KR100891700B1 - 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법 - Google Patents

방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법 Download PDF

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김상욱
허민구
양승대
유국현
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한국원자력연구원
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Abstract

본 발명은 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 반응 용매 하에서 이탈기를 갖는 알킬 화합물 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)를 상온에서 혼합하는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1의 혼합 용액을 교반시키면서 방사선을 조사하여 플루오로알킬 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법은 상온에서 짧은 반응시간에 의해 간단하게 플루오로알킬 화합물을 제조할 수 있으며, 인체에 해로운 플루오린 가스를 사용할 필요가 없어 안전하고, 종래 SN2 반응에 의한 방법보다 높은 수율을 얻을 수 있으므로, 플루오로알킬 화합물 제조시 유용하게 사용될 수 있으며, 방사성동위원소인 F-18 플루오린을 알킬 화합물에 용이하게 도입할 수 있다.
방사선, 감마선, 플루오린 도입, 라디칼

Description

방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법{Preparation method of fluoroalkyl compounds using the radiation}
본 발명은 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
유기 분자에 대한 플루오린의 도입은 유기 분자의 활성을 증진시켰다. 이는 지난 20년 동안, 플루오린이 약학, 농업 재료 화학에서 큰 영향을 미치는 많은 예들을 통하여 알 수 있다[H. J. Bohm, D. Banner, S. Bendels, M. Kansy, B. Kuhn, K. Muller, O. S. Ulrike, M. Stahl, Fluorine in medicinal chemistry. ChemBioChem. 2004, 5, 637~643.; M. Shimizu, T. Hiyama, Modern Synthetic methods for fluorine-substituted target molecules. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 214~231].
플루오린 화합물은 제약업계나 일반적인 화학 반응에 있어서 다양하게 응용되는 화합물이며 플루오린 원소를 특정화합물에 도입하는 것은 대단히 중요한 과정 중의 한가지이다. 플루오린은 전기음성도(electro negativity)가 원소들 중 가장 강하며 화합물에 도입이 어려운 단점이 있는 반면, 일단 플루오린화합물을 형성하면 잘 떨어지지 않는 장점이 있다.
하기 반응식에 나타내는 바와 같이, 종래 알킬 화합물에 플루오린을 도입하는 방법은 하이드록실기 등이 존재하는 경우 아세틸기 등으로 하이드록실기를 보호한 후, 플루오린을 도입하고, 강산으로 탈보호 시키는 과정으로 수행하였다. 이는 이탈기를 떼어내고 플루오린를 도입하는 화학반응이 친핵성 치환 반응(SN2 메카니즘)에 의해 일어나기 때문이다. 친핵성 치환반응의 경우는 극성이 강한 용매 또는 수분이나 알코올성 수소 등이 존재하지 않는 용매를 사용할 경우에 진행되며 그 반대의 경우에는 반응이 느리게 진행되거나 아예 진행되지 않는다. 그 이유는 이탈기를 떼어내고 결합을 형성해야 하는 F- 이온이 용매의 알콜성 수소원소나 화합물 자체의 알콜성 수소원소에 의해 수소결합을 형성하거나 또는 물에 의해 용매화(solvation) 되기 때문이다. 또한, 반응 온도도 높은 온도를 유지해야 하는 문제가 있다.
Figure 112008028627546-pat00001
(이때, n은 1-20의 정수이다.)
이에, 본 발명자들은 상온에서도 플루오린이 용이하게 도입되고, 생성물의 수득률을 높이기 위한 방법을 연구하던 중, 방사선을 이용함으로써 상온에서도 플루오린이 고수율로 도입될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상온에서 고수율의 플루오로알킬 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
반응 용매 하에서 이탈기를 갖는 알킬 화합물 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)를 상온에서 혼합하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1의 혼합 용액을 교반시키면서 방사선을 조사하여 플루오로알킬 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법은 상온에서 짧은 반응시간에 의해 간단하게 플루오로알킬 화합물을 제조할 수 있으며, 인체에 해로운 플루오린 가스를 사용할 필요가 없어 안전하고, 종래 SN2 반응에 의한 방법보다 높은 수율을 얻을 수 있으므로, 플루오로알킬 화합물 제조시 유용하게 사용될 수 있으며, 방사성동위원소인 F-18 플루오린을 알킬 화합물에 용이하게 도입할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명은
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 반응 용매 하에서 이탈기를 갖는 알킬 화합물 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)를 상온에서 혼합하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1의 혼합 용액을 교반시키면서 방사선을 조사하여 플루오로알킬 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008028627546-pat00002
(상기 반응식에서,
R1은 수소, 메틸기, 히드록실기 또는 L이고,
L은 이탈기이며,
n은 1-20의 정수이다.)
먼저, 단계 1은 반응 용매 하에서 이탈기를 갖는 알킬 화합물 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)를 상온에서 혼합하는 단계이다.
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응 용매는 아세토나이트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 헥사메틸포스포아마이드 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 알킬 화합물은 말단에 이탈기를 갖는 것이 바람직하며, 상기 이탈기는 플루오린과 치환을 용이하게 하는 역할을 한다. 이때, 상기 이탈기로는 토실기, 메실기, 노실기 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF) 내의 플루오린(F)은 통상적으로 사용하는 일반 플루오린(19F) 또는 방사성 플루오린(18F)을 사용할 수 있다. 이때, 상기 TBAF의 첨가량은 알킬 화합물과 동일한 당량으로 첨가되는 것이 바람직하다. 만일 상기 TBAF의 첨가량이 2 당량 이상이 되면 첨가되는 TBAF의 양이 많아 플루오린이 양쪽에 치환된 화합물이 생성되고, 이 생성물은 끓는점이 낮아 분리시 증발되므로 수득률이 저하되는 문제가 있다.
다음으로, 상기 단계 1의 혼합 용액을 교반시키면서 방사선을 조사하여 플루오로알킬 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 방사선으로 는 감마선을 사용할 수 있으며, 이때, 상기 방사선의 조사량은 0.1~30 kGy인 것이 바람직하다. 만일 상기 방사선 조사량이 0.1 kGy 미만이면, 반응이 진행되지 않는 문제가 있고, 30 kGy를 초과하면, 불필요한 방사선을 사용하게 되어 비용이 상승하는 문제가 있고, 화합물의 분해가 일어날 수도 있다.
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조에 있어서, 반응 메카니즘을 확인하기 위하여 알킬 화합물에 TBAF를 첨가한 후 강력한 라디칼 소거능력을 가진 BHT를 첨가하거나, 첨가하지 않고 방사선을 조사하고, 생성물의 수율을 측정한 결과, BHT를 첨가하지 않았을 때에는 생성물이 높은 수율로 생성되었으나, BHT를 첨가한 경우에는 생성물이 거의 생성되지 않는 것으로 나타났다(표 4 참조). 따라서, 본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조방법의 반응 메카니즘은 라디칼에 의한 반응임을 알 수 있다. 구체적으로 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 방사선에 의해 알킬 화합물의 말단 결합이 분해되어 라디칼이 형성되고, 상기 라디칼은 불안정하여 반응활성이 매우 높으므로 플루오린 음이온의 전자와 결합하여 플루오로알킬 화합물을 형성하는 과정으로 반응이 진행될 것이라 사료된다.
본 발명에 따른 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법은 상온에서 짧은 반응시간에 의해 간단하게 플루오로알킬 화합물을 제조할 수 있으며, 인체에 해로운 플루오린 가스를 사용할 필요가 없어 안전하고, 종래 SN2 반응에 의한 방법보다 높은 수율을 얻을 수 있으므로, 플루오로알킬 화합물 제조시 유용하게 사 용될 수 있으며, 방사성동위원소인 F-18 플루오린 또한 알킬 화합물에 용이하게 도입할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 1- 플루오로 -4- 토실옥시부탄의 제조
전구물질로서 1,4-디토실옥시부탄(0.4 g)과 건조된 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF) 1 당량을 아세토니트릴(MeCN)(10 ml)에 넣고 감마선 조사장치(IR-222, MDS nordion)를 이용하여 감마선을 0.1 kGy 조사하면서 교반시켰다. 이후, 감압 하에 용매를 제거하고, 세척, 건조, 농축한 후, 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)를 통해 목적 화합물인 1-플루오로-4-토실옥시부탄을 수득하였다(수율: 41%)
NMR 스펙트럼은 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 합성된 화합물은 1-플루오로-4-토실옥시부탄임을 확인하였다.
< 실시예 2> 1-[ 18 F] 플루오로 -4- 토실옥시부탄의 제조
전구물질로서 1,4-디토실옥시부탄(0.4 g)과 건조된 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBA[18F]F) 3.7 GBq (100 mCi)을 아세토니트릴(MeCN)(10 ml)에 넣고 , 감마선 조사장치(IR-222, MDS nordion)를 이용하여 감마선을 0.1 kGy 조사하면서 교반시켰다. 이후, 방사선 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:3)를 통해 목적 화합물인 1-[18F]플루오로-4-토실옥시부탄을 수득하였다 (수율: ~40%)
< 실험예 1> 방사선 조사에 따른 플루오로알킬 화합물 의 제조
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조에 있어서, 방사선의 영향을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실험군으로는 전구물질로서 1,4-디토실옥시부탄(0.4 g)과 건조된 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF) 1 당량을 아세토니트릴(MeCN)(10 ml)에 넣고 감마선 0.1 kGy를 12분 동안 조사하면서 교반시켰다. 대조군으로는 감마선 조사 없이 실험군과 동일한 방법으로 수행하되, 교반 시간을 1~24시간으로 변화시켰다. 이후, 생성된 1-플루오로-4-토실옥시부탄의 수율을 측정하여 표 1 및 도 2에 나타내었다.
구분 반응시간 수율(%)
실시예 1 12분 41
대조군 6 12분 2
7 36분 5
8 1시간 7
9 2시간 10
10 24시간 30
표 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 방사선을 조사하였을 때에는 플루오로알킬 화합물은 41%가 생성되었으나, 방사선을 조사하지 않았을 때에는 24시간 교반할 때에도 30%의 적은 수율을 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 방사선을 이용한 방법은 상온에서 짧은 반응시간 동안 플루오로알킬 화합물을 효과적으로 제조할 수 있다.
< 실험예 2> 방사선 선량에 따른 플루오로알킬 화합물 의 제조
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조에 있어서, 방사선의 선량에 따른 영향을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
조사하는 감마선의 선량을 0.1, 0.3, 0.5, 1.0 kGy로 변화시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 1-플루오로-4-토실옥시부탄을 제조하고, 그 수율을 표 2 및 도 2에 나타내었다.
구분 감마선 선량(kGy) 수율(%)
1 0.1 41
2 0.3 37
3 0.5 39
4 1.0 36
표 2 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 플루오로알킬 화합물의 제조시 조사되는 방사선 선량은 생성물의 수율에 무관함을 알 수 있다.
<실험예 3> TBAF 첨가량에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조에 있어서, TBAF 첨가량에 따른 영향을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
반응시 TBAF 첨가량을 전구물질에 대하여 1, 2, 4 당량으로 변화시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 1-플루오로-4-토실옥시부탄을 제조하고, 그 수율을 표 3에 나타내었다.
TBAF의 양(당량) 수율(%)
1 41
2 10
4 8
표 3에 나타낸 바와 같이, 전구물질에 대하여 TBAF의 당량이 2, 4인 경우에 생성 수율이 낮아짐을 확인하였다. 이는 양쪽에 플루오린이 도입되어 끓는점이 낮은 1,4-디플루오로부탄이 생성되어 분리 과정에서 대기중으로 증발되었기 때문일 것으로 판단된다.
< 실험예 4> 하이드록실기 존재 하에 플루오린화 반응 실험
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조에 있어서, 하이드록실기 존재하에서도 플루오린화 반응이 일어나는지 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실험군으로는 전구물질로서 12-토실옥시-1-도데카놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하고, 대조군으로는 방사선 조사 없이 환류시켜 12-플루오로-1-도데카놀을 제조하고, 그 수율을 측정하여 표 4에 나타내었다.
구분 감마선 조사량(kGy) 수율(%)
실험군 0.1 40
대조군 - < 5
표 4에 나타낸 바와 같이, 하이드록실기가 포함된 화합물일 경우에도 방사선을 이용하여 플루오린화 반응을 효과적으로 수행할 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 5> 반응 메카니즘 확인
본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조에 있어서, 반응 메카니즘을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
전구물질로서 1,4-디토실옥시부탄에 건조된 또는 건조되지 않은 TBAF를 1 당량 첨가한 후 상온에서 감마선 0.1 kGy를 조사한 다음 교반시키거나(실험군), 강력한 라디칼 소거능력을 가진 BHT를 첨가하고 감마선을 조사하거나(비교군), 감마선 조사 없이 환류시켜 교반시킴으로써(대조군) 1-플루오로-4-토실옥시부탄을 제조하고, 그 수율을 표 5 및 도 3에 나타내었다.
구분 TBAF의 상태 감마선 조사량(kGy) 수율(%)
실험군 건조안함 0.1 44
비교군 건조안함 0.1/BHT 첨가 -
대조군 건조 - < 5
BHT는 강력한 라디칼 소거능력을 가진 화합물로서 반응 중에 라디칼이 생성되는 반응이라면 라디칼을 흡수해 반응의 진행을 억제할 것으로 예상되어 비교군으로서 첨가하였다.
그 결과, 표 4 및 도 3에 나타낸 바와 같이, BHT를 첨가하지 않고 감마선을 조사하였을 때에는 반응이 진행되어 44%의 수율의 플루오로알킬 화합물이 생성되었으나, 라디칼 소거능력을 가진 BHT를 첨가하였을 때에는 생성물이 생성되지 않았다.
또한, 일반적인 SN2 반응 메카니즘이라면 TBAF의 물을 제거하지 않은 상태에서의 반응 생성물이 거의 생성되지 않아야 하나 감마선 조사에 의해 높은 수율의 생성물이 발생되었다.
이로부터 본 발명에 따른 플루오로알킬 화합물의 제조방법의 반응 메카니즘은 라디칼에 의한 반응임을 확인할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 1-플루오로-4-토실옥시부탄의 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 방사선 조사 유무에 따른 반응의 TLC 결과이다(1~4: 방사선 조사, 5: 표준물질(1-플루오로-4-토실옥시부탄), 6~10: 방사선 미조사).
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 방사선 조사시 BHT 첨가 유무에 따른 반응의 TLC 결과이다(A: BHT 첨가한 경우, B: BHT를 첨가하지 않은 경우).

Claims (9)

  1. 하기 반응식 1:
    [반응식 1]
    Figure 112008078041114-pat00007
    (상기 반응식에서, R1은 수소, 메틸기, 히드록 실기 또는 L이고, L은 이탈기이며, n은 1-20의 정수임)
    에 나타낸 바와 같이, 이탈기를 갖는 알킬화합물 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)를 반응 용매 하에서 상온에서 혼합하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1의 혼합용액을 교반시키면서 0.1~30 kGy 의 감마선을 조사하여 플루오로알킬 화합물을 제조하는 단계(단계 2)
    를 포함하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응 용매는 아세토나이트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드 또는 헥사메틸포스포아마이드인 것을 특징으로 하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 이탈기는 토실기, 메실기 또는 노실기인 것을 특징으로 하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)의 첨가량은 알킬 화합물과 동일한 당량으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응은 라디칼 메카니즘에 의해 수행되는 반응인 것을 특징으로 하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 반응은 가열원 없이 1시간 이내에 완결되는 것을 특징으로 하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF) 내의 플루오린(F)은 방사성 플루오린(18F)인 것을 추가로 포함하는 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법.
KR1020080037161A 2008-04-22 2008-04-22 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법 KR100891700B1 (ko)

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