JP5599568B2 - 分娩後由来細胞を用いた末梢血管疾患の治療 - Google Patents
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Description
本願は、2005年12月28日に出願した、米国特許仮出願第60/754,366号に対する利益を主張するものであり、参照により内容を全体的に組み入れる。
本発明は、末梢血管疾患患者、特に末梢虚血を有する患者のための、細胞に基づいた再生治療の分野に関する。具体的に、本発明は、血管形成を刺激し、補助する能力、血流を改善する能力、末梢虚血事象によって損傷された骨格筋を再生し、回復し、改善する能力、および、虚血性の損傷から骨格筋を保護する能力を有する分娩後組織に由来する細胞を提供する。
特許、公開公報、技術文献、学術文献を含む様々な刊行物を、明細書全体を通じて引用する。これらの引用刊行物のそれぞれを、参照により、全体として本願に組み入れる。
本発明の1つの態様は、末梢血管疾患を有する患者を治療する方法であって、分娩後由来細胞を、末梢血管疾患を治療するために有効な量で、患者に投与することを含み、分娩後由来細胞は、実質的に血液を含まないヒトの胎盤組織もしくは臍帯組織に由来し、細胞は、培養中で自己再生し、増加することができ、少なくとも、骨格筋、血管平滑筋、周皮細胞、もしくは、血管内皮の表現型の細胞へと分化する能力を有し、細胞は、成長のためにL−バリンを要求し、少なくとも約5%の酸素中で成長することができ、細胞は、以下の特徴、
(a)培養中で、少なくとも約40回倍加する能力があること、
(b)コートされた組織培養容器、もしくは、コートされていない組織培養容器上に、付着し、増加することであって、前記コートされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、もしくは、フィブロネクチンのコーティングを備える、容器上に、付着し、増加すること、
(c)組織因子、ビメンチン、および、α平滑筋アクチンのうちの少なくとも1つを産生すること、
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-alpha、PD-L2、HLA-A、HLA-B、および、HLA-Cのうちの少なくとも1つを産生すること、
(e)フローサイトメトリーによって検出されたときに、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7-H2、HLA-G、HLA-DR、HLA-DP、および、HLA-DQのうちの少なくとも1つを産生していないこと、
(f)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、interleukin 8、reticulon 1、chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (melanoma growth stimulating activity, alpha)、chemokine (C-X-C motif) ligand 6 (granulocyte chemotactic protein 2)、chemokine (C-X-C motif) ligand 3、tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3、C-type lectin superfamily member 2、Wilms tumor 1、aldehyde dehydrogenase 1 family member A2、renin、oxidized low density lipoprotein receptor 1、Homo sapiens clone IMAGE:4179671、protein kinase C zeta、hypothetical protein DKFZp564F013、downregulated in ovarian cancer 1、および、Homo sapiens gene from clone DKFZp547k1113のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子について増加すること、
(g)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは、腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、short stature homeobox 2、heat shock 27kDa protein 2、chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (stromal cell-derived factor 1)、elastin (supravalvular aortic stenosis, Williams-Beuren syndrome)、Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp586M2022 (from clone DKFZp586M2022)、mesenchyme homeobox 2 (growth arrest-specific homeobox)、sine oculis homeobox homolog 1 (Drosophila)、crystallin, alpha B、disheveled associated activator of morphogenesis 2、DKFZP586B2420 protein、similar to neuralin 1、tetranectin (plasminogen binding protein)、src homology three (SH3) and cysteine rich domain、cholesterol 25-hydroxylase、runt-related transcription factor 3、interleukin 11 receptor, alpha、procollagen C-endopeptidase enhancer、frizzled homolog 7 (Drosophila)、hypothetical gene BC008967、collagen, type VIII, alpha 1、tenascin C (hexabrachion)、iroquois homeobox protein 5、hephaestin、integrin, beta 8、synaptic vesicle glycoprotein 2、neuroblastoma, suppression of tumorigenicity 1、insulin-like growth factor binding protein 2, 36kDa、Homo sapiens cDNA FLJ12280 fis, clone MAMMA1001744、cytokine receptor-like factor 1、potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, subfamily N, member 4、integrin, beta 7、transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、sine oculis homeobox homolog 2 (Drosophila)、KIAA1034 protein、vesicle-associated membrane protein 5 (myobrevin)、EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1、early growth response 3、distal-less homeobox 5、hypothetical protein FLJ20373、aldo-keto reductase family 1, member C3 (3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase, type II)、biglycan、transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、fibronectin 1、proenkephalin、integrin, beta-like 1 (with EGF-like repeat domains)、Homo sapiens mRNA full length insert cDNA clone EUROIMAGE 1968422、EphA3、KIAA0367 protein、natriuretic peptide receptor C/guanylate cyclase C (atrionatriuretic peptide receptor C)、hypothetical protein FLJ14054、Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp564B222 (from clone DKFZp564B222)、BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3-like、AE binding protein 1、cytochrome c oxidase subunit VIIa polypeptide 1 (muscle)、similar to neuralin 1、B cell translocation gene 1、hypothetical protein FLJ23191、および、DKFZp586L151のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子について減少すること、
(h)MCP-1、IL-6、IL-8、GCP-2、HGF、KGF、FGF、HB-EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、および、TIMP1のうちの少なくとも1つを分泌すること、ならびに、
(i)ELISAによって検出されたときに、TGF-beta2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、および、VEGFのうちの少なくとも1つを分泌していないこと、
のうちの少なくとも1つを更に含む、方法を特色とする。
図1は、内皮細胞の増殖におけるhUTCロット番号120304、MSC、および、線維芽細胞の効果を示す。共培養培地(ヘイフリック培地80%+EGM-2MV培地20%、もしくは、ヘイフリック培地50%+EGM-2MV培地50%)中、24ウェル組織培養皿の底の上に、内皮細胞を5,000細胞/cm2(10,000細胞/ウェル)の密度で接種し、トランスウェルインサート(transwell insert)の内側に、hUTCロット番号120304、MSC、もしくは、線維芽細胞を5,000細胞/cm2(1,650細胞/インサート)で接種した。共培養7日後、細胞を採取し、GUAVA(登録商標)装置を用いてカウントした。また、EGM-2MV培地中に、内皮細胞を陽性対照として維持した。A:HUVEC、B:HCAEC、C:HIAEC。
明細書および特許請求の範囲全体を通じて、様々な用語を用いる。このような用語は、他に指示しない限り、本分野における通常の意味が与えられる。他の特別に定義した用語は、本願で提示した定義と整合した方法で解釈される。
(1)系統番号PLA 071003 (P8)、2004年6月15日寄託、ATCC番号PTA-6074
(2)系統番号PLA 071003 (P11)、2004年6月15日寄託、ATCC番号PTA-6075
(3)系統番号PLA 071003 (P16)、2004年6月16日寄託、ATCC番号PTA-6079
臍組織に由来するPPDCの例は、American Type Culture Collectionに2004年6月10日に寄託され、ATCC番号を以下のとおり割り当てられた。
(1)系統番号UMB 022803 (P7)、ATCC番号PTA-6067
(2)系統番号UMB 022803 (P17)、ATCC系統番号PTA-6068
(1)培養中で、成長のためにL−バリンを要求すること
(2)約5%から少なくとも約20%の酸素を含む空気中で成長できること
(3)老化に達する前に、培養中で、少なくとも約40回倍加する能力を有すること
(4)コートされた組織培養容器、もしくは、コートされていない組織培養容器上に付着し、増加することであって、コートされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、もしくは、フィブロネクチンのコーティングを備える、容器上に、付着し、増加すること
(1)組織因子、ビメンチン、α平滑筋アクチンのうちの少なくとも1つの産生、
(2)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-alpha、PD-L2、HLA-A、HLA-B、HLA-Cという細胞表面マーカーのうちの少なくとも1つの産生、
を含む。他の実施態様では、PPDCは、フローサイトメトリーで検出されたときに、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7-H2、HLA-G、HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQという細胞表面マーカーのうちの少なくとも1つが産生していないことによって、特徴付けられてもよい。特に好まれるのは、組織因子、ビメンチン、α平滑筋アクチンのうちの少なくとも2つを産生する細胞である。より好まれるのは、組織因子、ビメンチン、α平滑筋アクチンの3つタンパク質すべてを産生する細胞である。
(1)他の筋有益(myobeneficial)薬、筋保護(myoprotective)薬、もしくは、血管有益(angiobeneficial)薬、血管保護(angioprotective)薬
(2)選択された細胞外マトリックス成分(例えば、本分野で既知の1つ以上の型のコラーゲン、および/もしくは、成長因子)、血小板豊富な血漿、ならびに、薬剤(あるいは、PPDCを、成長因子を発現し産生するように、遺伝子操作してもよい)
(3)抗アポトーシス薬[例えば、エリスロポエチン(EPO)、EPOミメティボディ(mimetibody)、トロンボポエチン、インスリン様成長因子(insulin-like growth factor)(IGF)1(IGF-I)、IGF-II、肝細胞成長因子、カスパーゼ阻害剤]
(4)抗炎症化合物[例えば、p38 MAPキナーゼ阻害剤、TGF-beta阻害剤、スタチン、IL-6とIL-1の阻害剤、ペミロラスト、トラニラスト、レミケード(Centocor, Inc., Malvern, PA)、シロリムス、および、非ステロイド抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory drugs)(NSAIDS)(例えば、テポサリン、トルメチン、スプラフェン)]
(5)免疫抑制薬もしくは免疫調節薬(例えば、カルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、抗増殖薬、副腎皮質ステロイド、様々な抗体)
(6)抗酸化剤(例えば、プロブコール、ビタミンC・E、コエンザイムQ10、グルタチオン、L−システイン、N−アセチルシステイン)
(7)局所麻酔薬
(8)栄養因子(例えば、アグリン、VEGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、NEGF-1、NEGF-2、PDGF、GDF、IGF1、IGF2、EGF3、FGF)
(9)虚血性組織へ内皮前駆細胞を補充し、取り込むよう作用する因子(例えば、VEGF、SDF-1、EPO、G-CSF、スタチン、エストロゲン、PPARγ、CXCR4)
(1)他の血管形成因子、血管形成薬、筋再生性もしくは筋保護性の因子もしくは薬剤
(2)選択された細胞外マトリックス成分(例えば、本分野で既知の1つ以上の型のコラーゲン、および/もしくは、成長因子)、血小板豊富な血漿、ならびに、薬剤(あるいは、PPDCが、成長因子を発現し産生するように、遺伝子操作されてもよい)
(3)抗アポトーシス薬[例えば、エリスロポエチン(EPO)、EPOミメティボディ、トロンボポエチン、インスリン様成長因子(IGF)1(IGF-I)、IGF-II、肝細胞成長因子、カスパーゼ阻害剤]
(4)抗炎症化合物[例えば、p38 MAPキナーゼ阻害剤、TGF-beta阻害剤、スタチン、IL-6とIL-1の阻害剤、ペミロラスト、トラニラスト、レミケード(REMICADE)(Centocor, Inc., Malvern, PA)、シロリムス、および、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、テポサリン、トルメチン、スプラフェン)
(5)免疫抑制薬もしくは免疫調節薬(例えば、カルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、抗増殖薬、副腎皮質ステロイド、様々な抗体)
(6)抗酸化剤(例えば、プロブコール、ビタミンC・E、コエンザイムQ10、グルタチオン、L−システイン、N−アセチルシステイン)
(7)局所麻酔薬
マウス後肢末梢虚血モデルにおける臍由来分娩後細胞の効力
≪材料と方法≫
<臍細胞の培養と単離>
米国特許公開第2005/0058631号もしくは同第2005/0054098号で説明されたように、臍由来細胞(UDC)を準備した。細胞を10代継代もしくは11代継代(約20〜25回の集団倍加)まで培養し、その後、低温で保存した。
1.PBS、陰性対照
2.血管内皮成長因子に対する発現プラスミド(plasmid for vascular endothelial growth factor)(pVEGF)、陽性対照
3.細胞株1の細胞、全体で5×105個の細胞
4.細胞株1の細胞、全体で1×106個の細胞
5.細胞株2の細胞、全体で1×106個の細胞
6.培養された細胞株1の細胞、全体で1×106個の細胞
細胞株1:U120304 p10
細胞株2:U072804A p11
細胞を注射直前に解凍するか(群3〜5)、もしくは、細胞を24〜30時間培養した(群6)。トリパンブルー染色および血球計でカウントすることによって、細胞をカウントし、生存力を決定した。細胞もしくはプラスミド(100μg)の全体用量をPBS100μLに再懸濁し、マウスに注射するために、27ゲージの300μLツベルクリン注射器に充填した。
0日目、胸腺欠損ヌードマウスにおいて、左大腿動脈の片側連結、切除することによって、急性後肢虚血を外科的に誘導した。UDC処理または対照のために、少なくともn=8の6つの群に、マウスを分けた。マウスを無作為に、群1〜5のための処理群に割り当てた。本研究において、群6は後で追加したため、無作為性は生じなかった。その上、予定の調整がつかなかったために、元々の研究と同時にmicroCT/PETを実施することできなかった。この分析を、21日の研究が完了した後に登録された8つの追加的な動物(4つの対照、4つの培養細胞1)の群で実施した。
手術後1日目、足底領域のレーザードップラー造影分析(laser Doppler imaging analysis)のために、マウスを麻酔した。マウスがまだ麻酔状態である間に、細胞を左の(虚血性の)肢の5つの部位、すなわち、(1)前脛骨筋に20μL、(2)腓腹筋に20μL、2ヶ所、(3)四頭筋束の大腿直筋に20μL、2ヶ所に注射した。
レーザードップラー造影を、1、4、8、14、21日目に実行した。21日目に、薄切片形成およびCD31抗体による免疫組織化学染色のために、マウスを屠殺し、前脛骨筋(tibialis anterior)(TA)、腓腹筋、四頭筋を摘出し、低温固定した。8日目に、筋肉の灌流状態を決定するために、フルオロメタンガスを使用したMicroCT/PET分析を実施した。これらのマウスをその直後に屠殺し、低温固定の薄切片上のCD31免疫組織化学法のために、後肢筋肉を加工した。
手術後1日目に重度のつま先壊死を示したマウスを、注射の前に研究から除外した。また、重度の壊死(例えば、足全体の壊死)のために、または、重度の体重低下を経験するか、もしくはさもなくば、激痛の兆しを示したならば、そのマウスを研究の任意の時に除外した。
これらの実験のねらいは、げっ歯類後肢虚血モデルにおいて、UDCが細胞を傷害から保護するかどうか決定することであった。このモデルは、大腿部の血流に傷害を作り出し、傷害の約24時間後、その範囲に細胞を注射することによって、実施された。これらの動物の手足の灌流を推定し、これと、傷害のない反対側の手足とを比較することによって、結果を評価した。また、動物の脈管構造および傷害を評価するための研究の終わりに、これらの動物から組織を収集した。この研究は、移植細胞の異種間の拒絶反応を回避するために、ヌードマウスにおけるヒト細胞でも実施された。
これらの結果は、げっ歯類後肢虚血モデルにおいて、臍帯由来細胞は血流を改善し、組織壊死を低減するのに有効であるという証拠を提示する。研究は注射の前に即座に解凍された2つの異なるロットの臍細胞を含み、結果は、ロット間で違いが存在するかもしれないことを示唆した。また、いくつかの活性を有すると思われる細胞を、注射の前に約48時間培養し、その他の処理群の中に入れた。これらの細胞は最も効果的であると思われ、これは、培養することが細胞の活性プロファイルを変えることを示唆している。また、組織学的な結果は、処理が保護的な効果を提供することができるという証拠を提示している。結果は、UDCが効果を及ぼすメカニズムについて、十分な情報を提示していない。任意の機能に係る特定の理論もしくはメカニズムと結合することを意図することなしに、新しい血管の成長を刺激し、損傷の進行から筋肉組織を保護することによって、例えば、アポトーシスから保護すること、もしくは、外因性の活性薬剤を補充することによって、細胞が効果を及ぼすのかもしれないと考えられている。機能の正確なメカニズムを調査するために、更なる研究が必要である。
(1)Rehman, J.他. (2004) Circulation 109: 1292-1298
内皮ネットワーク形成解析
血管形成、すなわち、新しい脈管構造の形成は、新しい組織の成長のために必要である。血管形成の誘導は、多くの病理学上の病状における重要な治療上のねらいである。試験管内解析における分娩後由来細胞の潜在的な血管形成活性を同定するために、基底膜抽出物である商標名MATRIGEL(BD Discovery Labware, Bedford, MA)の生物由来細胞培養基質でコートされた培養プレート上に内皮細胞を接種するという、よく確立された方法を行った[Nicosia and Ottinetti (1990) 試験管内 Cell Dev. Biol. 26(2): 119-28]。MATRIGEL(BD Discovery Labware, Bedford, MA)上で内皮細胞を血管形成因子とともに処理することによって、細胞を毛細血管と同様のネットワークを形成するように刺激するだろう。このことは、血管形成の刺激因子および阻害因子を試験するための共通の試験管内解析である[Ito他. (1996) Int. J. Cancer 67(l): 148-52]。実験は、培養ウェルインサート上に接種した分娩後由来細胞とともに共培養するシステムを用いた。これらの透過性インサートは、内皮細胞培養培地と分娩後由来細胞培養培地との間の培地成分の受動的交換を可能にする。
細胞培養
<分娩後由来細胞>
ヒト臍帯および胎盤を受領し、細胞を以前に説明したように単離した(実施例1)。細胞をゼラチンコート組織培養プラスチックフラスコ上の成長培地[ダルベッコ変法必須培地(DMEM;Invitrogen, Carlsbad, CA)、15%(v/v)ウシ胎仔血清(Hyclone, Logan UT)、ペニシリン100U/mL、ストレプトマイシン(Invitrogen)100μg/mL、0.001%(v/v)2−メルカプトエタノール(Sigma, St. Louis, MO)]の中で培養した。培養物を5%CO2とともに37℃でインキュベーションした。実験に使用した細胞は、4代継代〜12代継代の間のものであった。
hMSCをCambrex(Walkersville, MD)から購入し、MSCGM(Cambrex)中で培養した。培養物を標準的成長条件下でインキュベーションした。
HUVECをCambrex(Walkersville, MD)から入手した。細胞を、EBMもしくはEGM内皮細胞培地(Cambrex)のいずれかの中、別個の培養中で成長させた。細胞を、標準的成長条件下、標準組織培養プラスチック上で成長させた。解析で用いた細胞は、4代継代〜10代継代の間のものであった。
HCAECをCambrex Incorporated(Walkersville, MD)から購入した。これらの細胞もまた、EBMもしくはEGM培地処方のいずれかの中、別個の培養中で維持した。細胞を、標準的成長条件下、標準組織培養プラスチック上で成長させた。実験のために使用した細胞は、4代継代〜8代継代の間のものであった。
培養プレートを、業者の仕様書に従って、MATRIGEL(BD Discovery Labware, Bedford, MA)でコートした。簡単に言うと、MATRIGEL(BD Discovery Labware, Bedford, MA)を4℃で解凍し、約250μLに分注し、凍らせた24ウェル培養プレート(Corning)の各ウェル上に等しく分配した。その後、材料を凝固させるために、プレートを、37℃、30分間、インキュベーションした。活発に成長している内皮細胞培養物をトリプシン処理し、カウントした。細胞を2%FBSの入った成長培地中で、遠心分離し、再懸濁し、上澄みを吸引することによって、2回洗浄した。コートウェル上、2%(v/v)FBSの入った成長培地約0.5mLの中に、細胞を20,000細胞/ウェルで接種した。その後、細胞を定着させるように、約30分間インキュベーションした。
胎盤由来細胞もしくは臍帯由来細胞とともに共培養した系では、HUVECは細胞ネットワークを形成した(データ不図示)。HUVEC細胞は、hMSCおよび10nmolbFGFによる共培養実験において、限られた細胞ネットワークを形成する(不図示)。任意の処理なしのHUVEC細胞は、ネットワーク形成がほとんどないか、もしくは、全くないことが示された(データ不図示)。これらの結果は、分娩後由来細胞がHUVECを刺激する血管形成因子を放出することを示唆する。
結果は、試験管内でのMATRIGEL(BD Discovery Labware, Bedford, MA)解析中で、分娩後由来細胞が、ヒト臍静脈細胞と冠動脈内皮細胞との両方を、ネットワークを形成するよう刺激することができることを示す。この効果は、この解析システムにおいて、既知の血管形成因子とともに見られたものと同様である。これらの結果は、分娩後由来細胞が、生体内での血管形成を刺激するために有用であることを示唆する。
内皮細胞の試験管内での増殖および遊走におけるhUTCの効果
本研究は、ヒト臍組織由来細胞(hUTC)の、試験管内での内皮細胞の増殖および遊走に係る効果を決定するために取り組まれた。hUTCおよび内皮細胞を共培養することによって、そして、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の培養物をhUTC可溶化物とともにインキュベーションすることによって、これらの効果を検査した。本願で示した結果は、hUTCが内皮細胞の増殖および遊走を誘導することを示す。更に、データは、これらの効果が部分的に、線維芽細胞成長因子(FGF)、および、肝細胞成長因子(HGF)によって仲介されることを示唆する。
細胞培養
低温保存したヒト臍組織由来細胞(hUTC)ロット番号120304を、8〜9代継代で解凍し、ゼラチンコートフラスコ上に接種し、ヘイフリック成長培地[DMEM低グルコース(Gibco;カタログ番号11885-084)、15%v/vウシ胎仔血清(FBS;Hyclone;カタログ番号SH30070.03)、0.001%v/vβ−メルカプトエタノール(Sigma;カタログ番号M7154)、50U/mLペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン(Gibco;カタログ番号3810-74-0)]中で培養した。本願で詳説された研究のために、用いた細胞は、10代継代もしくは11代継代であった。ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC;カタログ番号C2517A)、ヒト冠動脈内皮細胞(HCAEC;カタログ番号CC2585)、ヒト腸骨動脈内皮細胞(human iliac artery endothelial cell)(HIAEC;カタログ番号CC2545)をCambrexから入手し、内皮成長培地(EGM-2MV;カタログ番号3202)中で、業者の提案に従って培養した。また、ヒト間充織幹細胞(MSC;カタログ番号PT-2501)をCambrexから購入し、間充織幹細胞成長培地(MSCGM;カタログ番号PT-3001)中で、業者の提案に従って維持した。ヒト皮膚線維芽細胞(CCD9)はATCCからであり、10%FBS、1U/mLペニシリン−ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地中で維持した。
組み換えヒト塩基性線維芽細胞成長因子(basic fibroblast growth factor)(bFGF;カタログ番号100-18B)、および、組み替えヒト肝細胞成長因子(HGF;カタログ番号100-39)は、Peprotech製であり、組み換えヒト血管内皮成長因子(VEGF;カタログ番号293-VE)は、R and D Systems製であった。bFGFに対する抗体(カタログ番号ab11937)、HGFに対する抗体(カタログ番号ab10678)、VEGFに対する抗体(カタログ番号ab9570)をAbeam(Cambridge, MA)から購入した。
細胞可溶化物を、以前に成長させた凍結hUTCロット番号120304細胞ペレットから準備した。簡単に言うと、hUTCロット番号120304を4日間培養し、トリプシン処理で採取し、遠心分離によってペレットにした。その後、細胞をPBSで3回洗浄し、PBS中に1×107細胞/mLで再懸濁した。分注した懸濁液1mLを、1.5mL滅菌シリコン化微小遠心チューブ中に入れ、300rcfで5分間遠心分離した。PBSを吸引し、細胞ペレットを、使用するまで−80℃で保存した。
細胞を採取し、指定された培地処方に直接、5,000細胞/cm2の濃度で播いた。共培養実験のために、24ウェルトランスウェル(Corning;カタログ番号3413)を、ウェルの底の上に播いた内皮細胞(10,000細胞/ウェル)とともに用い、hUTC、MSC、もしくは、線維芽細胞を、トランスウェルインサート(1,650細胞/トランスウェルインサート)の内側に播いた。指定された期間で、hUTC、MSC、もしくは、線維芽細胞を含むインサートを取り除き廃棄した。各ウェルに90μLのトリプシンを加えることによって、内皮細胞を採取した。ピペッティングで上下することによって、細胞を引き離し、その後、96ウェルプレートに移した。培地90μLを加えることによって、トリプシンを抑制した。染色溶液20μL(培地18μL+GUAVA VIACOUNT(登録商標) Flex試薬1μL+DMSO1μL)を加えることによって、細胞を染色し、GUAVA(登録商標)装置(Guava Technologies, Hayward, CA)を用いて定量した。
細胞遊走を測定するために、6ウェルトランスウェル(Corning;カタログ番号3428)設定を用いた。指定された培地処方に直接、5,000細胞/cm2の密度で、細胞を接種した。トランスウェルインサートの内側に、内皮細胞を接種し(23,000細胞/トランスウェルインサート)、ウェルの底に、hUTCロット番号120304もしくはMSCを播いた(48,000細胞/ウェル)。共培養7日後に、トランスウェルの下側の細胞数をカウントすることによって、遊走を検査した。簡単に言うと、トランスウェルを、清潔なウェルへ移し、PBSで洗浄した。ウェルの底にトリプシンを加えることによって、ウェルの下側の細胞を採取した。完全成長培地を加えることによって、トリプシンを抑制し、遠心分離によって、細胞を収集した。その後、細胞を培地25μLで再懸濁し、このうちの20μLを、GUAVA(登録商標)装置を用いて細胞カウントを達成するために用いた。
<内皮細胞の増殖におけるhUTCの効果>
内皮細胞の増殖におけるhUTCの効果を研究するために、共培養システムを利用した。このことは、24ウェル組織培養皿の底に播いた内皮細胞、および、トランスウェルインサートの内側に播いたhUTCのトランスウェル設定を用いて実施された。これらの実験では、2つの異なる培地処方(材料と方法で詳説された培地組成物)、すなわち、ヘイフリック培地80%+EGM-2MV培地20%(H80)、もしくは、ヘイフリック培地50%+EGM-2MV培地50%(H50)を用いた。共培養6日または7日後、トランスウェルインサートを取り除き、内皮細胞をトリプシン処理によって採取し、GUAVA(登録商標)装置を用いてカウントした。
また、本研究は、HUVECの増殖における細胞可溶化物の効果を決定するために実行された。EGM-2MV培地の入った24ウェルプレート上に、5,000細胞/cm2の密度で、HUVECを接種した。その後、0.5%ウシ胎仔血清(FBS)を含み成長因子を含まないEGM-2MV培地0.5mL中で、一晩インキュベーションすることによって、細胞を血清枯渇した。インキュベーション後、新たに準備されたhUTCロット番号120304細胞可溶化物を様々な濃度で加えた。いくつかの例では、FGF、HGF、中和抗体もまた含まれる。培養4日後、HUVECを採取し、GUAVA(登録商標)装置を用いてカウントした。
トランスウェル膜(孔の大きさ=8ミクロン)を通って移動してきた細胞の数を決定することによって、内皮細胞の遊走を検査した。反応細胞、すなわち、内皮細胞を、6ウェルトランスウェルインサート上に接種し、hUTCをウェルの底に播いた。共培養後、トランスウェルの下側の細胞を採取し、カウントした。図4Aは、hUTCおよびMSCとともに共培養されたHUVECの遊走を示す。hUTCロット番号120304は、トランスウェルの下側へのHUVECの移動を誘導したが、MSCは誘導しなかった(図4A)。同じ結果が、hUTCロット番号120304との共培養で、培地対照と比較して、結果的により多くのトランスウェルを通過した細胞移動が生じたHCAECにおいて観察された(図4B)。
本願で概説された結果は、試験管内での内皮細胞の増殖行動および遊走行動におけるhUTCの効果を説明する。hUTCロット番号120304および内皮細胞の共培養、もしくは、hUTCロット番号120304から準備された細胞可溶化物とともに内皮細胞を直接インキュベーションすることを用いて、本研究を実施した。
(1)末梢血管疾患を有する患者を治療する方法において、
前記方法は、
分娩後由来細胞を、前記末梢血管疾患を治療するために有効な量で、前記患者に投与すること、
を含み、
前記分娩後由来細胞は、実質的に血液を含まないヒトの胎盤組織もしくは臍帯組織に由来し、
前記細胞は、培養中で自己再生し、増加することができ、少なくとも、骨格筋、血管平滑筋、周皮細胞、もしくは、血管内皮の表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記細胞は、成長のためにL−バリンを要求し、少なくとも約5%の酸素中で成長することができ、
前記細胞は、以下の特徴、
(a)培養中で、少なくとも約40回倍加する能力があること、
(b)コートされた組織培養容器、もしくは、コートされていない組織培養容器上に、付着し、増加することであって、前記コートされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、もしくは、フィブロネクチンのコーティングを備える、容器上に、付着し、増加すること、
(c)組織因子、ビメンチン、および、α平滑筋アクチンのうちの少なくとも1つを産生すること、
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-alpha、PD-L2、HLA-A、HLA-B、および、HLA-Cのうちの少なくとも1つを産生すること、
(e)フローサイトメトリーによって検出されたときに、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7-H2、HLA-G、HLA-DR、HLA-DP、および、HLA-DQのうちの少なくとも1つを産生していないこと、
(f)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、
interleukin 8、
reticulon 1、
chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (melanoma growth stimulating activity, alpha)、
chemokine (C-X-C motif) ligand 6 (granulocyte chemotactic protein 2)、
chemokine (C-X-C motif) ligand 3、
tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3、
C-type lectin superfamily member 2、
Wilms tumor 1、
aldehyde dehydrogenase 1 family member A2、
renin、
oxidized low density lipoprotein receptor 1、
Homo sapiens clone IMAGE:4179671、
protein kinase C zeta、
hypothetical protein DKFZp564F013、
downregulated in ovarian cancer 1、および、
Homo sapiens gene from clone DKFZp547k1113
のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子について増加すること、
(g)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは、腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、
short stature homeobox 2、
heat shock 27kDa protein 2、
chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (stromal cell-derived factor 1)、
elastin (supravalvular aortic stenosis, Williams-Beuren syndrome)、
Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp586M2022 (from clone DKFZp586M2022)、
mesenchyme homeobox 2 (growth arrest-specific homeobox)、
sine oculis homeobox homolog 1 (Drosophila)、
crystallin, alpha B、
disheveled associated activator of morphogenesis 2、
DKFZP586B2420 protein、
similar to neuralin 1、
tetranectin (plasminogen binding protein)、
src homology three (SH3) and cysteine rich domain、
cholesterol 25-hydroxylase、
runt-related transcription factor 3、
interleukin 11 receptor, alpha、
procollagen C-endopeptidase enhancer、
frizzled homolog 7 (Drosophila)、
hypothetical gene BC008967、
collagen, type VIII, alpha 1、
tenascin C (hexabrachion)、
iroquois homeobox protein 5、
hephaestin、
integrin, beta 8、
synaptic vesicle glycoprotein 2、
neuroblastoma, suppression of tumorigenicity 1、
insulin-like growth factor binding protein 2, 36kDa、
Homo sapiens cDNA FLJ12280 fis, clone MAMMA1001744、
cytokine receptor-like factor 1、
potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, subfamily N, member 4、
integrin, beta 7、
transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、
sine oculis homeobox homolog 2 (Drosophila)、
KIAA1034 protein、
vesicle-associated membrane protein 5 (myobrevin)、
EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1、
early growth response 3、
distal-less homeobox 5、
hypothetical protein FLJ20373、
aldo-keto reductase family 1, member C3 (3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase, type II)、
biglycan、
transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、
fibronectin 1、
proenkephalin、
integrin, beta-like 1 (with EGF-like repeat domains)、
Homo sapiens mRNA full length insert cDNA clone EUROIMAGE 1968422、
EphA3、
KIAA0367 protein、
natriuretic peptide receptor C/guanylate cyclase C (atrionatriuretic peptide receptor C)、
hypothetical protein FLJ14054、
Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp564B222 (from clone DKFZp564B222)、
BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3-like、
AE binding protein 1、
cytochrome c oxidase subunit VIIa polypeptide 1 (muscle)、
similar to neuralin 1、
B cell translocation gene 1、
hypothetical protein FLJ23191、および、
DKFZp586L151
のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子について減少すること、
(h)MCP-1、IL-6、IL-8、GCP-2、HGF、KGF、FGF、HB-EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、および、TIMP1のうちの少なくとも1つを分泌すること、ならびに、
(i)ELISAによって検出されたときに、TGF-beta2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、および、VEGFのうちの少なくとも1つを分泌していないこと、
のうちの少なくとも1つを更に含む、方法。
前記末梢血管疾患は、末梢虚血である、方法。
(3)実施態様1の方法において、
前記細胞は、投与に先立って、試験管内で、骨格筋系統、血管平滑筋系統、周皮細胞系統、もしくは、血管内皮系統の細胞へと分化するように誘導される、方法。
(4)実施態様1の方法において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の治療を推進する遺伝子産物を産生するように遺伝子操作される、方法。
(5)実施態様1の方法において、
前記細胞は、少なくとも1つの他の細胞型とともに投与される、方法。
(6)実施態様5の方法において、
前記他の細胞型は、骨格筋細胞、骨格筋前駆細胞、血管平滑筋細胞、血管平滑筋前駆細胞、周皮細胞、血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞、または、他の分化多能性もしくは分化万能性の幹細胞である、方法。
前記少なくとも1つの他の細胞型は、前記分娩後由来細胞と同時に、前記分娩後由来細胞の前に、もしくは、前記分娩後由来細胞の後に、投与される、方法。
(8)実施態様1の方法において、
前記細胞は、少なくとも1つの他の薬剤とともに投与される、方法。
(9)実施態様8の方法において、
前記薬剤は、抗血栓形成薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、前血管形成薬、もしくは、抗アポトーシス薬である、方法。
(10)実施態様8の方法において、
前記薬剤は、前記分娩後由来細胞と同時に、前記分娩後由来細胞の前に、もしくは、前記分娩後由来細胞の後に、投与される、方法。
(11)実施態様2の方法において、
前記細胞は、前記末梢虚血の部位に投与される、方法。
(12)実施態様1の方法において、
前記分娩後由来細胞は、注射、輸液、前記患者に埋め込まれた装置、または、前記細胞を含むマトリックスもしくは足場の埋め込みによって、投与される、方法。
前記細胞は、前記患者の骨格筋に対して栄養作用を及ぼす、方法。
(14)実施態様1の方法において、
前記細胞は、前記患者の血管平滑筋に対して栄養作用を及ぼす、方法。
(15)実施態様14の方法において、
前記栄養作用は、前記血管平滑筋細胞の増殖である、方法。
(16)実施態様1の方法において、
前記栄養作用は、前記患者の血管内皮に対して栄養作用を及ぼす、方法。
(17)実施態様16の方法において、
前記栄養作用は、前記血管内皮細胞の増殖である、方法。
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への血管内皮細胞の遊走を誘導する、方法。
(19)実施態様1の方法において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への血管内皮前駆細胞の遊走を誘導する、方法。
(20)実施態様1の方法において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への血管平滑筋細胞の遊走を誘導する、方法。
(21)実施態様1の方法において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への血管平滑筋前駆細胞の遊走を誘導する、方法。
(22)実施態様1の方法において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への周皮細胞の遊走を誘導する、方法。
製薬上許容できるキャリアと、
前記末梢血管疾患を治療するために有効な量の分娩後由来細胞と、
を含み、
前記分娩後由来細胞は、実質的に血液を含まないヒトの胎盤組織もしくは臍帯組織に由来し、
前記細胞は、培養中で自己再生し、増加することができ、少なくとも、骨格筋、血管平滑筋、周皮細胞、もしくは、血管内皮の表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記細胞は、成長のためにL−バリンを要求し、少なくとも約5%の酸素中で成長することができ、
前記細胞は、以下の特徴、
(a)培養中で、少なくとも約40回倍加する能力があること、
(b)コートされた組織培養容器、もしくは、コートされていない組織培養容器上に、付着し、増加することであって、前記コートされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、もしくは、フィブロネクチンのコーティングを備える、容器上に、付着し、増加すること、
(c)組織因子、ビメンチン、および、α平滑筋アクチンのうちの少なくとも1つを産生すること、
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-alpha、PD-L2、HLA-A、HLA-B、および、HLA-Cのうちの少なくとも1つを産生すること、
(e)フローサイトメトリーによって検出されたときに、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7-H2、HLA-G、HLA-DR、HLA-DP、および、HLA-DQのうちの少なくとも1つを産生していないこと、
(f)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、
interleukin 8、
reticulon 1、
chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (melanoma growth stimulating activity, alpha)、
chemokine (C-X-C motif) ligand 6 (granulocyte chemotactic protein 2)、
chemokine (C-X-C motif) ligand 3、
tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3、
C-type lectin superfamily member 2、
Wilms tumor 1、
aldehyde dehydrogenase 1 family member A2、
renin、
oxidized low density lipoprotein receptor 1、
Homo sapiens clone IMAGE:4179671、
protein kinase C zeta、
hypothetical protein DKFZp564F013、
downregulated in ovarian cancer 1、および、
Homo sapiens gene from clone DKFZp547k1113
のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子について増加すること、
(g)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは、腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、
short stature homeobox 2、
heat shock 27kDa protein 2、
chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (stromal cell-derived factor 1)、
elastin (supravalvular aortic stenosis, Williams-Beuren syndrome)、
Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp586M2022 (from clone DKFZp586M2022)、
mesenchyme homeobox 2 (growth arrest-specific homeobox)、
sine oculis homeobox homolog 1 (Drosophila)、
crystallin, alpha B、
disheveled associated activator of morphogenesis 2、
DKFZP586B2420 protein、
similar to neuralin 1、
tetranectin (plasminogen binding protein)、
src homology three (SH3) and cysteine rich domain、
cholesterol 25-hydroxylase、
runt-related transcription factor 3、
interleukin 11 receptor, alpha、
procollagen C-endopeptidase enhancer、
frizzled homolog 7 (Drosophila)、
hypothetical gene BC008967、
collagen, type VIII, alpha 1、
tenascin C (hexabrachion)、
iroquois homeobox protein 5、
hephaestin、
integrin, beta 8、
synaptic vesicle glycoprotein 2、
neuroblastoma, suppression of tumorigenicity 1、
insulin-like growth factor binding protein 2, 36kDa、
Homo sapiens cDNA FLJ12280 fis, clone MAMMA1001744、
cytokine receptor-like factor 1、
potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, subfamily N, member 4、
integrin, beta 7、
transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、
sine oculis homeobox homolog 2 (Drosophila)、
KIAA1034 protein、
vesicle-associated membrane protein 5 (myobrevin)、
EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1、
early growth response 3、
distal-less homeobox 5、
hypothetical protein FLJ20373、
aldo-keto reductase family 1, member C3 (3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase, type II)、
biglycan、
transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、
fibronectin 1、
proenkephalin、
integrin, beta-like 1 (with EGF-like repeat domains)、
Homo sapiens mRNA full length insert cDNA clone EUROIMAGE 1968422、
EphA3、
KIAA0367 protein、
natriuretic peptide receptor C/guanylate cyclase C (atrionatriuretic peptide receptor C)、
hypothetical protein FLJ14054、
Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp564B222 (from clone DKFZp564B222)、
BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3-like、
AE binding protein 1、
cytochrome c oxidase subunit VIIa polypeptide 1 (muscle)、
similar to neuralin 1、
B cell translocation gene 1、
hypothetical protein FLJ23191、および、
DKFZp586L151
のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子について減少すること、
(h)MCP-1、IL-6、IL-8、GCP-2、HGF、KGF、FGF、HB-EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、および、TIMP1のうちの少なくとも1つを分泌すること、ならびに、
(i)ELISAによって検出されたときに、TGF-beta2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、および、VEGFのうちの少なくとも1つを分泌していないこと、
のうちの少なくとも1つを更に含む、製薬組成物。
前記末梢血管疾患は、末梢虚血である、製薬組成物。
(25)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記組成物の処方に先立って、試験管内で骨格筋系統へと分化するように誘導される、製薬組成物。
(26)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記組成物の処方に先立って、試験管内で血管平滑筋系統へと分化するように誘導される、製薬組成物。
(27)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記組成物の処方に先立って、試験管内で血管内皮系統へと分化するように誘導される、製薬組成物。
(28)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の治療を推進する遺伝子産物を産生するように遺伝子操作される、製薬組成物。
少なくとも1つの他の細胞型、
を含む、製薬組成物。
(30)実施態様29の製薬組成物において、
前記他の細胞型は、骨格筋細胞、骨格筋前駆細胞、血管平滑筋細胞、血管平滑筋前駆細胞、周皮細胞、血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞、または、他の分化多能性もしくは分化万能性の幹細胞である、製薬組成物。
(31)実施態様23の製薬組成物において、
少なくとも1つの他の薬剤、
を含む、製薬組成物。
(32)実施態様31の製薬組成物において、
前記薬剤は、抗血栓形成薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、もしくは、抗アポトーシス薬である、製薬組成物。
(33)実施態様23の製薬組成物において、
注射もしくは輸液による投与のために処方される、製薬組成物。
前記細胞は、埋め込み可能な装置の中に封入される、製薬組成物。
(35)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、マトリックスもしくは足場の中に含まれる、製薬組成物。
(36)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記患者の骨格筋に対して栄養作用を及ぼす、製薬組成物。
(37)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記患者の血管平滑筋に対して栄養作用を及ぼす、製薬組成物。
(38)実施態様37の製薬組成物において、
前記栄養作用は、前記血管平滑筋細胞の増殖である、製薬組成物。
前記細胞は、前記患者の血管内皮に対して栄養作用を及ぼす、製薬組成物。
(40)実施態様39の製薬組成物において、
前記栄養作用は、前記血管内皮細胞の増殖である、製薬組成物。
(41)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への血管内皮細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
(42)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への血管内皮前駆細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
(43)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への血管平滑筋細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への血管平滑筋前駆細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
(45)実施態様23の製薬組成物において、
前記細胞は、前記末梢血管疾患の部位への周皮細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
前記キットは、
製薬上許容できるキャリアと、
分娩後由来細胞の集団と、
前記患者を治療する方法で、前記キットを使用するための使用説明書と、
を含み、
前記分娩後由来細胞は、実質的に血液を含まないヒトの胎盤組織もしくは臍帯組織に由来し、
前記細胞は、培養中で自己再生し、増加することができ、少なくとも、骨格筋、血管平滑筋、周皮細胞、もしくは、血管内皮の表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記細胞は、成長のためにL−バリンを要求し、少なくとも約5%の酸素中で成長することができ、
前記細胞は、以下の特徴、
(a)培養中で、少なくとも約40回倍加する能力があること、
(b)コートされた組織培養容器、もしくは、コートされていない組織培養容器上に、付着し、増加することであって、前記コートされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、もしくは、フィブロネクチンのコーティングを備える、容器上に、付着し、増加すること、
(c)組織因子、ビメンチン、および、α平滑筋アクチンのうちの少なくとも1つを産生すること、
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-alpha、PD-L2、HLA-A、HLA-B、および、HLA-Cのうちの少なくとも1つを産生すること、
(e)フローサイトメトリーによって検出されたときに、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7-H2、HLA-G、HLA-DR、HLA-DP、および、HLA-DQのうちの少なくとも1つを産生していないこと、
(f)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、
interleukin 8、
reticulon 1、
chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (melanoma growth stimulating activity, alpha)、
chemokine (C-X-C motif) ligand 6 (granulocyte chemotactic protein 2)、
chemokine (C-X-C motif) ligand 3、
tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3、
C-type lectin superfamily member 2、
Wilms tumor 1、
aldehyde dehydrogenase 1 family member A2、
renin、
oxidized low density lipoprotein receptor 1、
Homo sapiens clone IMAGE:4179671、
protein kinase C zeta、
hypothetical protein DKFZp564F013、
downregulated in ovarian cancer 1、および、
Homo sapiens gene from clone DKFZp547k1113
のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子について増加すること、
(g)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは、腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、
short stature homeobox 2、
heat shock 27kDa protein 2、
chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (stromal cell-derived factor 1)、
elastin (supravalvular aortic stenosis, Williams-Beuren syndrome)、
Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp586M2022 (from clone DKFZp586M2022)、
mesenchyme homeobox 2 (growth arrest-specific homeobox)、
sine oculis homeobox homolog 1 (Drosophila)、
crystallin, alpha B、
disheveled associated activator of morphogenesis 2、
DKFZP586B2420 protein、
similar to neuralin 1、
tetranectin (plasminogen binding protein)、
src homology three (SH3) and cysteine rich domain、
cholesterol 25-hydroxylase、
runt-related transcription factor 3、
interleukin 11 receptor, alpha、
procollagen C-endopeptidase enhancer、
frizzled homolog 7 (Drosophila)、
hypothetical gene BC008967、
collagen, type VIII, alpha 1、
tenascin C (hexabrachion)、
iroquois homeobox protein 5、
hephaestin、
integrin, beta 8、
synaptic vesicle glycoprotein 2、
neuroblastoma, suppression of tumorigenicity 1、
insulin-like growth factor binding protein 2, 36kDa、
Homo sapiens cDNA FLJ12280 fis, clone MAMMA1001744、
cytokine receptor-like factor 1、
potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, subfamily N, member 4、
integrin, beta 7、
transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、
sine oculis homeobox homolog 2 (Drosophila)、
KIAA1034 protein、
vesicle-associated membrane protein 5 (myobrevin)、
EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1、
early growth response 3、
distal-less homeobox 5、
hypothetical protein FLJ20373、
aldo-keto reductase family 1, member C3 (3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase, type II)、
biglycan、
transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、
fibronectin 1、
proenkephalin、
integrin, beta-like 1 (with EGF-like repeat domains)、
Homo sapiens mRNA full length insert cDNA clone EUROIMAGE 1968422、
EphA3、
KIAA0367 protein、
natriuretic peptide receptor C/guanylate cyclase C (atrionatriuretic peptide receptor C)、
hypothetical protein FLJ14054、
Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp564B222 (from clone DKFZp564B222)、
BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3-like、
AE binding protein 1、
cytochrome c oxidase subunit VIIa polypeptide 1 (muscle)、
similar to neuralin 1、
B cell translocation gene 1、
hypothetical protein FLJ23191、および、
DKFZp586L151
のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子について減少すること、
(h)MCP-1、IL-6、IL-8、GCP-2、HGF、KGF、FGF、HB-EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、および、TIMP1のうちの少なくとも1つを分泌すること、ならびに、
(i)ELISAによって検出されたときに、TGF-beta2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、および、VEGFのうちの少なくとも1つを分泌していないこと、
のうちの少なくとも1つを更に含む、キット。
分娩後由来細胞を培養するための、少なくとも1つの試薬、および使用説明書、
を更に含む、キット。
(48)実施態様46のキットにおいて、
少なくとも1つの他の細胞型の集団、
を更に含む、キット。
(49)実施態様46のキットにおいて、
前記末梢血管疾患を治療するための、少なくとも1つの他の薬剤、
を更に含む、キット。
製薬上許容できるキャリアと、
分娩後由来細胞から作られた準備物と、
を含み、
前記分娩後由来細胞は、
実質的に血液を含まないヒトの胎盤組織もしくは臍帯組織に由来し、
培養中で自己再生し、増加することができ、
少なくとも、骨格筋、血管平滑筋、周皮細胞、もしくは、血管内皮の表現型の細胞へと分化する能力を有し、
成長のためにL−バリンを要求し、少なくとも約5%の酸素を含む大気中で成長することができ、
以下の特徴、
(a)培養中で、少なくとも約40回倍加する能力があること、
(b)コートされた組織培養容器、もしくは、コートされていない組織培養容器上に、付着し、増加することであって、前記コートされた組織培養容器は、ゼラチン、ラミニン、コラーゲン、ポリオルニチン、ビトロネクチン、もしくは、フィブロネクチンのコーティングを備える、容器上に、付着し、増加すること、
(c)組織因子、ビメンチン、および、α平滑筋アクチンのうちの少なくとも1つを産生すること、
(d)CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-alpha、PD-L2、HLA-A、HLA-B、および、HLA-Cのうちの少なくとも1つを産生すること、
(e)フローサイトメトリーによって検出されたときに、CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7-H2、HLA-G、HLA-DR、HLA-DP、および、HLA-DQのうちの少なくとも1つを産生していないこと、
(f)interleukin 8、
reticulon 1、
chemokine (C-X-C motif) ligand 1 (melanoma growth stimulating activity, alpha)、
chemokine (C-X-C motif) ligand 6 (granulocyte chemotactic protein 2)、
chemokine (C-X-C motif) ligand 3、および、
tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3
のうちの少なくとも1つを発現すること、
(g)C-type (calcium dependent, carbohydrate-recognition domain) lectin superfamily member 2 (activation-induced)、
Wilms tumor 1、
aldehyde dehydrogenase 1, family member A2、
renin、
oxidized low density lipoprotein (lectin-like) receptor 1、
Homo sapiens, clone IMAGE:4179671, mRNA, partial cds、
protein kinase C, zeta、
hypothetical protein DKFZp564F013、
downregulated in ovarian cancer 1、および、
Homo sapiens mRNA; and cDNA DKFZp547K1113 (from clone DKFZp547K1113)
のうちの少なくとも1つを発現すること、
(h)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは、腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に関連する遺伝子の発現が、
short stature homeobox 2、
heat shock 27kDa protein 2、
chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (stromal cell-derived factor 1)、
elastin (supravalvular aortic stenosis, Williams-Beuren syndrome)、
Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp586M2022 (from clone DKFZp586M2022)、
mesenchyme homeobox 2 (growth arrest-specific homeobox)、
sine oculis homeobox homolog 1 (Drosophila)、
crystallin, alpha B、
dishevelled associated activator of morphogenesis 2、
DKFZP586B2420 protein、
similar to neuralin 1、
tetranectin (plasminogen binding protein)、
src homology three (SH3) and cysteine rich domain、
B-cell translocation gene 1, antiproliferative、
cholesterol 25-hydroxylase、
runt-related transcription factor 3、
hypothetical protein FLJ23191、
interleukin 11 receptor, alpha、
procollagen C-endopeptidase enhancer、
frizzled homolog 7 (Drosophila)、
hypothetical gene BC008967、
collagen, type VIII, alpha 1、
tenascin C (hexabrachion)、
iroquois homeobox protein 5、
hephaestin、
integrin, beta 8、
synaptic vesicle glycoprotein 2、
Homo sapiens cDNA FLJ12280 fis, clone MAMMA1001744、
cytokine receptor-like factor 1、
potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, subfamily N, member 4、
integrin, alpha 7、
DKFZP586L151 protein、
transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ)、
sine oculis homeobox homolog 2 (Drosophila)、
KIAA1034 protein、
early growth response 3、
distal-less homeobox 5、
hypothetical protein FLJ20373、
aldo-keto reductase family 1, member C3 (3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase, type II)、
biglycan、
fibronectin 1、
proenkephalin、
integrin, beta-like 1 (with EGF-like repeat domains)、
Homo sapiens mRNA full length insert cDNA clone EUROIMAGE 1968422、
EphA3、
KIAA0367 protein、
natriuretic peptide receptor C/guanylate cyclase C (atrionatriuretic peptide receptor C)、
hypothetical protein FLJ14054、
Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp564B222 (from clone DKFZp564B222)、
vesicle-associated membrane protein 5 (myobrevin)、
EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1、
BCL2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3-like、
AE binding protein 1、
cytochrome c oxidase subunit VIIa polypeptide 1 (muscle)、
neuroblastoma, suppression of tumorigenicity 1、および、
insulin-like growth factor binding protein 2, 36kDa
のうちの少なくとも1つについて減少すること、
(i)MCP-1、IL-6、IL-8、GCP-2、HGF、KGF、FGF、HB-EGF、BDNF、TPO、MIP1a、RANTES、および、TIMP1のうちの少なくとも1つを分泌すること、ならびに、
(j)ELISAによって検出されたときに、TGF-beta2、ANG2、PDGFbb、MIP1b、I309、MDC、および、VEGFのうちの少なくとも1つを分泌していないこと、
のうちの少なくとも1つを含み、
前記準備物は、前記分娩後由来細胞の細胞可溶化物、前記分娩後由来細胞の細胞外マトリックス、もしくは、前記分娩後由来細胞が成長した馴化培地を含む、製薬組成物。
分娩後由来細胞から作られた前記準備物は、血管内皮に対して栄養作用を及ぼす、製薬組成物。
(52)実施態様51の製薬組成物において、
前記栄養作用は、血管内皮細胞の増殖である、製薬組成物。
(53)実施態様50の製薬組成物において、
分娩後由来細胞から作られた前記準備物は、前記末梢血管疾患の部位への血管内皮細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
(54)実施態様50の製薬組成物において、
分娩後由来細胞から作られた前記準備物は、前記末梢血管疾患の部位への血管内皮前駆細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
(55)実施態様50の製薬組成物において、
分娩後由来細胞から作られた前記準備物は、前記末梢血管疾患の部位への血管平滑筋細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
分娩後由来細胞から作られた前記準備物は、前記末梢血管疾患の部位への血管平滑筋前駆細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。
(57)実施態様50の製薬組成物において、
前記末梢血管疾患は、末梢虚血である、製薬組成物。
(58)実施態様50の製薬組成物において、
前記組成物は、FGFおよびHGFを含む、製薬組成物。
(59)末梢血管疾患を有する患者を治療する方法において、
実施態様42の製薬組成物を、前記末梢血管疾患を治療するために有効な量で、前記患者に投与すること、
を含む、方法。
(60)末梢血管疾患を有する患者を治療するためのキットにおいて、
製薬上許容できるキャリアと、
実施態様42の製薬準備物と、
前記末梢血管疾患を治療するためのキット構成物を使用するための使用説明書と、
を含む、キット。
Claims (34)
- 末梢虚血を有する患者を治療するための製薬組成物において、
製薬上許容できるキャリアと、臍帯組織由来細胞の集団と、を含み、
前記臍帯組織由来細胞の集団は、実質的に血液を含まない臍帯組織に由来し、培養中で自己再生し、増加することができ、少なくとも、骨格筋、血管平滑筋、周皮細胞、もしくは、血管内皮の表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記臍帯組織由来細胞の集団は、以下の特徴、
(a)培養中で、少なくとも約40回倍加する能力があること、
(b)CD10、CD13、CD44、CD73およびCD90を産生すること、
(c)CD45およびCD117を産生しないこと、
(d)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に対し、interleukin 8およびreticulon 1をコードする遺伝子の発現が、培養中に増加すること、
を更に含み、
前記集団は、前記組成物の処方に先立って、試験管内で、骨格筋系統または血管平滑筋系統へと分化するように誘導される、
製薬組成物。 - 請求項1に記載の製薬組成物において、
前記集団は、前記組成物の処方に先立って、試験管内で骨格筋系統へと分化するように誘導される、製薬組成物。 - 請求項1に記載の製薬組成物において、
前記集団は、前記組成物の処方に先立って、試験管内で血管平滑筋系統へと分化するように誘導される、製薬組成物。 - 請求項1に記載の製薬組成物において、
前記集団は、末梢虚血の治療を推進する遺伝子産物を産生するように遺伝子操作される、製薬組成物。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
少なくとも1つの他の細胞型の集団、
をさらに含む、製薬組成物。 - 請求項5に記載の製薬組成物において、
前記他の細胞型は、骨格筋細胞、骨格筋前駆細胞、血管平滑筋細胞、血管平滑筋前駆細胞、周皮細胞、血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞、または、分化多能性もしくは分化万能性の幹細胞のものである、製薬組成物。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
少なくとも1つの他の薬剤、
を含む、製薬組成物。 - 請求項7に記載の製薬組成物において、
前記薬剤は、抗血栓形成薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、もしくは、抗アポトーシス薬である、製薬組成物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
注射もしくは輸液による投与のために処方される、製薬組成物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、埋め込み可能な装置の中に封入される、製薬組成物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載製薬組成物において、
前記集団は、マトリックスもしくは足場の中に含まれる、製薬組成物。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、患者の前記骨格筋に対して栄養作用を及ぼす、製薬組成物。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、患者の前記血管平滑筋に対して栄養作用を及ぼす、製薬組成物。 - 請求項13に記載の製薬組成物において、
前記栄養作用は、前記血管平滑筋細胞の増殖である、製薬組成物。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、患者の前記血管内皮に対して栄養作用を及ぼす、製薬組成物。 - 請求項15に記載の製薬組成物において、
前記栄養作用は、前記血管内皮細胞の増殖である、製薬組成物。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、末梢虚血の部位への血管内皮細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、末梢虚血の部位への血管内皮前駆細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、末梢虚血の部位への血管平滑筋細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、末梢虚血の部位への血管平滑筋前駆細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 請求項1〜20のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
前記集団は、末梢虚血の部位への周皮細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 末梢虚血を有する患者を治療するためのキットにおいて、
前記キットは、
製薬上許容できるキャリアと、
臍帯組織由来細胞の集団と、
前記患者を治療する方法において前記キットを使用するための使用説明書と、
を含み、
前記臍帯組織由来細胞の集団は、実質的に血液を含まない臍帯組織に由来し、培養中で自己再生し、増加することができ、少なくとも、骨格筋、血管平滑筋、周皮細胞、もしくは、血管内皮の表現型の細胞へと分化する能力を有し、
前記集団は、以下の特徴、
(a)培養中で、少なくとも約40回倍加する能力があること、
(b)CD10、CD13、CD44、CD73および、CD90を産生すること、
(c)CD45およびCD117を産生しないこと、
(d)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に対し、interleukin 8およびreticulon 1をコードする遺伝子の発現が、培養中に増加すること、
を更に含み、
前記集団は、前記組成物の処方に先立って、試験管内で、骨格筋系統または血管平滑筋系統へと分化するように誘導される、
キット。 - 請求項22に記載のキットにおいて、
前記臍帯組織由来細胞の集団を培養するための、少なくとも1つの試薬、および使用説明書、
を更に含む、キット。 - 請求項22または23に記載のキットにおいて、
少なくとも1つの他の細胞型の集団、
を更に含む、キット。 - 請求項22または23に記載のキットにおいて、
末梢虚血を治療するための、少なくとも1つの他の薬剤、
を更に含む、キット。 - 末梢虚血を有する患者を治療するための製薬組成物において、
製薬上許容できるキャリアと、
臍帯組織由来細胞の集団から作られた準備組成物と、
を含み、
前記臍帯組織由来細胞の集団は、
実質的に血液を含まない臍帯組織に由来し、
培養中で自己再生し、増加することができ、
少なくとも、骨格筋、血管平滑筋、周皮細胞、もしくは、血管内皮の表現型の細胞へと分化する能力を有し、
以下の特徴、
(a)培養中で、少なくとも約40回倍加する能力があること、
(b)CD10、CD13、CD44、CD73およびCD90を産生すること、
(c)CD45およびCD117を産生しないこと、
(d)線維芽細胞、間充織幹細胞、もしくは腸骨稜骨髄細胞であるヒト細胞に対し、interleukin 8およびreticulon 1をコードする遺伝子の発現が、培養中に増加すること、
をさらに含み、
前記準備組成物は、前記臍帯組織由来細胞の細胞可溶化物、前記臍帯組織由来細胞の細胞外マトリックス、もしくは、前記臍帯組織由来細胞が成長した馴化培地を含み、
前記集団は、前記組成物の処方に先立って、試験管内で、骨格筋系統または血管平滑筋系統へと分化するように誘導される、
製薬組成物。 - 請求項26に記載の製薬組成物において、
臍帯組織由来細胞から作られた前記準備組成物は、血管内皮に対して栄養作用を及ぼす、製薬組成物。 - 請求項27に記載の製薬組成物において、
前記栄養作用は、血管内皮細胞の増殖である、製薬組成物。 - 請求項26〜28のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
臍帯組織由来細胞から作られた前記準備組成物は、末梢虚血の部位への血管内皮細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 請求項26〜29のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
臍帯組織由来細胞から作られた前記準備組成物は、末梢虚血の部位への血管内皮前駆細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 請求項26〜30のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
臍帯組織由来細胞から作られた前記準備組成物は、末梢虚血の部位への血管平滑筋細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 請求項26〜31のいずれか1項に記載の製薬組成物において、
臍帯組織由来細胞から作られた前記準備組成物は、末梢虚血の部位への血管平滑筋前駆細胞の遊走を誘導する、製薬組成物。 - 請求項26〜32のいずれか1項の製薬組成物において、
前記組成物は、FGFおよびHGFをさらに含む、製薬組成物。 - 末梢虚血を有する患者を治療するためのキットにおいて、
請求項18に記載の製薬組成物と、
末梢虚血を治療するためのキット構成物を使用するための使用説明書と、
を含む、キット。
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