CN101094824B - 在醇溶剂中制备有机氟化物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含放射性同位素氟-18的有机氟化物的制备方法。更特别地，本发明涉及一种在作为溶剂的化学式1的醇的存在下，通过包含放射性同位素氟-18的氟盐与烷基卤或烷基磺酸盐反应，以获得高收率的有机氟化物，而制备有机氟化物的方法。根据本发明的合成反应可以在温和条件下进行，以生成高收率的有机氟化物并且减少反应时间，因而适合于有机氟化物的大规模生产。

Description

在醇溶剂中制备有机氟化物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备包含一种氟的放射性同位素，氟-18的有机氟化物的方法。更特别的是，本发明涉及一种在作为溶剂的化学式1的醇的存在下，通过包含放射性氟-18的氟盐与烷基卤或烷基磺酸盐反应，以高收率地获得有机氟化物的有机氟化物制备方法。
<化学式1>
Figure G05843130220070619D000011
(其中R1、R2和R3为氢或C1～C18烷基)
背景技术
氟原子具有高的极性和疏水性性质，并且具有与氢原子几乎相同的尺寸。与普通有机化合物相比，这样的含有氟原子的有机氟化物具有独特的化学和生理学性质，并且被有效地应用于医药、农用化学品、染料、聚合物等领域中[Gerstenberger，M.R.C.；Haas，A.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1981，20，647；Filler，R.In Organofluorine Compounds in MedicinalChemistry and Biomedical Applications；Filler，R.，Ed.，Studies in OrganicChemistry 48，Elsevier，New York，NY，1993，p1-23]。
通常有机氟化物是如化学方程式1所示的，通过使烷基卤或烷基磺酸盐与氟盐反应的氟化物取代反应来制备的。
<化学方程式1>
Figure G05843130220070619D000012
烷基卤中的卤素选自由Cl、Br、和I而不包括F所构成的组。烷基磺酸盐中的磺酸盐为SO3R12，其中R12为烷基或芳基。该烷基优选为C1～C12烷基卤或C1～C12烷基磺酸盐。例如，烷基磺酸盐选自由甲磺酸盐、乙磺酸盐、异丙磺酸盐、氯甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐和氯乙烷磺酸盐构成的组。芳基优选选自由苯基、C1～C4烷基苯基、卤化苯基、C1～C4烷氧基苯基和硝基苯基构成的组。优选的实例为甲基苯基磺酸盐、乙基苯基磺酸盐、氯苯基磺酸盐、溴苯基磺酸盐、甲氧基苯基磺酸盐或硝基苯基磺酸盐。
作为氟化物的源的氟盐(MRn)选自由包含碱金属例如锂、钠、钾、铷或铯的碱金属氟化物；包含碱土金属例如镁、钙、锶或钡有碱土金属氟化物；和包含铵或它的衍生物例如四烷基铵的铵氟化物构成的组。
通常地，亲核氟化反应是在极性非质子溶剂例如乙腈(CH3CN)、DMF或DMSO中进行的，以提高氟盐的溶解度和氟化物的反应性。已知的是，醇，一种质子溶剂，不适宜用于亲核氟化反应。进一步已知的是，醇与作为氟源的氟化物形成了氢键，因此降低了亲核氟化反应中的反应性[Smith，M.D.；March，J.Advanced Organic Chemistry，5th ed.；Wiley Interscience：New York，NY，2001；pp 389-674]。
在上面有机氟化物的制备方法中，据报道，烷基氟是通过将氟化钾与烷基卤在乙二醇溶剂中反应制备的[Hoffmann，F.W.J.Am.Chem.Soc.，1948，70，2596]。然而，由于因氟化钾的低溶解度而导致的反应性低，因此此制备方法具有的不利之处在于低收率，并且在超过140℃的高反应温度下的长反应时间。
据报道，在80～90℃的相对低的温度和温和的反应条件下，采用了与金属离子具有强键的18-冠-6醚作为制备有机氟化物的催化剂以提高氟盐的溶解度和氟化物的反应性，并且该产物的收率高[Liotta，C.L.；Harris，H.P.J.Am.Chem.Soc.，1974，96，2250]。然而，此方法所具有的不利之处在于18-冠-6醚昂贵、需要长的反应时间，以及由于氟化物作为碱而产生了大量作为副产物的烯烃。
已知，当将氟盐用于有机氟化物的制备时，伴随了如化学方程式2所示的副反应。
<化学方程式2>
Figure G05843130220070619D000031
作为实例，据报道，采用四丁基氟化铵作为氟盐，以在温和的条件下制备高收率的有机氟化物[Cox，D.P.；Terpinsky，J.；Lawrynowicz，W.J.Org.Chem.1984，49，3216.]。然而，水合四丁基氟化铵的问题在于，由于水而导致产生了大量作为副产物的醇，并且由于四丁基氟化铵的高碱度而产生了作为另一种副产物的烯烃。
因此，对于通过将氟盐与烷基卤或烷基磺酸盐反应制备有机氟化物，需要一种制备方法，该方法可以通过增加氟盐的反应性而减少反应时间，并且可以通过消除水分的影响和最小化氟化物本身的碱度而减少副产物如烯烃和醇的形成。本发明人设法解决了以上问题。在通过将烷基卤或烷基磺酸盐与氟盐反应而制备有机氟化物的方法中，本发明人发现，尽管认为本发明遵循图1所示的反应，但是并非总是理论地局限于此。本发明人发现，醇溶剂通过与氟金属盐的氢键来弱化金属阳离子和氟阴离子之间的氟化物的离子键，而提高氟盐的亲核取代反应性，并且在氟化反应中，通过氟化物的氢键来弱化氟化物的碱度，而抑止归因于碱度影响的副反应，并且完成了本发明。
公开内容
技术解决办法
本发明的一个目的是提供一种通过氟盐与烷基卤或烷基磺酸盐的反应来制备具有高收率的有机氟化物的方法，该方法包括：通过弱化金属阳离子和氟阴离子之间的离子键来增加氟盐的溶解度，并且同时通过氟化物提高的反应性来缩短反应时间。该制备方法可以提高氟盐的亲核取代反应性，并且同时通过消除水分的影响或减少氟化物自身的碱度来减少副产物的形成。
有利效果
根据本发明，通过采用作为反应溶剂的醇来抑止副反应的形成，可以选择性以超过90％的收率制备作为主产物的有机氟化物。醇溶剂通过与氟金属盐形成氢键而弱化金属阳离子和氟阴离子之间的离子键，提高了氟盐的亲核取代反应性，从而可以克服在常规方法中归因于氟的强离子键的低反应性问题，可以由氟盐增加的反应性和反应速率来缩短反应时间，并且通过氟化物的氢键而弱化氟的碱度，可以抑止归因于碱度影响的副产物的形成。
附图说明
图1是根据本发明的一个实例实施方案，表示醇通过与氟金属盐形成氢键而弱化金属阳离子和氟阴离子之间的离子键的概念的图。
图2是根据本发明的一个实例实施方案，一次性盒的示意图。
最佳实施方式
本发明提供了一种通过采用化学式1的醇作为溶剂，来制备有机氟化物的方法，其中该有机氟化物是通过将氟盐与烷基卤或烷基磺酸盐反应制备的。
化学式1
(其中R1、R2和R3为氢或C1～C18烷基)
在本发明中的有机氟化物为包含氟-18和/或含氟-19的有机氟化物。
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，优选R1是氢或C1～C18烷基，优选R2是氢或C1～C18烷基，优选R3是氢或C1～C18烷基，更优选R1是甲基或乙基，更优选R2是甲基或乙基，更优选R3是甲基或乙基。
化学式1的醇优选选自由伯醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇例如异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊 醇；以及叔醇例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇和1-甲基环庚醇所构成的组。根据本发明的有机氟化物的制备方法中，更优选该醇选自由叔醇例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇所构成的组。氟盐优选选自由含有选自由锂、钠、钾、铷和铯所构成的组的碱金属的碱金属氟化物；含有选自由镁、钙、锶和钡所构成的组的碱土金属的碱土金属氟化物；和铵氟化物所构成的组。更优选地，根据本发明的有机氟化物的制备方法中，氟化铯和铵氟化物是适宜的。
以上的铵氟化物优选选自由包括四丁基氟化铵和苄基三甲基氟化铵的季铵氟化物；包括三乙基氟化铵和三丁基氟化铵的叔铵氟化物；包括二丁基氟化铵和二己基氟化铵的仲铵氟化物；和包括丁基氟化铵和己基氟化铵的伯铵氟化物所构成的组，更优选地，根据本发明的有机氟化物的制备方法中，四丁基氟化铵是适宜的。
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，四烷基氟化铵或含有铯的碱金属氟化物优选通过选自由硅藻土、分子筛、氧化铝和硅胶所构成的组的载体来吸附。
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，对于氟盐和醇的最优选组合，该氟盐为金属氟化物或四烷基氟化铵，更特别的是氟化铯或四丁基氟化铵，并且优选的醇是叔醇例如叔丁醇和叔戊醇。
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，以上氟盐的量优选为烷基卤或烷基磺酸盐的1.0～10当量。
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为溶剂所制备的有机氟化物为化学式2的[18F]氟脱氧葡萄糖。
化学式2
Figure G05843130220070619D000061
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为溶剂所制备的有机氟化物为化学式3的[18F]氟米索硝唑。
化学式3
Figure G05843130220070619D000062
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为溶剂所制备的有机氟化物为化学式4的[18F]氟雌二醇。
化学式4
Figure G05843130220070619D000063
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为溶剂所制备的有机氟化物为化学式5的[18F]氟丙基甲酯基托烷。
化学式5
Figure G05843130220070619D000064
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为 溶剂所制备的有机氟化物为化学式6的[18F]氟DDNP。
化学式6
Figure G05843130220070619D000071
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为溶剂所制备的有机氟化物为化学式7的[18F]氟胸苷。
化学式7
Figure G05843130220070619D000072
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为溶剂所制备的有机氟化物为化学式8的[18F]氟胆碱。
化学式8
Figure G05843130220070619D000073
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为溶剂所制备的有机氟化物为化学式9的[18F]氟乙基胆碱。
化学式9
Figure G05843130220070619D000074
根据本发明的有机氟化物的制备方法中，通过采用化学式1的醇作为溶剂所制备的有机氟化物为化学式10的[18F]氟丙基胆碱。
化学式10
Figure G05843130220070619D000081
在根据本发明的制备方法中，醇溶剂与氟化物形成氢键，因此增加氟盐的亲核取代反应。因而，可以克服归因于金属阳离子和氟阴离子之间的氟化物的离子键而导致的低氟化物反应性问题，可以缩短反应时间，并且同时通过抑止副反应，可以高收率地获得有机氟化物终产物。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明的实例实施方案。
在通过氟盐与烷基卤或烷基磺酸盐反应制备有机氟化物的方法中，将化学式1的醇用作溶剂。优选地，该反应在0～150℃进行0.5～24小时，更优选该反应在20～120℃进行1～10小时，进一步更优选该反应在40～100℃进行1.5～6小时。
醇的沸点、对水的亲和力、化学稳定性和反应性取决于化学式1的醇中的烷基成分。
随着醇的烷基和烷基取代基中的碳的数目增加，醇的沸点和熔点变高。具有高沸点和高熔点的醇不适于用作溶剂或以固态存在。在烷基或较少的烷基取代基中具有低数目的碳的醇不适合于作为溶剂，由于醇的位阻的减少，醇本身的反应性增加。
考虑到这些作用，R1优选为氢或C1～C18烷基，更优选C1～C6烷基，进一步优选甲基或乙基。
R2优选为氢或C1～C18烷基，更优选C1～C6烷基，进一步优选甲基或 乙基。
R3优选为氢或C1～C18烷基，更优选C1～C6烷基，进一步优选甲基或乙基。
作为在上面所述的醇的实例，优选地，醇选自由包括伯醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇；仲醇例如异丙醇、异丁醇、异戊醇和3-戊醇；以及叔醇例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇和1-甲基环庚醇所构成的组。更优选地，该醇是选自由叔醇例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇所构成的组。
根据本发明的醇溶剂通过与金属氟化物和四烷基氟化铵形成氢键而弱化了金属阳离子和氟阴离子之间的氟化物的离子键，从而提高了氟盐的亲核取代反应性，并且还通过弱化氟化物的碱度而抑止了副反应的形成。认为根据本发明的方法是遵循图1中示意性表示的反应方案，但是并非总是在理论上局限于此。另外发现，由于醇与烷基磺酸盐形成了氢键，因此烷基磺酸盐的反应比烷基卤的反应更有效。
在根据本发明的有机氟化物的制备中，供给氟离子的氟盐可以选自由含有选自由锂、钠、钾、铷和铯所构成的组的碱金属的碱金属氟化物；包括选自由镁、钙、锶和钡所构成的组的碱土金属的碱土金属氟化物；和铵氟化物所构成的组。
以上铵氟化物可以选自由由季铵氟化物例如四丁基氟化铵和苄基三甲基氟化铵；和叔铵氟化物例如三乙基氟化铵和三丁基氟化铵；仲铵氟化物例如二丁基氟化铵和二己基氟化铵；和伯铵氟化物例如丁基氟化铵和己基氟化铵所构成的组，最优选地，可以使用氟化铯或四丁基氟化铵。
包括铯的碱金属氟化物和四烷基氟化铵可以以吸附到不同的载体上的形式来使用。例如，可以采用吸附到载体例如硅藻土、分子筛、氧化铝和硅胶上的氟化铯和四丁基氟化铵。当采用氟-19时，氟盐的量优选为烷基卤或烷基磺酸盐的1.0～10当量，更优选3.0～6.0当量。当所加入的氟盐 少于以上范围时，收率低。当所加入的氟盐大于以上范围时，收率高但是造成了氟盐的浪费。
由于同样的原因，在氟-18的情况下，相对于烷基卤或烷基磺酸盐，优选采用痕量的[18F]氟化物作为氟盐。更优选地，对于1mg的烷基卤或烷基磺酸盐，采用1pg～100ng的[18F]氟化物。
另一方面，用氟-18标记的有机氟化物可以通过将烷基卤或烷基磺酸盐与正电子发射放射性同位素氟-18的氟盐反应来制备。此处，作为放射性同位素的氟盐的氟是氟-18，具体地[18F]氟。
在通过氟盐与烷基卤或烷基磺酸盐反应制备有机氟化物的方法中，通过作为反应溶剂的叔醇的使用来抑止副反应，作为主产物的有机氟化物选择性地以高于90％的高收率制备。
相反，根据本发明的一个实施方案，在通常用于制备有机氟化物的非质子性溶剂乙腈或DMF的情况下，由于氟盐的低溶解性而收率低。当采用非极性溶剂1，4-二噁烷或苯来进行反应时，根本制备不出有机氟化物(参考表1)。
总之，在本发明中所采用的醇溶剂通过与碱金属氟化物和四烷基氟化铵形成氢键，而弱化了金属阳离子和氟阴离子之间的离子键，从而提高了氟盐的亲核取代反应性，因而可以克服在常规反应中归因于强离子键而导致的低氟化物反应性问题。反应时间可以通过提高氟盐的反应性和反应速率来缩短，并且高收率地获得了根据本发明的有机氟化物。
此外，作为质子溶剂的醇通过与氟化物形成氢键而弱化了氟化物的碱度，从而抑止了归因于在氟化反应的过程中碱度的影响所导致的副反物的形成。因此，可以减少副产物例如醇和烯烃的形成。
根据本发明，通过采用化学式1的醇作为溶剂的有机氟化物的制备方法，可以在比常规制备方法以更高的收率、更短的反应时间和更温和的反应条件制备有机氟化物。由本发明人已经公开的另一种制备方法表明，可以高收率地制备有机氟化物(Kim，D.W.；Song，C.E.；Chi，D.Y.J.Am.Chem.Soc.，2002，124，10278-10279)。然而，在上述文章中所描述的方法因为需要昂贵的离子液而具有经济劣势，而在本发明中采用便宜的醇。
以上常规方法对于非极性有机氟化物的制备非常有用。例如，可以高 收率地制备18F标记的有机氟化物(Kim，D.W.；Choe，Y.S.；Chi，D.Y.Nucl.Med.Biol.2003，30，345-350)。当实际合成18F标记的放射性药物时，这种方法的劣势在于：因为大部分的18F标记的放射性药物是极性的，因此从离子液中的分离非常困难。因此，以上方法不能有效地应用于18F标记的放射性药物的制备。
在这点上，本发明在18F标记的放射性药物的制备中具有重要的适用性。本发明提供了用于18F标记的放射性药物的制备的各种应用。根据本发明的实例实施方案意欲用于现有18F标记的放射性药物的应用。
参考下面的实施例，将对本发明进行更详细地阐述。下面的实施方案是本发明的实施例，并且本发明不应被解释为局限于此处阐明的实施方案；这些实施方案的提出是为了向本领域的技术人员全面地传达本发明的概念。本领域的技术人员应当了解的是，可以在其中进行在形式和细节中的各种变化，而没有离开如由所附权利要求所定义的本发明的精神和范围。
<实施例1>
有机氟化物的制备1
将280mg(1.0mmol)的2-(3-甲磺酰氧基丙氧基)萘和456mg(3.0mmol)的氟化铯加入到4.0mL的正丁醇溶剂中。将反应混合物在80℃搅拌6小时。将7mL乙醚加入到反应混合物中，以除去金属盐。过滤以后，通过减压蒸馏器将滤出液浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)获得了118mg(92％收率)的2-(3-氟丙氧基)萘。
<实施例2>
有机氟化物的制备2～7
将该反应通过与实施例1中所述的相同方法进行，不同之处在于，醇溶剂的种类、反应温度和时间与表1中所述相同。所制备的有机氟化物如表1中所示。化学方程式3表示了2-(3-氟丙氧基)萘(A)、2-(3-羟丙基)萘(B)、2-(3-烯丙氧基)萘(C)和2-(3-烷氧基丙氧基)萘(D)，这些化合物是在有机氟化物的制备中所获得的产物。
<比较例1>
有机氟化物的制备1
将280mg(1.0mmol)的2-(3-甲磺酰氧基丙氧基)萘和456mg(3.0mmol)的氟化铯加入到4.0mL代替醇溶剂的乙腈中。反应混合物在80℃搅拌6小时。
该反应几乎没有进行，并且确定的是，醇溶剂的角色对于有机氟化物的制备是必要的。
<比较例2>
有机氟化物的制备2
将280mg(1.0mmol)的2-(3-甲磺酰氧基丙氧基)萘和456mg(3.0mmol)的氟化铯加入到4.0mL代替醇溶剂的DMF中。将反应混合物在80℃搅拌6小时。
在反应后仍然存在33％的反应物。形成了相当量的醇和烯烃副产物。确定的是，醇溶剂的角色对于有机氟化物的制备是必要的。
<比较例3～4>
有机氟化物的制备3～4
将280mg(1.0mmol)的2-(3-甲磺酰氧基丙氧基)萘、456mg(3.0mmol)的氟化铯加入到4.0mL代替醇溶剂的苯或1，4-二噁烷中。将反应混合物在80℃搅拌6小时。
该反应几乎没有进行，并且确定的是，醇溶剂的角色对于有机氟化物的制备是必要的。
<比较例5～6>
有机氟化物的制备5～6
为了确认归因于在氟盐和醇溶剂之间的氢键而致使的反应性的提高，通过采用取代氟盐的，不与醇形成氢键的溴化钾按照与实施例1相同的方法进行该反应。
溴化反应几乎不进行，并且确定的是，在醇溶剂和氟盐之间的氢键对于提高氟盐的反应性是必要的。
表1
Figure G05843130220070619D000131
<化学方程式3>
表1中的数据表明，当将氟化铯用作氟化物源，并且将叔丁醇或叔戊 醇的叔醇用作溶剂(实施例1、3和4)时，制备出2-(3-氟丙氧基)萘(A)(92％收率)。
当将四丁基氟化铵代替氟化铯作为氟源时，主产物的收率超过90％(实施例7)。当采用氟化铷时，氟化反应进行，但是需要长的反应时间(实施例5)。
在采用常规用于有机氟化物的制备的极性质子性溶剂的比较例1和2的情况和在非极性溶剂的情况下，处理反应混合物6小时。该反应完全不进行或产生了大量的副产物，并且产物的收率仅为48％。这个结果表明，醇的使用对于有机氟化物的制备是必要的。当将作为伯醇的正丁醇用作溶剂时，形成了2-(3-正丁氧基丙氧基)萘(D)，一种醚的副产物(30％)。这个结果表明，代替伯醇或仲醇的叔醇的使用抑止了作为副产物的醚化合物的产生。
在比较例5和6中，将不能形成氢键的溴化钾代替氟盐，以确定归因于在醇溶剂和氟盐之间的氢键而导致的反应性的提高。确定的是，溴化反应几乎不进行，并且在醇溶剂和氟盐之间的氢键在有机氟化物的制备中对于提高氟盐的反应性是必要的。
<实施例8>
有机氟化物的制备8
向反应容器中的4.0mL的叔戊醇中，加入356mg(1.0mmol)的2-(3-甲苯磺酰氧基丙氧基)萘和456mg(3.0mmol)的氟化铯。将该反应混合物在90℃搅拌2小时。加入7mL的乙醚，以除去金属盐。在过滤后，通过减压蒸馏器将过滤液浓缩。通过柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)获得190mg(93％收率)的2-(3-氟丙氧基)萘。
<实施例9-14>
有机氟化物的制备9-14
将该反应按照与实施例8中所述的相同方法进行，不同之处在于，采用1.0mmol表示于表2中的几种烷基卤或烷基磺酸盐代替2-(3-甲苯磺酰氧基丙氧基)萘。
表2
Figure G05843130220070619D000151
如表2中所示，根据所采用的烷基卤或烷基磺酸盐，该反应在25～110℃进行1.5～24小时。确定的是，高收率地制备出有机氟化物。
<实施例15>
有机氟化物的制备15
[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)的制备
[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)的制备方法示于化学方程式4中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈溶剂(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。向该溶液中，加入20mg甘露糖三氟甲磺酸盐。然后将包含300μl叔丁醇或叔戊醇和300μl乙腈的混合溶液加入到反应混合物中。将该反应在100℃进行15分钟。在95℃采用氮气将溶剂除去，然后加入500μl的2N NaOH溶液。将水解反应在室温下进行2分钟，然后加入3mL水 来进行稀释。将反应混合物顺序地通过中性氧化铝柱、tC18柱和IC-H+柱，获得纯的[18F]氟脱氧葡萄糖。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为95.1±2.7％，并且放射化学纯度为98.2±1.3％。
<化学方程式4>
Figure G05843130220070619D000161
<实施例16>
有机氟化物的制备16
[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)的自动化制备
[18F]氟脱氧葡萄糖的自动化制备是根据实施例15中所述的反应来进行的。用于自动化制备的设备是GE TracerLab MX，并且操作程序是用于[18F]氟脱氧葡萄糖的制备而修改的。将一次性盒用于制备，并且该盒的示意性图示表示于图2中。在将用于GE TracerLab MX的一次性柱安装在自动化装置中以后，将化学品按如下加入；7mL乙腈在10mL V1瓶中，20mg甘露糖三氟甲磺酸酯(1.2mL叔丁醇或叔戊醇和0.8mL乙腈)在10mL V2瓶中，5mL乙醇在10mL V3瓶中，5mL 1N HCl溶液和缓冲溶液在V4瓶中，以及2mL 2N NaOH溶液在2mL注射器中。
在回旋加速器中从氧-18标记的水制备1,000mCi[18F]氟化物，然后通过氦气的压力，将[18F]氟化物转移至GE TracerLab MX自动化装置。将该转移的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂柱上，并且将氧-18回收至氧-18储水器中。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液，将该吸附的[18F]氟化物洗脱至反应容器中。由在V1瓶中的1mL乙腈，将该洗脱的[18F]氟化物完全干燥。向包含干燥的[18F]氟化物的反应容器中加入在V2瓶中的甘露糖三氟甲磺酸酯以后，将该反应在100℃进行15分钟，然后完全除去溶剂。将在V1瓶中的1mL乙腈加入到反应容器中，之后将混合物转移至图2中 的注射器1中。该反应中间体通过加入25mL水稀释，然后吸附在tC18柱上。在向该吸附的中间体加入在2mL注射器中的2N NaOH溶液水解以后，通过中性氧化铝柱和tC18柱纯化以后，获得纯的[18F]氟脱氧葡萄糖。当该自动化制备在以上的条件进行时，衰减校正的放射化学产率为75.1±7.4％，并且放射化学纯度为98.2±1.2％。
<实施例17>
有机氟化物的制备17
[18F]氟米索硝唑(FMISO)的制备1
[18F]氟米索硝唑的制备方法表示于化学方程式5中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(2mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。向该溶液中加入10mg 1-(1，2-环氧丙基)-2-硝基咪唑。向以上反应混合物中加入包含500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液以后，将反应在100℃进行15分钟。采用氮气在95℃将溶剂除去，然后向反应容器中加入200μl乙腈和1000μl水。通过高压液相色谱(HPLC)，获得纯的[18F]氟米索硝唑。HPLC的条件如下；
采用Alltech Econosil C18柱，采用流速为5mL/分钟的水∶乙醇＝95∶5的混合溶液，并且该设备具有254nm UV检测器和放射性检测器。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为75.4±3.1％，并且放射化学纯度为98.1±0.7％。
<化学方程式5>
Figure G05843130220070619D000171
<实施例18>
有机氟化物的制备18
[18F]氟米索硝唑(FMISO)的制备2
[18F]氟米索硝唑的另一种制备方法表示于化学方程式6中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。向该溶液中，加入10mg的1-(2-硝基-1-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰氧基丙二醇。向以上反应混合物中加入含有500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液以后，将反应在100℃进行10分钟。采用氮气在95℃完全除去溶剂，之后将200μl乙腈和500μl 1N HCl加入到反应容器中。通过HPLC，获得纯的[18F]氟米索硝唑。HPLC的条件如下；采用AlltechEconosil C18柱，采用流速为5mL/分钟的水∶乙醇＝95∶5的混合溶液，并且该设备具有254nm UV检测器和放射性检测器。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为82.1±1.1％，并且放射化学纯度为98.1±1.5％。
<化学方程式6>
Figure G05843130220070619D000181
<实施例19>
有机氟化物的制备19
[18F]氟雌二醇(FES)的制备
[18F]氟雌二醇的制备方法表示于化学方程式7中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将 所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈溶剂(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。向该溶液中加入3mg的3-O-甲氧甲基-16β，17β-表雌三醇-O-环砜。向以上反应混合物中加入包含400μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液以后，将反应在100℃进行15分钟。
采用氮气在95℃将溶剂完全除去，然后向反应容器中加入200μl乙腈和50μl 1N HCl，并且在除去溶剂的同时，将水解在100℃、于氮气气氛中进行3分钟。将以上程序进行三次。通过HPLC，获得纯的[18F]氟雌二醇。HPLC的条件如下；
采用Nucleosil C18120-5A C18柱，采用流速为4mL/分钟的水∶乙醇＝95∶5的混合溶液，并且该设备具有280nm UV检测器和放射性检测器。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为72.1±1.1％，并且放射化学纯度为98.4±1.2％。
<化学方程式7>
Figure G05843130220070619D000191
<实施例20>
有机氟化物的制备20
[18F]氟雌二醇(FES)的自动化制备
[18F]氟雌二醇的自动化制备是根据实施例19中所述的反应来进行的。用于自动化制备的设备是GE TracerLab MX，并且操作程序是为了[18F]氟雌二醇的制备而修改的。将一次性盒用于制备，并且该盒的示意性图示表示于图2中。
在将用于GE TracerLab MX的一次性柱装在自动化装置中以后，将化学品按如下加入到瓶中；7mL乙腈在10mL V1瓶中，3mg 3-O-甲氧甲基-16β，17β-表雌三醇-O-环砜(1.5mL叔丁醇或叔戊醇和0.5mL乙腈)在10mLV2瓶中，3mL乙醇和含有500μl 2N NaOH和1mL水的混合溶液在10mL V3瓶中，0.63mL 2N HCl和6mL乙腈在V4瓶中，并且将所述瓶放置于一次性盒中。
在回旋加速器中从氧-18标记的水制备1.0Ci的[18F]氟化物，然后通过氦气的压力将[18F]氟化物转移至GE TracerLab MX自动化装置中。该转移的[18F]氟化物吸附于离子交换柱上，并且将氧-18回收至氧-18储水器中。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将该吸附的[18F]氟化物洗脱至反应容器中。由在V1瓶中的1mL乙腈，将该洗脱的[18F]氟化物完全干燥。向包含[18F]氟化物的反应容器中，加入在V2瓶中的3-O-甲氧甲基-16β，17β-表雌三醇-O-环砜以后，将该反应混合物在95℃处理5分钟，随后将溶剂除去。通过将在V4瓶中的2mL HCl和乙腈的混合溶液加入到反应容器中，在90℃进行水解。将这个程序重复3次。溶剂在水解以后被除去。将V3瓶中的混合溶液加入到反应容器中，以溶解反应混合物。通过HPLC，获得纯的[18F]氟雌二醇。HPLC的条件如下；采用Nucleosil C18 120-5A C18柱，采用流速为4mL/分钟的水∶乙醇＝40∶60的混合溶液，并且该设备具有280nm UV检测器和放射性检测器。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为42.1±5.1％，并且放射化学纯度为98.0±1.1％。
<实施例21>
有机氟化物的制备21
[18F]氟丙基甲酯基托烷(FP-CIT)的制备1
[18F]氟丙基甲酯基托烷的制备方法表示于化学方程式8中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。向该溶液中加入10mg的1，3-二甲苯磺酰基丙烷。在向以上反应混合物中加入包含500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液以后，将反应在95℃进行15分钟。采用氮气在95℃将溶剂除去，然后加入溶解于300μl乙腈和500μl叔丁醇的混合溶液中的5mg nor-β-CIT。将该 反应在135℃进行40分钟。通过HPLC，获得纯的[18F]氟丙基甲酯基托烷。HPLC的条件如下；采用μ-Bondapack C18柱，采用流速成为5mL/分钟的磷酸∶乙腈＝40∶60的混合溶液，并且该设备具有220nm UV检测器和放射性检测器。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为25.3±2.1％，并且放射化学纯度为97.2±1.3％。
<化学方程式8>
Figure G05843130220070619D000211
<实施例22>
有机氟化物的制备22
[18F]氟丙基甲酯基托烷(FP-CIT)的制备2
[18F]氟丙基甲酯基托烷的制备方法表示于化学方程式9中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。在向反应溶液中加入5mg(3-甲磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷或(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷的溶液以后，加入100μl乙腈和500μl叔丁醇或叔戊醇的混合溶液。将反应在95℃进行10分钟。采用氮气在95℃将溶剂完全除去，然后向反应容器中加入300μl乙腈和500μl水。通过HPLC，获得纯的[18F]氟丙基甲酯基托烷。HPLC的条件如下；采用μ-Bondapack C18柱，采用流速为5mL/分钟的磷酸∶乙腈＝40∶60的混合溶液，并且该设备具有220nm UV检测器和放射性检测器。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化 学产率为25.3±2.1％，并且放射化学纯度为97.2±1.3％。
<化学方程式9>
Figure G05843130220070619D000221
(3-甲磺酰氧基丙基)-
2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷
(3-甲苯磺酰氧基丙基)-
2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷
<实施例23>
有机氟化物的制备2
[18F]氟DDNP(FDDNP)的制备
[18F]氟丙基甲酯基托烷的制备方法表示于化学方程式10中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。将4mg化学方程式9的甲苯磺酰基前体加入溶液中。在向以上反应混合物中加入包含500μl的叔丁醇或叔戊醇和100μl的乙腈的混合溶液以后，将反应在95℃进行10分钟。采用氮气在95℃将溶剂除去。将反应混合物溶解于乙腈中，并且通过放射TLC测量该放射化学产率。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为42.3±4.1％，并且放射化学纯度为97.2±1.3％。
<化学方程式10>
Figure G05843130220070619D000231
<实施例24>
有机氟化物的制备24
[18F]氟胸苷(FLT)的制备
[18F]氟胸苷的另一种制备方法表示于化学方程式11中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。将10～40mg的3-N-叔丁氧羰基-(5′-O-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2-脱氧-3′-O-(4-硝基苯磺酰)-β-D-苏-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))胸腺嘧啶或3-N-叔丁氧羰基-(5′-O-(三苯基甲基)-2-脱氧-3′-O-(4-硝基苯磺酰基基)-β-D-苏-戊呋喃糖基)胸腺嘧啶加入溶液中，然后加入100μl乙腈和500μl叔丁醇或叔戊醇的混合溶液。反应在100～150℃进行10分钟。采用氮气在95℃将溶剂除去，然后加入200μl乙腈和500μl 1N HCl。水解反应在100℃进行5分钟。通过HPLC，获得纯的[18F]氟胸苷。HPLC的条件如下；采用Alltech Econosil C18柱，采用流速为5mL/分钟的水∶乙醇＝90∶10的混合溶液，并且该设备具有267nm UV检测器和放射性检测器。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为85.6±3.1％，并且放射化学纯度为98.5±1.2％。
<化学方程式11>
Figure G05843130220070619D000241
<实施例25>
有机氟化物的制备25
[18F]氟胆碱的制备
[18F]氟胆碱的另一种制备方法表示于化学方程式12中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。将10mg的1，1-二-对甲苯磺酰氧基甲烷加入溶液中，之后加入包含500μl的叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液。将反应在100～150℃进行10分钟。反应结束后，将N，N-二甲氨基乙醇加入，以进行烷基化作用。通过HPLC，获得纯的[18F]氟胆碱。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为75.7±3.1％，并且放射化学纯度为97.5±1.2％。
<化学方程式12>
<实施例26>
有机氟化物的制备26
[18F]氟乙基胆碱(FE胆碱)的制备
[18F]氟乙基胆碱的另一种制备方法表示于化学方程式13中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。将10mg的1，2-二-对甲苯磺酰氧基甲烷加入溶液中，之后加入包含500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液。将反应在100～150℃进行10分钟。反应结束后，将N，N-二甲氨基乙醇加入，以进行烷基化作用。通过HPLC，获得纯的[18F]氟乙基胆碱。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为67.7±8.1％，并且放射化学纯度为98.2±2.3％。
<化学方程式13>
<实施例27>
有机氟化物的制备27
[18F]氟丙基胆碱(FP胆碱)的制备
[18F]氟丙基胆碱的制备方法表示于化学方程式14中。将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通过四丁基铵溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。将10mg的1，3-二-对甲苯磺酰氧基丙烷加入溶液中，然后加入包含500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液。反应在100～150℃进行10分钟。反应结束后，将N，N-二甲氨基乙醇加入，以进行烷基化作用。通过HPLC，获得纯的[18F]氟丙基胆碱。在以上反应条件下所进行的实验中，衰减校正的放射化学产率为72.4±6.1％，并且放射化学纯度为98.1± 1.3％。
<化学方程式14>
Figure G05843130220070619D000261

Claims (21)

1.一种在作为溶剂的化学式1的醇的存在下，通过包含氟-18的氟盐与烷基卤或烷基磺酸盐反应而制备有机氟化物的方法
<化学式1>
Figure FSB00000468038300011
其中R1、R2和R3为氢或C1～C18烷基。
2.按照权利要求1所述的方法，其中所述R1是氢或C1～C18烷基；所述R2是氢或C1～C18烷基；并且所述R3是氢或C1～C18烷基。
3.按照权利要求1所述的方法，其中所述R1是甲基或乙基；所述R2是甲基或乙基；并且所述R3是甲基或乙基。
4.按照权利要求1所述的方法，其中化学式1的醇选自由甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇；异丙醇、异丁醇、异戊醇、3-戊醇；叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-环丙基-2-丙醇、2-环丙基-2-丁醇、2-环丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基环戊醇、1-乙基环戊醇、1-丙基环戊醇、1-甲基环己醇、1-乙基环己醇和1-甲基环庚醇所构成的组。
5.按照权利要求1所述的方法，其中化学式1的醇选自由叔丁醇、叔戊醇和2，3-二甲基-2-丁醇所构成的组。
6.按照权利要求1所述的方法，其中所述氟盐为氟化铯或四烷基氟化铵，并且所述醇选自由叔丁醇、叔戊醇和2，3-二甲基-2-丁醇所构成的组。
7.按照权利要求1所述的方法，其中所述氟盐选自由含有选自由锂、钠、钾、铷和铯所构成的组的碱金属的碱金属氟化物；含有选自由镁、钙、锶和钡所构成的组的碱土金属的碱土金属氟化物；和铵氟化物所构成的组。
8.按照权利要求7所述的方法，其中所述铵氟化物选自由四丁基氟化铵、苄基三甲基氟化铵；三乙基氟化铵、三丁基氟化铵；二丁基氟化铵、二己基氟化铵；丁基氟化铵和己基氟化铵所构成的组。
9.按照权利要求1所述的方法，其中所述氟盐为氟化铯或四烷基氟化铵。
10.按照权利要求9所述的方法，其中所述氟化铯或四烷基氟化铵吸附于选自由硅藻土、分子筛、氧化铝和硅胶所构成的组的载体上。
11.按照权利要求1所述的方法，其中相对于卤化烷或烷基磺酸盐，所述氟盐[18F]氟化物的量是痕量。
12.按照权利要求11所述的方法，其中对于1mg烷基卤或烷基磺酸盐，所述的氟盐采用1pg～100ng的[18F]氟化物。
13.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式2的[18F]氟脱氧葡萄糖
<化学式2>
Figure FSB00000468038300031
14.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式3的[18F]氟米索硝唑
<化学式3>
Figure FSB00000468038300032
15.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式4的[18F]氟雌二醇
<化学式4>
Figure FSB00000468038300033
16.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式5的[18F]氟丙基甲酯基托烷
<化学式5>
Figure FSB00000468038300034
17.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式6的[18F]氟DDNP
<化学式6>
Figure FSB00000468038300041
18.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式7的[18F]氟胸苷
<化学式7>
Figure FSB00000468038300042
19.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式8的[18F]氟胆碱
<化学式8>
20.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式9的[18F]氟乙基胆碱
<化学式9>
Figure FSB00000468038300051
21.按照权利要求1所述的方法，其中所述有机氟化物为化学式10的[18F]氟丙基胆碱
<化学式10>
Figure FSB00000468038300052
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