JP2008524205A

JP2008524205A - アルコール溶媒中での有機フルオロ化合物の調製方法

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Publication number: JP2008524205A
Application number: JP2007546555A
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Inventors: ヒュクムーン，デ; ヨーンチ，デ; ウークキム，ドン; ジュンオー，スン; リュー，ジン−スーク
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Current assignee: Asan Foundation; Futurechem Co Ltd
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2005-12-09
Publication date: 2008-07-10
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Abstract

本発明は、放射性同位元素フッ素１８を含んだ有機フルオロ化合物の調製方法に関するもので、より詳細には、放射性同位元素フッ素１８を含んだフッ素塩とアルキルハライドまたはアルキルスルホナートとを反応させて有機フルオロ化合物を調製する方法において、下記の化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用することによって、有機フルオロ化合物を高収率で調製する有機フルオロ化合物の調製方法に関するものであり、本発明による合成は、穏和な反応条件下で行うことができ、反応時間を短縮させるだけではなくその収率を顕著に向上させることにより、有機フルオロ化合物の大量生成に好適である。

Description

本発明は、放射性同位元素フッ素１８を含んだ有機フルオロ化合物の調製方法に関するもので、より詳細には、放射性同位元素フッ素１８を含んだフッ素塩をアルキルハライドまたはアルキルスルホナートと反応させて有機フルオロ化合物を調製する方法において、下記の化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用することによって、前記有機フルオロ化合物を高収率で調製することができる有機フルオロ化合物の調製方法に関するものである。

化学式１

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基である。）

フッ素原子は、水素原子と大きさがほとんど同じで、強い極性をおよび疎水性の性質を有している。このようなフッ素原子を含む有機フルオロ化合物は、一般的な有機化合物とは異なり特異な化学的、生理学的特性を有していて、医薬、農薬、染料、高分子等に有用に使用される（Ｇｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｃ．；Ｈａａｓ，Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８１年，第２０巻，６４７頁；Ｆｉｌｌｅｒ，Ｒ．ＩｎＯｒｇａｎｏｆｌｕｏｒｉｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｉｌｌｅｒ，Ｒ．，Ｅｄ．，ＳｔｕｄｉｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４８，Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９３年，１−２３頁）。

一般的に有機フルオロ化合物は、下記のスキーム１のように、アルキルハライドまたはアルキルスルホナートとフッ素塩とを反応させることによるフルオライドの置換反応から調製される。

スキーム１

前記アルキルハライド中のハライドは、Ｆを除いたＣｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択される。アルキルスルホナート中のスルホナートは、−ＳＯ_３Ｒ^１２であり、Ｒ^１２はアルキル基またはアリール基である。アルキル基は、好ましくはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルスルホナートまたはハロＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基であって、例えば、メタンスルホナート、エタンスルホナート、イソプロパンスルホナート、クロロメタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート及びクロロエタンスルホナートからなる群から選択されるものである。アリール基は、フェニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシフェニル基、ハロフェニル基、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルコキシフェニル基、またはニトロフェニル基から選択されることが好ましく、その好ましい例としては、メチルフェニルスルホナート；エチルフェニルスルホナート；クロロフェニルスルホナート、ブロモフェニルスルホナート、メトキシフェニルスルホナートまたはニトロフェニルスルホナートがある。

ここで、フルオライドの供給源としてのフッ素塩（ＭＦｎ）は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムまたはセシウムなどのアルカリ金属を含むアルカリ金属フルオライド；マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムなどのアルカリ土類金属を含むアルカリ土類金属フルオライド；及びアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムなどのアンモニウムの誘導体を含むアンモニウムフルオライドからなる群より選択される。

一般的に、親核性フルオロ化反応は、フッ素塩の溶解度を増加させてフルオライドの反応性を増加させるために、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯのような極性非プロトン性（ａｐｒｏｔｉｃ）溶媒下で反応させることが知られている。プロトン性（ｐｒｏｔｉｃ）溶媒であるアルコールは、親核性フルオロ化反応に適合しない溶媒として知られている。さらに、アルコール溶媒は、フッ素供給源であるフルオライドと水素結合を形成して、親核性フルオロ化反応における反応性を低下させることが知られている（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｄ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１年；３８９−６７４頁）。

前記有機フルオロ化合物を調製する方法において、アルキルハライド及びカリウムフルオライドをエチレングリコール溶媒条件下で反応させて、アルキルフルオライドを調製した方法が報告されたことがある（Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｆ．Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８年，第７０巻，２５９６頁）。しかし、前記方法は、前記カリウムフルオライドの低い溶解度に起因して反応性が落ちるので、有機フルオロ化合物の調製時に１４０℃以上の高温で長期間反応させなければならず、収率が低いという短所を有する。

前記フッ素塩の溶解度を改善してフルオライドの反応性を高めるために、金属イオンと強い結合をする１８−クラウン−６エーテルを触媒に使用して、８０〜９０℃の相対的に低い温度及び穏和な条件で優秀な収率で有機フルオロ化合物を調製した例が報告されている（Ｌｉｏｔｔａ，Ｃ．Ｌ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｈ．Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７４年，第９６巻，２２５０頁）。しかし、この方法は、１８−クラウン−６−エーテルが高価であり、長い反応時間が必要であり、フルオライドが塩基と作用して副反応物であるアルケンを多量に生成するという短所を有する。

有機フルオロ化合物の調製においてフッ素塩を使用する場合、下記のスキーム２に示されるような副反応を伴うことが知られている。

スキーム２

その一例として、フッ素塩として、テトラブチルアンモニウムフルオライドを使用した場合、穏和な反応条件で優秀な収率で有機フルオロ化合物を調製した結果が報告されている（Ｃｏｘ，Ｄ．Ｐ．；Ｔｅｒｐｉｎｓｋｉ，Ｊ．；Ｌａｗｒｙｎｏｗｉｃｚ，Ｗ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４年，第４９巻，３２１６頁）。しかし、前記テトラブチルアンモニウムフルオライドは、水によって生じる副反応物であるアルコールが多量に生成される問題点、およびテトラブチルアンモニウムフルオライドの高い塩基度に起因する別の副反応物としてアルケンが生成される問題点を伴う。

ゆえに、フッ素塩とアルキルハライドまたはアルキルスルホナートとを反応させることによる有機フルオロ化合物の調製のために、フッ素塩の反応性を向上させて反応時間を短縮させ、水分の影響を除去し、フルオライド自体が有している塩基度を最小化して、であるアルケンおよびアルコールなどの副反応物の形成を減らすことができる調製方法が求められている。

以上のことに鑑みて、本発明者等は、前記の問題点の解決を試みた。本発明は、フッ素塩とアルキルハライドまたはアルキルスルホナートとを反応させて有機フルオロ化合物を調製する方法であって、図１に説明される反応に従って進行されるものと考えられるが、必ずしもこのような理論に拘束されるものではない。本発明者らは、アルコール溶媒が、フッ素金属塩との水素結合を通じて金属陽イオンとフッ素陰イオン間のフルオライドのイオン結合を弱化させることにより、フッ素塩の親核性置換反応性を増加させること、および、フルオライドの水素結合を通じてフルオライドの塩基度を弱化させることによって、フルオロ化反応時に塩基度の影響による副反応が抑制されることを発見し、本発明を完成した。

本発明の目的は、アルキルハライドまたはアルキルスルホナートとフッ素塩とを反応させて有機フルオロ化合物を調製する方法において、金属陽イオンとフッ素陰イオンとの間のフルオライドのイオン結合を弱化させて、前記フッ素塩の溶解度を増加させることと同時に、フルオライドの反応性を向上させて反応時間を短縮させ、水分の影響を除去し、フルオライド自体が有している塩基度を弱化させてフッ素塩の親核性置換反応性を増加させ、同時に、副反応物の生成を減らすことによって、前記有機フルオロ化合物を高収率で調製することができる方法を提供することにある。

前記の目的を達成するために、本発明は、アルキルハライドまたはアルキルスルホナートとフッ素塩とを反応させて有機フルオロ化合物を調製する方法において、下記の化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用することを特徴とする、有機フルオロ化合物の調製方法を提供する。

化学式１

本発明において、有機フルオロ化合物とは、フッ素１８及び／またはフッ素１９を含む有機フルオロ化合物を意味する。

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコール中、前記Ｒ^１は、好ましくは水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であり；前記Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であり；及び前記Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であり得るが、より好ましくは、前記Ｒ^１がメチル基またはエチル基であり；前記Ｒ^２はメチル基またはエチル基であり；及び前記Ｒ^３はメチル基またはエチル基である。

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１のアルコールは、好ましくは、メタノール、エチルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール等の１級アルコール；イソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、３−ペンタノール等の２級アルコール；ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、１−メチルシクロヘプタノール等の３級アルコールからなる群から選択され得るが、３級アルコールであるｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール及び２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノールの中から選択することがより好ましい。

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記フッ素塩は、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムからなる群から選択されるアルカリ金属を含んでなるアルカリ金属フルオライド；マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムからなる群から選択されるアルカリ土類金属を含んでなるアルカリ土類金属フルオライド；及びアンモニウムフルオライドの中から選択され得るが、セシウムフルオライドまたはアンモニウムフルオライドがより好ましい。

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記アンモニウムフルオライドは、好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド及びベンジルトリメチルアンモニウムフルオライドを含む４級アンモニウムフルオライド；トリエチルアンモニウムフルオライド、トリブチルアンモニウムフルオライドを含む３級アンモニウムフルオライド；ジブチルアンモニウムフルオライド、ジヘキシルアンモニウムフルオライドを含む２級アンモニウムフルオライド；ブチルアンモニウムフルオライド、ヘキシルアンモニウムフルオライドを含む１級アンモニウムフルオライドからなる群から選択することができるが、テトラブチルアンモニウムフルオライドがより好ましい。

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記セシウムを含むアルカリ金属フルオライドまたはテトラアルキルアンモニウムフルオライドは、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）、モレキュラーシーブ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｅｉｖｅ）、アルミナ及びシリカゲルの中から選択されたいずれか一つの支持体によって吸着されたものが好ましい。

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、フッ素塩とアルコールとの最も好ましい組み合わせとしては、前記フッ素塩が金属フルオライドまたはテトラアルキルアンモニウムフルオライドであり、より具体的には、セシウムフルオライドまたはテトラブチルアンモニウムフルオライドであり；好ましいアルコールは、ｔ−ブタノールまたはｔ−アミルアルコールなどの３級アルコールである。

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記フッ素塩は、アルキルハライドまたはアルキルスルホナートに対して１．０〜１０当量使用することが好ましい。

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式２で表わされる［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースであることが可能である。

化学式２

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式３で表わされる［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾールであることが可能である。

化学式３

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式４で表わされる［^１８Ｆ］フルオロエストラジオールであることが可能である。

化学式４

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式５で表わされる［^１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンであることが可能である。

化学式５

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式６で表わされる［^１８Ｆ］フルオロＤＤＮＰであることが可能である。

化学式６

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式７で表わされる［^１８Ｆ］フルオロチミジンであることが可能である。

化学式７

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式８で表わされる［^１８Ｆ］フルオロコリンであることが可能である。

化学式８

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式９で表わされる［^１８Ｆ］フルオロエチルコリンであることが可能である。

化学式９

本発明による有機フルオロ化合物の調製方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒に使用して調製される有機フルオロ化合物は、下記の化学式１０で表わされる［^１８Ｆ］フルオロプロピルコリンであることが可能である。

化学式１０

本発明によれば、アルコール溶媒がフルオライドと水素結合を形成して、それによりフッ素塩の親核性置換反応を増加させることで、従来、金属陽イオンとフッ素陰イオンとの間のフルオライドのイオン結合に起因してフルオライドの反応性が低いという問題点を克服し、反応時間を短縮させ、同時に副反応を抑制して最終生成物である有機フルオロ化合物を高収率で調製することができる。

以下、本発明を詳しく説明する。

本発明は、アルキルハライドまたはアルキルスルホナートをフッ素塩と反応させて有機フルオロ化合物を調製する方法において、前記化学式１で表わされるアルコールを溶媒として使用して０〜１５０℃で０．５〜２４時間反応させることが好ましいが、２０〜１２０℃で１〜１０時間反応させることがより好ましく、さらに好ましくは４０〜１００℃で１．５〜６時間反応を行うことである。

前記化学式１で表されるアルコールの沸騰点、水との親和力、化学的安定性及び反応性は、アルキル基の組成に依存する。

アルコールのアルキル基の炭素数およびアルキル置換基数が多くなると、アルコールの沸点と融点が高くなる。高い沸点および融点ヲ有するアルコールは、反応溶媒として不適切であるかまたは固体の状態で存在する。また、アルキル基の炭素数が少ないかまたはアルキル置換基数が少ないアルコールは、アルコールの立体障害（ｓｔｅｒｉｃｈｉｎｄｒａｎｃｅ）に起因してアルコール溶媒自体の反応性が増大し、溶媒として不適切である。

このような効果を考慮すると、前記Ｒ^１は、水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であることが好ましいが、Ｃ_１〜Ｃ_１６アルキル基がより好ましく、さらに好ましくはメチル基またはエチル基である。

前記Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であることが好ましいが、Ｃ_１〜Ｃ_１６アルキル基がより好ましく、さらに好ましくはメチル基またはエチル基である。

また、前記Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であることが好ましいが、Ｃ_１〜Ｃ_１６アルキル基がより好ましく、さらに好ましくはメチル基またはエチル基である。

上記のアルコールの例としては、アルコールは、メタノール、エチルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール等の１級アルコール；イソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、３−ペンタノール等の２級アルコール；

ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、１−メチルシクロヘプタノール等の３級アルコールからなる群から選択することができるが、３級アルコールであるｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノールまたは２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノールを使用することがより好ましい。

本発明のアルコール溶媒は、金属フルオライド及びテトラアルキルアンモニウムフルオライドとの水素結合の形成を通じて金属陽イオンとフッ素陰イオンと間のフルオライドのイオン結合を弱化させることにより、フッ素塩の親核性置換反応を増加させ、またフルオライドの塩基性を弱化させて副反応を抑制する。

本発明の方法は、図１に概略的に示された反応スキームに従って進行すると考えられるが、必ずしもこれに理論的に拘束されるものではない。さらに、アルコールがアルキルスルホナートと水素結合を形成するので、アルキルスルホナートの反応がアルキルハライドの反応より効果的であることを見出した。

有機フルオロ化合物調製時にフルオライドイオンを提供するフッ素塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムからなる群から選択されるアルカリ金属を含んでなるアルカリ金属フルオライド；マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムからなる群から選択されるアルカリ土類金属を含んでなるアルカリ土類金属フルオライド；及びアンモニウムフルオライドから選択して使用することができる。

前記アンモニウムフルオライドが、テトラブチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライド等の４級アンモニウムフルオライド；トリエチルアンモニウムフルオライド、トリブチルアンモニウムフルオライド等の３級アンモニウムフルオライド；ジブチルアンモニウムフルオライド、ジヘキシルアンモニウムフルオライド等の２級アンモニウムフルオライド；ブチルアンモニウムフルオライド、ヘキシルアンモニウムフルオライド等の１級アンモニウムフルオライドからなる群から選択されたものを使用することができる。最も好ましくは、セシウムフルオライドまたはテトラブチルアンモニウムフルオライドを使用する。

このようなセシウムを含んだアルカリ金属フルオライド及びテトラアルキルアンモニウムフルオライドは、多様な支持体に吸着された形態で使用することができ、その一例としては、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）、モレキュラーシーブ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｅｉｖｅ）、アルミナ、シリカゲル等の支持体に吸着されたセシウムフルオライドまたはテトラブチルアンモニウムフルオライドを使用する。フッ素１９を使用する反応の場合、フッ素塩はアルキルハライドまたはアルキルスルホナートに対して、１．０〜１０．０当量で添加し、３．０〜６．０当量で使用することがより好ましい。前記フッ素塩が前記範囲より少なく添加される場合には収率が落ちる一方、前記範囲を超過して添加される場合には高い収率は維持されるが、フッ素塩が浪費されるので好ましくない。

同様の理由により、フッ素１８の場合、前記フッ素塩はアルキルハライドまたはアルキルスルホナートに対して、極微量の［^１８Ｆ］フルオライドで使用することが好ましいが、より好ましくは前記アルキルハライドまたはアルキルスルホナート１ｍｇに対して１ｐｇ乃至１００ｎｇの［^１８Ｆ］フルオライドで使用することが好ましい。

一方、アルキルハライドまたはアルキルスルホナートとポジトロン放出放射性同位元素フッ素１８のフッ素塩を反応させると、フッ素１８で標識された有機フルオロ化合物を調製することができる。ここで、放射性同位元素であるフッ素塩のフッ素は詳細には、フッ素１８すなわち［^１８Ｆ］フルオロライドである。

アルキルハライドまたはアルキルスルホナートとフッ素塩を反応させて有機フルオロ化合物を調製する方法において、３級アルコールを反応溶媒として使用して副反応を抑制して選択的に主産物である有機フルオロ化合物を９０％より高いの収率で調製することができる。

一方、本発明のある態様によれば、従来有機フルオロ化合物の調製に使用される極性非プロトン性溶媒であるアセトニトリルまたはＤＭＦの場合は、フッ素塩の低い溶解度に起因して収率が低い。無極性溶媒である１，４−ジオキサンまたはベンゼンを使用して反応を行うと、有機フルオロ化合物が全く生成されない（表１を参照）。

結論として、本発明において使用されるアルコール溶媒は、アルカリ金属フルオライド及びテトラアルキルアンモニウムフルオライドとの水素結合の形成を通じて金属陽イオンとフッ素陰イオンとの間のイオン結合を弱化させて、フッ素塩の親核性置換反応を増加させることにより、従来方法におけるフッ素塩の強いイオン結合に起因する低い反応性の問題点を克服することができると同時に、フッ素塩の反応性及び反応速度を増加させて反応時間を短縮するのみならず、本発明の有機フルオロ化合物を高収率で得ることができる。

さらに、プロトン性溶媒であるアルコールは、フルオライドとの水素結合の形成を通じてフルオライドの塩基度を弱化させることにより、フルオロ化反応中の塩基度の影響に起因する副反応物の形成を抑制することができる。それによって、副反応物であるアルコール及びアルケンの生成を減らすことができる。

本発明によって前記化学式１のアルコールを反応溶媒として使用して有機フルオロ化合物を調製する方法は、従来の調製方法より穏和な反応条件下において、より高い収率において、より短い反応時間で有機フルオロ化合物を合成することができる。本発明者によって既に開示された別の調製方法も充分高い収率を出すことができる（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｗ．；Ｓｏｎｇ，Ｃ．Ｅ．；Ｃｈｉ，Ｄ．Ｙ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２年，第１２４巻，１０２７８−１０２７９頁）。しかし、前記の論文による方法は、高価なイオン液体を使用するので経済的な欠点があるが、本発明は非常に手頃なアルコールを使用することを特徴にしている。

前記の従来の方法は、非極性有機フルオロ化合物を合成するのには非常に有用である。例えば、^１８Ｆで標識された有機フルオロ化合物を高い収率で調製することができる（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｗ．；Ｃｈｏｅ，Ｙ．Ｓ．；Ｃｈｉ，Ｄ．Ｙ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００３年，第３０巻，３４５−３５０頁）。しかし、^１８Ｆ標識放射性医薬を実際に合成する場合、^１８Ｆ標識放射性医薬の大部分は極性であるので、イオン性液体からの分離が非常に難しいという問題がある。

従って、本発明は、^１８Ｆ標識放射性医薬の合成において、重要な用途を有する。本発明は、^１８Ｆ標識放射性医薬の調製のための多様な応用を含んでいて、本発明の例示的な実施形態は、既存の^１８Ｆ標識放射性医薬への適用を意図する。

以下、本発明を下記の実施例への参照によってさらに詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲が下記の実施例だけに限定されるものではなく、当業界の通常の知識を有した者は、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で本発明に対して多様な変形及び変更を加えることができ、それも本発明の範囲に属するようになることが理解される。

＜実施例１＞
有機フルオロ化合物の調製１
２−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とセシウムフルオライド（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール４．０ｍｌの溶媒に添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。金属塩を除去するため、前記反応混合物にエチルエーテル７ｍｌ添加した後、ろ過し、ろ過物を減圧蒸留器で濃縮させた。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２０）によって、２−（３−フルオロプロポキシ）ナフタレン（１８８ｍｇ、９２％）を得た。

＜実施例２〜７＞
有機フルオロ化合物の調製２〜７
アルコール溶媒の種類、反応温度及び反応時間を下記の表１のように変化させたことを除き、前記実施例１と同一方法で実施した。表１に示すように、有機フルオロ化合物を調製した、下記の化学式３は、前記有機フルオロ化合物の調製時に得られる生成物である、２−（３−フルオロプロポキシ）ナフタレン（Ａ）、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン（Ｂ）、２−（アリルオキシ）ナフタレン（Ｃ）及び２−（３−アルコキシプロポキシ）ナフタレン（Ｄ）を示す。

＜比較例１＞
有機フルオロ化合物の調製１
２−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびセシウムフルオライド（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、アルコール溶媒の代わりに、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）４ｍｌに添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。

前記実験の結果、反応がほとんど進行しなかったので、有機フルオロ化合物の調製時にアルコール溶媒の役割が必須であることを確認した。

＜比較例２＞
有機フルオロ化合物の調製２
２−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびセシウムフルオライド（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、アルコール溶媒の代わりに、ＤＭＦ４ｍｌに添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。

反応の後で、３３％の反応物が未だ残っていた。大量のアルコールおよびアルケンの副生成物が形成された。有機フルオロ化合物の調製時にアルコール溶媒の役割が必須であることを確認した。

＜比較例３〜４＞
有機フルオロ化合物の調製３〜４
２−（３−メタンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびセシウムフルオライド（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、アルコール溶媒の代わりに、１，４−ジオキサンまたはベンゼン４ｍｌに添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。

前記実験の結果、反応が全く進行されず、有機フルオロ化合物の調製時にアルコール溶媒の役割が必須であることを確認した。

＜比較例５〜６＞
有機フルオロ化合物の調製５〜６
フッ素塩とアルコール溶媒との間の水素結合による反応性増加を確認するために、アルコールとの水素結合を形成できない臭化カリウムをフッ素塩の代わりに使用して実施例１と同一の方法で反応を行った。

前記実験の結果、ブロム化反応がほとんど進行されず、有機フルオロ化合物の調製時にアルコール溶媒とフッ素塩との間の水素結合がフッ素塩の反応性増加に必須な役割をすることを確認した。

表１

スキーム３

表１のデータは、セシウムフルオライドをフッ素供給源として使用し、３級アルコールであるｔ−ブタノールとｔ−アミルアルコールを溶媒として使用した場合、有機フルオロ化合物である２−（３−フルオロプロポキシ）ナフタレン（Ａ）が９２％の収率で調製されることを示す（実施例１、実施例３、及び実施例４）。

また、フッ素供給源としてセシウムフルオライドの代わりにテトラブチルアンモニウムフルオライドを使用した場合も、主生成物を９０％以上の高い収率で得ることができ（実施例７）、ルビジウムフルオライドを使用した場合も、反応時間は長くなるがフルオロ化反応が進行された（実施例５）。

一方、従来、有機フルオロ化合物の調製時に使用される極性非プロトン性溶媒を使用した比較例１および比較例２の場合、ならびには非極性溶媒を使用した場合は、反応混合物は６時間処理された。反応が全く起きないか、または多量の副生成物が形成され、生成物の収率はわずか４８％の収率であった。この結果から、有機フルオロ化合物調製時にアルコール溶媒の役割が必須であることを確認した。また、１級アルコールであるｎ−ブタノールを溶媒として使用する場合、のエーテル副産物である２−（３−ｎ−ブトキシプロポキシ）ナフタレン（Ｄ）（３０％）が生成される。この結果は、１級または２級アルコールの代わりに、３級アルコールを溶媒として使用することによって、副反応物であるエーテル化合物の生成を抑制できることを示す。

そして、比較例５と比較例６は、フッ素塩とアルコール溶媒との間の水素結合による反応性増加を確認するために、水素結合を形成し得ない臭化カリウムをフッ素塩の代わりに使用する。ブロム化反応がほとんど進行しないことを確認し、これは有機フルオロ化合物の調製時にアルコール溶媒とフッ素塩との間の水素結合が、有機フルオロ化合物の調製においてフッ素塩の反応性を増加するために必須であることを確認した。

＜実施例８＞
有機フルオロ化合物の調製８
２−（３−トルエンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレン（３５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびセシウムフルオライド（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、反応容器中で４．０ｍｌのｔ−アミルアルコールに添加した。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。エチルエーテル７ｍｌを添加して金属塩を除去し、ろ過後、ろ過物を減圧蒸留器を使用して濃縮させた。前記濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘクサン＝１：２０）によって、２−（３−フルオロプロポキシ）ナフタレン（１９０ｍｇ、収率９３％）を得た。

＜実施例９〜１４＞
有機フルオロ化合物の調製９〜１４
２−（３−トルエンスルホニルオキシプロポキシ）ナフタレンの代りに表２に表示す数種のアルキルハライドまたはアルキルスルホナート１．０ｍｍｏｌを使用することを除き、前記実施例８と同一の方法で遂行した。

表２

前記表２の結果にみられるように、使用されたアルキルハライドまたはアルキルスルホナートに従って、２５〜１１０℃で１．５〜２４時間反応を行う。高い収率で有機フルオロ化合物が調製されたことを確認した。

＜実施例１５＞
有機フルオロ化合物の調製１５
［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）の調製
スキーム４に［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースの合成過程が示される。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを炭酸セシウム（３００μｌの水中、１６ｍｇ）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（３００μｌアセトニトリル中、２２ｍｇ）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させた。５００μｌ×３のアセトニトリル溶媒を使用して、［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。溶液に２０ｍｇのマンノーストリフレートを添加し、次いでｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール３００μｌとアセトニトリル３００μｌとを含む混合溶液を添加し、１００℃で１５分間反応させた。反応終了後、溶媒を９５℃で窒素気体を使用して除去し、５００μｌの２ＮＮａＯＨ溶液を添加した。常温で２分間加水分解反応を実施し、次いで反応物を３ｍｌの水を添加して希釈した。反応混合物を、中性アルミナカートリッジ、ｔＣ１８カートリッジ、そしてＩＣ−Ｈ^＋カートリッジを逐次通過させて、純粋な［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースを得た。前記条件で実験時、減弱補正（attenuation corrected）された放射化学的収率は９５．１±２．７％であり、放射化学的純度は９８．２±１．３％であった。

スキーム４

＜実施例１６＞
有機フルオロ化合物の調製１６
［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）の自動化調製
実施例１５の条件を適用して［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースの自動化調製を実施した。自動化調製に使用した装置は、ＧＥＴｒａｃｅｒＬａｂＭＸで、作動プログラムを［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースの調製に適合するように修正した。調製には、使い捨てカセットを使用し、使い捨てカセットの概念図を図２に示す。

ＧＥＴｒａｃｅｒＬａｂＭＸ用使い捨てカセットを自動化装置に装着後、１０ｍｌのＶ１バイアルにアセトニトリル７ｍｌ、１０ｍｌのＶ２バイアルに２０ｍｇのマンノーストリフレート（１．２ｍｌのｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコールおよび０．８ｍｌのアセトニトリル）、１０ｍｌのＶ３バイアルにエチルアルコール５ｍｌ、Ｖ４バイアルには５ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液およびバッファー溶液、ならびに、２ｍＬ注射器には２ＮＮａＯＨ溶液２ｍｌを各々入れた。

サイクロトロン中で１０００ｍＣｉの［^１８Ｆ］フルオライドを酸素１８標識水から調製し、次いで、［^１８Ｆ］フルオライドをヘリウム気体圧力によってＧＥＴｒａｃｅｒＬａｂＭＸ自動化装置に移した。移された［^１８Ｆ］フルオライドは、自動化装置内のイオン交換樹脂カートリッジに吸着して、酸素１８は酸素１８水貯蔵装置に回収される。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドは、炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）混合溶液またはテトラブチルアンモニウム塩溶液によって反応容器に溶出した後、Ｖ１のアセトニトリル１ｍｌを使用して完全に乾燥した。乾燥した［^１８Ｆ］フルオライドを含有する反応容器にＶ２のマンノーストリフレート溶液を添加した後、１００℃で１５分間反応後、反応溶媒を全て除去した。Ｖ１のアセトニトリル１ｍｌを反応容器に添加した後、図２の注射器１へ混合物を移した。水２５ｍｌを加えて反応中間体を希釈した後、ｔＣ１８カートリッジに反応中間体を吸着させた。吸着した反応中間体に２ｍＬ注射器の２ＮＮａＯＨ溶液を加えて加水分解後、中性アルミナカートリッジおよびｔＣ１８カートリッジを通過させて精製した後、純粋な［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースを得た。前記条件で自動化調製をした場合、減弱補正された放射化学的収率は７５．１±７．４％であり、放射化学的純度は９８．２±１．２％であった。

＜実施例１７＞
有機フルオロ化合物の調製１７
［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（ＦＭＩＳＯ）の調製１
スキーム５に［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾールの調製過程を示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを、炭酸セシウム（２ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム塩溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。反応溶液に１０ｍｇの１−（１，２−エポキシプロピル）−２−ニトロイミダゾールを添加後、ｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌの混合液を添加後、１００℃で１５分間反応させた。反応終了後、９５℃で窒素気体を使用して溶媒を除去して、反応容器に２００μｌのアセトニトリルと１０００μｌの水を添加後、高圧液体クロマトグラフィーを使用して精製し、純粋な［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾールを得た。高圧液体クロマトグラフィーの条件は、以下の通りである；
ＡｌｌｔｅｃｈＥｃｏｎｏｓｉｌＣ１８カラムを使用し、水：エチルアルコール＝９５：５の混合液を、５ｍＬ／分の流速で使用し、２５４ｎｍのＵＶ検出器と放射能検出器を一緒に装着した装置を使用した。前記条件で実験時、７５．４±３．１％の吸収補正された放射化学的収率を得、放射化学的純度は９８．１±０．７％であった。

スキーム５

＜実施例１８＞
有機フルオロ化合物の調製１８
［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（ＦＭＩＳＯ）の調製２
スキーム６に他の方法の［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾールの調製過程を示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを、炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。この溶液に１０ｍｇの１−（２−ニトロ−１−イミダゾイル）−２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３−Ｏ−トルエンスルホニルオキシプロパンジオールを添加する。ｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌとの混合溶液を添加後、１００℃で１０分間反応させた。反応終了後、９５℃で窒素気体を使用して溶媒を完全に除去して、反応容器に２００μｌのアセトニトリルと５００μｌの１ＮＨＣｌを添加して、１００℃で５分間加水分解を実施した。加水分解後、高圧液体クロマトグラフィーを使用して精製し、純粋な［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾールを得た。高圧液状クロマトグラフィーの条件は、ＡｌｌｔｅｃｈＥｃｏｎｏｓｉｌＣ１８カラムを使用し、水：エチルアルコール＝９５：５の混合液を５ｍｌ／分の流速で使用し、２５４ｎｍのＵＶ検出器と放射能検出器を一緒に装着した装置を使用した。前記条件で実験時、減弱補正された放射化学的収率は８２．１±１．１％であり、放射化学的純度は９８．１±１．５％であった。

スキーム６

＜実施例１９＞
有機フルオロ化合物の調製１９
［^１８Ｆ］フルオロエストラジオール（ＦＥＳ）の調製
スキーム７に［^１８Ｆ］フルオロエストラジオールの調製過程を示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを、炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。この溶液に３ｍｇの３−Ｏ−メトキシメチル−１６β，１７β−エピエストリオール−Ｏ−サイクロスルホンを添加し、ｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール４００μｌとアセトニトリル１００μｌとの混合液を添加後、１００℃で１５分間反応させた。

反応終了後、９５℃で窒素気体を使用して溶媒を完全に除去し、次いで２００μｌのアセトニトリルおよび５０μｌの１ＮＨＣｌを添加し、１００℃で３分間、窒素気体下で、溶媒を除去しながら加水分解を実施した。前記の手順を３回実施した。高圧液体クロマトグラフィーにより、純粋な［^１８Ｆ］フルオロエストラジオールを得た。高圧液体クロマトグラフィーの条件は、以下のとおりである；
ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８１２０−５ＡＣ１８カラムを使用し、水：エチルアルコール＝４０：６０の混合液を４ｍｌ／分の流速で使用し、２８０ｎｍのＵＶ検出器と放射能検出器を一緒に装着した装置を使用した。前記条件で実験時、減弱補正された放射化学的収率は７２．１±１．１％であり、放射化学的純度は９８．４±１．２％であった。

スキーム７

＜実施例２０＞
有機フルオロ化合物の調製２０
［^１８Ｆ］フルオロエストラジオール（ＦＥＳ）の自動化調製
実施例１９の条件を適用して［^１８Ｆ］フルオロエストラジオールの自動化調製を実施した。自動化調製に使用した装置は、ＧＥＴｒａｃｅｒＬａｂＭＸで、作動プログラムを［^１８Ｆ］フルオロエストラジオールの調製に適合するように修正した。調製には、１回用カセットを使用して、１回用カセットの概念図を図２に示す。

ＧＥＴｒａｃｅｒＬａｂＭＸ用使い捨てカセットを自動化装置に装着後、１０ｍｌのＶ１バイアルにアセトニトリル７ｍｌ、１０ｍｌのＶ２バイアルに３ｍｇの３−Ｏ−メトキシメチル−１６β，１７β−エピエストリオール−Ｏ−サイクロスルホン（１．５ｍｌのｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール＋０．５ｍｌアセトニトリル）、１０ｍｌのＶ３バイアルにエチルアルコール３ｍｌおよび２ＮＮａＯＨ５００μｌと水１ｍｌとの混合溶液、Ｖ４には０．６３ｍｌの２ＮＨＣｌと６ｍｌのアセトニトリルを各々入れて、使い捨てカセットに装着した。

サイクロトロン中で１．０Ｃｉの［^１８Ｆ］フルオライドを酸素１８標識水から調製した後、生成された［^１８Ｆ］フルオライドをヘリウム気体圧力によってＧＥＴｒａｖｅｒＬａｂＭＸ自動化装置に移した。移された［^１８Ｆ］フルオライドをイオン交換カートリッジに吸着して、酸素１８は酸素１８水貯蔵装置に回収する。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを、炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液によって反応容器に溶出した後、Ｖ１のアセトニトリル１ｍｌを使用して完全に乾燥した。乾燥した［^１８Ｆ］フルオライドを含有する反応容器にＶ２の３−Ｏ−メトキシメチル−１６β，１７β−エピエストリオール−Ｏ−サイクロスルホン溶液を添加した後、９５℃で５分間反応させ、次いで反応溶媒を除去した。この反応容器にＶ４の塩酸とアセトニトリルとの混合液を一度に２ｍｌずつ添加して、９０℃で加水分解を行った。この手順を３回反復した。加水分解完了後、反応溶媒を除去した。Ｖ３の混合溶液を反応容器に添加して、反応混合物を溶解した。高圧液体クロマトグラフィーによって、純粋な［^１８Ｆ］フルオロエストラジオールを得た。高圧液体クロマトグラフィーの条件は、ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８１２０−５ＡＣ１８カラムを使用し、水：エチルアルコール＝４０：６０の混合液を４ｍｌ／分の流速を使用し、２８０ｎｍのＵＶ検出器と放射能検出器を一緒に装着した装置を使用した。前記条件で実験時、減弱補正された放射化学的収率は４２．１±５．１％であり、放射化学的純度は９８．０±１．１％であった。

＜実施例２１＞
有機フルオロ化合物の調製２１
［^１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパン（ＦＰ−ＣＩＴ）の調製１
スキーム８に［^１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの調製過程を示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。この溶液に１０ｍｇの１，３−ジトシルプロパンを添加し、ｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌとを含有する混合液を添加後、９５℃で１５分間反応させた。反応終了後、９５℃で窒素気体を使用して溶媒を完全に除去し、次いで３００μｌのアセトニトリルと５００μｌのｔ−ブチルアルコールとの混合溶液中に溶解した５ｍｇのノル（ｎｏｒ）−β−ＣＩＴを添加し、１３５℃で４０分間反応させた。反応後、高圧液体クロマトグラフィーによって、純粋な［^１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを得た。高圧液体クロマトグラフィーの条件は、μ−ＢｏｎｄａＰａｃｋＣ１８カラムを使用し、リン酸：アセトニトリル＝４０：６０の混合液を５ｍｌ／分の流速で使用し、２２０ｎｍのＵＶ検出器と放射能検出器を一緒に装着した装置を使用した。前記条件で実験時、減弱補正された放射化学的収率は２５．３±２．１％であり、放射化学的純度は９７．２±１．３％であった。

スキーム８

＜実施例２２＞
有機フルオロ化合物の調製２２
［^１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパン（ＦＰ−ＣＩＴ）の調製２
スキーム９に［^１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンの調製過程を示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。反応溶液に５ｍｇの（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパンまたは（３−トルエンスルホニルオキシプロピル）−２β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパンの溶液を添加後、ｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌとの混合液を添加し、９５℃で１０分間反応させた。反応終了後、９５℃で窒素気体を使用して溶媒を完全に除去して、反応容器に３００μｌのアセトニトリルと５００μｌの水とを添加後、ＨＰＬＣによって純粋な〔^１８Ｆ〕フルオロプロピルカルボメトキシトロパンを得た。ＨＰＬＣの条件は、μ−ＢｏｎｄａＰａｃｋＣ１８カラムを使用し、リン酸：アセトニトリル＝４０：６０の混合液を５ｍｌ／分の流速で使用し、２２０ｎｍのＵＶ検出器と放射能検出器を一緒に装着した装置を使用した。前記条件で実験時、減弱補正された放射化学的収率は２５．３±２．１％であり、放射化学的純度は９７．２±１．３％であった。

スキーム９

＜実施例２３＞
有機フルオロ化合物の調製２３
［^１８Ｆ］フルオロＤＤＮＰ（ＦＤＤＮＰ）の調製
［^１８Ｆ］フルオロＤＤＮＰの調製過程をスキーム１０に示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。反応溶液に４ｍｇのスキーム９のトシル前駆体を添加後、ｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌとの混合液を添加後、９５℃で１０分間反応させた。反応終了後、９５℃で窒素気体を使用して溶媒を完全に除去し、アセトニトリルに反応混合物を溶かし、ラジオＴＬＣを使用して放射化学的収率を測定した。前記条件で実験時、４２．３±４．１％の減弱補正された放射化学的収率を得た。

スキーム１０

＜実施例２４＞
有機フルオロ化合物の調製２４
［^１８Ｆ］フルオロチミジン（ＦＬＴ）の調製
別の［^１８Ｆ］フルオロチミジンの調製過程をスキーム１１に示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。反応溶液に、１０〜４０ｍｇの３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル）−２−デオキシ−３’−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−β−Ｄ−スレオ−ペントプラノシル）チミン［（３−Ｎ−ｔ−Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−（５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）−２−ｄｅｏｘｙ−３’−Ｏ−（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）−β−Ｄ−ｔｈｒｅｏｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈｙｍｉｎｅ）］または３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（５’−Ｏ−トリフェニルメチル）−２−デオキシ−３’−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−β−Ｄ−スレオ−ペントプラノシル）チミン［（３−Ｎ−ｔ−Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−（５’−Ｏ−ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）−２−ｄｅｏｘｙ−３’−Ｏ−（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）−β−Ｄ−ｔｈｒｅｏｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈｙｍｉｎｅ）］を添加し、次いでｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌの混合液を添加後、１００〜１５０℃で１０分間反応させた。反応終了後、９５℃で窒素気体を使用して溶媒を完全に除去し、次いで２００μｌのアセトニトリルと５００μｌの１ＮＨＣｌを添加後、１００℃で５分間加水分解を実施した。加水分解後、高圧液体クロマトグラフィーにより、純粋な［^１８Ｆ］フルオロチミジンを得た。高圧液体クロマトグラフィーの条件は、ＡｌｌｔｅｃｈＥｃｏｎｏｓｉｌＣ１８カラムを使用し、水：エチルアルコール＝９０：１０の混合液を５ｍｌ／分の流速で使用し、２６７ｎｍのＵＶ検出器と放射能検出器を一緒に装着した装置を使用した。前記条件で実験時、減弱補正された放射化学的収率は８５．６±３．１％であり、放射化学的純度は９８．５±１．２％であった。

スキーム１１

＜実施例２５＞
有機フルオロ化合物の調製２５
［^１８Ｆ］フルオロコリン（ＦＣｈｏｌｉｎｅ）の調製
別の［^１８Ｆ］フルオロコリンの調製過程をスキーム１２に示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。反応溶液に１０ｍｇの１，１−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシメタンを添加し、次いでｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌの混合液を添加後、１００〜１５０℃で１０分間反応させた。反応終了後、アルキル化のためにＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールを添加する。高圧液体クロマトグラフィーにより、純粋な［^１８Ｆ］フルオロコリンを得た。前記条件で実験時、減弱補正された放射化学的収率は７５．７±３．１％であり、放射化学的純度は９７．５±１．２％であった。

スキーム１２

＜実施例２６＞
有機フルオロ化合物の調製２６
［^１８Ｆ］フルオロエチルコリン（ＦＥＣｈｏｌｉｎｅ）の調製
別の［^１８Ｆ］フルオロコリンの調製過程をスキーム１３に示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。反応溶液に１０ｍｇの１，２−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシエタンを添加し、次いでｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌとの混合液を添加後、１００〜１５０℃で１０分間反応させた。反応終了後、アルキル化のためにＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールを添加して、高圧液体クロマトグラフィーにより、純粋な［^１８Ｆ］フルオロエチルコリンを得た。前記条件で実験時、減弱補正された放射化学的収率は６７．７±８．１％であり、放射化学的純度は９８．２±２．３％であった。

スキーム１３

＜実施例２７＞
有機フルオロ化合物の調製２７
［^１８Ｆ］フルオロプロピルコリン（ＦＰＣｈｏｌｉｎｅ）の調製
別の［^１８Ｆ］フルオロコリンの調製過程をスキーム１４に示す。［^１８Ｆ］フルオライド１０ｍＣｉをイオン交換樹脂に吸着させた。吸着した［^１８Ｆ］フルオライドを炭酸セシウム（１６ｍｇ／３００μｌ水）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（２２ｍｇ／３００μｌアセトニトリル）との混合溶液またはテトラブチルアンモニウム溶液で反応容器に溶出させて、５００μｌ×３のアセトニトリルを使用して［^１８Ｆ］フルオライドを乾燥させた。反応溶液に１０ｍｇの１，３−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパノールを添加し、次いでｔ−ブチルアルコールまたはｔ−アミルアルコール５００μｌとアセトニトリル１００μｌの混合液を添加後、１００〜１５０℃で１０分間反応させた。反応終了後、アルキル化のためにＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールを添加して、高圧液体クロマトグラフィーにより、純粋な［^１８Ｆ］フルオロエチルコリンを得た。前記条件で実験を行う場合、の減弱補正された放射化学的収率は７２．４±６．１％であり、放射化学的純度は９８．１±１．３％であった。

スキーム１４

本発明の一実施例によるアルコール溶媒がフッ素金属塩と水素結合を通じて金属陽イオンとフッ素陰イオンとの間のイオン結合を弱化させることを示した概念図である。本発明の一実施例による使い捨てカセットの概念図である。

Claims

フッ素塩とアルキルハライドまたはアルキルスルホナートとを反応させて有機フルオロ化合物を調製する方法であって、下記の化学式１で表わされるアルコールを溶媒として使用することを特徴とする、有機フルオロ化合物の調製方法。
化学式１

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基である。）
前記フッ素塩が、フッ素１８またはフッ素１９を含む化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
Ｒ^１が水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であり；Ｒ^２が水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であり；Ｒ^３が水素またはＣ_１〜Ｃ_１８アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
Ｒ^１がメチル基またはエチル基であり；Ｒ^２がメチル基またはエチル基であり；Ｒ^３がメチル基またはエチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
前記化学式１のアルコールが、１級アルコールであるメタノール、エチルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アミルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプタノール、およびｎ−オクタノール、ならびに２級アルコールであるイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、および３−ペンタノール、ならびに３級アルコールであるｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、１−メチルシクロヘプタノールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
前記化学式１のアルコールが、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール及び２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
前記フッ素塩が、セシウムフルオライドまたはテトラアルキルアンモニウムフルオライドであり、アルコールが、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール及び２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
前記フッ素塩が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムからなる群より選択されるアルカリ金属を含んでなるアルカリ金属フルオライド；マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムからなる群より選択されるアルカリ土類金属を含んでなるアルカリ土類金属フルオライド；ならびにアンモニウムフルオライドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
前記アンモニウムフルオライドが、テトラブチルアンモニウムフルオライド及びベンジルトリメチルアンモニウムフルオライドを含む４級アンモニウムフルオライド；トリエチルアンモニウムフルオライド及びトリブチルアンモニウムフルオライドを含む３級アンモニウムフルオライド；ジブチルアンモニウムフルオライド、ジヘキシルアンモニウムフルオライドを含む２級アンモニウムフルオライド；ブチルアンモニウムフルオライド、ヘキシルアンモニウムフルオライドを含む１級アンモニウムフルオライドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項８に記載の調製方法。
前記フッ素塩が、セシウムフルオライドまたはテトラアルキルアンモニウムフルオライドであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
前記セシウムフルオライドまたはテトラアルキルアンモニウムフルオライドが、セライト、モレキュラーシーブ、アルミナ及びシリカゲルからなる群より選択される支持体に吸着されることを特徴とする、請求項１０に記載の調製方法。
フッ素１９の場合、前記フッ素塩の量が、アルキルハライドまたはアルキルスルホナートに対して１．０〜１０当量であり、フッ素１８の場合、前記フッ素塩の量が、アルキルハライドまたはアルキルスルホナートに対して微量の［^１８Ｆ］フッ素であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
フッ素１８の場合、アルキルハライドまたはアルキルスルホナート１ｍｇに対して１ｐｇ乃至１００ｎｇの［^１８Ｆ］フルオライドが、前記フッ素塩として使用されることを特徴とする、請求項１２に記載の調製方法。
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式２で表わされる［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式２
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式３で表わされる［^１８Ｆ］フルオロミソニダゾールであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式３
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式４で表わされる［^１８Ｆ］フルオロエストラジオールであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式４
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式５で表わされる［^１８Ｆ］フルオロプロピルカルボメトキシトロパンであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式５
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式６で表わされる［^１８Ｆ］フルオロＤＤＮＰであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式６
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式７で表わされる［^１８Ｆ］フルオロチミジンであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式７
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式８で表わされる［^１８Ｆ］フルオロコリンであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式８
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式９で表わされる［^１８Ｆ］フルオロエチルコリンであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式９
前記有機フルオロ化合物が、下記の化学式１０で表わされる［^１８Ｆ］フルオロプロピルコリンであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の調製方法。
化学式１０