JP2008542285A5 - - Google Patents

Claims (36)

1. 第ＩＸ因子ペプチド配列と、式：
   

   

   
   （式中、
   Ｄは、−ＯＨおよびＲ^１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
   Ｇは、Ｒ^１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択されるメンバーであり、
   Ｒ^１は、直鎖または分岐ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部位であり、および
   Ｌは、結合、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
   ここで、ＤがＯＨであるとき、ＧはＲ^１−Ｌ−であり、Ｇが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるとき、ＤはＲ^１−Ｌ−ＮＨ−である）
   を有する少なくとも１つの複合化部位とを含む第ＩＸ因子ペプチド複合体であって、
   前記ペプチドが、前記複合化部位を含まない前記ペプチド配列よりも、インビボ投与の２４時間後に少なくとも１５％大きい回収値を有する、第ＩＸ因子ペプチド複合体。
2. Ｌ−Ｒ^１が、式：
   

   

   
   （式中、
   ａは、０〜２０の整数である）
   を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
3. Ｒ^１が、
   

   

   
   （式中、
   ｅおよびｆは、１〜２５００から独立に選択される整数であり、および
   ｑは、０〜２０の整数である）
   から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
4. Ｒ^１が、
   

   

   
   （式中、
   ｅ、ｆおよびｆ’は、１〜２５００から独立に選択される整数であり、および
   ｑおよびｑ’は、１〜２０から独立に選択される整数である）
   から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
5. Ｒ^１が、
   

   

   
   （式中、
   ｅ、ｆおよびｆ’は、１〜２５００から独立に選択される整数であり、および
   ｑ、ｑ’およびｑ’’は、１〜２０から独立に選択される整数である）
   から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
6. Ｒ^１が、
   

   

   
   （式中、
   ｅおよびｆは、１〜２５００から独立に選択される整数である）
   から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
7. 前記部位が式
   

   

   
   を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
8. 前記部位が式
   

   

   
   を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
9. 前記部位が式
   

   

   
   （式中、
   ＡＡは、前記ペプチドのアミノ酸残基である）
   を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
10. 前記アミノ酸残基が、セリンまたはスレオニンから選択されるメンバーである、請求項９に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
11. 前記ペプチドが、配列番号：１のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
12. 前記アミノ酸残基が、配列番号：１の６１番目のセリンである、請求項１１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
13. 前記部位が式
    

    

    
    （式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、０および１から独立に選択される整数であり、
    ｑは、１であり、
    ｅ、ｆ、ｇ、およびｈは、０〜６の整数から独立に選択されるメンバーであり、
    ｊ、ｋ、ｌ、およびｍは、０および１００の整数から独立に選択されるメンバーであり、
    ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは、０および１から独立に選択され、ｖ、ｗ、ｘおよびｙの少なくとも１つが１であり、
    ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基であり、
    Ｓｉａ−（Ｒ）は、式
    

    

    
    （式中、
    Ｄは、−ＯＨおよびＲ^１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
    Ｇは、Ｒ^１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択されるメンバーであり、
    Ｒ^１は、直鎖または分岐ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部位であり、および
    Ｌは、結合、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
    ここで、ＤがＯＨであるとき、ＧはＲ^１−Ｌ−であり、およびＧが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるとき、ＤはＲ^１−Ｌ−ＮＨ−である）
    を有する）
    を有する、請求項１に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
14. 前記グリコシル残基が、Ａｓｎ１５７、Ａｓｎ１６７およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーに結合されている、請求項７に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
15. 請求項１に記載の第ＩＸ因子および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品配合物。
16. 哺乳動物に対して投与して、前記哺乳動物における血液凝固を刺激するための医薬品配合物を製造するための、請求項１に記載の前記第ＩＸ因子ペプチドの使用。
17. 患者に対して投与して、前記患者における血友病を治療するための医薬品配合物を製造するための、請求項１に記載の前記第ＩＸ因子ペプチドの使用。
18. 部位
    

    

    
    （式中、
    Ｄは、−ＯＨおよびＲ^１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
    Ｇは、Ｒ^１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択されるメンバーであり、
    Ｒ^１は、直鎖または分岐ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部位であり、および
    Ｌは、結合、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
    ここで、ＤがＯＨであるとき、ＧはＲ^１−Ｌ−であり、およびＧが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるとき、ＤはＲ^１−Ｌ−ＮＨ−である）
    を含む第ＩＸ因子ペプチド複合体の製造方法であって、
    前記方法は、
    （ａ）基質第ＩＸ因子ペプチドを、式
    

    

    
    を有するＰＥＧ−シアル酸供与部位と、前記ＰＥＧ−シアル酸を前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸またはグリコシル残基上に転移させる酵素とに、転移に適切な条件下で接触させるステップを含む方法。
19. Ｌ−Ｒ^１が、式
    

    

    
    （式中、
    ａは、０〜２０の整数である）
    を有する、請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ^１が、
    

    

    
    （式中、
    ｅおよびｆは、１〜２５００から独立に選択される整数であり、および
    ｑは、０〜２０の整数である）
    から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
21. Ｒ^１が、
    

    

    
    （式中、
    ｅ、ｆおよびｆ’は、１〜２５００から独立に選択される整数であり、および
    ｑおよびｑ’は、１〜２０から独立に選択される整数である）
    から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
22. Ｒ^１が、
    

    

    
    （式中、
    ｅ、ｆおよびｆ’は、１〜２５００から独立に選択される整数であり、および
    ｑ、ｑ’およびｑ’’は、１〜２０から独立に選択される整数である）
    から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
23. Ｒ^１が、
    

    

    
    （式中、
    ｅおよびｆは、１〜２５００から独立に選択される整数である）
    から選択されるメンバーである構造を有する、請求項１８に記載の方法。
24. 前記第ＩＸ因子ペプチド複合体が、式
    

    

    
    を有する部位を含む、請求項１８に記載の方法。
25. 前記第ＩＸ因子ペプチド複合体が、式
    

    

    
    を有する部位を含む、請求項１８に記載の方法。
26. 前記第ＩＸ因子ペプチド複合体が、式
    

    

    
    （式中、
    ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基である）
    を有する部位を含む、請求項１８に記載の方法。
27. 前記アミノ酸残基が、セリンまたはスレオニンから選択されるメンバーである、請求項２６に記載の方法。
28. 前記第ＩＸ因子基質ペプチドが、配列番号：１のアミノ酸配列を有する、請求項１８に記載の方法。
29. 前記アミノ酸残基が、配列番号：１の６１番目のセリンである、請求項２８に記載の第ＩＸ因子ペプチド。
30. 前記第ＩＸ因子複合体が、式
    

    

    
    （式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｉ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは、０および１から独立に選択される整数であり、
    ｑはｌであり、
    ｅ、ｆ、ｇ、およびｈは、０〜６の整数から独立に選択されるメンバーであり、
    ｊ、ｋ、ｌ、およびｍは、０および１００の整数から独立に選択されるメンバーであり、
    ｖ、ｗ、ｘ、およびｙは、０および１から独立に選択され、およびｖ、ｗ、ｘ、およびｙの少なくとも１つは１であり、
    ＡＡは、前記第ＩＸ因子ペプチドのアミノ酸残基であり、
    Ｓｉａ−（Ｒ）は、式
    

    

    
    （式中、
    Ｄは、−ＯＨおよびＲ^１−Ｌ−ＨＮ−から選択されるメンバーであり、
    Ｇは、Ｒ^１−Ｌ−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択されるメンバーであり、
    Ｒ^１は、直鎖または分岐ポリ（エチレングリコール）残基から選択されるメンバーを含む部位であり、および
    Ｌは、結合、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のヘテロアルキルから選択されるメンバーであるリンカーであり、
    ここで、ＤがＯＨであるとき、ＧはＲ^１−Ｌ−であり、およびＧが−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるとき、ＤはＲ^１−Ｌ−ＮＨ−である）
    を有する）
    を有するグリコシル残基を含む、請求項１８に記載の方法。
31. 前記グリコシル残基が、Ａｓｎ１５７、Ａｓｎ１６７およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーに結合されている、請求項３０に記載の方法。
32. ステップ（ａ）の前に、
    （ｂ）好適な宿主細胞中に前記基質第ＩＸ因子ペプチドを発現させるステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
33. 前記宿主が、昆虫細胞および哺乳類細胞から選択される、請求項３２に記載の方法。
34. 第ＩＸ因子ペプチド配列に複合化された水溶性ポリマーを含む第ＩＸ因子ペプチド複合体であって、前記ペプチドが、ペプチド複合体に複合化された前記水溶性ポリマーを含まない前記ペプチド複合体よりも、インビボ投与の２４時間後に少なくとも約１５％大きい回収を有する第ＩＸ因子ペプチド複合体。
35. 第ＩＸ因子ペプチド複合体であって、第ＩＸ因子ペプチド配列と、前記ペプチドのアミノ酸残基に結合されている複合化グリコシルリンキング基とを含み、前記グリコシルリンキング基が、式
    

    

    
    （式中、
    Ｒ^２はＨ、ＣＨ_２ＯＲ^７、ＣＯＯＲ^７またはＯＲ^７であり、
    ここで、
    Ｒ^７は、Ｈ、置換または非置換のアルキルまたは置換または非置換のヘテロアルキルを表し、
    Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、ＯＲ^８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９から独立に選択されるメンバーであり、
    ここで、
    Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルまたはシアル酸から独立に選択され、
    Ｌ^ａは、結合、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のヘテロアルキルから選択されるリンカーであり、
    Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立に選択される高分子アームであり、
    Ｘ^２およびＸ^４は、高分子部位Ｒ^１６およびＲ^１７をＣに接合する、独立に選択されるリンケージ断片であり、および
    Ｘ^５は非反応性基である）
    を有する変性シアル酸残基を含む、第ＩＸ因子ペプチド複合体。
36. 前記ペプチド複合体が、ペプチド複合体に複合化された前記複合化グリコシルリンキング基を有さない前記ペプチド複合体よりも、インビボ投与の２４時間後に少なくとも約１５％大きい回収を有する、請求項３５に記載の第ＩＸ因子ペプチド複合体。