JP2013525414A - 共役血液凝固第viii因子 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)FVIIIの2つのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合を還元して、2つの遊離チオール基を生成し;
(b)共役二重結合を有する共役試薬および脱離基の第1のチオレート付加反応(thiolate addition reaction)を行い;
(c)前記脱離基の脱離によって、共役二重結合を生成し;さらに
(d)第2のチオレート付加反応を行い、2つの硫黄原子間に3−炭素架橋を形成する
ことを含む。
ヒトFVIIIのジスルフィドPEG化を、Shaunak et al. in Nat Chem Biol. 2006; 2(6):312-31に記載される方法を改変した方法に従って行う。
TheraPEG(商標)PEG化方法は、ジスルフィド結合の還元が必要である。還元は、セレノシスタミン(SeCys)の存在または不存在下のいずれかにおいて、ジチオトレイトール(DTT)、2−メルカプトエタノール、またはトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)等の好適な還元剤を用いて行われる。用いられる還元剤の濃度は、例えば、0.5〜5mmのDTTまたは低い過剰モルのTCEPである。
FVIIIのPEG化のためにTheraPEG(商標)を使用する最初の評価が小スケール反応(例えば、5〜20μg FVIII)で行われる。これにより、PEG試薬を用いてPEG化FVIIIを再現性良く調製するのに使用される条件を同定できる。タンパク質分解を防止、またはタンパク質の安定性を支援するために、ベンズアミジンまたは他の添加剤が添加されうる。
FVIIIおよびPEG化FVIIIの活性は、クロマトグラフィーアッセイおよび修飾活性化部分トロンボプラスチン時間凝固アッセイを用いて測定される。
前記クロマトグラフィーアッセイ(Hypen Biomed catalogue number The chromogenic assay (Hyphen Biomed, catalogue no. 221402)は、着色基質の形成によってFVIIIの活性を測定するものであり、凝固形成を伴わない。発色アッセイに係る工程の概略図である図3を参照。
凝固FVIIIの試験方法は、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)に基づく一段階アッセイである。FVIIIは、第IXa因子、カルシウム、およびリン脂質の存在下、第X因子の第Xa因子への酵素的変換において、補酵素として作用する。凝固物の形成にかかる時間(秒)と、FVIII濃度の対数との間には、反比例の関係がある。
1.第VIII因子欠損血漿、Helena Biosciences、カタログ番号5193
2.aPTT−ES試薬、Helena Biosciences、カタログ番号5397
3.塩化カルシウム溶液、0.025mol/L
希釈した試験サンプル25μlをインキュベートし、FVIII欠損血漿25μlを、予め加温したaPTT−ES試薬50μlとともにインキュベートさせる。活性化剤により接触システムが開始する。次いで、リン脂質の存在下、内因性経路の残りが行われる。37℃で正確に3分インキュベーションを行った後、0.025mol/Lの塩化カルシウム50μlを添加し、凝固を開始させる。前記凝固時間は、Sysmex CA50凝固分析器(Sysmex CA50 coagulation analyser)で測定した。
Claims (28)
- 1以上のシステイン残基を介してFVIIIに共役する、生体適合性ポリマー。
- 1以上の還元型システインジスルフィド結合を介してFVIIIに共役する、請求項1に記載の生体適合性ポリマー。
- FVIIIでジスルフィド結合を形成した2つのシステイン残基の硫黄残基を架橋するリンカー基によってFVIIIに共役する、請求項2に記載の生体適合性ポリマー。
- 前記リンカー基が、基R1(前記R1は、直接結合、C1−10アルキレン基、または置換されてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基である)を介して前記生体適合性ポリマーと共役する、請求項3に記載の生体適合性ポリマー。
- R1が、フェニル、ベンゾイル、ナフチル、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、またはプリンから選択される、請求項4に記載の生体適合性ポリマー。
- FVIIIのシステイン残基間の元のジスルフィド結合の2つの硫黄原子間のリンカー基が、3−炭素架橋を有する、請求項3〜5のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。
- FVIIIのシステイン残基間の元のジスルフィド結合の2つの硫黄原子間のリンカー基が、(CH2)2CHC(O)−である、請求項3〜6のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。
- 前記共役体が、下記構造:
を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。 - 約5〜100kDaの分子量を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の1以上のシステイン残基を介してFVIIIに共役する生体適合性ポリマーを含む、薬剤組成物。
- 製薬上許容できる希釈剤、アジュバント、または担体を含む、請求項10に記載の薬剤組成物。
- 他の薬剤活性のある物質(pharmaceutically active agent)をさらに含む、請求項10または11に記載の薬剤組成物。
- 非経口投与に適する、請求項10〜12のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 皮内、皮下、および筋肉内注射、並びに静脈内または骨内注入に適する、請求項10〜13のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 溶液、懸濁液、またはエマルジョンの形態を有する、請求項10〜14のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記FVIII共役体が、未修飾のFVIIIと比べて長い半減期を有する、請求項10〜15のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記FVIII共役体が、未修飾のFVIIIと比べて高いAUCを有する、請求項10〜16のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記FVIII共役体が、未修飾のFVIIIと比べて高いバイオアベイラビリティを有する、請求項10〜17のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 前記FVIII共役体が、未修飾のFVIIIと比べて低い免疫原性を有する、請求項10〜17のいずれか1項に記載の薬剤組成物。
- 請求項10〜19のいずれか1項に記載の薬剤組成物を必要のある患者に投与することを含む、血液凝固疾患(blood clotting disease)または外傷(trauma)の治療方法。
- 前記血液凝固疾患が、血友病Aである、請求項20に記載の治療方法。
- 請求項12〜21のいずれか1項に記載のFVIII共役体を含む薬剤組成物を、必要のある患者に投与することを含む、血友病A、または外傷を有する哺乳動物の関節血症、出血、胃腸出血、および月経過多症の危険性を低減する方法。
- 前記組成物が、皮下に投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物が、静脈内に投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物が、1〜14日に1度投与される、請求項22に記載の方法。
- FVIIIの機能の欠損の特徴を有する血液凝固疾患(blood clotting disease)の治療、または外傷の治療に使用される1以上のシステイン残基を介してFVIIIに共役する、生体適合性ポリマー。
- 下記:
の生体適合性ポリマーおよびFVIIIの共役体の調製方法であって、
(a)FVIIIの2つのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合を還元して、2つの遊離チオール基を生成し;
(b)共役二重結合を有する共役試薬および脱離基の第1のチオレート付加反応(thiolate addition reaction)を行い;
(c)前記脱離基の脱離によって、共役二重結合を生成し;さらに
(d)第2のチオレート付加反応を行い、2つの硫黄原子間に3−炭素架橋を形成する
ことを含む、方法。 - 前記共役試薬は、下記式:
を有する、請求項27に記載の方法。
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