューブを室温にて10分間400gにて遠心分離する。組織/細胞ペレットを130mlの培養液に再懸濁し、細胞をフィブロネクチンコートしたT-75フラスコあたり13mlにて播種する。細胞を5% CO2で加湿された空気中で37℃にてインキュベートする。胎盤幹細胞をこの段階で任意に凍結保存する。
凍結保存された細胞を37℃水浴において急速に解凍する。胎盤幹細胞を、10mlの暖かい培地で凍結用バイアルから直ちに除去し、15mlの無菌チューブへ移す。細胞を室温にて10分間400gにて遠心分離する。細胞をピペット操作によって10 mlの暖かい培地に穏やかに再懸濁し、生細胞数をトリパンブルー排除によって決定する。次いで、細胞を、上のように調製したFNコートしたフラスコに1cm2あたり約6000〜7000細胞にて播種する(およそT-75フラスコあたりおよそ5×105細胞)。細胞を37℃にて5% CO2及び90%の湿度にてインキュベートする。細胞が、75〜85%コンフルエンシーに達したときに、消費された培地の全てを無菌的にフラスコから除去して、廃棄する。3mlの0.25% トリプシンEDTA(w/v)溶液を添加して細胞層をカバーし、細胞を37℃、5% CO2及び90%の湿度にて5分間インキュベートする。フラスコを1、2度軽くたたき、細胞の剥離を促進する。一旦、>95%の細胞が丸くなって剥離したら、7mlの暖かい培養液をそれぞれのT-75フラスコに添加し、溶液を細胞層表面上で数回ピペット操作することによって分散させる。
上の方法を使用して、CD105、CD117、CD33、CD73、CD29、CD44、CD10、CD90及びCD133マーカーを発現する接着性胎盤幹細胞の集団が同定される。この細胞の集団は、CD34又はCD45を発現しなかった。これらの胎盤幹細胞の全ての培養ではないが、いくつかは、HLA-ABC及び/又はHLA-DRを発現した。
(6.2.1 材料および方法)
(6.2.1.1 関心対象の表現型の単離)
胎盤細胞の5つの異なった集団を正常な満期妊娠の胎盤から得た。全てのドナーは、研究目的のために彼女らの胎盤を使用するのための完全な書面による同意を提供した。5つの細胞の集団:(1)胎盤の灌流液(胎盤脈管構造の灌流から);及び(2)羊膜、(3)絨毛膜、(4)羊膜-絨毛膜プレート、並びに(5)酵素消化による臍帯細胞からの胎盤細胞を調べた。種々の組織を無菌のPBS(Gibco-Invitrogen 社、Carlsbad、CA)で清潔にし、別々の無菌のペトリ皿の上に置いた。種々の組織を無菌の外科用小刀を使用して細かく切り刻み、50mlのファルコン円錐型チューブに置いた。細かく切り刻まれた組織を37℃の水浴で20分間、1×コラゲナーゼ(Sigma-Aldrich社、St. Louis、MO)で消化し、遠心分離し、次いで37℃の水浴で10分間、0.25%のトリプシン-EDTA(Gibco-Invitrogen 社)で消化した。種々の組織を消化後に遠心分離して、無菌のPBS(Gibco-Invitrogen 社)で、一度リンスした。次いで、再構成した細胞を、2回、すなわち100μmの細胞ストレイナー1回および30μmの分離フィルターで1回濾過し、任意の残留細胞外基質又は細胞細片を除去した。
手動のトリパンブルー排除法を消化後に行い、細胞数を算出して、細胞生存率を評価した。細胞を1:1の比でトリパンブルー色素(Sigma-Aldrich社)と混合し、細胞を血球計算板上で読んだ。
(6.2.1.3 細胞表面マーカーの特徴付け)
HLA ABC-/CD45-/CD34-/CD133+であった細胞を特徴付けのために選択した。この表現型を有する細胞を2つのBecton-Dickinsonフローサイトメーター、FACS Calibur及びFACS Aria(Becton-Dickinson社、San Jose、CA、USA)によって同定し、定量化し、特徴付けた。種々の胎盤細胞を1000000個の細胞あたり約10μlの抗体の比で、振盪機上で室温にて30分間染色した。以下の抗ヒト抗体を使用した:フルオレセインイソチオシアネート(FITC)結合抗HLA-G(Serotec社、Raleigh、NC)、CD10(BD Immunocytometry社、San Jose、Ca)、CD44(BD Biosciences Pharmingen社、San Jose、Ca)及びCD 105(R&D Systems社、Minneapolis、MN)モノクローナル抗体;フィコエリトリン(PE)結合抗CD44、CD200、CD117及びCD13(BD Biosciences Pharmingen社)モノクローナル抗体;フィコエリトリン-Cy5(PE Cy5)結合ストレプトアビジン及び抗CD 117(BD Biosciences Pharmingen社)モノクローナル抗体;フィコエリトリン-Cy7(PE Cy7)結合抗CD33及びCD10(BD Biosciences社)モノクローナル抗体;アロフィコシアニン(APC)結合ストレプトアビジン及び抗CD38(BD Biosciences Pharminge社n)モノクローナル抗体;及びビオチン化したCD90(BD Biosciences Pharmingen社)。インキュベーション後、細胞を1回リンスして、結合していない抗体を除去し、4℃にて4% パラホルムアルデヒド(USB社、Cleveland、OH)で一晩固定した。次の日、細胞を2回リンスして、30μmの分離フィルターを通して濾過し、フローサイトメーター(群)で流した。
抗マウスIgG抗体(BD Biosciences Pharmingen社)で染色した試料をネガティブ対照として使用して、フォト増倍管チューブ(PMT)を調整するために使用した。抗ヒト抗体で単一染色した試料をポジティブ対照として使用して、スペクトルの重複/補正を調整するために使用した。
1セットの胎盤細胞(灌流液、羊膜又は絨毛膜から)を7-アミノ-アクチノマイシンD(7AAD;BD Biosciences Pharmingen社)及び関心対象の表現型に特異的なモノクローナル抗体で染色した。細胞を1000000個の細胞あたり10μlの抗体の比で、攪拌機上で室温にて30分間染色した。次いで、これらの細胞をBD FACS Ariaにて関心対象の表現型を発現する生細胞についてポジティブに分取して、培養液中のプレートにまいた。分取した(関心対象の集団)及び「全ての」(分取していない)胎盤細胞集団を、比較のためにプレートにまいた。細胞をフィブロネクチン(Sigma-Aldrich社)コートした96ウェルプレート上に、表1に収載した細胞密度(細胞/cm2)にてまいた。細胞密度、及び細胞型が二重又は三重にプレートにまかれたかどうかは、関心対象の表現型を発現する細胞の数によって決定し、管理した。
FACSCaliburデータを標準的なゲーティング技術を使用してFlowJo(Tree star社)で解析した。BD FACS Ariaデータは、FACSDivaソフトウェア(Becton Dickinson社)を使用して解析した。FACS Ariaデータは、二重項を最小化するための二重項識別ゲーティング、並びに標準的なゲーティング技術を使用して解析した。全ての結果は、Microsoft Excelで編集し、全ての値は、本明細書において、平均±標準偏差(数、標準誤差)として表してある。
(6.2.2.1 細胞生存率)
消化後の生存率は、手動トリパンブルー除去法を使用して評価した(図1)。消化した組織(羊膜、絨毛膜又は羊膜-絨毛膜プレートから)の大部分から得られる細胞の平均生存率は、約70%であった。羊膜からの細胞は、74.35%±10.31%(n=6、SEM=4.21)の平均生存率を有し、絨毛膜は、78.18%±12.65%(n=4、SEM=6.32)の平均生存率を有し、羊膜-絨毛膜プレートは、69.05%±10.80%(n=4、SEM=5.40)の平均生存率を有し、臍帯は、63.30%±20.13%(n=4、SEM=10.06)の平均生存率を有した。灌流からの細胞は、消化を受けなかったが、最高の平均生存率89.98±6.39%(n=5、SEM=2.86)を保持した。
胎盤に由来する細胞の5つの異なる集団を解析して、HLA ABC-/CD45-/CD34-/CD133+細胞の数を決定した。BD FACSCaliburデータの解析から、羊膜、灌流液及び絨毛膜がこれらの細胞の最大の総数、それぞれ30.72±21.80細胞(n=4、SEM=10.90)、26.92±22.56細胞(n=3、SEM=13.02)及び18.39±6.44細胞(n=2、SEM=4.55)を含んだことが観察された(データ示さず)。羊膜-絨毛膜プレート及び臍帯は、関心対象の表現型を発現する細胞の最少の総数、それぞれ4.72±4.16細胞(n=3、SEM=2.40)及び3.94±2.58細胞(n=3、SEM=1.49)を含んだ(データ示さず)。
HLA ABC-/CD45-/CD34-/CD133+細胞をそれぞれの細胞供与源から同定して定量化した後、その細胞を更に解析して、これらの細胞表面マーカーHLA-G、CD10、CD13、CD33、CD38、CD44、CD90、CD105、CD117、CD200及びCD105の発現について特徴付けた。
灌流液由来細胞は、一貫してHLA-G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105及びCD13について陽性であった(図4)。灌流液由来細胞のためのそれぞれのマーカーの平均発現は、以下であった:37.15%±38.55%(n=4、SEM=19.28)の細胞は、HLA-Gを発現した;36.37%±21.98%(n=7、SEM=8.31)の細胞は、CD33を発現した;39.39%±39.91%(n=4、SEM=19.96)の細胞は、CD117を発現した;54.97%±33.08%(n=4、SEM=16.54)の細胞は、CD10を発現した;36.79%±11.42%(n=4、SEM=5.71)の細胞は、CD44を発現した;41.83%±19.42%(n=3、SEM=11.21)の細胞は、CD200を発現した;74.25%±26.74%(n=3、SEM=15.44)の細胞は、CD90を発現した;35.10%±23.10%(n=3、SEM=13.34)の細胞は、CD38を発現した;22.87%±6.87%(n=3、SEM=3.97)の細胞は、CD105を発現した;及び25.49%±9.84%(n=3、SEM=5.68)の細胞は、CD13を発現した。
羊膜由来細胞は、一貫してHLA-G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105及びCD13に陽性であった(図5)。羊膜由来についてのそれぞれのマーカーの平均発現は、以下であった:57.27%±41.11%(n=3、SEM=23.73)の細胞は、HLA-Gを発現した;16.23%±15.81%(n=6、SEM=6.46)の細胞は、CD33を発現した;62.32%±37.89%(n=3、SEM=21.87)の細胞は、CD117を発現した;9.71%±13.73%(n=3、SEM=7.92)の細胞は、CD10を発現した;27.03%±22.65%(n=3、SEM=13.08)の細胞は、CD44を発現した;6.42%±0.88%(n=2、SEM=0.62)の細胞は、CD200を発現した;57.61%±22.10%(n=2、SEM=15.63)の細胞は、CD90を発現した;63.76%±4.40%(n=2、SEM=3.11)の細胞は、CD38を発現した;20.27%±5.88%(n=2、SEM=4.16)の細胞は、CD105を発現した;及び54.37%±13.29%(n=2、SEM=9.40)の細胞は、CD13を発現した。
絨毛膜由来細胞は、一貫してHLA-G、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38及びCD13について陽性であるが、一方、CD33及びCD105の発現は、変化した(図6)。絨毛膜細胞についてのそれぞれのマーカーの平均発現は、以下であった:53.25%±32.87%(n=3、SEM=18.98)の細胞は、HLA-Gを発現した;15.44%±11.17%(n=6、SEM=4.56)の細胞は、CD33を発現した;70.76%±11.87%(n=3、SEM=6.86)の細胞は、CD117を発現した;35.84%±25.96%(n=3、SEM=14.99)の細胞は、CD10を発現した;28.76%±6.09%(n=3、SEM=3.52)の細胞は、CD44を発現した;29.20%±9.47%(n=2、SEM=6.70)の細胞は、CD200を発現した;54.88%±0.17%(n=2、SEM=0.12)の細胞は、CD90を発現した;68.63%±44.37%(n=2、SEM=31.37)の細胞は、CD38を発現した;23.81%±33.67%(n=2、SEM=23.81)の細胞は、CD105を発現した;及び53.16%±62.70%(n=2、SEM=44.34)の細胞は、CD13を発現した。
羊膜-絨毛膜プレートからの細胞は、一貫してHLA-G、CD33、CD117、CD10、CD44、CD200、CD90、CD38、CD105、及びCD13について陽性であるが、一方、CD33及びCD105の発現は、変化した(図7)。羊膜-絨毛膜プレート由来細胞についてのそれぞれのマーカーの平均発現は、以下であった:78.52%±13.13%(n=2、SEM=9.29)の細胞は、HLA-Gを発現した;38.33%±15.74%(n=5、SEM=7.04)の細胞は、CD33を発現した;69.56%±26.41%(n=2、SEM=18.67)の細胞は、CD117を発現した;42.44%±53.12%(n=2、SEM=37.56)の細胞は、CD10を発現した;32.47%±31.78%(n=2、SEM=22.47)の細胞は、CD44を発現した;5.56%(n=1)の細胞は、CD200を発現した;83.33%(n=1)の細胞は、CD90を発現した;83.52%(n=1)の細胞は、CD38を発現した;7.25%(n=1)の細胞は、CD105を発現した;及び81.16%(n=1)の細胞は、CD13を発現した。
臍帯由来細胞は、一貫してHLA-G、CD33、CD90、CD38、CD105及びCD13について陽性であるが、一方、CD117、CD10、CD44及びCD200の発現は、変化した(図8)。臍帯由来細胞についてのそれぞれのマーカーの平均発現は、以下であった:62.50%±53.03%(n=2、SEM=37.50)の細胞は、HLA-Gを発現した;25.67%±11.28%(n=5、SEM=5.04)の細胞は、CD33を発現した;44.45%±62.85%(n=2、SEM=44.45)の細胞は、CD117を発現した;8.33%±11.79%(n=2、SEM=8.33)の細胞は、CD10を発現した;21.43%±30.30%(n=2、SEM=21.43)の細胞は、CD44を発現した;0.0%(n=1)の細胞は、CD200を発現した;81.25%(n=1)の細胞は、CD90を発現した;64.29%(n=1)の細胞は、CD38を発現した;6.25%(n=1)の細胞は、CD105を発現した;及び50.0%(n=1)の細胞は、CD13を発現した。
全てのマーカー発現平均の概要を図9に示してある。
HLA ABC、CD45、CD34及びCD133の最大の割合を発現した胎盤細胞の3つの異なる集団(灌流液、羊膜及び絨毛膜に由来する細胞)を7AAD及びこれらのマーカーの抗体で染色した。3つの集団は、関心対象の表現型を発現する生細胞について陽性に分取した。BD FACS Aria分取の結果を表2に収載してある。
分取した絨毛膜由来細胞は、6,300/cm2の細胞密度にてプレートにまくと、小さな、丸い、非接着細胞を生じた。分取していない絨毛膜由来細胞は、6,300/cm2の細胞密度にてプレートにまくと、小さな、丸い、非接着細胞を生じた。分取していない絨毛膜由来細胞は、62,500/cm2の細胞密度にてプレートにまくと、小さな、丸い、非接着細胞を生じた。
接着性胎盤幹細胞は、いくつかの異なる細胞系統に分化した。接着性胎盤幹細胞は、羊膜、絨毛膜、胎盤の子葉又は任意のこれらの組み合わせを含む胎盤内の解剖学的部位からの組織の物理的破壊によって胎盤から単離して、臍帯幹細胞は、臍帯組織の物理的破壊によって得た。
胎盤幹細胞及び臍帯幹細胞を、低濃度のウシ胎児血清及び限定された成長因子を含む培地において確立した。フローサイトメトリー解析は、胎盤幹細胞が典型的には、70%以上の割合にてCD200+CD105+CD73+CD34+CD45-の表現型を表すことを示した。胎盤幹細胞は、脂肪細胞、軟骨細胞及び骨細胞系統に分化することが見いだされた。
胎盤幹細胞は、T細胞及びナチュラルキラー細胞の増殖の抑制を含む免疫調節効果を有する。以下の実験では、胎盤幹細胞が、刺激に対するT細胞の反応を調節する能力があることを2つのアッセイ法、すなわち混合リンパ球反応アッセイ法及び退行アッセイ法で証明する。
(6.4.1 混合リンパ球反応アッセイ法)
MLRは、標的集団に対するエフェクター集団の反応を測定する。エフェクターは、リンパ球又はCD8+T細胞若しくはNK細胞などの精製された亜集団であることができる。標的集団は、同種間の照射を受けたPBMC又は本研究と同様に、成熟DCのいずれかである。応答集団は、総T細胞の20%と見積もられるアロ特異的な細胞からなる。修飾された胎盤幹細胞のMLRは、反応において胎盤幹細胞を使用する。
古典的に、MLRは、CD8+及びCD4+T細胞コンパートメントにおける増殖反応を生する。2つの同種間のドナーは、以前に決して互いに遭遇していないので、この反応は、ナイーブT細胞反応である。CD4+T細胞及びCD8+T細胞の両者は、標準的なMLRにおいて勢いよく増殖した。胎盤幹細胞をMLRに添加したとき、CFSE低応答細胞の割合によって測定されるCD4及びCD8T細胞増殖は、低下した。
別のMLRを、CD4+T細胞、CD8+T細胞又はCD4+とCD8+T細胞との両方、及び同種間の樹状細胞(DC)を使用して行った。胎盤幹細胞をMLRに添加し、T細胞の増殖の程度を、対照として胎盤幹細胞のないMLRを使用して評価した。
(胎盤幹細胞)胎盤幹細胞を上記の実施例1及び2に記載されているように得た。胎盤幹細胞を以下の胎盤組織から得た:羊膜(AM)又は羊膜/絨毛膜(AC)。臍帯幹細胞を臍帯(UC)の消化から得た。線維芽細胞(FB)及び骨髄由来間充織の幹細胞(MSC)を対照として添加した。
また、胎盤幹細胞は、MLRにおけるナチュラルキラー(NK)細胞の活性を抑制した。
胎盤幹細胞は、退行アッセイ法において、エプスタインバーウイルス(EBV)抗原を発現するB細胞系に対するT細胞反応を抑制することが示された。退行アッセイ法は、EBVで形質転換されたB細胞のMHCクラスI及びIIに対するEBV抗原ペプチドの提示によってもたらされるエフェクターT細胞メカニズムを測定するリコールアッセイ法である。本アッセイ法は、T細胞を、人工的に作製された形質転換されたB細胞系である同じドナーからのリンパ芽球状株化細胞(LCL)と混合することによって行われる。LCLは、9つのエプスタインバーウイルス抗原を発現し、これがこれらの間である範囲の順応性T及びB細胞反応を誘発するが、古典的な退行アッセイ法では、T細胞エフェクターメカニズムだけが測定される。退行アッセイ法は、LCLが活性化されたB細胞マーカーCD23を発現するという点で、天然に存在する病原体に感染した標的に対する細胞障害性を測定する便利な方法を提供する。従って、CD23を発現する細胞の細胞数は、アッセイ法において生存するLCLの数の測定値である。
別の実験において、ナチュラルキラー細胞は、同様にMLR及び退行アッセイ法において抑制されたことが決定された。NK細胞は、MLR又は退行アッセイ法が50U/ml IL-2を含んで実行されたときに、抑制効果が約45%であった(約40%〜約65%の範囲、SEM 5%)。
(細胞間の接触の必要性)退行アッセイ法における細胞毒性及びMLRにおけるアロ認識は、両方とも、標的とエフェクター細胞との間のTCR(T細胞受容体):MHC相互作用に依存する。胎盤幹細胞を媒介した抑制における細胞間の接触のための必要性を、トランスウェルアッセイ法を使用して評価した。本アッセイ法では、T細胞及び胎盤幹細胞が膜によって分離される、MLRを行った。図13に示したように、MLRに使用される胎盤幹細胞の数が多いほど、抑制の減少は、より多くなり、特に高い密度では、胎盤幹細胞(UC)がT細胞増殖を抑制するためにT細胞との有意な接触を必要とすることを示している。
免疫調節における接触依存の程度を決定するための実験において、臍帯幹細胞は、免疫調節のための細胞間接触について、骨髄由来幹細胞のものとは顕著に異なった必要性を示した。特に、胎盤幹細胞は、特により高い胎盤又は間充織幹細胞数では、免疫調節をもたらすためにより細胞間接触に依存した。
抑制データから、接触依存の程度を算出した。図16は、UC及びBMSC MLRの接触依存性を示す。骨髄由来細胞は、UCよりも高いBM/T細胞比率にてより少ない接触依存性である。言い換えると、UC胎盤幹細胞及びBMSCは、重要な作用パラメーターである細胞間接触についての必要性に関して異なった挙動をする。
臍帯後部細胞(UC)及び羊膜絨毛膜プレート(AC)からの胎盤幹細胞は、MLR培地にある種のサイトカインを分泌することが決定された。
一部のアッセイでは、サイトカインアレイを使用して、上清におけるサイトカイン及びケモカインのレベルを測定した。いくつかの因子が上清に分泌されることが見いだされ、MLR及び退行アッセイ法に最も関連するものは、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1α及びMIP-1βであった。これらの化学誘引物質は両方とも、T細胞を引きつけ、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)感染に応答してCD8+T細胞によって分泌される。MLRにおいてアッセイしたときに、これらの化学誘引物質の分泌は、MLRの胎盤幹細胞及びMSC抑制と逆相関した(図14)。胎盤幹細胞もMSCも、MIP-lα及びMIP-1βを分泌しなかった。
本発明は、本明細書に記述された具体的実施態様による範囲に限定されない。実際に、記述したものに加えて本発明の種々の改変が、前述の明細書及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。このような改変は、添付の請求の範囲内に入ることが意図される。
種々の刊行物、特許及び特許出願が、本明細書に引用されており、これらの開示は、その全体が引用として組み込まれる。
Claims (58)
- 複数の免疫細胞を、複数の胎盤幹細胞と、前記胎盤幹細胞が免疫応答を検出可能に抑制するのに十分な時間接触させることを含む免疫応答抑制方法であって、前記胎盤幹細胞は、混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法におけるT細胞増殖を検出可能に抑制する、前記方法。
- 前記複数の胎盤幹細胞が:
CD200及びHLA-Gを発現し;
CD73、CD105及びCD200を発現し;
CD200及びOCT-4を発現し;
CD73、CD105及びHLA-Gを発現し;
CD73及びCD105を発現し、かつ前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団における1つ以上の胚様体様体の形成を、前記集団が胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに促進し;及び/又は、
OCT-4を発現し、かつ前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団における1つ以上の胚様体様体の形成を、前記集団が胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに促進する、請求項1記載の方法。 - 前記複数の免疫細胞がT細胞又はNK(ナチュラルキラー)細胞である、請求項1記載の方法。
- 前記T細胞がCD4+T細胞である、請求項3記載の方法。
- 前記T細胞がCD8+T細胞である、請求項3記載の方法。
- 前記接触がインビトロで行われる、請求項1記載の方法。
- 前記接触がインビボで行われる、請求項1記載の方法。
- 前記接触が哺乳動物対象で行われる、請求項7記載の方法。
- 前記哺乳動物対象がヒト被験者である、請求項8記載の方法。
- 前記接触が、前記胎盤細胞を静脈内投与することを含む、請求項7記載の方法。
- 前記接触が、前記胎盤細胞を筋肉内投与することを含む、請求項7記載の方法。
- 前記接触が、前記胎盤細胞を前記対象の器官に投与することを含む、請求項7記載の方法。
- 前記器官が膵臓である、請求項12記載の方法。
- 加えて、抗マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)1α又は抗-MIP-1β抗体を前記対象に投与することを含み、前記抗体が前記対象からの血液中のMIP-1α又は抗-MIP-1βの量の検出可能な液滴を生じさせるために十分な量で投与される、請求項8記載の方法。
- 前記免疫応答が移植片対宿主病である、請求項1記載の方法。
- 前記免疫応答が自己免疫疾患である、請求項15記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が糖尿病、エリテマトーデス、リウマチ様関節炎又は多発性硬化症である、請求項16記載の方法。
- 前記複数の免疫細胞が非胎盤細胞とも接触される、請求項1記載の方法。
- 前記非胎盤細胞がCD34+細胞を含む、請求項18記載の方法。
- 前記CD34+細胞が末梢血造血前駆細胞、臍帯血造血前駆細胞又は胎盤血造血前駆細胞である、請求項19記載の方法。
- 前記非胎盤細胞が間充織幹細胞を含む、請求項18記載の方法。
- 前記間充織幹細胞が骨髄由来間充織幹細胞である、請求項21記載の方法。
- 前記非胎盤細胞が同種移植片内に含まれる、請求項16記載の方法。
- 前記複数の胎盤幹細胞が1×105胎盤幹細胞を含む、請求項1記載の方法。
- 前記複数の胎盤幹細胞が1×106胎盤幹細胞を含む、請求項1記載の方法。
- 前記複数の胎盤幹細胞が1×107胎盤幹細胞を含む、請求項1記載の方法。
- 前記複数の胎盤幹細胞が1×108胎盤幹細胞を含む、請求項1記載の方法。
- 胎盤細胞集団を選択する方法であって、
(a)混合リンパ球反応(MLR)アッセイ法において複数の胎盤細胞をアッセイすること;及び、
(b)前記複数の胎盤幹細胞がMLR(混合リンパ球反応)においてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制する場合に、前記胎盤幹細胞が:
(i)基体に付着し;及び、
(ii)CD200及びHLA-Gを発現するか、又は、
CD73、CD105及びCD200を発現するか、又は、
CD200及びOCT-4を発現するか、又は、
CD73、CD105及びHLA-Gを発現するか、又は、
CD73及びCD105を発現し、かつ前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団における1つ以上の胚様体様体の形成を、前記集団が胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに促進するか、又は、
OCT-4を発現し、かつ前記幹細胞を含む胎盤細胞の集団における1つ以上の胚様体様体の形成を、前記集団が胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに促進する、前記複数の胎盤幹細胞を選択することを含む、前記方法。 - (a)基体に付着し、(b)CD200及びHLA-Gを発現し、及び(c)MLR(混合リンパ球反応)においてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制する胎盤幹細胞を複数の細胞から選択すること;並びにその他の細胞から前記胎盤幹細胞を単離して細胞集団を形成すること;を含む、細胞集団を選択する方法。
- (a)基体に付着し、(b)CD73、CD105及びCD200を発現し、及び(c)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制する胎盤幹細胞を複数の細胞から選択すること;並びにその他の細胞から前記胎盤幹細胞を単離して細胞集団を形成すること;を含む、細胞集団を選択する方法。
- (a)基体に付着し、(b)CD200及びOCT-4を発現し、及び(c)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制する胎盤幹細胞を複数の細胞から選択すること;並びにその他の細胞から前記胎盤幹細胞を単離して細胞集団を形成すること;を含む、細胞集団を選択する方法。
- (a)基体に付着し、(b)CD73及びCD105を発現し、(c)胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに胚様体様体を形成し、及び(d)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制する胎盤幹細胞を複数の細胞から選択すること;並びにその他の細胞から前記胎盤幹細胞を単離して細胞集団を形成すること;を含む、細胞集団を選択する方法。
- (a)基体に付着し、(b)CD73、CD105、HLA-Gを発現し、及び(c)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制する胎盤幹細胞を複数の細胞から選択すること;並びにその他の細胞から前記胎盤幹細胞を単離して細胞集団を形成すること;を含む、細胞集団を選択する方法。
- (a)基体に付着し、(b)OCT-4を発現し、(c)胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに胚様体様体を形成し、及び(d)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制する胎盤幹細胞を複数の細胞から選択すること;並びにその他の細胞から前記胎盤幹細胞を単離して細胞集団を形成すること;を含む、細胞集団を選択する方法。
- 前記T細胞及び前記胎盤幹細胞が、前記MLRにおいて約5:1の比で存在する、請求項28〜34のいずれか1項記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が羊膜、羊膜及び絨毛膜に由来する、請求項28〜34のいずれか1項記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、前記MLRにおける前記胎盤幹細胞の非存在下でのT細胞増殖の量と比較して、前記MLRにおいて少なくとも50%までCD4+又はCD8+T細胞増殖を抑制する、請求項28〜34のいずれか1項記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、前記MLRにおける前記胎盤幹細胞の非存在下でのT細胞増殖の量と比較して、前記MLRにおいて少なくとも75%までCD4+又はCD8+T細胞増殖を抑制する、請求項28〜34のいずれか1項記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、前記MLRにおける前記胎盤幹細胞の非存在下でのT細胞増殖の量と比較して、前記MLRにおいて少なくとも90%までCD4+又はCD8+T細胞増殖を抑制する、請求項28〜34のいずれか1項記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、前記MLRにおける前記胎盤幹細胞の非存在下でのT細胞増殖の量と比較して、前記MLRにおいて少なくとも95%までCD4+又はCD8+T細胞増殖を抑制する、請求項28〜34のいずれか1項記載の方法。
- 前記胎盤幹細胞が、加えてナチュラルキラー(NK)細胞の活性を検出可能に抑制する、請求項28〜34のいずれか1項記載の方法。
- 請求項28〜34のいずれか1項記載の方法に従って産生される単離された胎盤幹細胞集団。
- 胎盤幹細胞の単離された集団であって、前記胎盤幹細胞は:
(a)基体に付着し;
(b)CD200及びHLA-Gを発現するか、又は、
CD73、CD105及びCD200を発現するか、又は、
CD200及びOCT-4を発現するか、又は、
CD73、CD105及びHLA-Gを発現するか、又は、
CD73及びCD105を発現し、かつ前記胎盤幹細胞を含む胎盤細胞の集団における1つ以上の胚様体様体の形成を、前記集団が胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに促進するか、又は、
OCT-4を発現し、かつ前記胎盤幹細胞を含む胎盤細胞の集団における1つ以上の胚様体様体の形成を、前記集団が胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに促進し;並びに、
(c)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制するとして同定された、前記集団。 - (a)基体に付着し、(b)CD200及びHLA-Gを発現し、及び(c)MLR(混合リンパ球反応)においてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制するとして同定された胎盤幹細胞を含む、単離された細胞集団。
- (a)基体に付着し、(b)CD73、CD105及びCD200を発現し、及び(c)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制するとして同定された胎盤幹細胞を含む、単離された細胞集団。
- (a)基体に付着し、(b)CD200及びOCT-4を発現し、及び(c)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制するとして同定された胎盤幹細胞を含む、単離された細胞集団。
- (a)基体に付着し、(b)CD73及びCD105を発現し、(c)胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに胚様体様体を形成し、及び(d)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制するとして同定された胎盤幹細胞を含む、単離された細胞集団。
- (a)基体に付着し、(b)CD73、CD105及びHLA-Gを発現し、及び(c)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制するとして同定された胎盤幹細胞を含む、単離された細胞集団。
- (a)基体に付着し、(b)OCT-4を発現し、(c)胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに胚様体様体を形成し、及び(d)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制するとして同定された胎盤幹細胞を含む、単離された細胞集団。
- 請求項43〜49のいずれか1項記載の細胞集団の培養由来の上清を含む組成物。
- 胎盤幹細胞の培養由来の培地を含む組成物であって、前記胎盤幹細胞は、
(a)基体に付着し;
(b)CD200及びHLA-Gを発現するか、又は、
CD73、CD105及びCD200を発現するか、又は、
CD200及びOCT-4を発現するか、又は、
CD73、CD105及びHLA-Gを発現するか、又は、
CD73及びCD105を発現し、かつ前記胎盤幹細胞を含む胎盤細胞の集団における1つ以上の胚様体様体の形成を、前記集団が胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに促進するか、又は、
OCT-4を発現し、かつ前記胎盤幹細胞を含む胎盤細胞の集団における1つ以上の胚様体様体の形成を、前記集団が胚様体様体の形成が可能な条件下で培養されるときに促進し;並びに、
(c)MLRにおいてCD4+又はCD8+T細胞増殖を検出可能に抑制するとして同定され、
前記胎盤幹細胞の培養は、前記培地において24時間以上培養された、前記組成物。 - 複数の前記胎盤幹細胞を更に含む、請求項51記載の組成物。
- 複数の非胎盤細胞を更に含む、請求項51記載の組成物。
- 前記非胎盤細胞がCD34+細胞を含む、請求項53記載の組成物。
- 前記CD34+細胞が末梢血造血前駆細胞、臍帯血造血前駆細胞又は胎盤血造血前駆細胞である、請求項54記載の組成物。
- 前記非胎盤細胞が間充織幹細胞を含む、請求項53記載の組成物。
- 前記間充織幹細胞が骨髄由来間充織幹細胞である、請求項56記載の組成物。
- 抗-MIP-1α又は抗MIP-1β抗体を更に含む、請求項51記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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