JP2022516916A - 抗tnfrsf9抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年9月12日に出願されたPCT出願第PCT/CN2018/105162号明細書の利益を主張する。前述の出願の内容全体が、参照により本明細書に援用される。
(1)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号1、2、3に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号4、5、6に示される;
(2)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号7、8、9に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号10、11、12に示される;
(3)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号13、14、15に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号16、17、18に示される;
(4)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号19、20、21に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号22、23、24に示される;
(5)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号25、26、27に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号28、29、30に示される;
(6)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号31、32、33に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号34、35、36に示される;
(7)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号37、38、39に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号40、41、42に示される;
(8)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号43、44、45に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号46、47、48に示される;
(9)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号49、50、51に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号52、53、54に示される;
(10)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号55、56、57に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号58、59、60に示される;
(11)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号61、62、63に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号64、65、66に示される;
(12)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号67、68、69に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号70、71、72に示される;
(13)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号73、74、75に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号76、77、78に示される;
(14)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号79、80、81に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号82、83、84に示される;
(15)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号85、86、87に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号88、89、90に示される;
(16)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号91、92、93に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号94、95、96に示される;
(17)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号97、98、99に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号100、101、102に示される;
(18)選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号103、104、105に示され、選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号106、107、108に示される
のうちの1つである、4-1BB(TNF受容体スーパーファミリーメンバー9)に結合する抗体又はその抗原結合断片に関する。
(1)配列番号1、2、及び3にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)1、2、及び3を含む重鎖可変領域(VH)であって、配列番号225、226、227、228、又は244に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(2)配列番号4、5、及び6にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号221、222、223、224、又は243に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(3)配列番号7、8、及び9にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含む重鎖可変領域(VH)であって、配列番号232、233、234、235又は246に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(4)配列番号10、11、及び12にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号229、230、231又は245に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(5)配列番号13、14、及び15にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含む重鎖可変領域(VH)であって、配列番号239、240、241、242又は248に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(6)配列番号16、17、及び18にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号236、237、238、又は247に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片
(7)配列番号19、20、21にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号250に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(8)配列番号22、23、24にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号249に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(9)配列番号25、26、27にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号252に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(10)配列番号28、29、30にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号251に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(11)配列番号31、32、33にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号254に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(12)配列番号34、35、36にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号253に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(13)配列番号37、38、39にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号256に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(14)配列番号40、41、42にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号255に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(15)配列番号43、44、45にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号258に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(16)配列番号46、47、48にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号257に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(17)配列番号49、50、51にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号260に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(18)配列番号52、53、54にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号259に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(19)配列番号55、56、57にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号262に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(20)配列番号58、59、60にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号261に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(21)配列番号61、62、63にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号264に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(22)配列番号64、65、66にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号263に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(23)配列番号67、68、69にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号266に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(24)配列番号70、71、72にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号265に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(25)配列番号73、74、75にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号268に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(26)配列番号76、77、78にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号267に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(27)配列番号79、80、81にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号270に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(28)配列番号82、83、84にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号269に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(29)配列番号85、86、87にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号272に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(30)配列番号88、89、90にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号271に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(31)配列番号91、92、93にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号274に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(32)配列番号94、95、96にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号273に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(33)配列番号97、98、99にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号276に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(34)配列番号100、101、102にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号275に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(35)配列番号103、104、105にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号278に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(36)配列番号106、107、108にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号277に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片
を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸に関する。
(a)細胞が抗体又は抗原結合断片を産生するのに十分な条件下で本明細書に記載されるとおりの細胞を培養すること;及び
(b)細胞によって産生された抗体又は抗原結合断片を収集すること
を含む。
(1)選択のVH配列が配列番号221、222、223、224、又は243であり、選択のVL配列が配列番号225、226、227、228、又は244である;
(2)選択のVH配列が配列番号229、230、231、又は245であり、選択のVL配列が配列番号232、233、234、235、又は246である;
(3)選択のVH配列が配列番号236、237、238、又は247であり、選択のVL配列が配列番号239、240、241、242、又は248である;
(4)選択のVH配列が配列番号249であり、選択のVL配列が配列番号250である;
(5)選択のVH配列が配列番号251であり、選択のVL配列が配列番号252である;
(6)選択のVH配列が配列番号253であり、選択のVL配列が配列番号254である;
(7)選択のVH配列が配列番号255であり、選択のVL配列が配列番号256である;
(8)選択のVH配列が配列番号257であり、選択のVL配列が配列番号258である;
(9)選択のVH配列が配列番号259であり、選択のVL配列が配列番号260である;
(10)選択のVH配列が配列番号261であり、選択のVL配列が配列番号262である;
(11)選択のVH配列が配列番号263であり、選択のVL配列が配列番号264である;
(12)選択のVH配列が配列番号265であり、選択のVL配列が配列番号266である;
(13)選択のVH配列が配列番号267であり、選択のVL配列が配列番号268である;
(14)選択のVH配列が配列番号269であり、選択のVL配列が配列番号270である;
(15)選択のVH配列が配列番号271であり、選択のVL配列が配列番号272である;
(16)選択のVH配列が配列番号273であり、選択のVL配列が配列番号274である;
(17)選択のVH配列が配列番号275であり、選択のVL配列が配列番号276である;
(18)選択のVH配列が配列番号277であり、選択のVL配列が配列番号278である
のうちの1つである、4-1BBに結合する抗体又はその抗原結合断片に関する。
免疫系は、体内の正常細胞と、生体が「外来性」と見る細胞との間を区別することができ、これにより免疫系は、正常細胞をそのままにしておきつつ外来細胞を攻撃することが可能になる。この機構には時に、免疫チェックポイントと呼ばれるタンパク質が関わる。免疫チェックポイントは、シグナルを強めることも(共刺激分子)、シグナルを弱めることもある免疫系内の分子である。
本開示は、本明細書に記載される相補性決定領域(CDR)、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖、又は軽鎖を含む抗4-1BB抗体及びその抗原結合断片を提供する。
本開示は、4-1BBに特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片を提供する。本明細書に記載される抗体及び抗原結合断片は4-1BBへの結合能を有し、4-1BBシグナル伝達経路を促進して、ひいては免疫応答を増加させることができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片は、4-1BBと4-1BBリガンド(4-1BBL)との間の結合を遮断することができる。
TGI(%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100
Tiは、i日目における治療群の平均腫瘍容積である。T0は、0日目における治療群の平均腫瘍容積である。Viは、i日目における対照群の平均腫瘍容積である。V0は、0日目における対照群の平均腫瘍容積である。
本開示はまた、IgG1サブクラス抗体が予想外にも他のサブクラスよりはるかに良好な腫瘍阻害効果を有することも示す。結果に基づけば、及び理論によって拘束されることを望むものではないが、抗h4-1BB抗体は主に抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を通じて腫瘍成長を阻害すると仮定されている。FcγRIIIaは、ADCCの活性化に関与する主要な受容体である。IgGサブクラスは、FcγRIIIaへのその結合能力の点で様々であり、この結合性の違いによって、ある範囲の機能的応答(例えば、ADCC)を誘発するその能力が決まる。従ってこれは、IgG1サブクラスがFcγRIIIaとのより強力な結合親和性を有し得るという事実に起因してもよく、IgG1抗体は他のサブクラスと比べてより良好な腫瘍阻害効果を有する。従って、一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるとおりのCDR、VH、及びVLを有するIgG1抗体(例えば、ヒトIgG1抗体)を提供する。
ヒト4-1BBの単離された断片を免疫原として使用して、標準的なポリクローナル及びモノクローナル抗体調製技法を用いて抗体を作成することができる。ポリクローナル抗体は、動物において抗原ペプチド又はタンパク質を複数回注射(例えば、皮下又は腹腔内注射)することにより産生され得る。一部の実施形態において、抗原ペプチド又はタンパク質は少なくとも1つのアジュバントと共に注射される。一部の実施形態において、抗原ペプチド又はタンパク質は、免疫しようとする種において免疫原性の薬剤にコンジュゲートすることができる。動物には抗原ペプチド又はタンパク質を2回以上(例えば、2回、3回、又は4回)注射することができる。
本開示はまた、本明細書に開示される単離ポリヌクレオチド(例えば、本明細書に開示されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド)を含む組換えベクター(例えば、発現ベクター)、組換えベクターが導入される宿主細胞(即ち、宿主細胞がポリヌクレオチド及び/又はポリヌクレオチドを含むベクターを含有することになる)、及び組換え技術による組換え抗体ポリペプチド又はその断片の作製も提供する。
本開示の1つ若しくは複数の抗体又はその抗原結合断片は、様々な治療目的に使用することができる。一態様において、本開示は、対象における癌の治療方法、対象における時間の経過に伴う腫瘍容積の増加速度を低減する方法、転移の発生リスクを低減する方法、又は対象における更なる転移の発生リスクを低減する方法を提供する。一部の実施形態において、治療は、癌の進行を食い止め、減速させ、遅らせ、又は阻害することができる。一部の実施形態において、治療の結果、対象における癌の1つ以上の症状の数、重症度、及び/又は持続期間を低減することができる。
また、本明細書には、本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片のうちの少なくとも1つ(例えば、1、2、3、又は4つ)を含む医薬組成物も提供される。本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片のいずれかの2つ以上(例えば、2、3、又は4つ)が任意の組み合わせで医薬組成物中に存在することができる。本医薬組成物は、当該技術分野において公知の任意の方法で製剤化され得る。
ヒト4-1BB(h4-1BB;配列番号217)に対するマウス抗体を作成するため、6~8週齢雌BALB/cマウスをヒト4-1BBで免疫した。以下に記載し、図1及び図2に図示するとおりの方法により、抗h4-1BB抗体を採取した。
6~8週齢雌BALB/cマウスを100μg/mlの濃度のHisタグ付加ヒト4-1BBタンパク質によって20μg/マウスで免疫した。Hisタグ付加ヒト4-1BBタンパク質はアジュバントで乳化させて、マウスの背中の4つの位置に注射した。1回目の皮下(s.c.)注射については、抗原希釈液を等容積の完全フロイントアジュバント(CFA)で乳化させた。続く皮下注射では、タンパク質を等容積の不完全フロイントアジュバント(IFA)で乳化させた。3回目の注射又はブースター免疫の3日後、血液(血清)を採取し、抗体力価に関してELISAを用いて分析した。
脾臓組織を粉砕した。初めにCD3εマイクロビーズ及び抗マウスIgMマイクロビーズによって脾臓細胞を選択し、次にSP2/0細胞と融合した。次にこの細胞をヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン(HAT)培地が入った96ウェルプレートにプレーティングした。
標準的手順に従い蛍光活性化細胞選別(FACS)を用いて96ウェルプレート内のハイブリドーマ上清の一次スクリーニングを実施した。96ウェルプレートにチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を加え(2×104細胞/ウェル)、その後スクリーニングした。50μlの上清を使用した。実験に使用した抗体は、
(1)フルオレセイン(FITC)コンジュゲートAffiniPure F(ab)2断片ヤギ抗マウスIgG、Fcγ断片特異的、及び
(2)Alexa Fluor(登録商標)647コンジュゲートAffiniPure F(ab)2断片ヤギ抗ヒトIgG、Fcγ断片特異的
であった。
ClonePix2を使用してサブクローニングを実施した。手短に言えば、一次スクリーニングで同定された陽性ウェルを半流動培地に移し、IgG陽性クローンを同定して試験した。FITC抗マウスIgG Fc抗体を使用した。
1×106個の陽性ハイブリドーマ細胞をB-NDG(商標)マウス(Beijing Biocytogen、中国北京市)に腹腔内注射した。マウスの腹膜腔内でハイブリドーマ細胞を成長させることにより、モノクローナル抗体を産生した。ハイブリドーマ細胞が増大し、マウスの腹部に腹水が生じた。この水には、回収して後に使用し得る高濃度の抗体が含まれた。
GE AKTAタンパク質クロマトグラフィー(GE Healthcare、Chicago、米国イリノイ州)を使用して腹水中の抗体を精製した。少なくとも27種のマウス抗体を作製した。所望の特性があるという理由で幾つかの抗体を選択した。上記に記載される方法によって作製したこれらの選択のマウス抗体には、例えば、16-1C4(「1C4」)、29-6A5(「6A5」)、30-5F9(「5F9」)、45-2B3(「2B3」)、45-4B9(「4B9」)、45-7E9(「7E9」)、45-7G9(「7G9」)、45-8E11(「8E11」)、45-8E2(「8E2」)、45-8F1(「8F1」)、54-8B11(「8B11」)、55-8F6(「8F6」)、56-2A6(「2A6」)、59-5E4(「5E4」)、61-6A7(「6A7」)、69-3C2(「3C2」)、70-3F9(「3F9」)、及び70-6F10(「6F10」)等が含まれる。
ヒト化の出発点は、マウス抗体(例えば、IC4、6A5、及び5F9)であった。これらのマウス抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を決定した。
マウス腹水から抗h4-1BB抗体を採取し、クロマトグラフィーによって精製した。ヒト4-1BBを一過性にトランスフェクトした25μl CHO細胞をプレートの各ウェルに加えた。精製抗体は、10、1、0.1、0.01、0.001μg/mlの終濃度に用量調整した。用量調整後の抗体を4℃で各ウェルに加え、30分間インキュベートした。
いずれの実験においても、CHO細胞にマウス4-1BB(m4-1BB、配列番号218)、サル(アカゲザル(rhesus macaque))4-1BB(r4-1BB、配列番号219)、又はキメラ(マウス及びヒト)4-1BB(c4-1BB、配列番号220)をトランスフェクトした。
予め固定化されたプロテインAセンサーチップを備えたBiacore(Biacore,INC、Piscataway N.J.)T200バイオセンサーを使用した表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて抗h4-1BB抗体の結合親和性を測定した。
Protein Thermal Shift(商標)Dyeキット(Thermo Fisher Scientific)及びQuantStudio(商標)5リアルタイムPCRシステム(Thermo Fisher Scientific)を使用してThermofluorアッセイを実施した。このアッセイは、タンパク質のアンフォールディングに伴い露出する疎水性パッチに結合する蛍光色素を用いて熱安定性を測定するものであった。
抗h4-1BB抗体をインビボで試験し、ヒトにおけるこれらの抗体の効果を予測するため、ヒト化4-1BBマウスモデルを作成した。このヒト化4-1BBマウスモデルはキメラ4-1BBタンパク質(配列番号220)を発現するようにエンジニアリングしたもので、マウス4-1BBタンパク質の細胞外領域の一部を対応するヒト4-1BB細胞外領域に置き換えた。マウス4-1BB(配列番号218)のアミノ酸残基1~183をヒト4-1BB(配列番号217)のアミノ酸残基1~184によって置き換えた。ヒト化マウスモデル(B-h4-1BBマウス)は、ヒトとマウス4-1BBを発現する普通のマウスとの間の臨床転帰の違いを大幅に減らすことにより、臨床セッティングで新規の治療処置を試験する新規ツールを提供する。ヒト化4-1BBマウスモデルに関する詳細な説明は、PCT/CN2017/120388号明細書(全体として参照により本明細書に援用される)を参照することができる。
各群において、B-h4-1BBマウスに生理食塩水(PS)(G1)、1mg/kgウレルマブ(G2)、3mg/kgウレルマブ(G3)、1mg/kgのマウス抗h4-1BB抗体16-1C4(G4)、3mg/kgの16-1C4(G5)、1mg/kgのマウス抗h4-1BB抗体30-5F9(G6)又は3mg/kgの30-5F9(G7)を注射した。
B-h4-1BBマウスに対照としての生理食塩水(PS)(G1)、3mg/kg 29-6A5(G2)、3mg/kg 29-4A10(G3)、3mg/kg 29-5F10(G4)、3mg/kg 45-8F1(G5)、及び3mg/kg 45-4B9(G6)を注射した。比較のため、3mg/kgウレルマブもまたマウスに投与した(G7)。
B-h4-1BBマウスに対照としての生理食塩水(PS)(G1)、1mg/kg 45-8E2(G2)、1mg/kg 45-7E9(G3)、1mg/kg 45-7G9(G4)、1mg/kg 45-2B3(G5)、及び1mg/kg 45-2C11(G6)を注射した。比較のため、1mg/kgウレルマブもまたマウスに投与した(G7)。
B-h4-1BBマウスに対照としての生理食塩水(PS)(G1)、1mg/kg 16-1C4(G2)、1mg/kg 55-8F6(G3)、及び1mg/kg 54-8B11(G4)を注射した。比較のため、1mg/kgウレルマブもまたマウスに投与した(G5)。
B-h4-1BBマウスに生理食塩水(PS)(G1)、1mg/kg 54-1A11(G2)、1mg/kg 55-1E3(G3)、1mg/kg 55-8H5(G4)、及び1mg/kg 56-2A6(G5)を注射した。比較のため、1mg/kgウレルマブもまたマウスに投与した(G6)。
B-h4-1BBマウスに生理食塩水(PS)(G1)、1mg/kg 58-4B8(G2)、1mg/kg 69-3C2(G3)、及び1mg/kg 69-4B11(G4)を注射した。比較のため、1mg/kgウレルマブもまたマウスに投与した(G5)。
4-1BBヒト化マウス(B-h4-1BB)においてキメラ抗h4-1BB抗体を試験して、インビボで腫瘍成長に及ぼすその効果を決定した。B-h4-1BBマウスにMC-38癌腫瘍細胞(結腸腺癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が150±50mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分けた。
B-h4-1BBマウスに生理食塩水(PS)(G1)、30-5F9-mHvKv-IgG2(G2)、30-5F9-mHvKv-IgG4(G3)、16-1C4-mHvKv-IgG2(G4)、16-1C4-mHvKv-IgG4(G5)、16-1C4-mHvKv-IgG1(G6)、30-5F9(G7)、16-1C4(G8)、ウトミルマブ(G9)、及びウレルマブ(G10)を注射した。
B-h4-1BBマウスに生理食塩水(PS)(G1)、16-1C4-mHvKv-IgG2(G2)、29-6A5-mHvKv-IgG2(G3)、30-5F9-mHvKv-IgG2(G4)、45-2B3-mHvKv-IgG2(G5)、45-7E9-mHvKv-IgG2(G6)、45-7G9-mHvKv-IgG2(G7)、45-8E2-mHvKv-IgG2(G8)、45-8F1-mHvKv-IgG2(G9)、及びウレルマブ(G10)を注射した。
4-1BBヒト化マウス(B-h4-1BB)においてヒト化抗h4-1BB抗体を試験して、インビボで腫瘍成長に及ぼすその効果を実証した。B-h4-1BBマウスにMC-38癌腫瘍細胞(結腸腺癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が150±50mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分けた。
G1群では、B-h4-1BBマウスに対照として生理食塩水(PS)を注射した。治療群では、マウスに6A5-H1K2-IgG2(G2)、6A5-H1K3-IgG2(G3)、6A5-H2K2-IgG2(G4)、6A5(G5)、及びウレルマブ(G6)を投与した。
G1群では、B-h4-1BBマウスに対照として生理食塩水(PS)を注射した。治療群では、マウスに1C4-H1K1-IgG4(G2)、1C4-H1K2-IgG4(G3)、5F9-H1K1-IgG4(G4)、5F9-H1K2-IgG4(G5)、16-1C4(G6)、30-5F9(G7)及びウレルマブ(G8)を投与した。
B-h4-1BBマウスにMC-38癌腫瘍細胞(結腸腺癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が150±50mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分けた。
B-h4-1BBマウスにMC-38癌腫瘍細胞(結腸腺癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が150±50mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分けた。
B-h4-1BBマウスにMC-38癌腫瘍細胞を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が150±50mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分け、以下の表に示すとおりの様々な抗体を投与した。
上記に記載したとおりの16-1C4-mHvKv-IgG1の結果に基づけば、同じVH及びVLについて、IgG1サブクラスが他のIgGサブクラスよりも良好な腫瘍阻害効果を有すると仮定された。4-1BBヒト化マウス(B-h4-1BB)において様々なサブクラスの抗h4-1BB IgG抗体を試験し、インビボで腫瘍成長に及ぼすその効果を決定した。更に、N297A(EU付番)突然変異を有するIgG1抗体、FC-SI突然変異(EU付番:F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L)を有するIgG1抗体、及びFC-V11突然変異(G237D/P238D/H268D/P271G/A330R)を有するIgG1抗体もまた試験した。N297A突然変異はADCC効果を低下させ得る。FC-SI突然変異は、ほぼ全てのFc受容体、特にFcγRIIIA/IIAとの結合親和性を増加させることができ、ADCC効果を高め得る。及びFC-V11突然変異はFcγRIIBとの結合親和性を増加させることができ、しかしFcγRIIAとの結合親和性を増加させることはなく、従ってFcγRIIIAとの結合親和性は低下することになる。
実験を繰り返して異なるサブクラスの抗h4-1BB IgG抗体を試験した。B-h4-1BBマウスにMC-38癌腫瘍細胞(結腸腺癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が150±50mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分け、以下の表に示すとおり様々な抗体を週1回(QW)投与した。
実験を繰り返して異なるサブクラスのキメラ及びヒト抗h4-1BB IgG抗体を試験した。mIgG2A及びヒトIgG1はより良好なADCC効果を有し、mIgG1及びヒトIgG4はADCC効果が弱いか、又は全くない。
B-h4-1BBマウスにMC-38癌腫瘍細胞(結腸腺癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が100~150mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分け、以下の表に示すとおりの様々な抗体を投与した。上記で考察したとおり、ウレルマブは完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。抗体ウレルマブ-IgG1はウレルマブからのVH及びVLを有し、且つ定常ドメインがIgG1サブクラスからのものである。
B-h4-1BBマウスに、ヒトPD-L1を発現するMC-38癌腫瘍細胞(結腸腺癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が約400mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分け、以下の表に示すとおりの様々な抗体を投与した。キイトルーダ(ペンブロリズマブ)はヒト化抗PD-1 IgG4抗体である。
B-h4-1BBマウスに、ヒトPD-L1を発現するB16-F10細胞(黒色腫細胞株)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が100~150mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分け、以下の表に示すとおりの様々な抗体を投与した。
B-h4-1BBマウスにEL4細胞(リンパ腫癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が100~150mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分け、以下の表に示すとおりの様々な抗体を投与した。
B-h4-1BBマウスにMC-38癌腫瘍細胞(結腸腺癌細胞)を皮下注射した。マウスにおいて腫瘍が約200±50mm3の容積に達したところで、マウスを腫瘍の容積に基づき異なる群に無作為に分け、以下の表に示すとおりの様々な抗体を投与した。
実験を繰り返して様々なサブクラスの抗h4-1BB IgG抗体を試験する。
本発明はその詳細な説明と併せて説明されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではなく、例示することが意図されると理解されるべきである。他の態様、利点、及び変形例が、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (57)
- 相補性決定領域(CDR)1、2、及び3を含む重鎖可変領域(VH)であって、前記VH CDR1領域が選択のVH CDR1アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR2領域が選択のVH CDR2アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含み、及び前記VH CDR3領域が選択のVH CDR3アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含むVH;及び
CDR1、2、及び3を含む軽鎖可変領域(VL)であって、前記VL CDR1領域が選択のVL CDR1アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含み、前記VL CDR2領域が選択のVL CDR2アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含み、及び前記VL CDR3領域が選択のVL CDR3アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含むVL
を含み、
前記選択のVH CDR1、2、及び3アミノ酸配列及び前記選択のVL CDR1、2、及び3アミノ酸配列が、以下:
(1)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号1、2、3に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号4、5、6に示される;
(2)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号7、8、9に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号10、11、12に示される;
(3)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号13、14、15に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号16、17、18に示される;
(4)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号19、20、21に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号22、23、24に示される;
(5)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号25、26、27に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号28、29、30に示される;
(6)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号31、32、33に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号34、35、36に示される;
(7)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号37、38、39に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号40、41、42に示される;
(8)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号43、44、45に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号46、47、48に示される;
(9)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号49、50、51に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号52、53、54に示される;
(10)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号55、56、57に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号58、59、60に示される;
(11)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号61、62、63に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号64、65、66に示される;
(12)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号67、68、69に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号70、71、72に示される;
(13)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号73、74、75に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号76、77、78に示される;
(14)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号79、80、81に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号82、83、84に示される;
(15)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号85、86、87に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号88、89、90に示される;
(16)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号91、92、93に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号94、95、96に示される;
(17)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号97、98、99に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号100、101、102に示される;
(18)前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号103、104、105に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号106、107、108に示される
のうちの1つである、4-1BB(TNF受容体スーパーファミリーメンバー9)に結合する抗体又はその抗原結合断片。 - 前記VHが、配列番号1、2、及び3にそれぞれ示されるアミノ酸配列のCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号4、5、及び6にそれぞれ示されるアミノ酸配列のCDR1、2、3を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号7、8、及び9にそれぞれ示されるアミノ酸配列のCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号10、11、及び12にそれぞれ示されるアミノ酸配列のCDR1、2、3を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号13、14、及び15にそれぞれ示されるアミノ酸配列のCDR1、2、3を含み、前記VLが、配列番号16、17、及び18にそれぞれ示されるアミノ酸配列のCDR1、2、3を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒト4-1BBに特異的に結合する、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 単鎖可変断片(scFV)である、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- (1)配列番号1、2、及び3にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)1、2、及び3を含む重鎖可変領域(VH)であって、配列番号225、226、227、228、又は244に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(2)配列番号4、5、及び6にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号221、222、223、224、又は243に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(3)配列番号7、8、及び9にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含む重鎖可変領域(VH)であって、配列番号232、233、234、235、又は246に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(4)配列番号10、11、及び12にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号229、230、231、又は245に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(5)配列番号13、14、及び15にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含む重鎖可変領域(VH)であって、配列番号239、240、241、242、又は248に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)と対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(6)配列番号16、17、及び18にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号236、237、238、又は247に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(7)配列番号19、20、21にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号250に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(8)配列番号22、23、24にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号249に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(9)配列番号25、26、27にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号252に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(10)配列番号28、29、30にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号251に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(11)配列番号31、32、33にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号254に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(12)配列番号34、35、36にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号253に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(13)配列番号37、38、39にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号256に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(14)配列番号40、41、42にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号255に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(15)配列番号43、44、45にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号258に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(16)配列番号46、47、48にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号257に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(17)配列番号49、50、51にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号260に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(18)配列番号52、53、54にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号259に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(19)配列番号55、56、57にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号262に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(20)配列番号58、59、60にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号261に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(21)配列番号61、62、63にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号264に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(22)配列番号64、65、66にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号263に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(23)配列番号67、68、69にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号266に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(24)配列番号70、71、72にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号265に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(25)配列番号73、74、75にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号268に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(26)配列番号76、77、78にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号267に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(27)配列番号79、80、81にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号270に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(28)配列番号82、83、84にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号269に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(29)配列番号85、86、87にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号272に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(30)配列番号88、89、90にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号271に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(31)配列番号91、92、93にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号274に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(32)配列番号94、95、96にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号273に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(33)配列番号97、98、99にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号276に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(34)配列番号100、101、102にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号275に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片;
(35)配列番号103、104、105にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHであって、配列番号278に示されるアミノ酸配列を含むVLと対になると4-1BBに結合するVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片;
(36)配列番号106、107、108にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLであって、配列番号277に示されるアミノ酸配列を含むVHと対になると4-1BBに結合するVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片
を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸。 - 配列番号1、2、及び3にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項8に記載の核酸。
- 配列番号4、5、及び6にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項8に記載の核酸。
- 配列番号7、8、及び9にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項8に記載の核酸。
- 配列番号10、11、及び12にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項8に記載の核酸。
- 配列番号13、14、及び15にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVHを含む免疫グロブリン重鎖又はその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項8に記載の核酸。
- 配列番号16、17、及び18にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むCDR1、2、及び3を含むVLを含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項8に記載の核酸。
- 前記VHが、VLと対になるとヒト4-1BBに特異的に結合し、又は前記VLが、VHと対になるとヒト4-1BBに特異的に結合する、請求項8~14のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記免疫グロブリン重鎖又は前記その断片がヒト化免疫グロブリン重鎖又はその断片であり、前記免疫グロブリン軽鎖又は前記その断片がヒト化免疫グロブリン軽鎖又はその断片である、請求項8~15のいずれか一項に記載の核酸。
- 単鎖可変断片(scFv)をコードする、請求項8~16のいずれか一項に記載の核酸。
- cDNAである、請求項8~17のいずれか一項に記載の核酸。
- 請求項8~18のいずれか一項に記載の核酸のうちの1つ以上を含むベクター。
- 請求項8~18のいずれか一項に記載の核酸のうちの2つを含むベクターであって、4-1BBに一緒になって結合する前記VL領域及び前記VH領域をコードするベクター。
- 各ベクターが請求項8~18のいずれか一項に記載の核酸のうちの1つを含む一対のベクターであって、一緒になって、4-1BBに一緒になって結合する前記VL領域及び前記VH領域をコードする一対のベクター。
- 請求項19又は20に記載のベクター、又は請求項21に記載の一対のベクターを含む細胞。
- CHO細胞である、請求項22に記載の細胞。
- 請求項8~18のいずれか一項に記載の核酸のうちの1つ以上を含む細胞。
- 請求項8~18のいずれか一項に記載の核酸のうちの2つを含む細胞。
- 前記2つの核酸が一緒になって、4-1BBに一緒になって結合する前記VL領域及び前記VH領域をコードする、請求項25に記載の細胞。
- 抗体又はその抗原結合断片の作製方法であって、
(a)請求項22~26のいずれか一項に記載の細胞を、前記細胞が前記抗体又は前記抗原結合断片を産生するのに十分な条件下で培養するステップ;及び
(b)前記細胞によって産生された前記抗体又は前記抗原結合断片を収集するステップ
を含む方法。 - 選択のVH配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、選択のVL配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記選択のVH配列及び前記選択のVL配列が、以下:
(1)前記選択のVH配列が配列番号221、222、223、224、又は243であり、前記選択のVL配列が配列番号225、226、227、228、又は244である;
(2)前記選択のVH配列が配列番号229、230、231、又は245であり、前記選択のVL配列が配列番号232、233、234、235、又は246である;
(3)前記選択のVH配列が配列番号236、237、238、又は247であり、前記選択のVL配列が配列番号239、240、241、242、又は248である;
(4)前記選択のVH配列が配列番号249であり、前記選択のVL配列が配列番号250である;
(5)前記選択のVH配列が配列番号251であり、前記選択のVL配列が配列番号252である;
(6)前記選択のVH配列が配列番号253であり、前記選択のVL配列が配列番号254である;
(7)前記選択のVH配列が配列番号255であり、前記選択のVL配列が配列番号256である;
(8)前記選択のVH配列が配列番号257であり、前記選択のVL配列が配列番号258である;
(9)前記選択のVH配列が配列番号259であり、前記選択のVL配列が配列番号260である;
(10)前記選択のVH配列が配列番号261であり、前記選択のVL配列が配列番号262である;
(11)前記選択のVH配列が配列番号263であり、前記選択のVL配列が配列番号264である;
(12)前記選択のVH配列が配列番号265であり、前記選択のVL配列が配列番号266である;
(13)前記選択のVH配列が配列番号267であり、前記選択のVL配列が配列番号268である;
(14)前記選択のVH配列が配列番号269であり、前記選択のVL配列が配列番号270である;
(15)前記選択のVH配列が配列番号271であり、前記選択のVL配列が配列番号272である;
(16)前記選択のVH配列が配列番号273であり、前記選択のVL配列が配列番号274である;
(17)前記選択のVH配列が配列番号275であり、前記選択のVL配列が配列番号276である;
(18)前記選択のVH配列が配列番号277であり、前記選択のVL配列が配列番号278である
のうちの1つである、
4-1BBに結合する抗体又はその抗原結合断片。 - 前記VHが配列番号236の配列を含み、前記VLが配列番号240の配列を含む、請求項28に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが配列番号221の配列を含み、前記VLが配列番号225の配列を含む、請求項28に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒト4-1BBに特異的に結合する、請求項28~30のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒト化抗体又はその抗原結合断片である、請求項28~31のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 単鎖可変断片(scFV)である、請求項28~31のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 治療剤に共有結合的に結合した請求項1~7及び28~33のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記治療剤が細胞傷害剤又は細胞増殖抑制剤である、請求項34に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、請求項1~7及び28~33のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、又は請求項34又は35の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記対象が固形腫瘍を有する、請求項36に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、中咽頭癌、卵巣癌、B細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である、請求項36に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、又は多発性骨髄腫である、請求項36に記載の方法。
- 腫瘍成長速度を低下させる方法であって、請求項1~7及び28~33のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、又は請求項34又は35の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物の有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む方法。
- 腫瘍細胞を死滅させる方法であって、
請求項1~7及び28~33のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、又は請求項34又は35の抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物の有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む方法。 - 請求項1~7及び28~33のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項34又は35に記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 前記抗体がIgG1抗体である、請求項1~7及び28~33のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、又は請求項34又は35に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗体がヒトIgG1抗体である、請求項1~7及び28~33のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、又は請求項34又は35に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- 相補性決定領域(CDR)1、2、及び3を含む重鎖可変領域(VH)であって、前記VH CDR1領域が選択のVH CDR1アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含み、前記VH CDR2領域が選択のVH CDR2アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含み、及び前記VH CDR3領域が選択のVH CDR3アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含むVHと;
CDR1、2、及び3を含む軽鎖可変領域(VL)であって、前記VL CDR1領域が選択のVL CDR1アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含み、前記VL CDR2領域が選択のVL CDR2アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含み、及び前記VL CDR3領域が選択のVL CDR3アミノ酸配列と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含むVLとを含み、
前記選択のVH CDR1、2、及び3アミノ酸配列及び前記選択のVL CDR1、2、及び3アミノ酸配列が、表3に示されるとおりの抗体のうちの1つから選択される、
4-1BBに結合するIgG1抗体又はその抗原結合断片。 - 前記選択のVH CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号279~281に示され、前記選択のVL CDR1、2、3アミノ酸配列が、それぞれ配列番号282~284に示される、請求項46に記載のIgG1抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体がヒトIgG1抗体である、請求項46に記載のIgG1抗体又はその抗原結合断片。
- 選択のVH配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、選択のVL配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含み、前記選択のVH配列及び前記選択のVL配列が、表3に示されるとおりの抗体のうちの1つから選択される、
4-1BBに結合するIgG1抗体又はその抗原結合断片。 - 前記選択のVH配列が配列番号459であり、前記選択のVL配列が配列番号460である、請求項49に記載のIgG1抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体がヒトIgG1抗体である、請求項49に記載のIgG1抗体又はその抗原結合断片。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の抗4-1BB IgG1抗体又はその抗原結合断片と、治療有効量の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片とを前記対象に投与することを含む方法。
- 前記抗PD-1抗体が抗PD-1 IgG4抗体である、請求項52に記載の方法。
- 前記抗PD-1抗体がペンブロリズマブである、請求項52に記載の方法。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の抗4-1BB IgG1抗体又はその抗原結合断片と、治療有効量の抗CTLA4抗体又はその抗原結合断片とを前記対象に投与することを含む方法。
- 前記抗CTLA4抗体が抗CTLA IgG1抗体又は抗CTLA IgG2抗体である、請求項52に記載の方法。
- 前記抗CTLA4抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである、請求項52に記載の方法。
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