JP2008526234A5 - - Google Patents
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Claims (97)
- 前記可変フレームワーク領域配列の少なくとも1個のフレームワーク残基が相当するマウスB3F6可変領域配列由来の対応するアミノ酸残基によって置換される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結合分子。
- 結合分子であって:
(a)配列番号:39のCDR1〜3と、ヒトアクセプタ免疫グロブリン軽鎖配列由来の可変フレームワーク領域とを含む軽鎖可変領域と;
(b)配列番号:40のCDR1〜3と、ヒトアクセプタ免疫グロブリン重鎖由来の可変フレームワーク領域とを含む重鎖可変領域と;
を含み、ヒトCripto抗原に特異的に結合する;
結合分子。 - 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン重鎖由来の可変フレームワーク領域が、配列番号:40のフレームワークおよびCDR領域と少なくとも約50%は同一である、請求項9に記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン重鎖由来の可変フレームワーク領域がヒトサブグループ1配列、ヒトサブグループ1コンセンサス配列、またはヒト生殖系列配列に由来する、請求項9または10に記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン重鎖由来の可変フレームワーク領域が配列番号:46で示すアミノ酸配列を含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン軽鎖配列由来の可変フレームワーク領域が、配列番号:39のフレームワークおよびCDR領域と少なくとも約60%は同一である、請求項9〜12のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン軽鎖配列由来の可変フレームワーク領域がヒトサブグループKappa 2配列、ヒトサブグループKappa 2コンセンサス配列、またはヒト生殖系列配列に由来する、請求項9〜13のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン軽鎖配列由来の可変フレームワーク領域が配列番号:45で示すアミノ酸配列を含む、請求項9〜14のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン重鎖由来の可変フレームワーク領域の少なくとも1個のフレームワーク残基が、配列番号:40で示すマウスアミノ酸配列由来の対応するアミノ酸残基と置換され、該少なくとも1個のアミノ酸残基が
a)標準残基、
b)インタフェースパッキング残基、
c)結合部位に近い異常または希少な残基、
d)CDR内の一部の原子の約3オングストロームユニット以内の側鎖原子を有する残基、
である、請求項9〜15のいずれかに記載の結合分子。 - 前記少なくとも1個のフレームワーク残基がH1、H48、H67、H71、H73、H81、H82b、H93、およびH112(Kabat番号付け規則)から成る群より選択される、請求項16に記載の結合分子。
- 前記少なくとも1個のフレームワーク残基がH48、H67、H71、H73、H93、およびH112を含む請求項16または17に記載の結合分子。
- 前記少なくとも1個のフレームワーク残基がH71およびH112である、請求項16〜18のいずれかに記載の結合分子。
- 前記少なくとも1個のフレームワーク残基がH1、H48、H71、H81、H82b、およびH112を含む、請求項16〜19のいずれかに記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン軽鎖配列由来の可変フレームワーク領域の少なくとも1個のフレームワーク残基が配列番号:39で示すマウス配列由来の対応するアミノ酸残基と置換され、該少なくとも1個のアミノ酸残基が
a)標準残基、
b)インタフェースパッキング残基、
c)結合部位に近い異常または希少な残基、
d)CDR内の一部の原子の約3オングストロームユニット以内の側鎖原子を有する残基、
である、請求項16〜20のいずれかに記載の結合分子。 - 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン軽鎖配列由来の可変フレームワーク領域がL2またはL100(Kabat番号付け規則)である、請求項21のいずれかに記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン軽鎖配列由来の可変フレームワーク領域がL2である、請求項21または22に記載の結合分子。
- 前記ヒトアクセプタ免疫グロブリン軽鎖配列由来の可変フレームワーク領域がL2およびL100を含む、請求項21〜23に記載の結合分子。
- 結合分子であって:
(a)配列番号:47、配列番号:50、および配列番号:52のアミノ酸残基1〜112から成る群より選択されるVL配列で示すCDRおよびフレームワークアミノ酸配列と;場合によりシグナル配列とを含む軽鎖と;
(b)配列番号:48、配列番号:49、配列番号:51、および配列番号:55のアミノ酸残基1〜121から成る群より選択されるVH配列で示すCDRおよびフレームワークアミノ酸配列と;場合によりシグナル配列とを含む重鎖と;
を含み、ヒトCripto抗原に特異的に結合する;
結合分子。 - (a)配列番号:52のアミノ酸1〜112で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む軽鎖と;
(b)配列番号:55のアミノ酸1〜121で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む重鎖と;
を含む、請求項25に記載の結合分子。 - (a)配列番号:47で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む軽鎖と;
(b)配列番号:48で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む重鎖と;
を含む、請求項25に記載の結合分子。 - (a)配列番号:47で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む軽鎖と;
(b)配列番号:49で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む重鎖と;
を含む、請求項25に記載の結合分子。 - (a)配列番号:47で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む軽鎖と;
(b)配列番号:51で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む重鎖と;
を含む、請求項25に記載の結合分子。 - (a)配列番号:50で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む軽鎖と;
(b)配列番号:48で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む重鎖と;
を含む、請求項25に記載の結合分子。 - (a)配列番号:50で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む軽鎖と;
(b)配列番号:49で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む重鎖と;
を含む、請求項25に記載の結合分子。 - (a)配列番号:50で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む軽鎖と;
(b)配列番号:51で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列と、場合によりシグナル配列とを含む重鎖と;
を含む、請求項25に記載の結合分子。 - 前記結合分子重鎖が、VH、VL、またはCH1ドメインに合成結合ペプチドを介して遺伝的に融合したCH3ドメインを含む、請求項9〜32のいずれかに記載の結合分子。
- 前記結合分子重鎖がCH2ドメインの全部または一部を欠失している、請求項9〜33のいずれかに記載の結合分子。
- IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から成る群より選択されるアイソタイプの抗体に由来する定常領域を含む、請求項9〜34のいずれかに記載の結合分子。
- γ1ヒンジ、γ2ヒンジ、γ3ヒンジ、およびγ4ヒンジから成る群より選択されるヒンジ領域に由来するアミノ酸配列を含む、請求項9〜35のいずれかに記載の結合分子。
- キメラヒンジを含む、請求項9〜36のいずれかに記載の結合分子。
- 前記結合分子がIgG1ヒンジドメインの少なくとも部分、IgG3ヒンジドメインの少なくとも部分を含む、請求項9〜37のいずれかに記載の結合分子。
- 前記結合分子が位置239または242(Kabat番号付けシステム)にシステイン残基を含む重鎖定常領域を含む、請求項9〜38のいずれかに記載の結合分子。
- 前記結合分子が野生型Fc領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む重鎖定常領域を含む、請求項9〜39のいずれかに記載の結合分子。
- 前記修飾が、哺乳類細胞内で改変体が発現されたときに実質的にグリコシル化されるように、EU位置297〜299のいずれかにアミノ酸置換を含む、請求項40に記載の結合分子。
- 前記結合分子が野生型Fc領域を有する結合分子と比較して低下したエフェクタ機能を有する、請求項40または41に記載の結合分子。
- 低下した抗原依存性細胞毒性を有する、請求項42に記載の結合分子。
- 延長された半減期を有する、請求項42または43に記載の結合分子。
- 前記修飾Fc領域が少なくとも1個の操作されたシステイン残基を有する、請求項40〜45のいずれかに記載の結合分子。
- 前記操作されたシステイン残基が前記Fc領域のCH3ドメイン内にある、請求項45に記載の結合分子。
- エフェクタ部分に接合された、請求項1〜46のいずれかに記載の結合分子。
- 前記エフェクタ部分が細胞毒、プロドラッグ、生体毒素、および放射性同位体から成る群より選択される、請求項47に記載の結合分子。
- 前記エフェクタ部分がアミド結合を介して接合される。請求項47に記載の結合分子。
- 前記エフェクタ部分がメイタンシノイドである、請求項48に記載の結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:53で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列を含み、前記重鎖が配列番号:56で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列を含む、請求項25に記載の結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:53で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列を含み、前記重鎖が配列番号:57で示すフレームワークおよびCDRアミノ酸配列を含む、請求項25に記載の結合分子。
- γ1アイソタイプの重鎖定常領域を含む、請求項52に記載の結合分子。
- 配列番号:71で示す重鎖定常領域配列を含む、請求項52に記載の結合分子。
- アクセション番号PTA−7284でATCCに寄託された細胞系統によって産生された、ヒト化抗Criptoモノクローナル抗体。
- 前記軽鎖が配列番号:53で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:58で示す配列を有する、請求項25に記載の結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:54で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:56で示す配列を有する、請求項25に記載の結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:54で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:57で示す配列を有する、請求項25に記載の結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:54で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:58で示す配列を有する、請求項25に記載の結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:52で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:55で示す配列を有する、請求項25に記載の結合分子。
- (a)配列番号:52、配列番号:53、および配列番号:54から成る群より選択される軽鎖可変領域(VL)配列を含む軽鎖と;
(b)配列番号:59;配列番号:60、配列番号:61、および配列番号:62から成る群より選択される重鎖可変領域(VH)配列を含む重鎖と;
を含み、ヒトCripto抗原に特異的に結合する;
CH2ドメイン欠失結合分子。 - 前記軽鎖が配列番号:53で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:60で示す配列を有する、請求項61に記載のドメイン欠失結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:53で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:61で示す配列を有する、請求項61に記載のドメイン欠失結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:53で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:62で示す配列を有する、請求項61に記載のドメイン欠失結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:54で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:60で示す配列を有する、請求項61に記載のドメイン欠失結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:54で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:61で示す配列を有する、請求項61に記載のドメイン欠失結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:54で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:62で示す配列を有する、請求項61に記載のドメイン欠失結合分子。
- 前記軽鎖が配列番号:52で示す配列を有し、前記重鎖が配列番号:59で示す配列を有する、請求項61に記載のドメイン欠失結合分子。
- 前記結合分子が、該結合分子の少なくとも1個のCDR内に少なくとも1個の保存的アミノ酸置換を含むように改変される、請求項9〜68のいずれかに記載の結合分子。
- 二重特異性である、請求項9〜69のいずれかに記載の結合分子。
- 4価である、請求項9〜69のいずれかに記載の結合分子。
- 全長抗体である、請求項9〜69のいずれかに記載の結合分子。
- 抗体断片である、請求項9〜69のいずれかに記載の結合分子。
- 少なくとも2個の結合部位および少なくとも2個のポリペプチド鎖を有するポリペプチドダイマーを含む組成物であって、該少なくとも2個の結合部位のうち少なくとも一方がヒト化B3F6可変領域を含み、該少なくとも2個のポリペプチド鎖が少なくとも1個の重鎖部分および合成結合ペプチドを含み、該ポリペプチドダイマーの約70%超が少なくとも1個の鎖間ジスルフィド結合を介して結合されるポリペプチド鎖を含み、該結合ペプチドがKabat番号付けシステムの位置243にプロリン残基を含む、組成物。
- 前記ポリペプチドダイマーの90%超が少なくとも1個の鎖間ジスルフィド結合を介して連結される、請求項74に記載の組成物。
- 前記合成結合ペプチドがKabat番号付けシステムの位置239または242にシステイン残基をさらに含む、請求項74または75に記載の組成物。
- 前記ポリペプチド鎖の少なくとも一方が、前記結合ペプチドを介してVL、VHまたはCH1ドメインに連結されたCH3ドメインを含む、請求項74〜76のいずれかに記載の組成物。
- 前記合成結合ペプチドがKabat番号付けシステムの位置244にアラニン残基を、Kabat番号付けシステムの位置245にプロリン残基をさらに含む、請求項74〜77のいずれかに記載の組成物。
- 配列番号:53で示す軽鎖アミノ酸配列と、配列番号:57で示す重鎖アミノ酸配列とを含むヒト化抗Cripto抗体であって、メイタンソイドに接合される抗体。
- 請求項1〜79のいずれか一項に記載の結合分子と、製薬的に許容される担体とを含む組成物。
- 請求項79に記載の抗体の改変体であって、該改変体が少なくとも1個の保存的アミノ酸置換を含み、ヒトCriptoに特異的に結合する能力を保持する改変体。
- 請求項9〜55のいずれか一項に記載の結合分子の重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 高ストリンジェンシー条件下で請求項82に記載の核酸分子の相補体にハイブリダイズする核酸分子。
- ベクター内にある、請求項83に記載の核酸分子。
- 請求項84に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記結合分子を産生する方法であって、請求項9〜55に記載のいずれか一項の宿主細胞を、該結合分子が産生される条件下で培養するステップと、該宿主細胞または培養物から該結合分子を単離するステップと、を包含する方法。
- 請求項1〜81のいずれかに記載の結合分子を含む、該結合分子による処置から恩恵を得る被験体を処置するための組成物。
- 請求項1〜81のいずれか一項に記載の結合分子をコード化する核酸分子を含む、悪性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、悪性疾患が患者にて処置されるように、該結合分子が発現されるような条件下で悪性疾患を有する患者に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記被験体が癌に罹患している、請求項87または88に記載の組成物。
- 前記組成物は、追加の薬剤とともに投与されることを特徴とする、請求項87または88に記載の組成物。
- 前記追加の薬剤が化学療法剤である、請求項90に記載の組成物。
- 前記追加の薬剤がナタリズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、セツキシマブ、塩酸レバミゾール、トシツモマブ、アレムツズマブ、IMC−C225、メシル酸イマチニブ、フルベストラント、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、インターフェロンアルファ、デニロイキンディフチトクス、オブリマーセン、エルロチニブHCl、ボルテゾミブ、サリドマイド、およびエンドスタチンから成る群より選択される、請求項90に記載の組成物。
- 請求項79に記載の結合分子の有効な投薬量を含む、患者の細胞におけるCripto発現の効果を阻害するための組成物。
- 前記結合分子の有効投薬量が少なくとも約5mg/kgである、請求項93に記載の組成物。
- 前記結合分子の有効投薬量が少なくとも約10mg/kgである、請求項93に記載の組成物。
- 前記結合分子が腹腔内に、経口的に、経鼻的に、皮下に、筋肉内に、局所的に、または静脈内に投与されることを特徴とする、請求項93に記載の組成物。
- 前記患者が脳、乳房、精巣、結腸、肺、卵巣、膀胱、子宮、子宮頸部、膵臓および胃から成る群より選択される臓器の癌に罹患している、請求項93に記載の組成物。
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