JP2008524117A - Fviiiの特定部位の変更 - Google Patents
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- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
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Abstract
Description
本発明は、規定される部位において1個もしくはそれより多い生物適合性ポリマー、例えばポリエチレングリコールへのカップリングを許す因子VIII(FVIII)突然変異タンパク質に関する。さらに、治療目的のための関連する調製物、投薬物(dosages)及びその投与の方法を提供する。これらの変更されたFVIII突然変異体ならびに関連する組成物及び方法は、血友病Aに苦しむ患者のための注入頻度が低下し、且つ免疫原性反応が低下した処置の選択肢を与えるのに有用である。
血友病Aは最も普通の遺伝性凝固障害であり、5000人の男性当たり1人の発生率と見積もられる。それは、血液凝固の固有の経路の決定的な構成成分であるFVIIIにおける欠失又は構造的欠陥により引き起こされる。血友病Aのための現在の処置は、ヒトFVIIIの静脈内注射を含む。ヒトFVIIIは約300kDの一本鎖分子として組換え的に生産されてきた。それは構造ドメインA1−A2−B−A3−C1−C2から成る(非特許文献1)。前駆体生成物はゴルジ装置において200kD(重)及び80kD(軽)の2つのポリペプチド鎖にプロセシングされ、2つの鎖は金属イオンにより一緒に保持される(非特許文献2;非特許文献3)。
化され、それは残基372、740及び1689の後でペプチド結合を切断し、A1、A2及びA3−C1−C2ドメインのヘテロ三量体を形成する(非特許文献25)。FVIIIは、活性化されるとvWFから解離し、リン脂質に結合することにより血小板の細胞表面に濃縮される。リン脂質結合はFVIII残基2199、2200、2251及び2252を含む(非特許文献26)。そこでそれはFVIII残基558−565(非特許文献27)及び1811−1818(非特許文献28)との相互作用を介してFIXに、ならびにFVIII残基349−372との相互作用を介してFXに(非特許文献29)結合し、固有の凝固経路の必須の成分であるFXのFIX活性化のための補因子として働く。活性化されたFVIII(FVIIIa)は、プロテアーゼ活性化タンパク質C(APC)により、FVIII残基336及び562の後の切断を介して部分的に不活性化される(非特許文献30)。しかしながら、不活性化の主な決定因子は、A1及びA3−C1−C2からのA2ドメインの解離である(非特許文献31)。
図1.PEG突然変異タンパク質のためのベクターマップ及び突然変異誘発戦略。
D PEGを用いてPEG化された“R”。“Pure”=過剰のPEGから精製された“P”。“L”=軽鎖。PEG化されたバンドを点により強調する。
本発明は、FVIII活性を有するポリペプチドをあらかじめ規定される部位において生物適合性ポリマーに共有結合させることができ、それはN−末端アミンにおいてではな
く、且つそのようなポリペプチドは実質的にそれらの凝固剤活性を保持しているという発見に基づく。さらに、これらのポリペプチド複合体は増加した循環時間及び低下した抗原性を有する。本発明の複合体は、FVIIIへの無作為ポリマー結合又はN−末端における結合を有した先行技術の複合体を超えて有利である。特定部位の結合は、生物学的活性のために必要な領域を避ける変更を設計し、それにより実質的なFVIII活性を保持することを可能にする。それは、ポリマーを結合させてFVIIIクリアランスに含まれる部位において結合を遮断するように設計することも可能にする。特定部位の結合は、無作為なポリマーカップリングによる技術において生産される不均一な複合体ではなくて均一な生成物も可能にする。軽鎖のN−末端アミンにおける結合を避けることにより、本発明の複合体は、FVIIIポリペプチドの活性部位におけるリガンドの結合から可能な活性の損失を避ける。軽鎖のN−末端領域は、vWF因子のFVIIIへの会合に含まれると思われ、それは循環における安定化会合である。
生物適合性ポリマー。生物適合性ポリマーにはポリアルキレンオキシド、例えばこれらに限られないがポリエチレングリコール(PEG)、デキストラン、コロミン酸又は他の炭水化物に基づくポリマー、アミノ酸のポリマー、ビオチン誘導体、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリカルボキシレート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン−コ−無水マレイン酸、ポリスチレン−コ−無水リンゴ酸、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン、ヘパリン、アルブミン、セルロース、キトサンの加水分解産物、デンプン、例えばヒドロキシエチル−デンプン及びヒドロキシプロピル−デンプン、グリコゲン、アガロース及びその誘導体、グアゴム、プルラン、イヌリン、キサンタンゴム、カラゲナン、ペクチン、アルギン酸加水分解産物、他の生体高分子ならびにそれらの同等物が含まれる。好ましいのはポリエチレングリコールであり、さらにもっと好ましくはメトキシポリエチレングリコール(mPEG)である。他の有用なポリアルキレングリコール化合物はポリプロピレングリコール(PPG)、ポリブチレングリコール(PBG)、PEG−グリシジルエーテル(Epox−PEG)、PEG−オキシカルボニルイミダゾール(CDI−PEG)、分枝鎖状ポリエチレングリコール、直鎖状ポリエチレングリコール、フォーク状ポリエチレングリコール(forked polyethylene glycols)及び多−分枝もしくは「超分枝鎖状」ポリエチレングリコール(star−PEG)である。
nucloephile)と容易に反応する。
誘導突然変異の結果として生ずる遺伝子操作されたタンパク質である。
本発明の方法に従い、いずれの機能性因子VIIIポリペプチドもあらかじめ決められた部位で突然変異させ、次いでその部位において生物適合性ポリマーに共有結合させることができると考えられる。有用なポリペプチドには、配列番号:4に示されるアミノ酸配列を有する全長因子VIII及び配列番号:3に示されるアミノ酸配列を有するBDD FVIIIが含まれるが、これらに限られない。好ましいのはBDD FVIIIである。
K1600−1、Invitrogen GenTaylor特定部位の突然変異誘発システム no.12397014、Promega Altered Sites II
試験管内突然変異誘発システムキット no.Q6210又はTakara Mirus Bio LA PCR突然変異誘発キット no.TAK RR016を用いて行なうことができる。
al.著,J.Biol.Chem.278(11),2003年,pp.9370−7)。2つの速度の比率は親和性の尺度を与える。PEG化した場合の2分の1、好ましくは5分の1、より好ましくは10分の1、そしてさらにもっと好ましくは30分の1への親和性における低下が望ましい。
術分野における熟練者に周知であり、水、糖類、例えばマルトースもしくはスクロース、アルブミン、塩類などが含まれる。他の添加剤は、例えばE.W.MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は本明細書の複合体の有効量を、宿主への有効な投与に適した製薬学的に許容され得る組成物を調製するために適した量のビヒクルと一緒に含有するであろう。例えば血友病Aに苦しむ患者に、出血事例の重度とともに変わり得る投薬量で非経口的に複合体を投与することができる。静脈内に投与される平均投薬量は、術前適用のためにキログラム当たり40単位、少ない出血のためにキログラム当たり15〜20単位及び保持投薬のためにキログラム当たり8−時間に及んで投与される20〜40単位の範囲内である。
ャップを放出する穏やかな還元により除去される。当該技術分野における熟練者に明らかな通り、FVIIIの部位−特異的突然変異のための当該技術において既知の他の方法も用いることができる。
この領域内で部位は設計されなかった。代わりに、結合PEGが両方の相互作用を妨げ、且つそれらの間のあり得る相互作用を崩壊させることができるように、PEG15−PEG17(377、378及び556)がA2 LRP及びHSPG結合領域の間に設計された。表面露出され且つ外側に向いているさらに別の部位をLRP及びHPSG結合領域内もしくはその近辺で選ぶこともできた。新規なクリアランス機構を同定するために、FVIIIを系統的にPEG化することができる。PEG1−17の他に、3個の他の自然のグリコシル化部位、すなわちPEG18−20に対応するN41、N239及びN2118をPEG化のための結合点(tethering points)として用いることができ、それはそれらが表面露出されているはずだからである。PEG2、PEG6及び4個のグリコシル化部位のCβ原子から20オングストローム半径内の表面領域は、vWF、FIX、FX、リン脂質及びトロンビンに関する機能的相互作用部位の他にBDDモデル上にマッピングされた。
0の場合、ベクターpSK207+BDD C2.6において突然変異誘発を行なった。配列決定により確かめた後、突然変異体フラグメント、Kpnl/PmeをpSK207+BDD中にサブクローニングした。次いでBDD突然変異タンパク質をpSS207+BDD発現ベクター中にサブクローニングした。A3突然変異タンパク質PEG11、12、13、14の場合、突然変異誘発をベクターpSK207+BDD中で直接行い、配列−確認突然変異体BDDを次いでpSS207+BDD中にサブクローニングした。A2突然変異タンパク質PEG1、2、3、4、5の場合、突然変異誘発をpSK207+BDD C2.6ベクター中で行なった。配列が確認された突然変異体をpSK207+BDD中に、及び次いでpSS207+BDD中にサブクローニングした。
PEG1,Y487C:GATGTCCGTCCTTTGTGCTCAAGGAGATTACCA(配列番号:5)
PEG2,L491C:TTGTATTCAAGGAGATGCCCAAAAGGTGTAAAAC(配列番号:6)
PEG3,K496C:TTACCAAAAGGTGTATGCCATTTGAAGGATTTTC(配列番号:7)
PEG4,L504C:AAGGATTTTCCAATTTGCCCAGGAGAAATATTC(配列番号:8)
PEG5,Q468C:GATTATATTTAAGAATTGCGCAAGCAGACCATAT(配列番号:9)
PEG6,K1808C:TAGAAAAAACTTTGTCTGCCCTAATGAAACCAAAAC(配列番号:10)
PEG7,N1810C:AACTTTGTCAAGCCTTGCGAAACCAAAACTTAC(配列番号:11)
PEG8,T1812C:GTCAAGCCTAATGAATGCAAAACTTACTTTTGGA(配列番号:12)
PEG9,K1813C:CAAGCCTAATGAAACCTGCACTTACTTTTGGAAAG(配列番号:13)
PEG10,Y1815C:CTAATGAAACCAAAACTTGCTTTTGGAAAGTGCAAC(配列番号:14)
PEG11,D1795C:ATTTCTTATGAGGAATGCCAGAGGCAAGGAGCA(配列番号:15)
PEG12,Q1796C:TCTTATGAGGAAGATTGCAGGCAAGGAGCAGGA(配列番号:16)
PEG13,R1803C:CAAGGAGCAGAACCTTGCAAAAACTTTGTCAAGCCT(配列番号:17)
PEG14,K1804C:GGAGGAGAACCTAGATGCAACTTTGTCAAGCCT(配列番号:18)
PEG15,K377C:CGCTCAGTTGCCAAGTGTCATCCTAAAACTTGG(配列番号:19)
PEG16,H378C:TCAGTTGCCAAGAAGTGTCCTAAAACTTGGGTA(配列番号:20)
PEG17,K556C:CTCCTCATCTGCTACTGCGAATCTGTAGATCAA(配列番号:21)
PEG18,N41C:CAAAATCTTTTCCATTCTGCACCTCAGTCGTGTAC(配列番号:22)
PEH19,N239C:GTCAATGGTTATGTATGCAGGTCTCTGCCAGGT(配列番号:23)
PEG20,N2118C:CAGACTTATGCAGGATGTTCCACTGGAACCTTA(配列番号:24)
PEG21,Y81C:ATCCAGGCTGAGGTTTGTGATACAGTGGTCATT(配列番号:25)
PEG22,F129C:GAAGATGATAAAGTCTGTCCTGGTGGAAGCCAT(配列番号:26)
PEG23,K422C:CAGCGGATTGGTAGGTGTTACAAAAAAGTCCGA(配列番号:27)
PEG24,K523C:GAAGATGGGCCAACTTGCTCAGATCCTCGGTGC(配列番号:28)
PEG25,K570C:CAGATAATGTCAGACTGCAGGAATGTCATCCTG(配列番号:29)
PEG26,N1864C:CACACTAACACACTGTGTCCTGCTCATGGGAGA(配列番号:30)
PEG27,T1911C:CAGATGGAAGATCCCTGCTTTAAAGAGAATTAT(配列番号:31)
PEG28,Q2091C:ACCCAGGGTGCCCGTTGCAAGTTCTCCAGCCTC(配列番号:32)
PEG29,Q2284C:AAAGTAAAGGTTTTTTGCGGAAATCAAGACTCC(配列番号:33)
PEG30,C630A:TTGCAGTTGTCAGTTGCTTTGCATGAGGTGGCA(配列番号:34)
PEG31,C1899A:AATATGGAAAGAAACGCTAGGGCTCCCTGCAAT(配列番号:35)
が、TCEPはカラムを通過して流れ、保持されない。同時に勾配塩溶出の間に、FVIIIタンパク質は残るタンパク質不純物の大部分から精製された。これは、後に起こるPEG化が、より純粋な出発材料を用いて理論的により均一であろうことを意味した。しかしながら、TCEPのスパイクサンプルを用いて調べると、勾配中でFVIIIと一緒に溶出する測定可能なレベルのTCEPが見出されることが示された。従って、アニオン交換クロマトグラフィーの後にゲル濾過脱塩クロマトグラフィーを行なうことが決定され、これらの2つの段階は順番に用いられると、TCEPの完全な除去及び非−特異的PEG化の除去を生じた。
13抗体がヒトA2阻害性抗体と同じエピトープを共有することが示されているからである(Scandella et al.著,Thromb.Haemost.67,1992年,pp.665−71)。
Technol.4:1999年,269−275)。PEG化されたバンドは、それらを整列させるための分子量マーカーを用いて2つの染色の間で一致し、かくしてFVIII重鎖PEG化を確証した。
凝固アッセイ。凝固FVIII:C試験法は、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)に基づく1−段階アッセイである。FVIIIは因子IXa、カルシウム及びリン脂質の存在下で、因子XからXaへの酵素的転換において補因子として働く。このアッセイでは、希釈された試験試料をFVIII欠失血漿基質及びaPTT試薬の混合物と一緒に37℃でインキュベーションする。インキュベーションされた混合物に塩化カルシウムを加え、凝固を開始させる。血餅が形成されるのに要する時間(秒)とFVIII:Cの濃度の対数の間には逆比例関係(inverse relationship)が存在する。種々の希釈度の試験材料の凝固時間を、一系列の希釈度の既知の活性の標準材料から構築される曲線と比較することにより、未知の試料に関する活性レベルを内挿し、mL当たりの国際単位(IU/mL)において報告する。
lope−ratio statistical method)を用いてアッセイの正当性を調べる。活性をmL当たりの国際単位(IU/mL)において報告する。
低下させた。比較的大きいサイズのPEG化PEG2に関してvWF結合における中程度の減少もあり得る。
ける増加及び形を示す。
100ulの食塩水又はFVIIIを注入した。針を注意深く取り出し、出血を妨げるために注入の部位で30〜45秒間圧力を加えた。2分後、右腎臓を露出し、垂直軸に沿って鉗子間に保った。#15メスを用い、腎臓を3mmの深さまで水平に切断した。傷の均一な深さを保証するために、腎臓を中心で軽く持って鉗子の両側上の等しい組織を露出した。露出された腎臓の表面は鉗子の深さまで切断された。上記の通りに血液損失を定量した。マウスについて種々の用量のFVIIIを調べ、腎臓出血へのFVIIIの用量反応関係を特性化した。PEG化PEG2は、マウス腎臓傷害後の血液損失の減少においてBDDと同等の力価を示した(図25)。かくしてPEG化PEG2の凝固活性はBDDのそれより低いが、この腎臓裂傷モデルは、PEG化PEG2の生体内有効性がBDDと比較して測定可能なほど低下しないことを示し、発色アッセイデータと一致した。
れたPEG突然変異タンパク質をPEG化し、上記のようなウェスタン分析上で移動させる(図29及び30)。一過的に発現されたPEG突然変異タンパク質の相対的なPEG化効率は、精製されたPEG突然変異タンパク質のそれと正確に一致する。
FVIIIの直接のPEG化を妨げる「キャップ」の正体を決定するために、PEG2+14を67uM〜670uMの範囲の濃度におけるTCEPで還元した。PEG化収率はTCEPの増加する量に比例して向上した(図31)。同じ試料をPEG化の前に質量分析によっても分析した(図32)。直接研究できるタンパク質ドメインを得るために、FVIIIのmg当たり20単位の比率におけるトロンビンを用い、試料を37℃で30分間消化した。トロンビン切断は残基372−740を含み、占有されたグリコシル化部位を含まないA2フラグメントを生ずる。消化された試料をC4逆相液体クロマトグラフィーシステム上に注入し、カラムからの溶出物を、電子スプレーインターフェース(electrospray interface)を介して4極飛行時間質量分析計(quadrupole time−of −flight mass spectrometer)中に直接導入した。A2ドメインに相当するクロマトグラフィーピーク下からの質量スペクトルをデコンボリューションし、タンパク質の無損傷の質量値を与えた。還元の前に、PEG2+14のA2ドメインは、理論的に予測されるより118ダルトン大きい質量を与える。TCEP濃度が向上すると、A2ドメインの正確な予測質量を有する新しいピークが現れる。この新しいピークの割合は、TCEP濃度が向上するとともに増加する。118ダルトンの差は、システイン(119Da)とのジスルフィド形成を介する残基Cys 491におけるシステイン化及び機器の精度により説明され得る。かくしてこれは、PEG突然変異タンパク質がシステインによりキャッピングされ、それが直接のPEG化を妨げることを示す。
Claims (35)
- ポリペプチド上のあらかじめ規定される1個もしくはそれより多い部位において1個もしくはそれより多い生物適合性ポリマーに共有結合した機能性因子VIIIポリペプチドを含んでなる因子VIII前凝固剤活性を有する複合体であって、あらかじめ規定される部位がN−末端アミンではない複合体。
- 生物適合性ポリマーがポリエチレングリコールを含む請求項1の複合体。
- ポリエチレングリコールがメトキシポリエチレングリコールを含む請求項2の複合体。
- メトキシポリエチレングリコールが5kD〜64kDのサイズ範囲を有する請求項3の複合体。
- 生物適合性ポリマーが(a)因子VIIIクリアランス受容体のための結合部位、(b)因子VIIIを分解することができるプロテアーゼのための結合部位及び/又は(c)因子VIII阻害性抗体のための結合部位内又はそれらの近辺におけるアミノ酸残基において機能性因子VIIIポリペプチドに共有結合する請求項1の複合体。
- 生物適合性ポリマーが機能性因子VIIIポリペプチド上のあらかじめ規定される部位において共有結合して、低−密度リポタンパク質受容体関連タンパク質のポリペプチドへの結合が、ポリペプチドが複合されない場合のそれへの結合より少ない請求項1の複合体。
- 低−密度リポタンパク質受容体関連タンパク質の複合体への結合が、ポリペプチドが複合されない場合のそれへの結合の2分の1より少ない請求項6の複合体。
- 生物適合性ポリマーが機能性因子VIIIポリペプチド上のあらかじめ規定される部位において共有結合して、ヘパラン硫酸プロテオグリカンのポリペプチドへの結合が、ポリペプチドが複合されない場合のそれへの結合より少ない請求項1の複合体。
- ヘパリン硫酸プロテオグリカンの複合体への結合が、ポリペプチドが複合されない場合のそれへの結合の2分の1より少ない請求項8の複合体。
- 生物適合性ポリマーが機能性因子VIIIポリペプチド上のあらかじめ規定される部位において共有結合して、因子VIII阻害性抗体のポリペプチドへの結合が、ポリペプチドが複合されない場合のそれへの結合より少ない請求項1の複合体。
- 因子VIII阻害性抗体の複合体への結合が、ポリペプチドが複合されない場合のそれへの結合の2分の1より少ない請求項10の複合体。
- 生物適合性ポリマーが機能性因子VIIIポリペプチド上のあらかじめ規定される部位において共有結合して、低密度リポタンパク質受容体のポリペプチドへの結合が、ポリペプチドが複合されない場合のそれへの結合より少ない請求項1の複合体。
- 低密度リポタンパク質受容体の複合体への結合が、ポリペプチドが複合されない場合のそれへの結合の2分の1より少ない請求項12の複合体。
- 生物適合性ポリマーが機能性因子VIIIポリペプチド上のあらかじめ規定される部位において共有結合して、血漿プロテアーゼがポリペプチドを分解する程度が、ポリペプチ
ドが複合されない場合より低い請求項1の複合体。 - 血漿プロテアーゼによるポリペプチドの分解が、同じ条件下で同じ時間にわたり測定される場合に、ポリペプチドが複合されない場合のその分解の2分の1より少ない請求項14の複合体。
- 生物適合性ポリマーが因子VIIIアミノ酸位置81、129、377、378、468、487、491、504、556、570、711、1648、1795、1796、1803、1804、1808、1810、1864、1903、1911、2091、2118及び2284の1個においてポリペプチドに共有結合する請求項1の複合体。
- 生物適合性ポリマーが因子VIIIアミノ酸位置377、378、468、491、504、556、1795、1796、1803、1804、1808、1810、1864、1903、1911及び2284の1個もしくはそれより多くにおいてポリペプチドに共有結合し、且つさらに(1)低−密度リポタンパク質受容体関連タンパク質への複合体の結合が低−密度リポタンパク質受容体関連タンパク質への非複合ポリペプチドの結合より少ないか;(2)低−密度リポタンパク質受容体への複合体の結合が低−密度リポタンパク質受容体への非複合ポリペプチドの結合より少ないか;あるいは(3)低−密度リポタンパク質受容体関連タンパク質及び低−密度リポタンパク質受容体の両方への複合体の結合が低−密度リポタンパク質受容体関連タンパク質及び低−密度リポタンパク質受容体への非複合ポリペプチドの結合より少ない請求項1の複合体。
- 生物適合性ポリマーが因子VIIIアミノ酸位置377、378、468、491、504、556及び711の1個もしくはそれより多くにおいてポリペプチドに共有結合し、且つさらにヘパリン硫酸プロテオグリカンへの複合体の結合がヘパリン硫酸プロテオグリカンへの非複合ポリペプチドの結合より少ない請求項1の複合体。
- 生物適合性ポリマーが因子VIIIアミノ酸位置81、129、377、378、468、487、491、504、556、570、711、1648、1795、1796、1803、1804、1808、1810、1864、1903、1911、2091、2118及び2284の1個もしくはそれより多くにおいてポリペプチドに共有結合し、且つ複合体が非複合ポリペプチドより少ない因子VIII阻害性抗体への結合を有する請求項1の複合体。
- 生物適合性ポリマーが因子VIIIアミノ酸位置81、129、377、378、468、487、491、504、556、570、711、1648、1795、1796、1803、1804、1808、1810、1864、1903、1911、2091、2118及び2284の1個もしくはそれより多くにおいてポリペプチドに共有結合し、且つ複合体が、非複合ポリペプチドが有するより少ない因子VIIIを分解できる血漿プロテアーゼからの分解を有する請求項1の複合体。
- 血漿プロテアーゼが活性化タンパク質Cである請求項20の複合体。
- 機能性因子VIIIポリペプチドがB−ドメイン欠失因子VIIIである請求項1の複合体。
- 生物適合性ポリマーがアミノ酸位置129、491、1804及び/又は1808においてB−ドメイン欠失因子VIIIに共有結合する請求項22の複合体。
- 生物適合性ポリマーが因子VIIIアミノ酸位置1804においてポリペプチドに結合
し、且つポリエチレングリコールを含む請求項1の複合体。 - 生物適合性ポリマー結合のための1個もしくはそれより多いあらかじめ規定される部位が、部位特異的システイン突然変異により制御される請求項1の複合体。
- 機能性因子VIIIポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を突然変異させて、あらかじめ規定される部位においてシステイン残基に関するコード配列に置換し;
突然変異したヌクレオチド配列を発現させてシステイン増強突然変異タンパク質を生産し;
突然変異タンパク質を精製し;
実質的に還元システイン残基のみにおいてポリペプチドと反応するように活性化された生物適合性ポリマーと突然変異タンパク質を反応させて複合体を形成し;
そして
複合体を精製する
ことを含んでなる請求項1の複合体の調製方法。 - 生物適合性ポリマーがポリエチレングリコールを含む請求項26の方法。
- ポリエチレングリコールがタンパク質中のシステインに特異的に反応することができるマレイミド基の付加により活性化される請求項27の方法。
- 請求項1の複合体の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る添加剤を含んでなる、非経口的投与のための製薬学的組成物。
- 必要のある患者に請求項29の組成物の有効量を投与することを含んでなる、血友病の処置方法。
- (a)特定部位の因子VIII突然変異タンパク質を発現させ、ここで突然変異タンパク質は因子VIII突然変異タンパク質の露出された表面上のアミノ酸残基に代わるシステイン置換を有し、且つそのシステインはキャッピングされており;
(b)システイン突然変異タンパク質を穏やかに還元し且つキャップを放出する条件下でシステイン突然変異タンパク質を還元剤と接触させ;
(c)システイン突然変異タンパク質からキャップ及び還元剤を除去し;そして
(d)還元剤の除去から少なくとも約5分後に、PEG化された因子VIII突然変異タンパク質が生産されるような条件下で、スルフヒドリルカップリング部分を含んでなるPEGでシステイン突然変異タンパク質を処理する
ことを含んでなる、因子VIII突然変異タンパク質の特定部位のPEG化のための方法。 - 段階(c)において、サイズ−排除又はイオン交換クロマトグラフィーによりシステイン突然変異タンパク質からキャップ及び還元剤を除去する請求項31の方法。
- 因子VIII突然変異タンパク質がB−ドメイン欠失因子VIIIの突然変異タンパク質である請求項31の方法。
- PEG−マレイミドが5kD〜64kDのサイズ範囲を有する請求項31の方法。
- PEGのスルフヒドリル部分がチオール、トリフレート、トレシレート、アジリジン、オキシラン、S−ピリジル及びマレイミド部分より成る群から選ばれる請求項31の方法。
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