JP6253008B2 - 高分子化ホウ素化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
L1は、結合または連結基を表し、
L2は、結合または連結基を表し、
Xは、Xの総数であるnの少なくとも3%が次の式(a)、(b)及び3種の(c):
該式中、
mは、15〜10,000の整数を表し、そして
nは、3〜3,000の整数を表す。
L1は、結合または連結基を表し、
L3は、−CH2−NH−または−CH2−NH−CH2−を表し、
Yは、Yの総数であるnの少なくとも50%は2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、Yが前記残基以外である場合には、−L3−Yがメチル、ハロゲン化メチルまたはヒドロキシメチル基であり、
mは、15〜10,000の整数を表し、そして
nは、3〜3,000の整数を表す。
本明細書で用いる各種用語は、特記しない限り、当該技術分野で通常に使用されている意味を有する。本発明に関して、例えば、ホウ素イオンクラスターを担持するスチレンまたはボロカプテイト担持スチレン等における、「担持する」もしくは「担持」、または「結合」という場合には、該当する基または化合物部分が共有結合によって結合していることを意味する。
たは部分を意味する。
糖(デンプン等)、糖アルコール(ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、)等との混合物の状態で適当な製薬学的製剤を調製するのに使用できる。これらは、非経口剤として調製するのが好ましい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下もしくは筋肉内への投与、または局所への包埋することにより実施できる。
片末端にチオール基を有している4gポリエチレングリコール(MeO−PEG−SH、Mn:5000)及び66mgアゾビスイソブチロニトリルを反応容器に加えた。次に、反応容器中を真空にした後、窒素ガスを吹き込む操作を3回繰り返すことにより、反応容器内を窒素で満たした。反応容器に20mlトルエンと2mlクロロメチルスチレン(CMS)を加え、60℃まで加熱し、24時間攪拌した。反応混合物をポリクロロエチルスチレン(PCMS)に対して良溶媒であるジエチルエーテルを用いて3回洗浄操作を行った後、ベンゼン凍結乾燥を行い、4.274g目的の化合物を得た。
反応容器中で、2.67gPEG−b−PCMSを102.64mlジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、2.716g(4−amino−TEMPO)を溶解させたDMSO30.86mlを加え、室温で10時間攪拌を行った。反応終了後、反応混合物は2-プロパノールを用いて3回洗浄操作を行った後、ベンゼン凍結乾燥を行い、2.74g目的の化合物を得た。
反応容器に、2gBSH(メルカプトウンデカヒドロドデカボレート)及び228.58mg水素化ナトリウム(NaH)を加えた。次に、300ml反応容器中を真空にした後、窒素ガスを吹き込む操作を3回繰り返すことにより、反応容器内を窒素で満たした。25mlの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)を反応容器に加え、室温で5時間攪拌を行った。次に1.604gPEG−b−PCMSを溶解したDMI55mlを反応容器に加え、さらに室温で12時間攪拌を行った。反応終了後、反応物は限外ろ過5階繰り返すことより精製し、凍結乾燥を行い、精製された目的の化合物1.632gを得た。目的化合物が得られているかについては、核磁気共鳴や高速液体クロマトグラフィーにて評価した。核磁気共鳴の結果をしめすNMRスペクトラムと各部分のアサイメントを図2に示す。
1NMR 測定条件:
磁場:400MHz
溶媒:D2O
温度:室温
スキャン:64
2.7gPEG−b−PMNTを1M HCl水溶液5mlに溶解し、PMNT鎖のアミノ基を完全にプロトン化させ、その後凍結乾燥を行い回収した。次に、プロトン化したPEG−b−PMNTブロック共重合体の1.039mgとPEG−b−PMBSHの0.251mgをそれぞれリン酸緩衝液(10mM、pH6)の0.5mlに溶解し、ホウ素の濃度を20μg/mLでそれぞれのポリカチオンとポリアニオンを混合し(BSH/PMNT鎖のアミノ基=1対4)、PICミセルを調製した。動的光散乱によるPICミセルが形成したことが確認できた。
尾静脈注射により担癌マウスへ上記PICミセル含有溶液200μlを投与し、1〜72時間経過後、動物を麻酔下に殺し、解剖して血液、腫瘍などの各臓器を取りだし、硝酸と過酸化水素に溶解させた。その後ICP−MSを用いて組織中のホウ素量を評価した。結果を図3に示す。ここでは、PICミセルが担癌マウスへ1.8mg/kg B10の投与量で尾静脈投与されている。
本発明材料(上記PICミセル)を用いた中性子線捕捉療法による治療効果を確認するため、尾静脈注射により担癌マウスへPICミセルを投与し、1.8×1012neutrons/cm2の中性子線照射を40分間行った。腫瘍のサイズの推移を約2週間にわたって計測し、治療効果の評価を行った。効果を比較するため、参照実験を含めた5群を用いて評価を行っている。サンプル群は以下のとおりである。結果を図4に示す。
・PICミセル(照射あり)
・PICミセル(照射なし)
・BSH(照射あり、従来の技術である)
・生理食塩水(照射あり)
・生理食塩水(照射なし)
Claims (9)
- 下記式Iで表される高分子化ホウ素化合物。
L1は、結合または連結基を表し、
L2は、結合または連結基を表し、
Xは、Xの総数であるnの少なくとも3%が次の式(a):
該式中、
mは、15〜10,000の整数を表し、そして
nは、3〜3,000の整数を表す。 - L1の連結基が(CH2)cS、(CH2)cS(CH2)d、(CH2)cNH、−(CH2)cNH(CH2)d、(CH2)cNHCO、(CH2)cNHCO(CH2)d、(CH2)cNHC(=S)NH、(CH2)cNHC(=S)NH(CH2)d、(CH2)cNHC(=O)NH、(CH2)cNHC(=O)NH(CH2)d、(CH2)cOCO、(CH2)cOCO(CH2)d、(CH2)cO、(CH2)cO(CH2)d、(CH2)cからなる群より選ばれ、ここでc及びdは独立して1〜5の整数であり、L2の連結基がCH2、CONH、NHCO、NHCO(CH2)2(CH
2CH2O)e(CH2)NHCO(C4H2NO2)からなる群より選ばれ、ここでeは1〜12の整数である、請求項1に記載の化合物。 - Xが式(a)で表される請求項1に記載の化合物とポリカチオン荷電性化合物を含んでなる複合体。
- ポリカチオン荷電性化合物が、下記式IIで表される請求項3に記載の複合体。
L1は、結合または連結基を表し、
L3は、−CH2−NH−または−CH2−NH−CH2−を表し、
Yは、Yの総数であるnの少なくとも50%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、Yが前記残基以外である場合には、−L3−Yがメチル、ハロゲン化メチルまたはヒドロキシメチル基であり、
mは、15〜10,000の整数を表し、そして
nは、3〜3,000の整数を表す。 - Yが、次式
- 複合体が水性媒体中でポリイオン複合体の形態及び高分子ミセルの形態のいずれかまたは両者にある、ナノ粒子である請求項4または5に記載の複合体。
- 請求項1または2に記載の化合物と生理的に許容され得る賦形剤を含む製薬学的製剤。
- 請求項3〜6のいずれかに記載の複合体と生理的に許容され得る賦形剤を含む製薬学的製剤。
- 請求項7または8に記載の製薬学的製剤であって、ホウ素中性子捕捉療法のために用いられる、製剤。
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