JP2013525414A5

JP2013525414A5 -

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Publication number: JP2013525414A5
Application number: JP2013506735A
Authority: JP
Filing date: 2011-04-28
Publication date: 2014-06-19
Anticipated expiration: 2031-04-28

Claims

ＦＶＩＩＩでジスルフィド結合を形成した２つのシステイン残基の硫黄原子を架橋するリンカー基によって１つ以上のポリエチレングリコール基が第ＶＩＩＩ因子に共役してなり、以下の構造を有する、第ＶＩＩＩ因子−ポリエチレングリコール共役体：
この際、Ｒ ^１は、直接結合、アルキレン基、または置換されてもよいアリールもしくはヘテロアリール基である置換基であり；前記アリール基としては、フェニル基、ベンゾイル基、およびナフチル基が挙げられ；前記ヘテロアリール基としては、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジンおよびプリンが挙げられ；ＰＥＧへの連結は、加水分解に不安定な結合による、または安定な結合(nonlabile bond)によるものである。
前記アルキレン基がＣ _１−１０アルキレン基である、請求項１に記載の第ＶＩＩＩ因子−ポリエチレングリコール共役体。
前記ポリエチレングリコールが５〜１００ｋＤａの分子量を有する、請求項１または２に記載の第ＶＩＩＩ因子−ポリエチレングリコール共役体。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の第ＶＩＩＩ因子−ポリエチレングリコール共役体を含む、薬剤組成物。
製薬上許容できる希釈剤、アジュバント、または担体を含む、請求項４に記載の薬剤組成物。
他の薬剤活性のある物質(pharmaceutically active agent)をさらに含む、請求項４または５に記載の薬剤組成物。
非経口投与に適する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
皮内、皮下、および筋肉内注射、並びに静脈内または骨内注入に適する、請求項４〜７のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
溶液、懸濁液、またはエマルジョンの形態を有する、請求項４〜８のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
前記共役体が、未修飾のＦＶＩＩＩと比べて長い半減期を有する、請求項４〜９のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
前記共役体が、未修飾のＦＶＩＩＩと比べて高いＡＵＣを有する、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
前記共役体が、未修飾のＦＶＩＩＩと比べて高いバイオアベイラビリティを有する、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
前記共役体が、未修飾のＦＶＩＩＩと比べて低い免疫原性を有する、請求項４〜１２のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
血液凝固疾患(blood clotting disease)または外傷(trauma)の治療に用いられる、請求項４〜１３のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
前記血液凝固疾患が、血友病Ａまたは血友病Ｂである、請求項１４に記載の薬剤組成物。
血友病Ａ、血友病Ｂまたは外傷を有する哺乳動物の関節血症、出血、胃腸出血、および月経過多症の危険性を低減するのに用いられる、請求項４〜１３のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
皮下に投与されて用いられる、請求項１６に記載の薬剤組成物。
静脈内に投与されて用いられる、請求項１６に記載の薬剤組成物。
１〜１４日に１度投与されて用いられる、請求項１６に記載の薬剤組成物。
ＦＶＩＩＩの機能の欠損の特徴を有する血液凝固疾患(blood clotting disease)の治療、または外傷の治療に使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の第ＶＩＩＩ因子−ポリエチレングリコール共役体。
以下の構造を有する、第ＶＩＩＩ因子−ポリエチレングリコール共役体：
この際、Ｒ ^１は、直接結合、アルキレン基、または置換されてもよいアリールもしくはヘテロアリール基である置換基であり；前記アリール基としては、フェニル基、ベンゾイル基、およびナフチル基が挙げられ；前記ヘテロアリール基としては、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジンおよびプリンが挙げられ；ＰＥＧへの連結は、加水分解に不安定な結合による、または安定な結合(nonlabile bond)によるものである、
の調製方法であって、
（ａ）ＦＶＩＩＩの２つのシステイン残基間のもとのジスルフィド結合を還元して、２つの遊離チオール基を生成し；
（ｂ）共役二重結合を有する共役試薬および脱離基の第１のチオレート付加反応(thiolate addition reaction)を行い；
（ｃ）前記脱離基の脱離によって、共役二重結合を生成し；さらに
（ｄ）第２のチオレート付加反応を行い、２つの硫黄原子間に３−炭素架橋を形成する
ことを含む、方法。
前記共役試薬は、下記式：
この際、Ｒ ^１は、直接結合、アルキレン基、または置換されてもよいアリールもしくはヘテロアリール基である置換基であり；前記アリール基としては、フェニル基、ベンゾイル基、およびナフチル基が挙げられ；前記ヘテロアリール基としては、ピリジン、ピロール、フラン、ピラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジンおよびプリンが挙げられ；ＰＥＧへの連結は、加水分解に不安定な結合による、または安定な結合(nonlabile bond)によるものであり、およびＬが、脱離基である、
を有する、請求項２１に記載の方法。
前記アルキレン基がＣ _１−１０アルキレン基である、請求項２１または２２に記載の調製方法。