JP2013529059A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
JP2013529059A5
JP2013529059A5 JP2012556526A JP2012556526A JP2013529059A5 JP 2013529059 A5 JP2013529059 A5 JP 2013529059A5 JP 2012556526 A JP2012556526 A JP 2012556526A JP 2012556526 A JP2012556526 A JP 2012556526A JP 2013529059 A5 JP2013529059 A5 JP 2013529059A5
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
region
seq
sequence
antibody
sequences
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012556526A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013529059A (ja
JP6055312B2 (ja
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority claimed from PCT/EP2011/053646 external-priority patent/WO2011110642A2/en
Publication of JP2013529059A publication Critical patent/JP2013529059A/ja
Publication of JP2013529059A5 publication Critical patent/JP2013529059A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6055312B2 publication Critical patent/JP6055312B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Description

本発明の目的は、医療用の新規の高度に特異的かつ有効なモノクローナル抗c-Met抗体を提供することである。本発明の抗体は、当技術分野において説明された抗体とは異なるc-Met結合特性を示す。好ましい態様において、本発明の抗体はヒトc-Metに対して高親和性を有し、拮抗性であり、ヒト患者における使用に好ましい薬物動態学的プロファイルを有する。
[本発明1001]
ヒトc-Metに結合するモノクローナル抗体。
[本発明1002]
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）と競合する抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
可溶性cMetECDHisとの結合において、以下：
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（005）、
b）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（008）、
c）抗体5D5のVH領域およびVL領域を含む固定化抗体、ならびに
d）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）
からなる群より選択される抗体と競合しない抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満競合する、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
a）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む抗体（024）、
b）SEQ ID NO：65の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：69の配列を含むVL領域を含む抗体（061）、
c）SEQ ID NO：73の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：77の配列を含むVL領域を含む抗体（062）、
d）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：85の配列を含むVL領域を含む抗体（064）、
e）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：93の配列を含むVL領域を含む抗体（068）、
f）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域を含む抗体（069）、
g）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：117の配列を含むVL領域を含む抗体（098）、
h）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：125の配列を含むVL領域を含む抗体（101）、ならびに
i）SEQ ID NO：129の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：133の配列を含むVL領域を含む抗体（181）
からなる群より選択される抗体と同じエピトープに結合する、本発明1002の抗体。
[本発明1005]
a）SEQ ID NO：36に示した配列を有するVH CDR3領域（024）、
b）SEQ ID NO：193に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：68、76、84、もしくは92に示したVH CDR3領域（061、062、064、068）、
c）SEQ ID NO：196に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：100もしくは132に示したVH CDR3領域（069、181）、
d）SEQ ID NO：116に示した配列を有するVH CDR3領域（098）、または
e）SEQ ID NO：201に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：124に示したVH CDR3領域（101）
を含む、本発明1002または1004の抗体。
[本発明1006]
a）SEQ ID NO：33、185、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：37、39、および206のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：34、35、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：38、39、および40のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（024）、
b）SEQ ID NO：191、192、および193のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：78、79、および208のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
a. SEQ ID NO：66、67、および68のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：70、71、および72のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（061）、
b. SEQ ID NO：74、75、および76のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：78、79、および80のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（062）、
c. SEQ ID NO：82、83、および84のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：86、87、および88のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（064）、もしくは
d. SEQ ID NO：90、91、および92のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：94、95、および96のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（068）、
c）SEQ ID NO：194、195、および196のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：209、210、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
a. SEQ ID NO：98、99、および100のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：102、103、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（069）、もしくは
b. SEQ ID NO：130、131、および132のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：134、135、および136のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（181）、
d）SEQ ID NO：197、198、および116のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：118、119、および211のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：114、115、および116のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：118、119、および120のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（098）、または
e）SEQ ID NO：199、200、および201のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：126、212、および128のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：122、123、および124のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：126、127、および128のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（101）
を含む、本発明1002または1004の抗体。
[本発明1007]
a）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域（024）、
b）SEQ ID NO：65の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：69の配列を含むVL領域（061）、
c）SEQ ID NO：73の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：77の配列を含むVL領域（062）、
d）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：85の配列を含むVL領域（064）、
e）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：93の配列を含むVL領域（068）、
f）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域（069）、
g）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：117の配列を含むVL領域（098）、
h）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：125の配列を含むVL領域（101）、
i）SEQ ID NO：129の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：133の配列を含むVL領域（181）、
j）SEQ ID NO：159の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：160の配列を含むVL領域（078）、
k）SEQ ID NO：161の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：162の配列を含むVL領域（084）、
l）SEQ ID NO：163の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：164の配列を含むVL領域（063）、
m）SEQ ID NO：165の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：166の配列を含むVL領域（087）、
n）SEQ ID NO：137の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：138の配列を含むVL領域（066）、
o）SEQ ID NO：139の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：140の配列を含むVL領域（065）、
p）SEQ ID NO：141の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：142の配列を含むVL領域（082）、
q）SEQ ID NO：143の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：144の配列を含むVL領域（089）、または
r）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
を含む、本発明1002の抗体。
[本発明1008]
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（006）と競合し、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合し、かつ
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）と競合せず、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と、50％未満、例えば25％未満、例えば20％未満、競合し、かつ
c-MetのSEMAドメインに結合し、好ましくは実施例9に記載のように、HGFとSEMAドメインとの結合を、10μg／mL未満、例えば2μg／mL未満のIC50で阻害することができる、
本発明1001の抗体。
[本発明1009]
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）と競合しない抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、本発明1008の抗体。
[本発明1010]
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域を含む抗体（005）、
b）SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む抗体（006）、
c）SEQ ID NO：25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：29の配列を含むVL領域を含む抗体（022）、ならびに
d）SEQ ID NO：57の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：61の配列を含むVL領域を含む抗体（058）
からなる群より選択される抗体と同じエピトープに結合する、本発明1008の抗体。
[本発明1011]
a）SEQ ID NO：181に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：4もしくは12に示したVH CDR3領域（005、006）、
b）SEQ ID NO：28に示した配列を有するVH CDR3領域（022）、または
c）SEQ ID NO：60に示した配列を有するVH CDR3領域（058）
を含む、本発明1008または1010の抗体。
[本発明1012]
a）SEQ ID NO：179、180、および181のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：6、7、および202のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
a. SEQ ID NO：2、3、および4のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：6、7、および8のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（005）、もしくは
b. SEQ ID NO：10、11、および12のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：14、15、および16のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（006）、
b）SEQ ID NO：26、184、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：30、31、および205のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：26、27、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：30、31、および32のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（022）、または
c）SEQ ID NO：189、190、および60のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：62、63、および207のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：58、59、および60のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：62、63、および64のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（058）
を含む、本発明1008または1010の抗体。
[本発明1013]
a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）、
b）SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域（006）、
c）SEQ ID NO：25の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：29の配列を含むVL領域（022）、
d）SEQ ID NO：57の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：61の配列を含むVL領域（058）、
e）SEQ ID NO：145の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：146の配列を含むVL領域（031）、
f）SEQ ID NO：147の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：148の配列を含むVL領域（007）、
g）SEQ ID NO：149の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：150の配列を含むVL領域（011）、
h）SEQ ID NO：151の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：152の配列を含むVL領域（017）、
i）SEQ ID NO：153の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：154の配列を含むVL領域（025）、または
j）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
を含む、本発明1008または1010の抗体。
[本発明1014]
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）と競合し、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合し、かつ
可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（006）と競合せず、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、
本発明1001の抗体。
[本発明1015]
可溶性cMetECDHisとの結合において、以下：
a）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（008）、ならびに
b）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）
からなる群より選択される抗体と競合せず、
好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、
本発明1014の抗体。
[本発明1016]
SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む抗体（045）と同じエピトープに結合する、本発明1014の抗体。
[本発明1017]
SEQ ID NO：188に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：52に示したVH CDR3領域を含む（045）、本発明1014または1016の抗体。
[本発明1018]
SEQ ID NO：186、187、および188のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：50、51、および52のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域を含む（045）、本発明1014または1016の抗体。
[本発明1019]
a）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域（045）、
b）SEQ ID NO：155の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：156の配列を含むVL領域（040）、
c）SEQ ID NO：157の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：158の配列を含むVL領域（039）、または
d）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
を含む、本発明1014または1016の抗体。
[本発明1020]
SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む抗体（008）と同じエピトープに結合する、またはSEQ ID NO：41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：45の配列を含むVL領域を含む抗体（035）と同じエピトープに結合する、またはSEQ ID NO：105の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：109の配列を含むVL領域を含む抗体（096）と同じエピトープに結合する、本発明1001の抗体。
[本発明1021]
SEQ ID NO：183に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：20、44、または108に示したVH CDR3領域を含む（008、035、096）、本発明1020の抗体。
[本発明1022]
SEQ ID NO：18、182、および183のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：22、203、および204のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
a）SEQ ID NO：18、19、および20のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：22、23、および24のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（008）、または
b）SEQ ID NO：42、43、および44のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：46、47、および48のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（035）、または
c）SEQ ID NO：106、107、および108のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：110、111、および112のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（096）
を含む、本発明1020の抗体。
[本発明1023]
a）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域（008）、
b）SEQ ID NO：41の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：45の配列を含むVL領域（035）、
c）SEQ ID NO：105の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：109の配列を含むVL領域（096）、または
d）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
を含む、本発明1020または1022の抗体。
[本発明1024]
c-MetのSEMAドメインに結合する抗体であって、好ましくは、実施例9に記載のように、HGFとSEMAドメインとの結合を、10μg／mL未満、例えば2μg／mL未満のIC50で阻害することができる、前記本発明1001〜1019のいずれかの抗体。
[本発明1025]
好ましくは実施例13に従い求められた時に、10nM以下のEC50、例えば2nM以下のEC50でA431細胞に結合する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1026]
二価抗体である、本発明1025の抗体。
[本発明1027]
好ましくは実施例14に従い求められた時に、20nM以下の親和性定数（K D ）、例えば5nM以下の親和性でc-Metに結合する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1028]
アカゲザルc-Metに結合する抗体であって、好ましくは、実施例15に従い求められた時に、アカゲザルc-Metに結合した抗体のシグナルが負の対照抗体のシグナルの少なくとも5倍である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1029]
HGFとc-Met細胞外ドメインとの結合を阻害する抗体であって、好ましくは、実施例16に従い求められた時に、40％を超えて、例えば50％を超えて、例えば60％を超えて、例えば70％を超えて、例えば80％を超えて、例えば90％を超えて、結合を阻害する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1030]
KP4細胞の生存を阻害することができる抗体であって、好ましくは実施例19に記載のように、好ましくは、10％を超えて、例えば25％を超えて、例えば40％を超えて、生存を阻害することができる、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1031]
完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1032]
別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、または薬物と結合体化されている、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1033]
エフェクター機能欠損性の抗体、例えば安定化されたヒトIgG4抗体、例えばヒトIgG4の重鎖定常領域にある位置409のアルギニンが、リジン、スレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくはリジンで置換されているおよび／またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む抗体
である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1034]
一価抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1035]
一価抗体が、
（i）本発明1001〜1023のいずれかの抗体の可変領域または該領域の抗原結合部分、および
（ii）ヒンジ領域に対応する領域、および免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合はC H 領域の他の領域、例えばC H 3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、同一のC H 領域とのジスルフィド結合または同一のC H 領域との他の共有結合もしくは安定した非共有結合による重鎖間結合を形成することができるいかなるアミノ酸残基を含まないように修飾されている、免疫グロブリンのC H 領域、またはC H 2領域およびC H 3領域を含むその断片
を含む、本発明1034の抗体。
[本発明1036]
工程（ii）において言及されている免疫グロブリンがIgG4サブタイプである、本発明1035の抗体。
[本発明1037]
ヒンジ全体が欠失されるように重鎖が修飾されている、本発明1035または1036の抗体。
[本発明1038]
例えばヒンジ領域変異によって、可動性が低下するように修飾されている、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1039]
IgG1サブタイプである抗体であって、ヒンジ領域が、
（i）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを配列：ERKCCVECPPCP（SEQ ID NO：214）のIgG2ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG2）;
（ii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：215）となるように位置220を欠失させる（IgG1 ΔC220）;
（iii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSXDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：216）となるように、位置220のシステインを他の任意の天然アミノ酸（X）で置換する（IgG1 C220X）;
（iv）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させる（ユニボディ IgG1）;
（v）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを配列
Figure 2013529059
（SEQ ID NO：217）
のIgG3ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG3）;または
（vi）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSCDCHCPPCP（SEQ ID NO：218）となるように、位置223のスレオニンをシステインで置換し、位置222のリジンおよび位置225のスレオニンを欠失させる（IgG1 TH7Δ6-9）
ことによって修飾されている、本発明1038の抗体。
[本発明1040]
修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）（IgG1 C220S）となるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている、本発明1039の抗体。
[本発明1041]
IgG2サブタイプである、本発明1038の抗体。
[本発明1042]
陰イオン交換高速液体クロマトグラフィー-パルスドアンペロメトリ検出（HPAEC-PAD）によって確かめられた時に、コアフコシル化が10％未満、例えば5％未満に低減されるように修飾されている、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1043]
前記本発明のいずれか一項記載において定義されたc-Met結合部位と、異なる結合特異性、例えばヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、B細胞受容体、またはc-Metの非重複エピトープに対する結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1044]
SEQ ID NO：1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、および178からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードする、ヌクレオチド配列。
[本発明1045]
本発明1044のヌクレオチド配列を含み、抗体の機能的に連結された軽鎖定常領域、重鎖定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、発現ベクター。
[本発明1046]
本発明1001〜1043のいずれか一項において定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または組換え原核宿主細胞。
[本発明1047]
本発明1001〜1043のいずれか一項において定義された抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1048]
医薬として使用するための、本発明1001〜1043のいずれかの抗体。
[本発明1049]
癌、例えばHGF依存性癌またはHGF非依存性癌の治療において使用するための、本発明1001〜1043のいずれかの抗体。
[本発明1050]
膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、胆嚢癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、急性骨髄性白血病、成人T細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、ウィルムス腫瘍、ならびに明細胞肉腫（CCS）、胞状軟部肉腫（ASPS）、および転座関連腎細胞癌を含むMiT腫瘍からなる群より選択される癌の治療において使用するための、本発明1001〜1043のいずれかの抗体。
[本発明1051]
1種類または複数種のさらなる治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、本発明1049または1050の抗体。
[本発明1052]
任意で、本発明1049および1050のさらなる特徴を含む、癌を治療するための医薬を製造するための、本発明1001〜1043のいずれかの抗体の使用。
[本発明1053]
c-Metを発現する腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に、本発明1001〜1043のいずれかの抗体を投与する工程を含む、方法。
[本発明1054]
a）本発明1046の宿主細胞を培養する工程、および
b）培地から抗体を精製する工程
を含む、本発明1001〜1043のいずれかの抗体を産生するための方法。
[本発明1055]
抗体とc-Metの複合体の形成を可能にする条件下で、試料を本発明1001〜1043のいずれかの抗体と接触させる工程;および
複合体が形成されたかどうか分析する工程
を含む、試料中のc-Metの存在を検出するための方法。
[本発明1056]
本発明1001〜1043のいずれかの抗体;および
キットを使用するための説明書
を含む、試料中のc-Metの存在を検出するためのキット。
[本発明1057]
本発明1001〜1043のいずれかの抗体に対する、抗イディオタイプ抗体。
さらなる態様において、本発明の抗体はIgG1サブタイプであり、ヒンジ領域は、以下：
（i）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを、配列：ERKCCVECPPCP（SEQ ID NO：214）のIgG2ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG2）;
（ii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：215）になるように、位置220を欠失させる（IgG1 ΔC220）;
（iii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSXDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：216）になるように、位置220にあるシステインを他の任意の天然アミノ酸（X）で置換する（IgG1 C220X）;
（iv）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させる（ユニボディ（UniBody）IgG1）;
（v）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを、配列
Figure 2013529059
（SEQ ID NO：217）のIgG3ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG3）;または
（vi）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSCDCHCPPCP（SEQ ID NO：218）になるように、位置223にあるスレオニンをシステインで置換し、位置222にあるリジンおよび位置225にあるスレオニンを欠失させる（IgG1 TH7Δ6-9）
ことによって修飾されている。
本発明の1つの態様において、本発明の抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：215）になるように、位置220を欠失させることによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 ΔC220）、または修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSXDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：216）になるように、位置220にあるシステインを他の任意の天然アミノ酸（X）で置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220X）、IgG1サブタイプの抗体である。
さらなる態様において、本発明の抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）になるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220S）、IgG1サブタイプの抗体である。
1つの態様において、前記抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）になるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220S）、IgG1サブタイプのSEQ ID NO：100のCDR3配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：104のCDR3配列を含むVL領域（069）を含む。
1つの態様において、前記抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）になるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220S）、IgG1サブタイプのSEQ ID NO：98、99、および100のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：102、103、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（069）を含む。
1つの態様において、前記抗体は、修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）になるように、位置220のシステインをセリンで置換することによってヒンジ領域が修飾されている（IgG1 C220S）、IgG1サブタイプのSEQ ID NO：97の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域（069）を含む。
（表８）変異体IgG1抗体のヒンジのアミノ酸配列。欠失には「-」の印をし、変異には下線を引いた。
Figure 2013529059

Claims (38)

  1. ヒトc-Metに結合するモノクローナル抗体。
  2. 可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）と競合する抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合する、請求項1記載の抗体。
  3. 可溶性cMetECDHisとの結合において、以下：
    a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（005）、
    b）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（008）、
    c）抗体5D5のVH領域およびVL領域を含む固定化抗体、ならびに
    d）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）
    からなる群より選択される抗体と競合しない抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満競合する、請求項2記載の抗体。
  4. a）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む抗体（024）、
    b）SEQ ID NO：65の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：69の配列を含むVL領域を含む抗体（061）、
    c）SEQ ID NO：73の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：77の配列を含むVL領域を含む抗体（062）、
    d）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：85の配列を含むVL領域を含む抗体（064）、
    e）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：93の配列を含むVL領域を含む抗体（068）、
    f）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域を含む抗体（069）、
    g）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：117の配列を含むVL領域を含む抗体（098）、
    h）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：125の配列を含むVL領域を含む抗体（101）、ならびに
    i）SEQ ID NO：129の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：133の配列を含むVL領域を含む抗体（181）
    からなる群より選択される抗体と同じエピトープに結合する、請求項2記載の抗体。
  5. a）SEQ ID NO：36に示した配列を有するVH CDR3領域（024）、
    b）SEQ ID NO：193に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：68、76、84、もしくは92に示したVH CDR3領域（061、062、064、068）、
    c）SEQ ID NO：196に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：100もしくは132に示したVH CDR3領域（069、181）、
    d）SEQ ID NO：116に示した配列を有するVH CDR3領域（098）、
    e）SEQ ID NO：201に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：124に示したVH CDR3領域（101）、
    f）SEQ ID NO：33、185、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：37、39、および206のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：34、35、および36のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：38、39、および40のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（024）、
    g）SEQ ID NO：191、192、および193のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：78、79、および208のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
    a. SEQ ID NO：66、67、および68のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：70、71、および72のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（061）、
    b. SEQ ID NO：74、75、および76のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：78、79、および80のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（062）、
    c. SEQ ID NO：82、83、および84のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：86、87、および88のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（064）、もしくは
    d. SEQ ID NO：90、91、および92のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：94、95、および96のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（068）、
    h）SEQ ID NO：194、195、および196のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：209、210、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
    a. SEQ ID NO：98、99、および100のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：102、103、および104のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（069）、もしくは
    b. SEQ ID NO：130、131、および132のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：134、135、および136のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（181）、
    i）SEQ ID NO：197、198、および116のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：118、119、および211のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：114、115、および116のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：118、119、および120のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（098）、または
    j）SEQ ID NO：199、200、および201のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：126、212、および128のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：122、123、および124のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：126、127、および128のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（101）
    を含む、請求項2または4記載の抗体。
  6. a）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域（024）、
    b）SEQ ID NO：65の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：69の配列を含むVL領域（061）、
    c）SEQ ID NO：73の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：77の配列を含むVL領域（062）、
    d）SEQ ID NO：81の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：85の配列を含むVL領域（064）、
    e）SEQ ID NO：89の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：93の配列を含むVL領域（068）、
    f）SEQ ID NO：97の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：101の配列を含むVL領域（069）、
    g）SEQ ID NO：113の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：117の配列を含むVL領域（098）、
    h）SEQ ID NO：121の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：125の配列を含むVL領域（101）、
    i）SEQ ID NO：129の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：133の配列を含むVL領域（181）、
    j）SEQ ID NO：159の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：160の配列を含むVL領域（078）、
    k）SEQ ID NO：161の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：162の配列を含むVL領域（084）、
    l）SEQ ID NO：163の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：164の配列を含むVL領域（063）、
    m）SEQ ID NO：165の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：166の配列を含むVL領域（087）、
    n）SEQ ID NO：137の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：138の配列を含むVL領域（066）、
    o）SEQ ID NO：139の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：140の配列を含むVL領域（065）、
    p）SEQ ID NO：141の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：142の配列を含むVL領域（082）、
    q）SEQ ID NO：143の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：144の配列を含むVL領域（089）、または
    r）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
    を含む、請求項2記載の抗体。
  7. 可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（006）と競合し、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合し、かつ
    可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）と競合せず、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と、50％未満、例えば25％未満、例えば20％未満、競合し、かつ
    c-MetのSEMAドメインに結合し、好ましくは実施例9に記載のように、HGFとSEMAドメインとの結合を、10μg／mL未満、例えば2μg／mL未満のIC50で阻害することができる、
    請求項1記載の抗体。
  8. 可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）と競合しない抗体であって、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、請求項7記載の抗体。
  9. a）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域を含む抗体（005）、
    b）SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む抗体（006）、
    c）SEQ ID NO：25の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：29の配列を含むVL領域を含む抗体（022）、ならびに
    d）SEQ ID NO：57の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：61の配列を含むVL領域を含む抗体（058）
    からなる群より選択される抗体と同じエピトープに結合する、請求項7記載の抗体。
  10. a）SEQ ID NO：181に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：4もしくは12に示したVH CDR3領域（005、006）、
    b）SEQ ID NO：28に示した配列を有するVH CDR3領域（022）、
    c）SEQ ID NO：60に示した配列を有するVH CDR3領域（058）、
    d）SEQ ID NO：179、180、および181のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：6、7、および202のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
    a. SEQ ID NO：2、3、および4のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：6、7、および8のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（005）、もしくは
    b. SEQ ID NO：10、11、および12のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：14、15、および16のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（006）、
    e）SEQ ID NO：26、184、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：30、31、および205のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：26、27、および28のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：30、31、および32のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（022）、または
    f）SEQ ID NO：189、190、および60のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：62、63、および207のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：58、59、および60のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：62、63、および64のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（058）
    g）SEQ ID NO：1の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：5の配列を含むVL領域（005）、
    h）SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域（006）、
    i）SEQ ID NO：25の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：29の配列を含むVL領域（022）、
    j）SEQ ID NO：57の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：61の配列を含むVL領域（058）、
    k）SEQ ID NO：145の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：146の配列を含むVL領域（031）、
    l）SEQ ID NO：147の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：148の配列を含むVL領域（007）、
    m）SEQ ID NO：149の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：150の配列を含むVL領域（011）、
    n）SEQ ID NO：151の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：152の配列を含むVL領域（017）、
    o）SEQ ID NO：153の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：154の配列を含むVL領域（025）、または
    p）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、抗体g）〜o）のいずれかの変種
    を含む、請求項7または9記載の抗体。
  11. 可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（045）と競合し、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と50％を超えて、例えば75％を超えて競合し、かつ
    可溶性cMetECDHisとの結合において、SEQ ID NO：9の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：13の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（006）と競合せず、好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、
    請求項1記載の抗体。
  12. 可溶性cMetECDHisとの結合において、以下：
    a）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（008）、ならびに
    b）SEQ ID NO：33の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：37の配列を含むVL領域を含む固定化抗体（024）
    からなる群より選択される抗体と競合せず、
    好ましくは、実施例17に記載のように求められた時に、該固定化抗体と25％未満、例えば20％未満、競合する、
    請求項11記載の抗体。
  13. SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域を含む抗体（045）と同じエピトープに結合する、請求項11記載の抗体。
  14. a）SEQ ID NO：188に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：52に示したVH CDR3領域（045）、
    b）SEQ ID NO：186、187、および188のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えばSEQ ID NO：50、51、および52のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：54、55、および56のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（045）、
    c）SEQ ID NO：49の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：53の配列を含むVL領域（045）、
    d）SEQ ID NO：155の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：156の配列を含むVL領域（040）、
    e）SEQ ID NO：157の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：158の配列を含むVL領域（039）、または
    f）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、抗体c）〜e）のいずれかの変種
    を含む、請求項11または13記載の抗体。
  15. SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域を含む抗体（008）と同じエピトープに結合する、またはSEQ ID NO：41の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：45の配列を含むVL領域を含む抗体（035）と同じエピトープに結合する、またはSEQ ID NO：105の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO：109の配列を含むVL領域を含む抗体（096）と同じエピトープに結合する、請求項1記載の抗体。
  16. a）SEQ ID NO：183に示した配列を有するVH CDR3領域、例えばSEQ ID NO：20、44、もしくは108に示したVH CDR3領域（008、035、096）、または
    b）SEQ ID NO：18、182、および183のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：22、203、および204のCDR1、2、および3配列を含むVL領域、例えば
    a. SEQ ID NO：18、19、および20のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：22、23、および24のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（008）、もしくは
    b. SEQ ID NO：42、43、および44のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：46、47、および48のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（035）、もしくは
    c. SEQ ID NO：106、107、および108のCDR1、2、および3配列を含むVH領域、ならびにSEQ ID NO：110、111、および112のCDR1、2、および3配列を含むVL領域（096）
    を含む、請求項15記載の抗体。
  17. a）SEQ ID NO：17の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：21の配列を含むVL領域（008）、
    b）SEQ ID NO：41の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：45の配列を含むVL領域（035）、
    c）SEQ ID NO：105の配列を含むVH領域、および、好ましくはSEQ ID NO：109の配列を含むVL領域（096）、または
    d）該配列内に、好ましくは最大で1個、2個、もしくは3個のアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を有する、該抗体のいずれかの変種
    を含む、請求項15記載の抗体。
  18. c-MetのSEMAドメインに結合する抗体であって、好ましくは、実施例9に記載のように、HGFとSEMAドメインとの結合を、10μg／mL未満、例えば2μg／mL未満のIC50で阻害することができる、前記請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体。
  19. 好ましくは実施例13に従い求められた時に、10nM以下のEC50、例えば2nM以下のEC50でA431細胞に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  20. 二価抗体である、請求項19記載の抗体。
  21. 以下の特徴のうち1つまたは複数を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体：
    a）好ましくは実施例14に従い求められた時に、20nM以下の親和性定数（KD）、例えば5nM以下の親和性でc-Metに結合する、
    b）アカゲザルc-Metに結合し、好ましくは、実施例15に従い求められた時に、アカゲザルc-Metに結合した抗体のシグナルが負の対照抗体のシグナルの少なくとも5倍である、
    c）HGFとc-Met細胞外ドメインとの結合を阻害し、好ましくは、実施例16に従い求められた時に、40％を超えて、例えば50％を超えて、例えば60％を超えて、例えば70％を超えて、例えば80％を超えて、例えば90％を超えて、結合を阻害する、
    d）KP4細胞の生存を阻害することができ、好ましくは実施例19に記載のように、好ましくは、10％を超えて、例えば25％を超えて、例えば40％を超えて、生存を阻害することができる、
    e）完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、
    f）別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、または薬物と結合体化されている、
    g）エフェクター機能欠損性の抗体、例えば安定化されたヒトIgG4抗体、例えばヒトIgG4の重鎖定常領域にある位置409のアルギニンが、リジン、スレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくはリジンで置換されているおよび／またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む抗体である、ならびに／あるいは
    h）一価抗体である。
  22. 例えばヒンジ領域変異によって、可動性が低下するように修飾されている、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  23. IgG1サブタイプである抗体であって、ヒンジ領域が、
    （i）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを配列：ERKCCVECPPCP（SEQ ID NO：214）のIgG2ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG2）;
    （ii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：215）となるように位置220を欠失させる（IgG1 ΔC220）;
    （iii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSXDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：216）となるように、位置220のシステインを他の任意の天然アミノ酸（X）で置換する（IgG1 C220X）;
    （iv）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSSDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：219）となるように、位置220のシステインをセリンで置換する（IgG1 C220S）；
    （v）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させる（ユニボディ IgG1）;
    （vi）配列EPKSCDKTHTCPPCP（SEQ ID NO：213）のヒンジ領域を欠失させ、これを配列
    Figure 2013529059
    （SEQ ID NO：217）
    のIgG3ヒンジ領域で置換する（IgG1ヒンジ-IgG3）;または
    （vii）修飾されたヒンジ領域の配列がEPKSCDCHCPPCP（SEQ ID NO：218）となるように、位置223のスレオニンをシステインで置換し、位置222のリジンおよび位置225のスレオニンを欠失させる（IgG1 TH7Δ6-9）
    ことによって修飾されている、請求項22記載の抗体。
  24. IgG2サブタイプである、請求項22記載の抗体。
  25. 陰イオン交換高速液体クロマトグラフィー-パルスドアンペロメトリ検出（HPAEC-PAD）によって確かめられた時に、コアフコシル化が10％未満、例えば5％未満に低減されるように修飾されている、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  26. 前記請求項のいずれか一項記載において定義されたc-Met結合部位と、異なる結合特異性、例えばヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、B細胞受容体、またはc-Metの非重複エピトープに対する結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
  27. SEQ ID NO：1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、および178からなる群より選択されるアミノ酸配列の1つまたは複数をコードする、ヌクレオチド配列。
  28. 請求項27記載のヌクレオチド配列を含み、抗体の機能的に連結された軽鎖定常領域、重鎖定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、発現ベクター。
  29. 請求項1〜26のいずれか一項において定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または組換え原核宿主細胞。
  30. 請求項1〜26のいずれか一項において定義された抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  31. 医薬として使用するための、例えば、HGF依存性癌またはHGF非依存性癌などの癌の治療において使用するための、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体。
  32. 1種類または複数種のさらなる治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて癌を治療するためのものである、請求項31記載の抗体。
  33. 任意で、請求項31記載のさらなる特徴を含む、癌を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体の使用。
  34. c-Metを発現する腫瘍細胞の成長および／または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体を投与する工程を含む、方法。
  35. a）請求項29記載の宿主細胞を培養する工程、および
    b）培地から抗体を精製する工程
    を含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体を産生するための方法。
  36. 抗体とc-Metの複合体の形成を可能にする条件下で、試料を請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体と接触させる工程;および
    複合体が形成されたかどうか分析する工程
    を含む、試料中のc-Metの存在を検出するための方法。
  37. 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体;および
    キットを使用するための説明書
    を含む、試料中のc-Metの存在を検出するためのキット。
  38. 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体に対する、抗イディオタイプ抗体。
JP2012556526A 2010-03-10 2011-03-10 Ｃ−ｍｅｔに対するモノクローナル抗体 Active JP6055312B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31262210P 2010-03-10 2010-03-10
US61/312,622 2010-03-10
DKPA201000191 2010-03-10
DKPA201000191 2010-03-10
DKPA201000862 2010-09-24
DKPA201000862 2010-09-24
PCT/EP2011/053646 WO2011110642A2 (en) 2010-03-10 2011-03-10 Monoclonal antibodies against c-met

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016121630A Division JP6348541B2 (ja) 2010-03-10 2016-06-20 Ｃ−ｍｅｔに対するモノクローナル抗体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013529059A JP2013529059A (ja) 2013-07-18
JP2013529059A5 true JP2013529059A5 (ja) 2014-04-24
JP6055312B2 JP6055312B2 (ja) 2017-01-11

Family

ID=44342987

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012556526A Active JP6055312B2 (ja) 2010-03-10 2011-03-10 Ｃ−ｍｅｔに対するモノクローナル抗体
JP2016121630A Active JP6348541B2 (ja) 2010-03-10 2016-06-20 Ｃ−ｍｅｔに対するモノクローナル抗体
JP2018104445A Active JP6697027B2 (ja) 2010-03-10 2018-05-31 Ｃ−ｍｅｔに対するモノクローナル抗体
JP2020076411A Active JP7034204B2 (ja) 2010-03-10 2020-04-23 Ｃ－ｍｅｔに対するモノクローナル抗体

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016121630A Active JP6348541B2 (ja) 2010-03-10 2016-06-20 Ｃ−ｍｅｔに対するモノクローナル抗体
JP2018104445A Active JP6697027B2 (ja) 2010-03-10 2018-05-31 Ｃ−ｍｅｔに対するモノクローナル抗体
JP2020076411A Active JP7034204B2 (ja) 2010-03-10 2020-04-23 Ｃ－ｍｅｔに対するモノクローナル抗体

Country Status (16)

Country Link
US (6) US9068011B2 (ja)
EP (3) EP3511342B1 (ja)
JP (4) JP6055312B2 (ja)
KR (2) KR102059663B1 (ja)
CN (2) CN107739407B (ja)
AU (4) AU2011226103C1 (ja)
BR (1) BR112012022672B1 (ja)
CA (2) CA3157780A1 (ja)
EA (1) EA201201273A1 (ja)
FI (1) FI3904391T3 (ja)
IL (1) IL221408B (ja)
LT (1) LT3904391T (ja)
MX (1) MX340295B (ja)
NZ (1) NZ602294A (ja)
SG (2) SG10201501767VA (ja)
WO (1) WO2011110642A2 (ja)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201201273A1 (ru) 2010-03-10 2013-02-28 Генмаб А/С Моноклональные антитела к с-мет
US11644471B2 (en) 2010-09-30 2023-05-09 Ablynx N.V. Techniques for predicting, detecting and reducing aspecific protein interference in assays involving immunoglobulin single variable domains
EP2621953B1 (en) 2010-09-30 2017-04-05 Ablynx N.V. Biological materials related to c-met
CN108653728B (zh) 2011-06-23 2022-11-18 埃博灵克斯股份有限公司 用于预测、检测和减少涉及免疫球蛋白单可变结构域的测定法中的非特异性蛋白干扰的技术
CN106046168A (zh) 2011-06-23 2016-10-26 埃博灵克斯股份有限公司 结合血清白蛋白的蛋白
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
JP2014530201A (ja) * 2011-09-20 2014-11-17 イーライ リリー アンド カンパニー 抗ｃ−Ｍｅｔ抗体
WO2013045707A2 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ablynx Nv Biological materials related to c-met
US9346884B2 (en) * 2011-09-30 2016-05-24 Ablynx N.V. Biological materials related to c-Met
KR20130037153A (ko) * 2011-10-05 2013-04-15 삼성전자주식회사 항 ｃ-Ｍｅｔ 항체 및 그의 용도
CN103906533A (zh) * 2011-11-07 2014-07-02 米迪缪尼有限公司 多特异性和多价结合蛋白及其用途
TW201326193A (zh) 2011-11-21 2013-07-01 Genentech Inc 抗－ｃ－ｍｅｔ抗體之純化
WO2013079973A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Di Cara Danielle Marie Antibodies against hgf - receptor and uses
GB201121914D0 (en) 2011-12-20 2012-02-01 Ge Healthcare Ltd Method for patient selection
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US9708601B2 (en) * 2012-04-26 2017-07-18 Vaccinex, Inc. Fusion proteins to facilitate selection of cells infected with specific immunoglobulin gene recombinant vaccinia virus
CA2877573A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind c-met
AU2013285355A1 (en) 2012-07-06 2015-01-29 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
EP3632462A1 (en) 2012-07-06 2020-04-08 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
EP2922872B1 (en) * 2012-11-21 2018-10-10 Janssen Biotech, Inc. Bispecific egfr/c-met antibodies
US9695228B2 (en) 2012-11-21 2017-07-04 Janssen Biotech, Inc. EGFR and c-Met fibronectin type III domain binding molecules
CN105229026B (zh) 2013-01-10 2021-07-30 根马布私人有限公司 人类IgG1 FC区变体及其用途
JP2014157056A (ja) * 2013-02-15 2014-08-28 Fujirebio Inc ｃ−ＭＥＴ遺伝子増幅細胞の検出方法
CA2902505A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-c-met tandem fc bispecific antibodies
US9168300B2 (en) 2013-03-14 2015-10-27 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. MET-binding agents and uses thereof
US10214593B2 (en) 2013-04-02 2019-02-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Anti-idiotype antibody against anti-c-MET antibody
KR102277813B1 (ko) * 2013-04-02 2021-07-16 삼성전자주식회사 항 c-Met 항체의 항-이디오타입 항체
JP6585040B2 (ja) 2013-10-14 2019-10-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド システイン改変フィブロネクチンｉｉｉ型ドメイン結合分子
EA039356B1 (ru) * 2013-10-18 2022-01-18 Янссен Байотек, Инк. БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ К EGFR/c-Met АНТИТЕЛА
US9717715B2 (en) 2013-11-15 2017-08-01 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of combination therapy using an anti-C-Met antibody
KR102372245B1 (ko) 2013-11-21 2022-03-08 젠맵 에이/에스 항체-약물 접합체 동결건조 제제
CN105085680A (zh) * 2014-05-23 2015-11-25 复旦大学 人源化抗PD-1及c-MET双特异性抗体及其制备方法和应用
KR101615619B1 (ko) * 2014-08-07 2016-04-26 주식회사 파멥신 c-Met 특이적 인간 항체 및 그 제조방법
EP3194444B1 (en) 2014-09-16 2019-07-10 Symphogen A/S Anti-met antibodies and compositions
AU2015342936B2 (en) 2014-11-06 2020-10-08 Scholar Rock, Inc. Anti-pro/latent-Myostatin antibodies and uses thereof
US11304976B2 (en) 2015-02-18 2022-04-19 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
IL303543A (en) 2015-02-18 2023-08-01 Enlivex Therapeutics Rdo Ltd Combined immunotherapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11318163B2 (en) 2015-02-18 2022-05-03 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11596652B2 (en) 2015-02-18 2023-03-07 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Early apoptotic cells for use in treating sepsis
WO2017141243A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Enlivex Therapeutics Ltd. Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11497767B2 (en) 2015-02-18 2022-11-15 Enlivex Therapeutics R&D Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
US11000548B2 (en) 2015-02-18 2021-05-11 Enlivex Therapeutics Ltd Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment
KR20170138534A (ko) 2015-04-21 2017-12-15 엔리벡스 테라퓨틱스 리미티드 치료적 혼주된 혈액 아폽토시스 세포 제제 및 이의 용도
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
EP3324996A4 (en) * 2015-07-22 2019-04-17 Scholar Rock, Inc. GDF11 BINDING PROTEINS AND USES THEREOF
SI3350220T1 (sl) 2015-09-15 2021-12-31 Scholar Rock, Inc. Protitelesa proti pro/latentnemu miostatinu in uporabe le-teh
CA3003759A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Merck Patent Gmbh Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof
WO2017120523A2 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Scholar Rock, Inc. Anti-pro/latent myostatin antibodies and methods of use thereof
US11214789B2 (en) 2016-05-03 2022-01-04 Flodesign Sonics, Inc. Concentration and washing of particles with acoustics
AU2017283546C1 (en) 2016-06-13 2020-11-19 Scholar Rock, Inc. Use of myostatin inhibitors and combination therapies
EP3471750A4 (en) 2016-06-21 2020-02-26 Janssen Biotech, Inc. CYSTEINE-MODIFIED TYPE III FIBRONECTIN BINDING MOLECULES
WO2018026715A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Vaccinex, Inc. Improved methods for producing polynucleotide libraries in vaccinia virus/eukaryotic cells
AU2017335062B2 (en) 2016-09-29 2020-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation cMET monoclonal binding agents, drug conjugates thereof and uses thereof
TWI782930B (zh) 2016-11-16 2022-11-11 美商再生元醫藥公司 抗ｍｅｔ抗體，結合ｍｅｔ之雙特異性抗原結合分子及其使用方法
WO2018111978A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Janssen Biotech, Inc. Cd137 binding fibronectin type iii domains
CN110225770B (zh) 2016-12-14 2022-04-26 杨森生物科技公司 结合cd8a的纤连蛋白iii型结构域
EP3554535A4 (en) 2016-12-14 2020-10-21 Janssen Biotech, Inc. PD-L1 BINDING FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS
TW201825515A (zh) * 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
DK3565592T5 (da) 2017-01-06 2024-09-02 Scholar Rock Inc Behandling af stofskiftesygdomme ved inhibering af myostatinaktivering
CN106831995A (zh) * 2017-03-31 2017-06-13 北京百特美博生物科技有限公司 新型双特异性抗体及其用途
JP2020521452A (ja) 2017-05-24 2020-07-27 パンディオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 標的化免疫寛容
KR102078292B1 (ko) * 2017-05-30 2020-02-19 주식회사 종근당 신규한 항 c-Met 항체 및 이의 용도
EP3694545A4 (en) 2017-10-11 2021-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System HUMAN PD-L1 ANTIBODIES AND METHOD OF USING THEM
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
US10174092B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
US11976128B2 (en) 2018-03-23 2024-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Human PD-L2 antibodies and methods of use therefor
EP3822355A4 (en) * 2018-07-10 2022-05-18 Genemedicine Co., Ltd. ANTITUMOR COMPOSITION
KR102396194B1 (ko) * 2018-12-07 2022-05-10 서울대학교 산학협력단 항 c-Met 아고니스트 항체 및 이의 용도
KR102433184B1 (ko) * 2018-12-07 2022-08-17 서울대학교 산학협력단 항 c-Met 아고니스트 항체 및 이의 용도
EP3972992A4 (en) 2019-05-20 2023-07-19 Pandion Operations, Inc. ANTI-MADCAM IMMUNE TOLERANCE
AU2020318112C1 (en) * 2019-07-19 2024-09-26 Wuxi Xdc Singapore Private Limited Polypeptide complex for conjugation and use thereof
EP4004050A2 (en) 2019-07-30 2022-06-01 QLSF Biotherapeutics Inc. Multispecific binding compound that bind to lfrrc15 and cd3
CA3146933A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Marcus KELLY Radiolabeled met binding proteins for immuno-pet imaging
WO2021076546A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Cd71 binding fibronectin type iii domains
WO2021076574A2 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof
CN111171147B (zh) * 2020-02-11 2021-07-20 北京康普美特创新医药科技有限责任公司 一种抗补体c3分子的全人源单克隆抗体及应用
US11981715B2 (en) 2020-02-21 2024-05-14 Pandion Operations, Inc. Tissue targeted immunotolerance with a CD39 effector
CN111620944B (zh) * 2020-06-01 2023-03-21 长春师范大学 一种全人源化抗乙肝病毒单克隆抗体、制备方法及其应用
CN112625131B (zh) * 2020-08-10 2021-08-17 北京鼎成肽源生物技术有限公司 抗人c-Met人鼠嵌合单克隆抗体及其应用
CN118480117A (zh) * 2021-01-18 2024-08-13 上海药明合联生物技术有限公司 工程化抗体和包含工程化抗体的抗体-药物偶联物
JP2024517610A (ja) 2021-04-14 2024-04-23 アロ・バイオセラピューティクス・カンパニー Ｃｄ７１に結合するフィブロネクチンｉｉｉ型ドメイン
CN117677397A (zh) * 2021-06-25 2024-03-08 周美吟 上皮细胞粘附分子(epcam)抑制剂及肝脏生长因子受体(hgfr)抑制剂的结合癌症治疗
CN113621058B (zh) * 2021-08-19 2023-05-23 中国科学院微生物研究所 黄热病毒抗体及其应用
KR20240109604A (ko) * 2021-09-03 2024-07-11 고 테라퓨틱스, 인크. 항-글리코-cMET 항체 및 그의 용도
WO2024030341A1 (en) 2022-07-30 2024-02-08 Pinetree Therapeutics, Inc. Compositions for targeted lysosomal degradaton and methods of use thereof
WO2024153168A2 (en) * 2023-01-19 2024-07-25 Beigene, Ltd. Anti-cmet antibodies and methods of use

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077A (en) 1849-01-30 Improved hinged claw-wrench
US835A (en) 1838-07-12 X i i i x
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS5896026A (ja) 1981-10-30 1983-06-07 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤
DE3380726D1 (en) 1982-06-24 1989-11-23 Japan Chem Res Long-acting composition
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5362716A (en) 1989-12-27 1994-11-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for stimulating hematopoietic progenitors using hepatocyte growth factor and lymphokines
EP0507868A4 (en) 1989-12-27 1992-11-04 Us Commerce Diagnostic probe for detecting human stomach cancer
US5648273A (en) 1989-12-27 1997-07-15 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Hepatic growth factor receptor is the MET proto-oncogene
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1994025585A1 (en) 1993-04-26 1994-11-10 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6566098B1 (en) 1990-09-14 2003-05-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services DNA encoding truncated hepatocyte growth factor variants
CA2091700C (en) 1990-09-14 2002-11-19 Jeffrey S. Rubin A non-mitogenic competitive hgf antagonist
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
EP0593592B1 (en) 1991-07-08 1998-03-25 The University Of Massachusetts At Amherst Thermotropic liquid crystal segmented block copolymer
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
AU4645293A (en) 1992-06-26 1994-01-24 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The The met proto-oncogene and a method for predicting breast cancer progression
AU675968B2 (en) 1992-09-18 1997-02-27 United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A method of preventing tumor metastasis
US5361922A (en) 1993-04-02 1994-11-08 Beckman Instruments, Inc. Centrifuge tubes with snap plugs
US6077835A (en) 1994-03-23 2000-06-20 Case Western Reserve University Delivery of compacted nucleic acid to cells
US6214344B1 (en) 1995-06-02 2001-04-10 Genetech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor antagonists and uses thereof
US5646036A (en) 1995-06-02 1997-07-08 Genentech, Inc. Nucleic acids encoding hepatocyte growth factor receptor antagonist antibodies
US5686292A (en) 1995-06-02 1997-11-11 Genentech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor antagonist antibodies and uses thereof
KR970029803A (ko) 1995-11-03 1997-06-26 김광호 반도체 메모리장치의 프리차지 회로
CA2347067C (en) 1998-03-31 2013-09-17 Geron Corporation Dendritic cell vaccine containing telomerase reverse transcriptase for the treatment of cancer
WO2000046147A2 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic calcium phosphate particles and methods of manufacture and use
US6281005B1 (en) 1999-05-14 2001-08-28 Copernicus Therapeutics, Inc. Automated nucleic acid compaction device
IL147765A0 (en) 1999-07-29 2002-08-14 Medarex Inc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO HER2/neu
WO2001014424A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
AU7785401A (en) 2000-06-29 2002-01-14 Long Island Jewish Res Inst Modulators of cellular proliferation and angiogenesis, methods for use and identification thereof
AU2002235141A1 (en) 2000-11-27 2002-06-03 Geron Corporation Glycosyltransferase vectors for treating cancer
DE60131456T2 (de) 2000-11-30 2008-07-10 Medarex, Inc., Milpitas Transchromosomale transgen-nagetiere zur herstellung von humanen antikörpern
JP2005500034A (ja) 2001-06-20 2005-01-06 プロション バイオテク リミテッド 受容体型タンパク質チロシンキナーゼ活性化を遮断する抗体、そのスクリーニング方法、及びその使用
CA2467738A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Abgenix, Inc. Antibodies against carboxic anhydrase ix (ca ix) tumor antigen
WO2003057155A2 (en) 2001-12-27 2003-07-17 Van Andel Research Institute Monoclonal antibody imaging and therapy of tumors that express met and bind hepatocyte growth factor
AU2003216341A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Dyax Corporation Mhc-peptide complex binding ligands
BRPI0407446A (pt) 2003-02-13 2006-01-31 Pharmacia Corp Anticorpos para c-met para o tratamento de cânceres
ITMI20031127A1 (it) 2003-06-05 2004-12-06 Uni Degli Studi Del Piemont E Orientale Am Anticorpi anti-hgf-r e loro uso
ATE425463T1 (de) 2003-06-06 2009-03-15 Genentech Inc Modulation der wechselwirkung zwischen hgf-beta- kette und c-met
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
KR100556660B1 (ko) 2003-11-11 2006-03-10 국립암센터 Ｈｇｆ의 중화가능 에피토프 및 이에 결합하는 중화 항체
ES2388435T3 (es) 2003-12-10 2012-10-15 Medarex, Inc. Anticuerpos de IP-10 y sus usos
RU2006124743A (ru) 2003-12-11 2008-01-20 Дженентек, Инк. (Us) СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ДИМЕРИЗАЦИИ И АКТИВАЦИИ с-Мет
PL1718677T3 (pl) 2003-12-19 2012-09-28 Genentech Inc Jednowartościowe fragmenty przeciwciała stosowane jako środki lecznicze
PT2314620E (pt) 2004-05-27 2013-09-02 Crucell Holland Bv Método de identificação de moléculas de ligação capazes de neutralizar o vírus da raiva
CA2575402A1 (en) 2004-08-05 2006-02-09 Genentech, Inc. Humanized anti-cmet antagonists
US8911726B2 (en) 2004-09-22 2014-12-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Stabilized human Igg4 antibodies
CN101184506B (zh) 2005-03-25 2013-07-17 健泰科生物技术公司 用于调节超稳定化的c-met的方法和组合物
PL1863519T3 (pl) 2005-03-31 2014-03-31 Massachusetts Gen Hospital Modulowanie aktywności HGF/HGFR do leczenia obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych
AR056142A1 (es) 2005-10-21 2007-09-19 Amgen Inc Metodos para generar el anticuerpo igg monovalente
US10155816B2 (en) 2005-11-28 2018-12-18 Genmab A/S Recombinant monovalent antibodies and methods for production thereof
ATE514715T1 (de) 2006-02-06 2011-07-15 Metheresis Translational Res Sa Monoklonaler anti-met-antikörper, fragmente und vektoren davon zur behandlung von tumoren und entsprechende produkte
US8101727B2 (en) * 2006-03-30 2012-01-24 Novartis Ag Compositions and methods of use for antibodies of c-Met
AR059922A1 (es) 2006-04-01 2008-05-07 Galaxy Biotech Llc Anticuerpos monoclonales humanizados para el factor de crecimiento de hepatocitos
PL2457928T3 (pl) * 2007-03-13 2017-10-31 Univ Zuerich Monoklonalne ludzkie przeciwciało swoiste względem nowotworu
US20080300108A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Eybergen William N Torque transfer device and system
EP2164873B2 (en) 2007-05-31 2018-09-12 Genmab A/S Stable igg4 antibodies
JP5511654B2 (ja) * 2007-05-31 2014-06-04 ゲンマブ エー／エス 分子操作により得られた組換え非グリコシル化一価半抗体
EP2014681A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-14 Pierre Fabre Medicament Novel antibodies inhibiting c-met dimerization, and uses thereof
EP3255144A1 (en) 2007-08-10 2017-12-13 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Recombineering construct for preparing transgenic mice capable of producing human immunoglobulin
CN102014913A (zh) * 2008-03-06 2011-04-13 健泰科生物技术公司 C-met和egfr拮抗剂的联合疗法
EP2282773B1 (en) 2008-05-02 2014-01-15 Seattle Genetics, Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
WO2009142738A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
NZ591087A (en) 2008-10-01 2012-08-31 Micromet Ag Cross-species-specific pscaxcd3, cd19xcd3, c-metxcd3, endosialinxcd3, epcamxc d3, igf-1rxcd3 or fapalpha xcd3 bispecific single chain antibody
PA8849001A1 (es) 2008-11-21 2010-06-28 Lilly Co Eli Anticuerpos de c-met
AR074438A1 (es) * 2008-12-02 2011-01-19 Pf Medicament Proceso para la modulacion de la actividad antagonista de un anticuerpo monoclonal
AR074439A1 (es) 2008-12-02 2011-01-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cmet (receptor c-met)
WO2010064089A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Pierre Fabre Medicament Novel anti-cmet antibody
WO2010064090A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Pierre Fabre Medicament Process for the modulation of the antagonistic activity of a monoclonal antibody
EA201201273A1 (ru) 2010-03-10 2013-02-28 Генмаб А/С Моноклональные антитела к с-мет
US20170275367A1 (en) 2012-11-21 2017-09-28 Janssen Biotech, Inc. Bispecific EGFR/C-Met Antibodies
EP2922872B1 (en) * 2012-11-21 2018-10-10 Janssen Biotech, Inc. Bispecific egfr/c-met antibodies

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013529059A5 (ja)
JP7118117B2 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートの選択的製造方法
RU2568051C2 (ru) АНТИТЕЛА К ErbB3
KR102408356B1 (ko) 항―axl 항체
KR102453226B1 (ko) 항―axl 항체
JP2020501531A5 (ja)
JP2018503380A5 (ja)
JP2012530496A5 (ja)
TW201709932A (zh) Ｃｄ１２３抗體及其共軛物
CN111433224A (zh) 抗pd-l1的单结构域抗体及其变体
JP2018510617A5 (ja)
JP2008526256A5 (ja)
JPWO2021139777A5 (ja)
US10975165B2 (en) De-immunised anti-ERBB3 antibodies
EP2603527A1 (en) Humanized egfr antibodies
CA3092526A1 (en) Anti c-met antibodies
CA3092169A1 (en) Pd1 binding agents
WO2021173844A1 (en) C19 c38 bispecific antibodies
KR20230132544A (ko) 신규한 항-그렘린1 항체
CN114786720A (zh) TriAx抗体的组合物及其制备和使用方法
JP2020502233A5 (ja)
WO2021058735A1 (en) Cancer treatment with anti-met antibody compositions
CA3091307A1 (en) Csf1r binding agents
TW202323285A (zh) 抗cldn18.2抗體及其用途
JP2024517760A (ja) 抗５ｔ４抗体及びその使用