CN109369350B - 盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法 - Google Patents

盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明盐酸丁咯地尔中间体1,3,5‑三甲氧基苯的合成方法，将三卤代苯与甲醇在催化剂的作用下反应得到1,3,5‑三甲氧基苯。所述反应过程为：1)将甲醇、催化剂混匀，通入保护气，控制压力为5～8个大气压，控制温度至120～145℃，维持20～35min，滴加由三卤代苯和溶剂A组成的溶液B，控制溶液B滴加时间为35～50min，溶液B加毕后开始滴加缚酸剂，控制缚酸剂的滴加时间为5～12min，缚酸剂加毕，升高温度至155～170℃，升高压力至9～12个大气压，然后继续反应7～13h反应结束；2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3～6倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。本发明合成方法避免使用剧毒有害物，同时具有较高的产率。

Description

盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法。
背景技术
盐酸丁咯地尔(buflomedil hydrochloride)，化学名为4-(1-吡咯烷基)-1-(2,4,6 －三甲氧苯基)丁酮盐酸盐，化学结构下所示。
Figure BDA0001877174130000011
为法国Lafon公司开发的治疗脑部及末梢血管障碍的血管扩张药，商品名:Fonzylane，活脑灵等。盐酸丁咯地尔是一种血管活性化合物，具有多重药理作用:阻断α-肾上腺素能受体，松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集，改善微循环，提高及改善红细胞变形性及滤过性，降低血粘度，弱钙拮抗作用及增加氧分压等。目前临床广泛用于治疗缺血性脑血管疾病、血管性痴呆及周围血管病等。盐酸丁咯地尔自上市以来，相关研究一直在进行。所以，盐酸丁咯地尔的合成研究也是很有必要的。
目前，盐酸丁咯地尔的合成路线，主要有如下两条：
Figure BDA0001877174130000012
Figure BDA0001877174130000021
有上述可知，1,3,5-三甲氧基苯是合成盐酸丁咯地尔的重要中间体。现有技术中，其合成方法可总结为两条路线：
Figure BDA0001877174130000022
路线A中，需要用金属钠进行与甲醇先反应成甲醇钠，再取代反应得到 1,3,5-三甲氧基苯；金属钠太过活泼，不利于安全操作，同时该路线产率较低。
路线B中，硫酸二甲酯为剧毒物，不利于安全使用；在用碳酸二甲酯代替后，虽然毒性降低，但是产率仍然较低。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种产率较高的1,3,5- 三甲氧基苯的合成方法，该方法避免使用剧毒有害物，同时具有较高的产率。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
Figure BDA0001877174130000023
盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，将三卤代苯与甲醇在催化剂的作用下反应得到1,3,5-三甲氧基苯。
所述反应过程为：
1)将甲醇、催化剂混匀，通入保护气，控制压力为5～8个大气压，控制温度至120～145℃，维持20～35min，滴加由三卤代苯和溶剂A组成的溶液B，控制溶液B滴加时间为35～50min，溶液B加毕后开始滴加缚酸剂，控制缚酸剂的滴加时间为5～12min，缚酸剂加毕，升高温度至155～170℃，升高压力至 9～12个大气压，然后继续反应7～13h反应结束；
2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3～6倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
所述三卤代苯为1,3,5-三氯苯、1,3,5-三溴苯或者1,3,5-三碘苯。
所述催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过500～800目筛，然后于700～850℃活化得到混合物D，将混合物D与葡聚糖凝胶混合研磨，过400～600目筛得到；所述氧化钠与氧化钡的重量比为1:(0.25～0.35)；所述混合物D与葡聚糖凝胶的重量比为1:(40～60)；所述葡聚糖凝胶型号为G-10、 G-15或者G-25。
步骤1)中，所述保护气为氮气或者氩气；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或者N,N-二异丙基乙胺；所述溶剂A为苯、甲苯或者二甲苯。
所述三卤代苯与甲醇的摩尔比为1:(70～110)，所述三卤代苯与催化剂的重量比为1:(0.15～0.27)，所述三卤代苯与溶剂A的用量比为1g:(4.5～8.0) ml，所述三卤代苯与缚酸剂的摩尔比为1:(1.1～1.25)。
步骤2)中，所述溶剂C为氯仿或者乙醚；所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
本发明反应过程的机理推测如下。
本发明经过处理的催化剂，相当于固体碱催化剂负载到葡聚糖凝胶上；葡聚糖凝胶本身含有较多得活性氧原子，容易结合氢原子，将甲醇分子吸附至其表面，与同样位于葡聚糖凝胶表面的固体碱发生作用，形成过渡态，示意如下：
Figure BDA0001877174130000041
加入三卤代苯后，在表面与上述过渡态发生反应：苯环上与卤原子相连的碳原子，电子云密度趋向卤原子，带有正电趋势，因此过渡态的氧原子上所含孤对电子，与之发生亲核反应，同时脱掉卤离子和氢离子，得到目标产物；在本发明中，高温和高压有利于过渡态的形成和最终产物的生成，同时，加入缚酸剂，能将生成的酸性副产物中和，有利于反应的正向进行。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应过程所用各化合物无毒害，操作相对安全；
2、反应选择性高，副反应少，反应产率较高，产物纯度较高；
3、后处理操作简单，无污染无排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步骤：
1)将甲醇、催化剂混匀，通入氩气，控制压力为7个大气压，控制温度至 135℃，维持30min，滴加由1,3,5-三溴苯和甲苯组成的溶液，控制该溶液的滴加时间为45min，溶液加毕后开始滴加三乙胺，控制三乙胺的滴加时间为10min，三乙胺加毕，升高温度至165℃，升高压力至11个大气压，然后继续反应11h 反应结束。
催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过700目筛后，取筛下物于800℃活化，得到的混合物与葡聚糖凝胶混合研磨，过500目筛得到；氧化钠与氧化钡的重量比为1:0.32；活化后的混合物与葡聚糖凝胶的重量比为 1:55；所述葡聚糖凝胶型号为G-25。
1,3,5-三溴苯与甲醇的摩尔比为1:95，1,3,5-三溴苯与催化剂的重量比为 1:0.22，1,3,5-三溴苯与甲苯的用量比为1g:6.5ml，所述1,3,5-三溴苯与三乙胺的摩尔比为1:1.22。
2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到5倍体积的水中，然后用氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.5％， GC纯度98.9％。
实施例2
1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步骤：
1)将甲醇、催化剂混匀，通入氮气，控制压力为5个大气压，控制温度至 120℃，维持20min，滴加由1,3,5-三氯苯和苯组成的溶液，控制溶液滴加时间为35min，溶液加毕后开始滴加吡啶，控制吡啶的滴加时间为5min，吡啶加毕，升高温度至155℃，升高压力至9个大气压，然后继续反应7h反应结束。
催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过500目后，取筛下物于700℃活化，然后将活化后的混合物与葡聚糖凝胶混合研磨，过400目筛得到；氧化钠与氧化钡的重量比为1:0.25；活化后混合物与葡聚糖凝胶的重量比为1:40；所述葡聚糖凝胶型号为G-10。
1,3,5-三氯苯与甲醇的摩尔比为1:70，1,3,5-三氯苯与催化剂的重量比为 1:0.15，1,3,5-三氯苯与苯的用量比为1g:4.5ml，所述1,3,5-三氯苯与吡啶的摩尔比为1:1.1。
2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3倍体积的水中，然后用溶剂乙醚提取，提取液用无水硫酸镁干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率 97.2％，GC纯度98.1％。
实施例3
1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步骤：
1)将甲醇、催化剂混匀，通入氩气，控制压力为8个大气压，控制温度至 145℃，维持35min，滴加由1,3,5-三碘苯和二甲苯组成的溶液，控制溶液滴加时间为50min，溶液加毕后开始滴加N,N-二异丙基乙胺，控制N,N-二异丙基乙胺的滴加时间为12min，N,N-二异丙基乙胺加毕，升高温度至170℃，升高压力至12个大气压，然后继续反应13h反应结束。
催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过800目后，取筛下物于850℃活化，然后将活化后的混合物与葡聚糖凝胶混合研磨，过600目筛得到；氧化钠与氧化钡的重量比为1:0.35；活化后混合物与葡聚糖凝胶的重量比为1:60；所述葡聚糖凝胶型号为G-15。
1,3,5-三碘苯与甲醇的摩尔比为1:110，1,3,5-三碘苯与催化剂的重量比为 1:0.27，1,3,5-三碘苯与二甲苯的用量比为1g:8.0ml，所述1,3,5-三碘苯与N,N- 二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.25。
2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到6倍体积的水中，然后用氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率98.1％， GC纯度98.7％。
实施例4
将滴加1,3,5-三溴苯和甲苯组成的溶液之前的反应压力设为2个大气压，反应温度设为80℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率66.3％，GC 纯度72.1％。
实施例5
将滴加滴加1,3,5-三溴苯和甲苯组成的溶液之前的反应压力设为10个大气压，反应温度设为160℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率71.5％， GC纯度62.3％。
实施例6
将滴加三乙胺后的反应压力设为15个大气压，反应温度设为200℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率75.1％，GC纯度81.6％。
实施例7
将滴加三乙胺后的反应压力设为7个大气压，反应温度设为120℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率55.3％，GC纯度62.1％。
实施例8产物核磁氢谱分析
1H-NMR(DMSO)：δ5.89(1H)，δ3.81(3H)。各种氢在产物结构上的归属如下：
Figure BDA0001877174130000071
核磁分析，产物结构符合目标物，即1,3,5-三甲氧基苯。

Claims (5)

1.盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，将三卤代苯与甲醇在催化剂的作用下反应得到1,3,5-三甲氧基苯，反应过程为：
1）将甲醇、催化剂混匀，通入保护气，控制压力为5～8个大气压，控制温度至120～145℃，维持20～35min，滴加由三卤代苯和溶剂A组成的溶液B，控制溶液B滴加时间为35～50min，溶液B加毕后开始滴加缚酸剂，控制缚酸剂的滴加时间为5～12min，缚酸剂加毕，升高温度至155～170℃，升高压力至9～12个大气压，然后继续反应7～13h反应结束；
2）将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3～6倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物；
所述催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过500～800目筛，然后于700～850℃活化得到混合物D，将混合物D与葡聚糖凝胶混合研磨，过400～600目筛得到；所述氧化钠与氧化钡的重量比为1:（0.25～0.35）；所述混合物D与葡聚糖凝胶的重量比为1:（40～60）；所述葡聚糖凝胶型号为G-10、G-15或者G-25。
2.如权利要求1所述的盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，所述三卤代苯为1,3,5-三氯苯、1,3,5-三溴苯或者1,3,5-三碘苯。
3.如权利要求1所述的盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述保护气为氮气或者氩气；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或者N,N-二异丙基乙胺；所述溶剂A为苯、甲苯或者二甲苯。
4.如权利要求1所述的盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述三卤代苯与甲醇的摩尔比为1:（70～110），所述三卤代苯与催化剂的重量比为1:（0.15～0.27），所述三卤代苯与溶剂A的用量比为1g:（4.5～8.0）ml，所述三卤代苯与缚酸剂的摩尔比为1: （1.1～1.25）。
5.如权利要求1所述的盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述溶剂C为氯仿或者乙醚；所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
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