JP2008506719A - C型肝炎インヒビターペプチド類似体 - Google Patents
C型肝炎インヒビターペプチド類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008506719A JP2008506719A JP2007521757A JP2007521757A JP2008506719A JP 2008506719 A JP2008506719 A JP 2008506719A JP 2007521757 A JP2007521757 A JP 2007521757A JP 2007521757 A JP2007521757 A JP 2007521757A JP 2008506719 A JP2008506719 A JP 2008506719A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- het
- independently selected
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C)(C([C@]1N(*)C[C@](*)C1)=O)NC1(*C(C)(*)C1)C(C(C)(C)N**)=O Chemical compound CC(C)(C([C@]1N(*)C[C@](*)C1)=O)NC1(*C(C)(*)C1)C(C(C)(C)N**)=O 0.000 description 5
- LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N Cc1ncncc1 Chemical compound Cc1ncncc1 LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRTOJEUVLKLAGK-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c[s]c(C)n1 Chemical compound CC(C)c1c[s]c(C)n1 SRTOJEUVLKLAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cnccn1 Chemical compound Cc1cnccn1 CAWHJQAVHZEVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMAWFUCXFKWHAO-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(ccc2c3OCC2)c3ccn1 Chemical compound CC(C)c1c(ccc2c3OCC2)c3ccn1 DMAWFUCXFKWHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGJBUMOVRFOIT-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccc(ccnc2)c2c1 Chemical compound CC(C)c1ccc(ccnc2)c2c1 VTGJBUMOVRFOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVBLPSDXBEUGH-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1nccc2c(CCO3)c3ccc12 Chemical compound CC(C)c1nccc2c(CCO3)c3ccc12 DNVBLPSDXBEUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJPRTUSMDGIACU-UHFFFAOYSA-N Cc1c(ccc2c3OCC2)c3ccn1 Chemical compound Cc1c(ccc2c3OCC2)c3ccn1 DJPRTUSMDGIACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJVNRYBSNKDWNF-UHFFFAOYSA-N Cc1c(ccc2c3[o]cc2)c3ccn1 Chemical compound Cc1c(ccc2c3[o]cc2)c3ccn1 LJVNRYBSNKDWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFHWSQQJZHDODN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(ccc2c3cc[o]2)c3ccn1 Chemical compound Cc1c(ccc2c3cc[o]2)c3ccn1 BFHWSQQJZHDODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCOMAAKYGZJBEY-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1nccc2c(cc[o]3)c3ccc12 Chemical compound CC(C)c1nccc2c(cc[o]3)c3ccc12 ZCOMAAKYGZJBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPJSLCOYCWGJN-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1nccc2c3[o]ccc3ccc12 Chemical compound CC(C)c1nccc2c3[o]ccc3ccc12 XDPJSLCOYCWGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLEOCIGVFBKXLI-SQFISAMPSA-N CCO/C(/CC(OCC)=O)=N\c(cccc1)c1SC Chemical compound CCO/C(/CC(OCC)=O)=N\c(cccc1)c1SC WLEOCIGVFBKXLI-SQFISAMPSA-N 0.000 description 1
- ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-O CCOC(CC(OCC)=O)=[NH2+] Chemical compound CCOC(CC(OCC)=O)=[NH2+] ZAKAONRTRWRIJT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZBKCHXAIOWXMCI-NZNCXITGSA-N CC[C@@](C=C)(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)NC([C@H](C1)NC[C@@H]1Oc1c(ccc(OC)c2Br)c2nc(OCC)c1)=O Chemical compound CC[C@@](C=C)(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)NC([C@H](C1)NC[C@@H]1Oc1c(ccc(OC)c2Br)c2nc(OCC)c1)=O ZBKCHXAIOWXMCI-NZNCXITGSA-N 0.000 description 1
- WNRRYRJSGLLYGR-PGXKBLPUSA-N CC[C@@](C=C)(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(c(ccc(OC)c2Br)c2N2)=CC2OCC)N1C(C(C)(C)CO)=O)=O Chemical compound CC[C@@](C=C)(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(c(ccc(OC)c2Br)c2N2)=CC2OCC)N1C(C(C)(C)CO)=O)=O WNRRYRJSGLLYGR-PGXKBLPUSA-N 0.000 description 1
- WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N CSc1ccccc1N Chemical compound CSc1ccccc1N WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKXXYJDRKXRRZ-UHFFFAOYSA-N Cc(c1ccnc(C)c1cc1)c1O Chemical compound Cc(c1ccnc(C)c1cc1)c1O PDKXXYJDRKXRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPZYLBOSFKSBF-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc2c1N(C)CCO2 Chemical compound Cc(cc1)cc2c1N(C)CCO2 VCPZYLBOSFKSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZYGVKVLKCGBI-UHFFFAOYSA-N Cc1c(ccc2c3CCO2)c3ccn1 Chemical compound Cc1c(ccc2c3CCO2)c3ccn1 ZCZYGVKVLKCGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWRWVNNXLNLIB-UHFFFAOYSA-N Cc1c(ccnc2)c2ncc1 Chemical compound Cc1c(ccnc2)c2ncc1 NUWRWVNNXLNLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、該類似体を含有する医薬組成物及び前記類似体をHCV感染症の治療で使用する方法を提供する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中の輸血後及び市中感染非A型非B型肝炎の主要な病原学的因子である。2億を超える世界中の人々がこのウイルスに感染していると推定される。高い割合の保因者が慢性感染になり、その多くが慢性肝臓疾患、いわゆる慢性C型肝炎に進行する。この群は、順次、重篤な肝臓疾患、例えば肝硬変、肝臓細胞癌及び死に至る末期的な肝臓疾患になるリスクが高い。
HCVがウイルスの持続性を確立して高率で慢性肝臓疾患を引き起こす機構は、完全には解明されていない。HCVがどうやって宿主の免疫系と相互作用し、該免疫系を逃れるか分からない。さらに、HCV感染及び疾患に対する防御における細胞及び体液の免疫反応の役割も確立しなければならない。輸血に伴うウイルス性肝炎の予防のため、免疫グロブリンが報告されているが、疾病管理センターは、現在、この目的では免疫グロブリン治療を推奨していない。有効な防御的免疫反応の欠如がワクチン又は十分な曝露後予防手段の開発を妨げているので、最近では、断固として抗ウイルス処置に望みが託されている。
インターフェロンとリバビリンの併用が慢性C型肝炎の患者の治療のために承認されている。しかし、INFによって引き起こされる副作用(例えば、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病)は、この併用療法で軽減されない。インターフェロンのペグ化型、例えば、PEG-Intron(登録商標)及びPegasys(登録商標)は、明らかにこれら有害な副作用を部分的に処理できるが、抗ウイルス薬は、HCVの経口治療の選択という成功への道を未だ残している。
従って、現存の医薬療法の限界を克服するHCV感染症の治療に有効な抗ウイルス薬の開発が要望されている。
感染細胞におけるIFN媒介細胞の抗ウイルス活性を遮断することによって、NS3プロテアーゼがさらに影響を受ける可能性があることが分かった(Foy et al., Science, (2003) 300: 1145-1148)。このことは、NS3/NS4Aプロテアーゼが二重の治療標的を意味しうる、すなわちその阻害はウイルスの複製を遮断し、かつHCV感染細胞のインターフェロン反応を回復させうるという仮説を信用させる。
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターはWO 00/09543 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/064456 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/064416 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/101602 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/101605 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/103996 (Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/053349 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/099316 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/099274 (Bristol-Myers Squibb)、WO 2004/032827 (Bristol-Myers Squibb)及びWO 2004/043339 (Bristol-Myers Squibb)に記載されている。同様に、HCV NS3プロテアーゼのフェネチルアミドジペプチドインヒビターは、Orvieto et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003) 13: 2745-8及びNizi et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004) 14: 2151-4に記載されている。
WO 2004/043339、WO 03/099274、WO 03/053349、及びWO 02/060926には、tert-ブチルオキシカルボニル基を有するジペプチド合成中間体が開示されている。
本発明は、NS3プロテアーゼに対して阻害性である新規な化合物を提供する。さらに、細胞培養で活性な化合物を提供する。
本発明の一局面の利点は、この発明の化合物はNS3プロテアーゼを特異的に阻害し、他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)、ブタ膵臓エラスターゼ(PPE)、又はウシ膵臓キモトリプシン、又はシステインプロテアーゼ、例えばヒト肝臓カテプシン(Cat B)に対して有意な阻害活性を示さないという事実にある。
下記式(I)の化合物、そのラセミ化合物、ジアステレオマー、光学異性体又はその塩が本発明の範囲に含まれる。
nは1又は2であり;
mは1又は2であり;
R1は(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり(前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルは、任意に1個以上の置換可能な位置で1〜3個のハロゲン原子にて置換されていてもよい);
R2は、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-OCH2-R20、及び-CH2O-R20から選択され(ここで、
R20はアリール又はHetであり、前記アリール及びHetは、任意にR200で置換されていてもよく;このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり(前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい);
それぞれR201は、H、(C1-6)アルキル、アリール、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され(前記各アルキル及びアリールは任意にR2000でさらに置換されていてもよい);
R202はH又は(C1-6)アルキルであり;
R2000は、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり(前記アリール及びHetは、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
それぞれR2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され;
それぞれR2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され;
それぞれR2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され(前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);かつ
それぞれR2004は、H及びR2003から独立に選択される);
R3は、以下の基:
(i) -C(O)OR31(R31は(C1-6)アルキル又はアリールであり、前記(C1-6)アルキルは任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい);
(ii) -C(O)NR32R33(R32及びR33は、H、(C1-6)アルキル、及びHetからそれぞれ独立に選択される);
(iii) -SOvR34(vは1又は2であり、R34は、(C1-6)アルキル、アリール、Het、及びNR32R33(R32及びR33は上記定義どおり)から選択される);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキルから選択され、それぞれ任意に、ハロ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、ヒドロキシル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール及び-SO2-アリールからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール及び-SO2-アリールのアリール部分は、それぞれ任意に1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい)
から選択され;
R4は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり(ここで、
a) 前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-、及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意に、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、O-アリール、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2(前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい)からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
それぞれR41は以下の基:
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-;
ii) アリール又はアリールオキシ(それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい);及び
iii) (C1-8)アルキル(任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)
から独立に選択され;かつ
R42は、H及び(C1-6)アルキルから選択される);或いは
R4が-N(RN2)(RN1)であり(ここで、RN1及びRN2は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され;前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)を形成している);
ここで、本明細書では、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環(可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる)を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよく;
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(ここで、R20はHetで、該Hetは以下の基:
前記Hetは、任意にR200で置換されていてもよく、前記R200は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、4-メトキシフェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-シアノフェニル、並びに以下の基:
R4がシクロプロピル(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい)であり;かつ
R3が-COOR31の場合;
R31は、1,1-ジメチルエチルでない。)
この局面の実施態様によれば、この発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明の別の重要な局面は、哺乳類に、抗C型肝炎ウイルスとして有効な量の式(I)の化合物、その医薬的に許容しうる塩、又は上述した組成物を、単独で、又は一緒若しくは別個に投与される少なくとも1種の他の抗ウイルス薬と併用して投与することによって、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法を含む。
この発明の範囲には、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための使用も包含される。
さらに、この発明の範囲には、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物製造のための使用が包含される。
本発明のさらなる局面は、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、C型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物製造のため、少なくとも1種の他の抗ウイルス薬と組合せた使用を提供する。
この発明のさらに別の局面は、C型肝炎ウイルスを、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害量のこの発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩にさらすことによって、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
さらに、本発明の範囲には、この発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための使用が含まれる。
この発明のさらなる局面は、HCV感染症の治療又はHCVのNS3プロテアーゼの阻害に有効な組成物と、該組成物を用いて、C型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを示す標識を含むパッケージング材料とを含む製品に関し、前記組成物は、この発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む。
この発明のなおさらなる局面では、式(I)の化合物の製造方法であって、以下の工程:
a) 下記式(II):
b) 下記式(III):
を含む方法が提供される。
本発明のなおさらなる局面では、下記式(III)のアザラクトン中間体が提供される。
この発明のさらなる局面は、上述したとおりの式(III)の中間体アザラクトンをHCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造で使用することである。
この発明のさらなる局面は、上述したとおりの式(III)の中間体アザラクトンを本明細書で述べる式(I)のHCV NS3プロテアーゼインヒビターの製造で使用することである。
〔定義〕
本明細書では、特に言及しない限り、以下の定義を適用する。
(R)又は(S)を用いて式(I)の化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を命名する場合については、その命名は、化合物全体の状況で行われ、置換基又は不斉中心のみの状況では行われない。
本明細書では、命名“P2、P1及びP1’”は、ペプチド類似体のN-末端から出発して切断部位(すなわち、一般的にプロテアーゼ酵素の触媒作用によって切断される、プロテアーゼ酵素の基質中の結合)に向かい、かつ該切断部位を越えて伸長するアミノ酸残基の位置を指す。従って、P2は切断部位のC-末端側からの位置2を指す等である。P1残基とP1’残基との間の結合が切断部位に相当する。従って、P1’位は、切断部位のN-末端側上の第1位に相当する(Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)参照)。本明細書で述べる式(I)の化合物の状況では、これら位置は下記式で示すとおりである。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C2-n)アルケニル”(nは整数)は、2〜n個の炭素原子(その少なくとも2個は相互に二重結合で結合している)を含有する不飽和で非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。このような基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられる。特に断らない限り、用語“(C2-n)アルケニル”は、可能な場合、限定するものではないが(E)及び(S)異性体といった個々の立体異性体、並びにその混合物を包含するものと解釈される。(C2-n)アルケニル基が置換されている場合、特に断らない限り、そうでなければ水素原子を持つであろういずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C2-n)アルキニル”(nは整数)は、2〜n個の炭素原子(その少なくとも2個は相互に三重結合で結合している)を含有する不飽和で非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。該基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられる。(C2-n)アルキニル基が置換されている場合、特に断らない限り、そうでなければ水素原子を持つであろういずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C3-m)シクロアルキル”(mは整数)は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”(nとmは両方とも整数)は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が直接結合している、1〜n個の炭素原子を含有するアルキル基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。特に断らない限り、(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基は、そのシクロアルキル部分若しくはアルキル部分のどちらか、又は両方で置換されうる。
本明細書では、用語“アリール-(C1-n)アルキル-”は、アリール基が結合している、1〜n個(nは整数)の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。アリール-(C1-3)アルキル-の例として、限定するものではないが、ベンジル(フェニルメチル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。特に断らない限り、アリール-(C1-n)アルキル-基は、アリール若しくはアルキル部分のどちらか又は両方で置換されうる。
本明細書では、用語“Het”は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環を定義し、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環(O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を可能などこでも有しうる)を形成していてよく、特に言及しない限り、前記ヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“ヘテロ環”は、窒素、酸素及びイオウからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3-員〜7-員の飽和又は不飽和(芳香族を含む)ヘテロ環から水素を除去して得られる一価基を意味する。該ヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ヒダントイン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド若しくはピリミジン、又は以下のヘテロ環が挙げられる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて相互交換可能に使用される用語“S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”は、イオウ原子が1〜n個の炭素原子を含有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合していることを意味する。(C1-6)アルキルチオの例として、限定するものではないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ;(CH3)2CHS-)、1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ;(CH3)3CS-)等が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書で相互交換可能に使用される用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
本明細書では、用語“オキソ”は、二重結合(=O)で置換基として結合している酸素原子を意味する。
本明細書では、用語“チオキソ”は、二重結合(=S)で置換基として結合しているイオウ原子を意味する。
用語“医薬的に許容しうる塩”は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益/危険比で釣り合っている、一般的に水溶性若しくは油溶性又は分散性で、その意図した用途で有効な、ゾンデ医療判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適している、式(I)の化合物の塩を意味する。この用語には、医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩が含まれる。適切なリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19で見られる。
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、その遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味で望ましくなくない、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などと形成される当該塩を意味する。
本明細書では、用語“抗ウイルス薬”は、哺乳類におけるウイルスの形成及び/又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるウイルスの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。このような薬剤として、限定するものではないが、他の抗-HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターが挙げられる。抗ウイルス薬として、例えばリバビリン、アマンタジン、VX-497(メリメポジブ(merimepodib)、Vertex Pharmaceuticals)、VX-498(Vertex Pharmaceuticals)、Levovirin、Viramidine、Ceplene(マキサミン(maxamine))、XTL-001及びXTL-002(XTL Biopharmaceuticals)が挙げられる。
本明細書では、用語“他の抗-HCV薬”は、疾患のC型肝炎関連症状の進行を軽減又は予防するために有効な当該薬剤を意味する。このような薬剤は、以下から選択することができる:免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター又はHCVライフサイクルの別の標的のインヒビター。
本明細書では、用語“免疫調節薬”は、哺乳類における免疫系反応を向上又は増強させるために有効な当該薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。免疫調節薬として、例えば、クラスIインターフェロン(例えば、α-、β-、δ-及びω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロン)、クラスIIインターフェロン(例えばγ-インターフェロン)、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン(限定するものではないが、ヒトアルブミンといった他のタンパク質と複合したインターフェロンが挙げられる)が挙げられる。
本明細書では、用語“HCVポリメラーゼのインヒビター”は、哺乳類におけるHCVポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、限定するものではないが、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター及びヌクレオシドインヒビターが含まれる。
HCVポリメラーゼのインヒビターの例として、限定するものではないが、以下の文献に記載されている当該化合物:WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/065367 (Boehringer Ingelheim)、WO 2005/012288 (Genelabs)、WO 2004/087714 (IRBM)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)、及びWO 01/47883 (Japan Tobacco)、並びに臨床候補JTK-003 (Japan Tobacco)、HCV 796 (ViroPharma/Wyeth)、R-803 (Rigel)及びNM 283 (Idenix/Novartis)が挙げられる。
本明細書では、用語“HIVインヒビター”は、哺乳類におけるHIVの形成及び/又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHIVの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HIVインヒビターとして、例えば、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書では、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類におけるHAVの形成及び/又は複製を阻害するために有効は薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHAVの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HAVインヒビターとして、A型肝炎ワクチン、例えばHavrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
本明細書では、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例としてγ-インターフェロンが挙げられる。
・抗ウイルス薬:リバビリン及びアマンタジン;
・免疫調節薬:クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン;
・HCVポリメラーゼインヒビター:ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド;
・以下の標的から選択される標的を阻害する、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター:ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)並びに他のウイルス標的(限定するものではないが、NS5Aタンパク質が挙げられる)の機能を妨害する薬剤;
・HIVインヒビター:ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビター;又は
・HBVインヒビター:ウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤、又はHBVワクチンである薬剤。
本明細書では、用語“治療”は、C型肝炎の症状を軽減若しくは排除し、及び/又は患者のウイルス負荷を低減するために本発明の化合物又は組成物を患者に投与することを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体の該ウイルスへの曝露後であるが該疾患の症状の出現前、及び/又は血中での該ウイルスの検出前に本発明の化合物又は組成物を投与して、該疾患の症状の出現を妨げること及び/又は該ウイルスが血中で検出可能レベルに達するのを妨げることを意味する。
は、当該中心で立体化学が混合していることを意味する。例えば、ステレオジェン中心がキラル中心の場合、記号
は、当該中心における立体化学が(R)と(S)の混合であることを意味する。これとは別の例として、ステレオジェン中心が幾何異性を生じさせる場合、記号
は、当該中心における立体化学が(E)と(Z)の混合であることを意味する。
以下の好ましい態様では、この発明の式(I)の化合物の基及び置換基について詳細に説明する。基、置換基及び指数は、特に断らない限り前記定義どおりである。
m:
本発明の式(I)の好ましい化合物は、mが2である当該化合物である。或いは、式(I)の好ましい化合物は、mが1である当該化合物である。
本明細書で示されるmのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、及びnのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
n:式(I)の好ましい化合物は、nが1である当該化合物である。
本明細書で示されるnのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
R1:
好ましくは、R1は(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり;それぞれ任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R1は(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルである。
なおさらに好ましくは、R1はエチル又はエテニルである。
R2:
好ましくは、R2は、-O-R20及び-S-R20(R20は本明細書の定義どおり)から選択される。
さらに好ましくは、R2が-O-R20であり、かつR20がアリール又はHetであり、ここで、前記アリール及びHetは、任意にR200(R200は本明細書の定義どおり)で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R2が-O-R20で、R20がHetであり、前記Hetは任意にR200(R200は本明細書の定義どおり)で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R2が-O-R20で、かつR20がHetの場合、Hetは、好ましくはヘテロ環又はヘテロ多環であり、それぞれ少なくとも1個の窒素ヘテロ原子を含み、かつ前記Hetは、無置換又はR200(R200は本明細書の定義どおり)で置換されている。
なおさらに好ましくは、R2が-O-R20で、かつR20がHetの場合、Hetは、好ましくは以下の基から選択される。
好ましくは、R2が-O-R20で、かつR20が以下の基から選択されるHetである。
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、アリール、Het、-OR201、-SR201、-SOR201及び-SO2R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり;(C1-6)アルキル、アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R201は、それぞれ独立に(C1-6)アルキル(任意にR2000でさらに置換されていてもよい)から選択され;
R2000は、それぞれ独立に、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり;前記アリール及びHetは、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R2001は、それぞれ独立にアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され;
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択され、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2004は、それぞれ独立にH及びR2003から選択され;かつ
Hetは、それぞれ独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員単環式飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環である。
R200dはH、アリール、Het、又は-OR201であり、前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員単環式飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であり、かつ前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R200eはH又は-OR201であり;かつ
R200fはH、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり;前記(C1-6)アルキルは、任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R201は、それぞれ独立に(C1-6)アルキル(任意にR2000でさらに置換されていてもよい)から選択され;
R2000は、それぞれ独立に、ハロゲン、(C3-7)シクロアルキル、アリール、-OR2001、シアノ、及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり;
R2001は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル及び-COR2003から選択され;
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;かつ
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択される。)
R200dは-OR201で、R201は(C1-6)アルキルであり;
R200eはH又は-OR201で、R201は(C1-6)アルキルであり;かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-OR201又は-SR201で、R201は(C1-6)アルキルである。)
最も好ましくは、R2が以下の基から選択される。
R4:
本発明の好ましい実施態様では、R4は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、Het、フェニルメチル、ナフチルメチル及びHet-メチルから選択され;
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく;
ここで、Hetは、チエニル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び下記基から選択される。
これとは別の好ましい実施態様では、R4がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され;
a) それぞれ任意に、1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
d) それぞれ任意に(C1-8)アルキルで置換されていてもよい(前記(C1-8)アルキルは、任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)。
なおさらに好ましくは、R4がシクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、1-エチルシクロプロピル、1-ベンジルシクロプロピル、以下の基である。
これとは別の好ましい実施態様では、R4が-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2が、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルからそれぞれ独立に選択され(前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルは、任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい)を形成している。
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい)を形成している。
最も好ましくは、R4が-N(CH3)2である。
従って、好ましくは、R4は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、Het、フェニルメチル、ナフチルメチル及びHet-メチルから選択され;
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく;
このときHetは、チエニル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び下記基:
或いは、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され;
a) それぞれ任意に1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
d) それぞれ任意に(C1-8)アルキルで置換されていてもよく(前記(C1-8)アルキルは、任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;前記アリール及びアリールオキシは、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい);
或いは、R4は-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2が、それぞれ独立にH、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルから選択され(前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルは、任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい)を形成している。
なおさらに好ましくは、R4がシクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、1-エチルシクロプロピル、1-ベンジルシクロプロピル、下記基:
最も好ましくは、R4がシクロプロピル、1-メチルシクロプロピル又は-N(CH3)2である。
本明細書で示されるR4のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、n及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
本発明の好ましい実施態様では、R3は-C(O)OR31(R31は本明細書の定義どおり)であり;
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(R20がHetで、該Hetは以下の基:
R4がシクロプロピル(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい)の場合;
R31は1,1-ジメチルエチルでない。
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(R20がHetで、該Hetは以下の基:
R4がシクロプロピル(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい)の場合;
R31は1,1-ジメチルエチルでない。
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(R20がHetで、該Hetは以下の基:
R4がシクロプロピル(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい)の場合;
R31は1,1-ジメチルエチルでない。
最も好ましくは、R31がメチル、エチル、1-メチルエチル及び2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルから選択される。
この実施態様でさらに好ましくは、R32及びR33が、H、(C1-6)アルキル、及びHetからそれぞれ独立に選択される(Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である)。
なおさらに好ましくは、R32がHであり、かつR33がメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル及びHetから選択され、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル及びピリジルから選択される。
最も好ましくは、R32がHであり、かつR33がエチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル及び2-チエニルから選択される。
この実施態様では、好ましくはvが2であり、かつR34は本明細書の定義どおりである。
さらに好ましくは、vが2であり、かつR34が(C1-6)アルキル及びNR32R33から選択され、R32及びR33は、H及び(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される。
なおさらに好ましくは、vが2であり、かつR34がメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル及びNR32R33から選択され、R32及びR33は、それぞれ独立にH、メチル及びエチルから選択される。
最も好ましくは、vが2であり、かつR34がエチル、プロピル又はN(CH3)2である。
この実施態様では、好ましくはR35が以下の基から選択される:
(a) (C1-8)アルキル(任意に、ハロ、ヒドロキシル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルのフェニル部分は、それぞれ任意に、1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい);
(b) (C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-(それぞれ任意に、ハロ、(C1-6)アルキル、アリール及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) フェニル、テトラヒドロナフチル、フェニル-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-(それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;Hetは、5-又は6-員単環式ヘテロ環(飽和、不飽和又は芳香族であり、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有)である)。
(a) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル又は2-エチル-2-メチルブチル(それぞれ任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、-SOCH3、-SOCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルのフェニル部分は、それぞれ任意に1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい);
(b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル(それぞれ任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、フェニル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) フェニル、テトラヒドロナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、Het-メチル又はHet-エチル(それぞれ任意に、メチル、エチル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、Hetは、以下の基:
なおさらに好ましくは、R35が(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、フェニル-(C1-6)アルキル-及びHet-(C1-6)アルキル-(それぞれ任意にヒドロキシルで置換されていてもよい)から選択される。
なおさらに好ましくは、R35が(C1-6)アルキル(任意にヒドロキシルで置換されていてもよい)である。
なおさらに好ましくは、R35が以下の基である。
(i) -C(O)OR31(R31は、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり;
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(R20がHetで、該Hetは、以下の基:
前記Hetは、任意にR200で置換されていてもよく、R200は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、4-メトキシフェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-シアノフェニル、及び以下の基:
R4がシクロプロピル(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい)の場合;
R31は1,1-ジメチルエチルでない);
(ii) -C(O)NR32R33(R32及びR33は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、及びHetから選択され、Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である);
(iii) SOvR34(vは2であり、かつR34は(C1-6)アルキル及びNR32R33から選択され;R32及びR33は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択される);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、以下の基:
(a) (C1-8)アルキル(任意に、ハロ、ヒドロキシル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルのフェニル部分は、それぞれ任意に1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい);
(b) (C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-(それぞれ任意に、ハロ、(C1-6)アルキル、アリール及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) フェニル、テトラヒドロナフチル、フェニル-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-(それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつHetは、5-又は6-員単環式ヘテロ環(飽和、不飽和又は芳香族であり、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有)である)
から選択される)。
(i) -C(O)OR31(R31はメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルから選択され、それぞれ任意に、フルオロ、クロロ及びブロモからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(R20はHetで、該Hetは、以下の基:
前記Hetは、任意にR200で置換されていてもよく、R200は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、4-メトキシフェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-シアノフェニル、及び以下の基:
R4がシクロプロピル(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい)の場合;
R31は1,1-ジメチルエチルでない);
(ii) -C(O)NR32R33(R32はHであり、かつR33はメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル及びHetから選択され、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル及びピリジルから選択される);
(iii) SOvR34(vは2であり、かつR34はメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル及びNR32R33であり、R32及びR33は、それぞれ独立にH、メチル及びエチルから選択される);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、以下の基:
(a) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル又は2-エチル-2-メチルブチル(それぞれ任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、-SOCH3、-SOCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルのフェニル部分は、それぞれ任意に1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい);
(b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル(それぞれ任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、フェニル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) フェニル、テトラヒドロナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、Het-メチル又はHet-エチル(それぞれ任意に、メチル、エチル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;Hetは、それぞれ独立に以下の基から選択される)
なおさらに好ましくは、R3が以下の基から選択される。
従って、本発明の一実施態様は、下記式(I)の化合物、そのラセミ化合物、ジアステレオマー、光学異性体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
nは1又は2であり;
mは1又は2であり;
R1は(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり;前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルは、任意に、1個以上の置換可能な位置で1〜3個のハロゲン原子にて置換されていてもよく;
R2は、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-OCH2-R20、及び-CH2O-R20から選択され(このとき、
R20はアリール又はHetであり、前記アリール及びHetは、任意にR200で置換されていてもよく、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり;前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R201は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、アリール、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから選択され、前記アルキル及びアリールはそれぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R202はH又は(C1-6)アルキルであり;
R2000は、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり;前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R2001は、それぞれ独立にアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され;
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択され、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
R2004は、それぞれ独立にH又はR2003から選択される);
R3は、以下の基:
(i) -C(O)OR31(R31は(C1-6)アルキル又はアリールであり、前記(C1-6)アルキルは1〜3個のハロゲン置換基で置換されている);
(ii) -C(O)NR32R33(R32及びR33は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、及びHetから選択される);
(iii) -SOvR34(vは1又は2であり、かつR34は、(C1-6)アルキル、アリール、Het、及びNR32R33から選択され、R32及びR33は上記定義どおり);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-から選択され、それぞれ任意に、1〜3個の置換可能な位置で、ハロ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、Het、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシル、及びアリールからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
から選択され;
R4は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり(このとき、
a) 前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-、及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意にニトロで置換されていてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、O-アリール、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく(ここで、前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい);かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R41は、それぞれ独立に以下の基:
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-;
ii) アリール又はアリールオキシ(それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい);及び
iii) (C1-8)アルキル(任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アリール及びアリールオキシは、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい);
から選択され;かつ
R42は、H及び(C1-6)アルキルから選択される);或いは
R4は、-N(RN2)(RN1)であり(ここで、RN1及びRN2は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-(前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)からそれぞれ独立に選択され;或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)を形成している);
ここで、本明細書では、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環(可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる)を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよく;
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(ここで、R20はHetであり、該Hetは、以下の基:
前記Hetは、任意にR200(R200は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、4-メトキシフェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-シアノフェニル、及び以下の基:
で置換されていてもよい);かつ
R4がシクロプロピルであり(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい);かつ
R3が-COOR31の場合;
R31は、1,1-ジメチルエチルでない。)
mが2であり;
nが1であり;
R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルであり;
R2が-O-R20であり、かつR20が、以下の基:
前記Hetは無置換又はR200で置換され、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、アリール、Het、-OR201、-SR201、-SOR201及び-SO2R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり(このとき(C1-6)アルキル、アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R201は、それぞれ独立に(C1-6)アルキル(任意にR2000でさらに置換されていてもよい)から選択され;
R2000は、それぞれ独立に、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり(前記アリール及びHetは、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R2001は、それぞれ独立にアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され;
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択され(前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
R2004は、それぞれ独立にH及びR2003から選択され;かつ
Hetは、それぞれ独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員単環式飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環である);
R3は、以下の基:
(i) -C(O)OR31(R31は、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);
(ii) -C(O)NR32R33(R32及びR33は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、及びHetから選択され、Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である);
(iii) SOvR34(vは2であり、かつR34は(C1-6)アルキル及びNR32R33から選択され、R32及びR33は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択される);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、以下の基:
(a) (C1-8)アルキル(任意に、ハロ、ヒドロキシル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルのフェニル部分は、それぞれ任意に1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい);
(b) (C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-(それぞれ任意に、ハロ、(C1-6)アルキル、アリール及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) フェニル、テトラヒドロナフチル、フェニル-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-(それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつHetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和又は芳香族である5-又は6-員単環式ヘテロ環である)から選択される)
から選択され;
R4は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、Het、フェニルメチル、ナフチルメチル及びHet-メチル(
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよい)
から選択され;
このときHetは、チエニル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び下記基:
或いは、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル(
a) それぞれ任意に1〜3個のフルオロ置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
d) それぞれ任意に(C1-8)アルキルで置換されていてもよく、前記(C1-8)アルキルは、任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-(前記アリール及びアリールオキシは、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
から選択され;
或いは、R4は-N(RN2)(RN1)であり(RN1及びRN2は、それぞれ独立にH、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルから選択され;前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルは、任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい)を形成している);
但し、
R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(R20はHetで、該Hetは以下の基:
かつ前記Hetは、任意にR200で置換されていてもよく、R200は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、4-メトキシフェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-シアノフェニル、及び以下の基:
R4が、任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよいシクロプロピルであり;かつ
R3が-COOR31の場合;
R31は1,1-ジメチルエチルでない、式(I)の化合物を提供する。
nが1であり;
mが2であり;
R1がエチル又はエテニルであり;
R2が-O-R20で、R20は下記式のHetであり;
R200dは、H、アリール、Het、又は-OR201であり、このとき、Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員単環式飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であり、かつ前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R200eは、H又は-OR201であり;かつ
R200fは、H、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり(前記(C1-6)アルキルは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい);ここで、
R201は、それぞれ独立に(C1-6)アルキル(任意にR2000でさらに置換されていてもよい)から選択され;
R2000は、それぞれ独立に、ハロゲン、(C3-7)シクロアルキル、アリール、-OR2001、シアノ、及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2001は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル及び-COR2003から選択され;
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;かつ
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択される);
R3が、以下の基から選択され;
(i) -C(O)OR31(R31は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチルエチルから選択され、それぞれ任意に、フルオロ、クロロ及びブロモからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
(ii) -C(O)NR32R33(R32はHであり、かつR33は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル及びHetから選択され、このときHetはフリル、チエニル、ピロリル及びピリジルから選択される);
(iii) SOvR34(vは2であり、R34は、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル及びNR32R33で、R32及びR33は、それぞれ独立にH、メチル及びエチルから選択される);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、以下の基:
(a) メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル又は2-エチル-2-メチルブチル(それぞれ任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、-SOCH3、-SOCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルのフェニル部分は、それぞれ任意に1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい);
(b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル(それぞれ任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、フェニル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) フェニル、テトラヒドロナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、Het-メチル又はHet-エチル(それぞれ任意に、メチル、エチル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;このときHetは以下の基:
R4が、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、Het、フェニル、下記基:
但し、
R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20で、R20がHetであり(ここで、前記Hetは、以下の基:
R4が、任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよいシクロプロピルであり;かつ
R3が-COOR31の場合;
R31は1,1-ジメチルエチルでない、式(I)の化合物を提供する。
上述したように、抗C型肝炎ウイルスとして有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルと、少なくとも1種の医薬的に許容しうる分散媒又は補助薬とを含んでなる医薬組成物が本発明の範囲に包含される。
この態様のさらなる局面によれば、この発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
代替態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも1種の他の抗-HCV薬をさらに含みうる。抗-HCV薬の例として、限定するものではないが、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)及びτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、HCV NS3プロテアーゼの少なくとも1種の他のインヒビターをさらに含みうる。
別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、HCVポリメラーゼの少なくとも1種のインヒビターをさらに含みうる。
さらに別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも1種のHCVライフサイクルの別の標的のインヒビターをさらに含みうる。HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターとして、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤並びにNS5Aタンパク質の機能を阻害する薬剤が挙げられる。
医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、無菌注射用の水性又は油脂性懸濁液としてでよい。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤(例えば、Tween 80のような)及び懸濁剤を用いて技術的に公知の方法で調製することができる。
経口投与に適したいずれの剤形によっても、この発明の医薬組成物を経口投与することができる。このような剤形として、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁液及び溶液が挙げられる。経口用の錠剤の場合、常用の担体としてラクトース及びコーンスターチが挙げられる。通常、ステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤も添加する。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混ぜ合わせる。所望により、特定の甘味料及び/又は香料及び/又は着色剤を添加しうる。
上述した製剤及び組成物用の他の適切なビヒクル又は担体は、標準的な医薬品テキスト、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)で見つけられる。
当業者には明かなように、上記用量より少ないか又は多い用量が必要なこともある。任意の特定患者に特有の用量及び治療方法は種々の因子によって決まる。このような因子として、利用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事制限、投与時間、排出速度、併用薬物、感染の重症度と過程、感染に対する患者の素因及び治療医の判断が挙げられる。通常、該ペプチドの最適用量より実質的に少ない投与量で治療を開始する。その後、その状況下で最適の効果が達成されるまで投与量を少しずつ増やす。一般に、いかなる有害又は有毒な副作用を引き起こすことなく、通常、抗ウイルス的に有効な効果を与える濃度レベルで化合物を投与することが最も望ましい。
この発明の組成物が、式Iの化合物(医薬的に許容しうる塩を含む)と1種以上の追加の治療薬又は予防薬を組み合わせて含む場合、化合物と追加薬は、両方とも単剤療法で普通に投与する用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の用量レベルで存在すべきである。
これら化合物又はその医薬的に許容しうる塩を医薬的に許容しうる担体と一緒に製剤化すると、結果組成物をヒトのような哺乳類にin vivo投与してHCV NS3プロテアーゼを阻害し、又はHCVウイルス感染症を治療若しくは予防することができる。この発明の化合物を他の抗ウイルス薬と併用してこのような治療を達成することもできる。好ましい他の抗ウイルス薬は定義セクション及びこの発明の好ましい医薬組成物のセクションに記載されている。抗ウイルス薬として、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-、γ-及びτ-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン;HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター;HCVポリメラーゼのインヒビター;HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター(限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、並びにNS5Aタンパク質の機能を妨害する薬剤が挙げられる);又はこれらの組合せが挙げられる。これら追加薬をこの発明の化合物と併用して単一剤形を作製することができる。或いは、複数剤形の一部として哺乳類に別個にこれら追加薬を投与してもよい。
好ましい実施態様では、この方法は、哺乳類を感染させるC型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ活性を低減するのに有用である。
上述したように、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を少なくとも1種の追加の抗ウイルス薬と共に投与する併用療法を考慮する。好ましい抗ウイルス薬については前述した。また該薬剤の例を定義セクションで提供した。これら追加薬剤をこの発明の化合物と併用して単一の医薬剤形を作製することができる。或いは、これら追加薬剤を複数剤形の一部として、例えばキットを用いて患者に別個に投与することができる。式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の投与前、投与と同時、又は投与後に該追加薬を患者に投与することができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を検査試薬として使用することもできる。さらに、この発明の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を用いて物質のウイルス汚染を治療又は予防しうるので、該物質(例えば、血液、組織、手術用器具及び衣服、検査用器具及び衣服、並びに採血用装置及び材料)と接触する検査者若しくは医者又は患者のウイルス感染の危険を減らすことができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を研究用試薬として使用することもできる。式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を正対照として用いて代理細胞ベースアッセイ又はin vitro若しくはin vivoウイルス複製アッセイを確証することもできる。
a) 下記式(II):
b) 下記式(III):
この発明のなおさらなる局面では、下記式(III)のアザラクトン中間体が提供される。
この発明のさらなる局面は、前述した式(III)の中間体アザラクトンの、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製での使用である。
本発明の化合物は、P2、P1、及びP1’フラグメントを周知のペプチドカップリング法で連結しうる一般的方法で合成される。最終化合物が式(I)(式中、R1、R2、R3、m、n及びzは、本明細書の定義どおり)の化合物に相当する限り、いずれの順序で、P2、P1、及びP1’フラグメントを連結してもよい。この方法をスキームIに示す(式中、CPGはカルボキシル保護基であり、APGはアミノ保護基であり、かつLGは、R3をP2単位に結合させるカップリング反応中に置換されうる基である)。
スキームI
通常、周知の方法で、N-末端残基のα-アミノ基を脱保護し、かつペプチド結合を介して次の適切にN-保護されたアミノ酸の未保護カルボキシル基をカップリングすることによってペプチドを伸長する。この脱保護及びカップリング手順を、所望配列が得られるまで繰り返す。このカップリングは、段階的な様式によって構成アミノ酸フラグメントで達成され、或いは元来Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85, 2149-2154に記載の方法に従う固相ペプチド合成によって達成される。
2個のアミノ酸間のカップリング、アミノ酸とペプチドのカップリング、又は2個のペプチドフラグメント間のカップリングは、標準的なカップリング手順、例えばアジド法、混合炭酸-無水カルボン酸(クロロギ酸イソブチル)法 、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド)法、活性エステル(p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル)法、ウッドワード(Woodward)試薬K-法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬又は酸化-還元法で行うことができる。これら方法のいくつか(特にカルボジイミド法)は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することで向上しうる。これらカップリング反応は溶液(液相)又は固相で達成しうる。
固相合成アプローチを採用する場合、C-末端カルボン酸を不溶性担体(通常ポリスチレン)に結合させる。この不溶性担体は、カルボキシル基と反応して、伸長条件に対して安定であるが、後に容易に分解される結合を形成する基を含む。担体の例は、クロロ-又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、トリチル樹脂及び2-メトキシ-4-アルコキシ-ベンジルアルコール樹脂である。
これら樹脂の多くは、既に所望のC-末端アミノ酸が組み込まれて市販されている。或いは、既知の方法で固体支持体上にアミノ酸を組み込むことができる(Wang, S.-S., J. Am. Chem. Soc., (1973), 95, 1328; Atherton, E.; Shepard, R.C. “Solid-phase peptide synthesis; a practical approach” IRL Press: Oxford, (1989); 131-148)。前述したものに加え、ペプチド合成の他の方法は、文献Stewart and Young, “Solid Phase Peptide Synthesis”, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Eds., “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 1, 2, 3, 5, and 9, Academic Press, New-York, (1980-1987); Bodansky et al., “The Practice of Peptide Synthesis” Springer-Verlag, New-York (1984)に記載されている。
以下の非限定例で本発明をさらに詳細に説明する。
温度は摂氏温度で与える。特に断らない限り、溶液のパーセンテージは重量-対-体積の関係を示し、溶液比は体積-対-体積の関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker 400 MHz 分光計で記録し;化学シフト(δ)を百万分率で記録する。Stillのフラッシュクロマトグラフィー法に従ってフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(SiO2)上で行った(W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)。標準条件下、Combiscreen ODS-AQ C18 逆相 カラム, YMC, 50×4.6mm 内径, 5μM, 120Å(220nMで)、下表に示されるような線形勾配による溶出を用いて分析HPLCを行った(溶媒Aは、H2O中0.06%のTFA;溶媒Bは、CH3CN中0.06%のTFA)。
AcOH:酢酸;
Bn:ベンジル;
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル{Me3C-O-C(O)};
brosyl:p-ブロモベンゼンスルホニル;
CDI:N,N'-カルボニルジイミダゾール;
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン;
DCC:1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DCM:ジクロロメタン;
DIC:ジイソプロピルカルボジイイド;
DIPEA:ジイソプロピルエチル アミン;
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;
DME:1,2-ジメトキシエタン;
DMF:ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EDTA:エチレンジアミン四酢酸;
Et:エチル;
EtOH:エタノール;
EtOAc:酢酸エチル;
Et2O:ジエチルエーテル;
HATU:[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート];
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
IBCF:クロロギ酸イソ-ブチル;
LAH:水素化アルミニウムリチウム;
LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド;
Me:メチル;
MeOH:メタノール;
MS:質量分析;
NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラジド;
NMO:N-メチルモルフォリン-N-オキシド;
NMP:N-メチルピロリドン;
Pr:プロピル;
tR:保持時間;
TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド;
TBDMSCl:tert-ブチルジメチルシリルクロライド;
TBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
TEA:トリエチルアミン;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン;
TPAP:テトラ-n-プロピルアンモニウムペルルテナート;
Tris/HCl:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンハイドロクロライド;
Ts:トシル(p-メチルベンゼンスルホニル)
RT:室温。
2000年10月12日公開のWO 00/59929、及び2000年2月24日公開のWO 00/09543に概要が述べられている手順を用いて式(I)の化合物のP1フラグメントの立体異性体の調製、分離及び同定を行った。特に、1-アミノシクロプロピルカルボン酸P1成分の調製のためWO00/59929の実施例1(33〜35ページ)及びWO 00/09543の実施例9〜20(56〜69ページ)を参照する。
〔P2フラグメントの合成〕
一般的に、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416に概要が述べられている手順を用いて式(I)の化合物のP2成分を調製することができる。
式1の化合物のR2成分は市販されており、或いは文献に既に記載されており、或いは以下の実施例で与えられる方法により合成される。これらフラグメントのいくつかの合成の一般的方法は、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416に記載されており、かつさらに特有かつ関係のある実施例については後述する。
必要な4-置換プロリン(R20が該プロリン環に酸素(-O-)又はイオウ(-S-)を介して結合している)を生成するため、プロリン上にR2置換基を導入する一般的方法は、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416の記載どおりに行うことができる。この方法論を用いて他の類似体も合成できる。
〔P2アニリン成分の調製〕
P2フラグメント中の対応するアニリンは市販されており、或いは何らかの周知の化学変換を必要とすることもある。例えば、ニトロ誘導体は商業的に入手可能なので、それを還元剤で対応するアミンに変換しうる。また、カルボン酸が市販されている場合、クルチウス転位によって対応するアミンに変換することができる。
実施例1A−P2構成要素2-メチル-3-メトキシアニリン(1a2)の合成
実施例1B−P2成分2-ブロモ-3-メトキシアニリン(1b4)の合成
工程B:ニトロフェノール出発原料1b2(3.1g;14.2mmol)をDMF(20mL)に溶かし、この溶液に粉砕した炭酸セシウム(5.58g;17.1mmol)を添加後、MeI(2.6mL;42.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をエーテル(1×200mL)に取り、水(1 ×200mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして粗製2-ブロモ-3-ニトロアニソール1b3(94%;3.1g)を橙色固体として得た。MS 234(M+2H)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 98%
工程C:2-ブロモ-3-ニトロアニソール1b3(1.00g;4.31mmol)を氷酢酸(11.0mL)/エタノール(11.0mL)に溶かし、この溶液に鉄粉(0.98g;17.5mmol)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流させて仕上げた。反応混合物を水(35mL)で希釈し、固形Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物、2-ブロモ-3-メトキシアニリン1b4(91%;0.79g)を淡黄色油として得た。MS 201.8(MH)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 95%
実施例1C−P2成分2-クロロ-3-メトキシアニリン(1c3)の合成:
サンドマイヤー反応の参考文献:J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451。
工程B:ニトロフェノール出発原料1c1(1.3g;7.49mmol)をDMF(10mL)に溶かし、この溶液に粉砕した炭酸セシウム(2.92g;8.96mmol)を添加後、MeI(1.4mL;22.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを真空中で蒸発させ、残留物をエーテル(150mL)に取り、水(150mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。有機相をろ過し、エバポレートして粗製2-クロロ-3-ニトロアニソール1c2(98%;1.38g)を橙色固体として得た。
HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 93%。
工程C:2-クロロ-3-ニトロアニソール1c2(1.38g;7.36mmol)を氷酢酸(19mL)/エタノール(19mL)の混合物に溶かした。この溶液に鉄粉(1.64g;29.4mmol)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流させて仕上げた。反応混合物を水(70mL)で希釈し、固形Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。抽出物を混ぜ合わせて飽和食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物、2-クロロ-3-メトキシアニリン1c3(100%;1.2g)を黄色油として得た。この物質をそのまま次工程で使用した。MS 157.9(MH)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 86%。
実施例1D−2-アルコキシ置換4-ヒドロキシキノリン(1d)の調製の一般手順:
下記スキームに従い、アルコキシ基(OR201)を2-位に有する下記P2ヒドロキシキノリン成分(式中、R200a及びR200bはそれぞれ独立にR200から選択され、R200は、本明細書の定義どおりである)を調製することができる。
例えば、上記スキームでR201がEtの場合、試薬としてシアノ酢酸エチルとエタノールを用いる。上記スキームでR201がMeの場合、試薬としてシアノ酢酸メチルとメタノールを用いる。
下記スキームに従い、下記P2ヒドロキシキノリン成分(β-ケトエステル成分のR200cがアルキル基であり、かつR200a及びR200bがそれぞれ独立にR200から選択され、R200は、本明細書の定義どおりである)を調製することができる。
一般に、下記スキームに示されるように、2-位に2-アルキルチオ基(SR201、ここで、R201は(C1-6)アルキル)を有する種々のP2ヒドロキシキノリン(R200a及びR200bは、それぞれ独立にR200から選択され、R200は、本明細書の定義どおりである)を調製した。
工程B:N2雰囲気下、エタノール(15mL)中でイミダート塩1g2(1.47g,7.5mmol,1当量)を2-クロロアニリン1g3(0.96g,7.50mmol,1当量)と混ぜ合わせた。反応混合物を室温で撹拌し(16時間)、HPLCでモニターした。反応混合物を濃縮してから直接シリカゲル上で精製して(溶出液:10% EtOAc/ヘキサン)濃縮生成物1g4を清澄油(1.73g,86%)として得た。MSエレクトロスプレー:(MH)+;270及び(M - H)-;268。TLC(UV) Rf = 0.50(10% EtOAc/ヘキサン)。
工程C:濃縮生成物1g4(1.73g,6.41mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターし、8分間240〜250℃で維持した。混合物を冷ましてから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体1g5をベージュ色の結晶性固体として得た(0.76g,53%)。MSエレクトロスプレー:(M + H)+;224及び(M - H)-;222。
工程B:予熱した砂浴(300〜350℃)内で内部温度が220℃に達するまでジフェニルエーテル(6mL)を加熱した。この加熱溶媒に付加物1h2(981mg,3.48mmol)を約4分間にわたって少しずつ加えた(気体発生)。温度(220℃)をさらに5分維持した後、溶液を冷ました。冷めたら、溶液から生成物を絞り出してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥後(16時間)、生成物1h3をベージュ色固体(417mg,67%)として得た。MS:(M + H)+;180。
工程B:予熱した砂浴(300〜350℃)内で内部温度が220℃に達するまでジフェニルエーテル(8mL)中の化合物1i2(730mg,3.0mmol)を加熱し、該温度を7分維持後、溶液を冷ました。冷めたら、ベージュ色固体を絞り出してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、所望キノリン1i3をベージュ色固体(452mg,77%)として得た。MS:(M + H)+;194, HPLC均質性 = 99%。
工程B:DMF(50mL)中の付加物1j2(6.0g,17.06mmol,1当量)の溶液を-45℃に冷却した。ヨウ化エチル(1.64mL,20.5mmol,1.2当量)をゆっくり加えて溶液を-45℃で2時間撹拌してから室温で撹拌した(16時間)。水を加えて混合物をエーテル/ヘキサン(1:1,3×150mL)の混合物で2回抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを水で洗浄し(2×)、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して1j3と1j4のほぼ1:1の混合物(S対Nアルキ化)(6.1g,100%)を黄色油として得た。S-アルキル化類似体だけが環化するので、この混合物を次工程で使用できる。
工程C:予熱した砂浴(350℃)内で、ジフェニルエーテル(60mL)中の化合物1j3と1j4(6.1g,17.05mmol,1当量)の溶液を内部温度が220℃に達するまで加熱して7分間維持した。この溶液を室温に冷まして混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサン(1L)で溶出してジフェニルエーテルを除去してから3% EtOAc/ヘキサンで溶出して所望のキノリン1j5(2.76g,52%)を淡黄色固体として得た。
工程D:室温でTHF(10mL)とメタノール(10mL)中のキノリン1j5(2.76g粗製;8.85mmol;1当量)の溶液に1N NaOH(45mL;45mmol;5.1当量)を加えた。反応を24時間加熱還流させたた(85℃)(HPLCでモニターした)。混合物を4N HClで酸性にして塩化メチレンで抽出した(3×)。有機フラクションをMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してキノリン酸1j6(2.43g,97%)を淡黄色固体として得た。MS:(M + H)+;284。この物質をそのまま次反応で使用した。
工程E:化合物1j6(2.43g,8.56mmol)をジフェニルエーテル(20mL)に加え、この不均一な混合物を250℃に12分間加熱後、冷ました。混合物を直接シリカゲルカラムに移し、まずヘキサンで溶出(ジフェニルエーテルを除去するため)してから30%と50% EtOAc/ヘキサン(Rf=0.48 EtOAC/ヘキサン(1:1)中)で溶出した。溶媒を蒸発させて所望の2-エチルチオ-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン1j7(1.25g,61%)を淡黄色固体として得た。MS:(M + H)+;240, HPLC 均質性 = 99%。
工程B:付加物1k2(200mg,0.74mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、予熱した砂浴(300℃)内に置いた。内部温度をモニターし、210℃〜225℃で7分間維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去した後、30%から50%のEtOAc/ヘキサンの勾配:(Rf =0.48 1:1 EtOAc/ヘキサン中)で溶出した。濃縮及び真空乾燥が所望のナフチリジン1k3(32mg,19%)を白色固体として与えた。MS: 225(M + H)+。
工程B:縮合生成物1l2(1.66g,5.90mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターし、240〜250℃で10分間維持した。混合物を冷ましてから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体1l3を黄色固体(0.735g,53%)として得た。MSエレクトロスプレー:(M + H)+;236及び(M - H)-;234。
工程B:縮合生成物1m2(2.1g,7.52mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターし、240〜250℃で10分間維持した。混合物を冷ましてから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体1m3を黄色油として得、放置して凝固させて黄色固体を得た(1.09g,62%)。MSエレクトロスプレー:(M + H)+;233.4及び(M - H)-;231.9。
実施例1N−P2構成要素2-エトキシ-8-メトキシ-4-ヒドロキシキノリン(1n3)の合成
工程B:付加物1o1(1.12g,3.25mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かし、予熱した砂浴(300℃)内に置いた。内部温度をモニターし、240℃〜250℃で8分間維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去した後、30%から50%のEtOAc/ヘキサンの勾配:(Rf =0.25 1:1 EtOAc/ヘキサン中)で溶出した。濃縮及び真空乾燥が所望のキノリン1o2(734mg,76%)を白色固体として与えた。MS: 298(M + H)+及び300(MH + 2)+。
工程B:付加物1p2(1.0g,4.14mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、予熱した砂浴(300℃)内に置いた。内部温度をモニターし、210℃〜225℃で7分間維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去した後、30% EtOAc/ヘキサン→純粋EtOAcの勾配で溶出した。濃縮及び真空乾燥が所望のチエノ[3.2-b]ピリジノール1p3(200mg,25%)を褐色固体として与えた。MS: 196(MH)+。
工程A:3-メトキシケイ皮酸1r1(2.5g,14.03mmol)をアセトン(40mL)に溶かしてトリエチルアミン(3.94mL,28.06mmol)で処理した。溶液を0℃に冷却してから一滴ずつクロロギ酸エチル(2.0mL,21mmol)で処理した。各液滴を添加すると即座に白色沈殿が生じた。この溶液を1時間(懸濁液と共に)撹拌後、10mLのH2O中のナトリウムアジド(0.91g,14.03mmol)で一滴ずつ30分にわたって処理した。混合物を室温で16時間撹拌後、水(20mL)で希釈し、真空中で揮発分を除去した。水相をトルエンで抽出し(2×60mL)、MgSO4上で乾燥させてからろ過かつ濃縮して黄色油(2.23g)を得、放置すると黄色固体1r2が凝固した。
工程B:ジフェニルエーテル(10mL)とトリブチルアミン(7mL)を砂浴内で190℃に加熱後、数分にわたってトルエン(5mL)中のアシルアジド1r2を滴加した(爆発保護物の背後で)。トルエンを蒸留し、温度を210℃に2時間上昇させた。冷却後、沈殿生成物をろ過で集め、ヘキサンで洗浄して所望のイソキノリン1r3(0.47g,19%)を得た。MS(エレクトロスプレー);(M+H)+;176及び(M-H)-;174。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.05(bs, 1H), 8.07(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.04(dd, J = 9, 2.4 Hz, 1H), 6.47(d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3H)。
工程2:ジフェニルエーテル(1.9mL;11.75mmol)を含有する三つ口フラスコを、予熱した砂浴内に置いて約300℃に加熱し、内部温度を245〜250℃で維持するように、砂浴をさらに約330℃にゆっくり加熱した。内部温度を240〜245℃で維持するような速度で(5〜10分の追加時間)、アニリン誘導体1s1を滴加した(即座に気体の発生が見られる)。添加が完了したら、黄色溶液を245〜250℃で20分間維持した。TLC(ヘキサン:EtOAc 6:4)は出発原料の消費を示したが、反応混合物をさらに20分放置して確実に中間体を完全に脱カルボキシル化した。茶色がかった溶液を室温に冷ますことによって混合物を仕上げると、この時点で固体が沈殿した。この物質をエーテルと摩砕し、ろ過し、すすぎ、乾燥させてキノリン生成物1s2を黄褐色固体として得た(216.7mg;83%)。NMR(DMSO, 400 MHz)は、生成物が主にケト互変異性型であることを示した。MS 187.9, 190.0で生成物を確認した。HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm:97%。
工程2:予熱砂浴(300〜350℃)内で内部温度が220℃に達するまでジフェニルエーテル(5mL)を加熱してから4分間にわたって1t2(3.34g,1.14mmol)を滴加した(気体発生)。同温度をさらに5分間維持後、溶液を冷ました。エーテルを添加した。12時間撹拌後、沈殿したベージュ色固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて669mgのベージュ色固体1t3(30%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 11.06(s, 1H), 8.00(d, J=8Hz, 1H), 7.81(t, J=7.2Hz, J=13.7Hz, 1H), 7.75(dd, J=1.0Hz, J=7.2Hz, 1H), 7.30(t, J=7.8Hz, J=15.5Hz, 1H), 6.08(d, J=7.4Hz, 1H), 2.52(s, 3H). MS(ESI) M+H= 191.9, M-H= 189.9
実施例2A−P1’フラグメントスルファミド2a3の合成:
工程2:化合物2a2(0.150g,0.56mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かしてTFA(1mL)で処理した。反応を4時間撹拌し、TLCでモニターした。完了したら、溶媒を蒸発させ、残留物を直接シリカゲル上に吸着させ、CHCl3中の5% MeOHで溶出して0.075g(80.2%)の化合物2a3を白色固体として得た。
工程B:化合物2b1(0.919g,3.70mmol)を10mLのCH2Cl2に溶かしてTFA(2mL)で処理した。反応を室温で4時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて0.565g(定量的)の化合物2b2をベージュ色固体として得た。
工程B:2-ドラムバイアル中で生成物2c1を1,2-ジクロロエタン(0.5mL)とTFA(0.5mL)に溶かし、オービタルシェーカー上でバイアルを1.5時間振とうさせた。真空遠心管上で揮発分を除去し、71%〜定量的の範囲の収率で所望生成物2c2を得た(12〜20mgの生成物)。当該化合物を式(I)の化合物の合成の次工程でそのまま使用した。
工程1:磁気撹拌棒、添加ロート及びアルゴン入口を備えた3Lの乾燥三つ口フラスコにアルゴンを流しから3-クロロプロパンスルホニルクロリド2d1(100.48g,0.57mol,1.0当量)を装填した。このフラスコに無水ジクロロメタン(900mL)をカニューレで移し、混合物を氷/水浴内で冷却し、tert-ブチルアミン(72mL,0.68mol,1.2当量)を加えた。混合物を15分撹拌してから無水ジクロロメタン(100mL)中のトリエチルアミン(158mL,1.13mol,2.0当量)の溶液を45分にわたって滴加し、撹拌を1時間続けた。混合物をジクロロメタン(500mL)で希釈し、1N HCl(3×400mL)と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて化合物2d2を橙色-ベージュ色固体として得た(107.04g,収率88%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.46(s, 1H), 3.71(tr, 2H), 3.25(tr, 2H), 2.31(m, 2H), 1.41(s, 9H)。
工程2:磁気撹拌棒、アルゴン入口及び2つの添加ロートを備えた5Lの乾燥三つ口フラスコにアルゴンを流し、このフラスコにカニューレで無水THF(1.5L)を移して-78℃に冷却した。化合物2d2(96.73g,0.453mol,1.0当量)を無水THF(390mL)に溶かし、この溶液を一方の添加ロートに移した。n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M,390mL,0.975mol,2.15当量)を他方の添加ロートに移し、添加ロート内の溶液を同時に4時間にわたってフラスコに添加した。添加が完了したら、混合物を室温に戻した。内部温度が約0℃に達したら、NH4Cl飽和溶液(200mL)を滴加して反応をクエンチした。真空下でTHFを除去し、残留物をCH2Cl2(2L)と水(1L)で希釈した。層を分けて有機層を水(2×1L)と食塩水(800mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。化合物2d3を橙色-ベージュ色固体として得た(77.32g,収率96%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.25(s, 1H), 2.48(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.19(m), 1.01(m)。
工程3:磁気撹拌棒と冷却管を備えた2Lのフラスコを化合物2d3(82.53g,0.466mol,1.0当量)、ジクロロメタン(400mL)及びトリフルオロ酢酸(460mL,5.97mol,13当量)で充填した。混合物を2時間加熱還流させ、冷まし、エバポレートし、CH2Cl2と共に数回エバポレートして大部分のTFAを除去した。粗生成物を95:5 CH2Cl2:MeOHとNH4OHに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(94:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)。化合物2d4をベージュ色固体として得た(46.38g,収率78%)。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.79(s, 2H), 2.54(1H, DMSOピーク下), 0.92(4H)。
工程4:固体シクロプロパンスルホンアミド2d4(1.51g;12.46mmol)に以下のものを順次加えた:無水ジクロロメタン(15mL)に溶かした二炭酸-ジ-t-ブチル(3.26g;14.95mmol)、トリエチルアミン(2.6mL;18.65mmol)及びジメチルアミノピリジン(76mg;0.622mmol)。結果の溶液を室温で一晩撹拌し、引き続き、エバポレートして、ほぼ乾固させた。残留物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液(3×)と食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させてBoc-シクロプロピルスルホンアミド生成物2d5を白色固体として得た(2.6g;94%)。
工程5:無水THF(15mL)中Boc-シクロプロパンスルホンアミド2d5(500mg;2.26mmol)の冷却溶液(-78℃)にn-BuLi(2.1mL;5.20mmol)を滴加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチルを2回に分けて1時間間隔で加え(それぞれ280μL;4.52mmol)、反応混合物をゆっくり室温に戻して室温で一晩撹拌した。1N HCl水溶液で反応混合物をpH 3に調整して生成物をEtOAc(3×)で抽出した。混ぜ合わせたEtOAc抽出液を食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させて粗製アルキル化生成物2d6を明黄色油として得た。粗製物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで溶媒としてヘキサン:EtOAc(9:1)を用いて精製して純粋生成物を黄色油として得た(151.8mg;29%)。
工程6:Boc-1-メチルシクロプロパンスルホンアミド2d6(151.8mg:0.65mmol)のジクロロメタン(6mL)中の溶液にトリフルオロ酢酸(6mL)を加えて混合物を室温で3.5時間撹拌した。高真空下で蒸発乾固させて脱保護物質2d7をオフホワイトの蝋様固体として得た(79.1mg,91%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.56(s, 2H), 1.58(s, 3H), 1.43-1.38(m, 2H), 0.85-0.80(2H)。
実施例2E−P1-P1’フラグメント(2e3)の合成:
THF(50mL)と1N NaOH水溶液(85mL,85.00mmol)の混合物中の化合物2e1(12g,38.29mmol)の溶液にBoc無水物(10g,45.95mmol)を添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。さらにNaOHを添加することによって周期的にpHを9に調整した。真空中でTHFを除去し、水層をエーテル(3×150mL)で洗浄してから0℃に冷まし、3〜4のpHが得られるまで1NのHCl水溶液をゆっくり添加した。水層をEtOAc(3×150mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出液を連続的に水(3×100mL)と食塩水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させた後、ろ過かつ濃縮して5.16gの所望Boc-保護中間体2e2を単離した。
工程2:
THF(20mL)中の酸2e2(567mg,2.49mmol)の溶液にCDI(515mg,3.17mmol)を加えた。結果溶液を30分撹拌し、30分還流させ室温に冷ました。シクロプロピルスルホンアミド2d4(455mg,3.76mmol)を添加後、DBU(0.75mL,5.02mmol)を加えて反応を12時間撹拌した。真空中THFを除去し、残留物をEtOAcで希釈し、1M HCl(2×100mL)と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(溶出条件:70:30 ヘキサン/EtOAc)682mg(82%)の化合物2e3を白色固体として得た。
実施例3A−キャッピング基3a3の合成:
化合物3a1(0.5g,1.12mmol)のジシクロヘキシルアミン塩の水溶液に1M HClを添加してpHを2に調整し、結果として生じた水相をEtOAcで2回抽出した。EtOAc相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して290mg(1.10mmol,98%)の遊離酸を得た。遊離酸を4M HCl/ジオキサン(5mL)に溶かして混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物3a2を真空下で乾燥させて次工程でそのまま使用した。
工程2:
H2SO4(4.5mL)の0.5M水溶液中でアミノ酸塩3a2(1.10mmol)を0℃に冷却し、NaNO2(459mg,6.6mmol,6当量/1.5mL H2O)の溶液を3時間にわたってゆっくり加えた。氷浴を除去し、結果の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで2回抽出そ、乾燥させ(MgSO4)、エバポレートして粗生成物3a3を黄色油(160mg,0.97mmol,88%)として得た。
ベンゼン(17mL)中のシアノ酢酸エチル(17.7mL,166.3mmol)、シクロヘキサノン(20.7mL,199.7mmol,1.2当量)、酢酸アンモニウム(1.28g,16.6mmol,0.1当量)及び酢酸(2g,33.3mmol,0.2当量)の溶液を、Dean-Starkトラップを用いて水を除去しながら4時間にわたって加熱還流させた。真空中で溶媒を除去し、残留物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水相をEtOAcで3回抽出し、有機相を混ぜ合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空中で溶媒を蒸発っせた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(溶出液:95:5 ヘキサン/EtOAc)25.7g(133.2mmol,80%)の所望化合物3b1を得た。
工程2:
MeMgBrの溶液(エーテル中3.0N;40mL,120.0mmol,5.0当量)に15mLの無水エーテル中の化合物3b1(4.6g,23.8mmol)の溶液を滴加した。結果の灰色溶液を室温で3時間撹拌してから氷上に注いだ。水相をHCl(10N)で酸性にした後、エーテルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させて(MgSO4)溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(溶出液:95:5 ヘキサン/EtOAc)4.1g(19.6mmol,80%)の化合物3b2を得た。
工程3:
KOH(3g)とエチレングリコール(10mL)の混合物10mL中の化合物3b2(1g,5.0mmol)の溶液を10時間加熱還流させた(約180〜190℃)。反応混合物を水で希釈してエーテルで2回抽出した。HCl(10%)を添加して水相を酸性にして3回分のEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を1.5時間150℃に加熱してからNaOH(1M)で希釈し、エーテルで2回抽出した。HCl(1M)を添加して水相を酸性にして3回分のEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して0.56g(3.6mmol,71%)の粗製物質3b3を得た。
工程4:
乾燥THF(5mL)中の乾燥ジイソプロピルアミン(0.4mL,2.85mmol,2.23当量)を0℃に冷却してBuLi(ヘキサン中0.8M;3.5mL,2.80mmol,2.18当量)を滴加した。30分後、溶液を-30℃に冷却し、THF(2.5mL)中の酸3b3(200mg,1.28mmol,1当量)と乾燥HMPA(0.23mL,1.32mmol,1.03当量)の混合物をゆっくり加えた。結果の溶液を50℃に30分間加熱し、室温に冷ました。この溶液中で40分にわたって気体O2を泡立て、反応混合物を1M HClで希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して255mgの粗製物質3b4を得た。
実施例3D−キャッピング基3d5の合成:
β-アラニン(0.2g)、シアノ酢酸エチル(50.0g,47mL,0.44mol)、ブタノン(38.0g,47.5mL,0.53mol)、酢酸(9.0mL)、及びベンゼン(45mL)の混合物をDean-Starkトラップに通して加熱還流させてから真空下で濃縮した。残存油を高真空下で蒸留して42.7gの所望化合物3d1を得た。
工程2:
臭化マグネシウムメチルの溶液(3.0M,33mL)に30mLの無水ベンゼン中の化合物3d1(15.0g,89.7mmol)の溶液を撹拌しながら加えた。混合物を1時間加熱還流させてから室温に冷まし、60mLの氷-水中に注いだ。20%のH2SO4水溶液で混合物を酸性にしてpHを2とし、次いでベンゼン(3×300mL)で抽出した。有機抽出液を混ぜ合わせ、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去後、ヘキサン中の5% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで油性残留物を精製して10.77gの純粋化合物3d2を得た。
工程3:
エチレングリコール(42mL)中のKOH(6.58g,0.117mol)の溶液を化合物3d2(10.76g,0.0587mol)に加えた。混合物を3時間加熱還流させ、冷却し、水(50mL)で希釈し、エーテルで抽出した(3×80mL)。混ぜ合わせたエーテル層を食塩水(1×80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて5.43gの粗製ニトリル3d3(収率83.2%)を得、直接次工程で使用した。
工程4:
エチレングリコール(39mL)中KOH(10.3g,0.156mol)の溶液を化合物3d3(5.43g,0.0488mol)に加えて混合物を8時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷まし、200mLの水で希釈し、エーテルで抽出した(3×80mL)。混ぜ合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて4.75gの酸3d4(収率74.8%)を得、次工程でそのまま用いた。
工程5:
0℃で無水THF(70mL)中のN,N-ジイソプロピルアミン(12.6mL,0.0899mol)の溶液にヘキサン中のBuLiの溶液(2.5M,35.3mL)を滴加して混合物を30分撹拌した。結果のLDA溶液を-30℃に冷却し、35mLの無水THF中の化合物3d4(4.75g,0.0365mol)とHMPA(6.54mL,0.0376mol)の溶液を滴加した。混合物を50℃に30分加熱してから室温に冷まし、混合物中で90分間O2を泡立てた。100mLの1M HClを添加して反応をクエンチした。真空下でTHFを除去し、残留物を濃HClで酸性にしてpHを1とし、エーテルで抽出した(3×80mL)、混ぜ合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去して5.7gの粗生成物を得、ジクロロメタン中0.5〜4%のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して比較的純粋な生成物を得た。へキサンと摩砕して純粋な白色固体として化合物3d5を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 4.02(1H, s), 1.66(1H, m), 1.41(1H, m), 1.00(3H, s), 0.97(3H, s), 0.93(3H, t)。
〔ジペプチドの合成〕
実施例4A−P2ブロシレート中間体(4a3)の合成:
8mLの4M HCl/ジオキサン中のBocP1P1’ 2e3(375mg,1.13mmol)を室温で撹拌した。30分後、固体が生じた。溶解が完了するまでMeOHを加えて反応をさらに30分撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を真空下で乾燥させてアミン塩をオフホワイトの固体として得た。
カップリング工程:
10mLのCH3CN中の酸4b1(460mg,1.02mmol)の溶液にHATU(410mg,1.08mmol)を添加後、DIPEA(0.45mL,2.58mmol)を加えた。別のフラスコで5mLのCH3CN中のアミン塩(0.26g,1.13mmol)の溶液を調製し、これにDIPEA(0.45mL,2.58mmol)を加えた。このアミン溶液を活性化エステルの溶液に加え、結果の溶液を室温で14時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、HCl 1Mで洗浄し(2×50mL)、乾燥させ(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(溶出条件:30:70 ヘキサン/EtOAc)334mg(49%)の所望化合物4c1を得た。
EIMS:(M+H)+ = 715.2,(MH+2)+ = 717.2
工程2:精製ジペプチド4m2(1.25g,3.53mmol)を塩化メチレン(48mL)に4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(1.89g,7.41mmol,2.1当量)と共に溶かした。この溶液にトリエチルアミン(1.74mL,12.5mmol,3.5当量)と触媒量のDMAP(43mg,0.35mmol,0.1当量)を加えた。反応を40℃で16時間撹拌後、EtOAcで希釈してから飽和NaHCO3水溶液(2×)、水(2×)、及び飽和食塩水(1×)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してベージュ-橙色泡を得た(2.3g 粗重量)。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(50mm カラム径)で通常のシリカゲル(約250mL)を用いて約18cmの高さに精製した。溶出液は1:1 ヘキサン/EtOAcであり、1.68gのオフホワイトの泡状固体4m3(83%)を得た。HPLC分析は99%を超える均質性を示し、MS: 571.1及び573(es- モード)及び573.1及び575(es+ モードで)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H), 7.70(d, 2H), 5.83-5.71(m, 1H), 5.28(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.07(bs, 1H), 4.31(bd, 1H), 3.77-3.63(m, 2H),(3.69(s, 3H), 2.49(bs, 1H), 2.11-2.02(m, 1H), 1.87-1.80(m, 1H), 1.49(d, 2H), 1.45(s, 9H)。
工程3:1-メチル-2-ピロリジノン(NMP;3.0mL)中のブロシレート4m3(105mg;0.15mmol)とヒドロキシキノリン1s4(32.6mg;0.173mmol)の溶液に炭酸セシウム(73.3mg;0.225mmol)を加えた。結果の懸濁液を70℃の油浴温度で予熱した油浴内に置いて2時間撹拌した。HPLCが反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(4×;NMPは水に溶け、容易に除去される)、飽和NaCO3(3×)、1N NaOH(1×;過剰のキノリンを除去する)及び食塩水(2×)で大規模に洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして生成物4m4を明黄色泡として得た(93.2mg;収率96%)。MS 649.3(M-H)- 651.4(M+H)+。HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm:92%。この化合物をカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いて精製した。
工程1:
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
EIMS M+H= 632.3, M-H= 630.3。
工程1:
工程2:
工程3:
工程4:
工程5:
工程6:
工程7及び8:
(S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン酸4p1(2.00g,15.1mmol)をメタノール(4.0mL)に溶かし、塩化アセチル(109μL,1.5mmol)を加えた。混合物を4時間70℃で加熱してから蒸発乾固させた。残留物をEtOAcで抽出し、抽出液をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させてメチルエステル(1.38g,62.4%)を得た。このメチルエステル(1.0g,6.84mmol)をジクロロメタン(5.0mL)に溶かし、ジヒドロピラン(3.12mL,34.2mmol)とp-トルエンスルホン酸一水和物(130mg,0.684mmol)を加えた。混合物を20℃で1.5時間撹拌してからジクロロメタンで希釈し、NaHCO3飽和水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(4:1 ヘキサン/EtOAc)THP-保護メチルエステル(737mg,46.8%)を得た。このメチルエステル(679mg,2.95mmol)をNaOH(1N,3.0mL,3.0mmol)とTHF(4.0μL)に溶かし、混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固させてTHP-保護酸4p2(624mg,97.9%)を得、次工程でそのまま使用した。
化合物4m4(実施例4M)(841mg,1.60mmol)をHCl/ジオキサン(4M,15.0mL)に溶かし、室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をDMF(6.0mL)に溶かした。この混合物にDIPEA(1.105mL,6.34mmol)、酸4p2(509mg,2.36mmol)、及びHATU(912mg,2.40mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をEtOAcに溶かした。この溶液をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させて粗製カップリング生成物メチルエステルを得、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(EtOAc/MeOH/TEA,97:3:1)精製生成物を得た(563mg)。この生成物を室温で18時間MeOHとTHFの混合物中でNaOH水溶液(1N,923μL,0.923mmol)と反応させ、該混合物を蒸発乾固させた。残留物を水とEtOAcの混合物に溶かし、KHSO3を添加して混合物を酸性にしてpHを4とした。EtOAc抽出液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させて生成物4p3(291mg,26.4%)を得た。
注意:固相合成機(Advanced Chemtech ACT 396)で96-ウェルブロックを用いて反応を行った。一連の8-mLバイアルを反応ブロック内に配置した。各バイアルに連続して酸4p3(18.3mg,0.03mmole)、DMF(1mL)、HATU(0.036mmol,13.7mg)及びDIPEA(0.15mmol,26μL)を加えた。すべての反応混合物を1時間反応させた。各活性化エステルのHPLCを記録した。各バイアルにR4-スルホンアミド(R4-SO2-NH2)(0.06mmol)とDMAP(0.06mmol,7.3mg)を加えた。3時間振とう後、各バイアルにDBU(0.06mmol,9μL)を添加した。
全化合物をセミ-プレップ逆相HPLCで精製した(対称カラム 5cm×19cm, CH3CN/H2O 0.06% TFA勾配)。
工程B:アミノチアゾリル中間体4q3(82mg,0.114mmol)をまず室温にて1.5時間4N HCl/ジオキサン(3mL)でBoc脱保護した。混合物を濃縮乾固させ、真空下に置いてHCl塩を得た。これを直接カップリング工程で用いた。HCl塩(74mg,0.113)をDMF(1mL)中(S)-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸(30mg,0.227mmol)と混ぜ合わせた。この溶液にDIPEA(0.10mL,0.57mmol)を添加後、DMF(0.5mL)中の1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.036mL,0.234mmol)と1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt,31mg,0.228mmol)の溶液を加えた。反応を室温で16時間撹拌後、H2O(とMeOH(0.25mL)中のLiOH(76mg,1.81mmol)を添加してメチルエステルをインサイツ加水分解した。混合物を16時間撹拌後、AcOH(0.2mL)でクエンチした。全体混合物を調製用HPLCで精製して凍結乾燥後、所望の最終酸4q4を白色固体として得た(26mg,32%)。MS:(M+H)+;720.3及び(M-H)-;718.3。分析用HPLCの純度(99%)。主要回転異性体(4:1比)の1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 12.4(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.25(bs, 1H), 8.01(d, J = 9 Hz, 1H), 7.58(bs, 1H), 7.49(bs, 1H), 7.29(bs, 1H), 5.73(dt, J = 18, 10 Hz, 1H), 5.54(bs, 1H), 5.20(dd, J = 18, 1 Hz, 1H), 5.07(dd, J = 12, 1 Hz, 1H), 4.50(dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 4.30(bd, J = 12 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.95-3.80(m, 2H), 2.35-2.21(m, 2H), 2.08(s, 2H), 2.07-1.95(m, 1H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.66-1.48(m, 5H), 1.33-1.27(m, 1H), 1.25-1.15(m, 4H), 0.99(s, 9H)。
工程C:無水DMF(2mL)中の最終酸4q4(7.5mg,0.01mmol)にHATU(4.56mmol)とDIPEA(8.7μL,0.05mmol)を加えた。60分後、ベンゼンスルホンアミド4q5(6.3mg,0.04mmol)をDBU(6μL,0.04mmol)とDMAP(5.5mg,0.045mmol)と共に添加した。反応を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて調製用HPLCで精製して凍結乾燥後白色固体として0.57mg(7%)の所望生成物(化合物1032)を得た。分析用HPLCによる均質性 = 100%(tR = 6.58分)。MS:(M+H)+;859.4及び(M-H)-;857.4。
実施例4R−表1の化合物1090の合成:
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 回転異性体の約90:10混合物,主要異性体の説明;δ 10.41(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.89(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 5.62-5.51(m, 1H), 5.44-5.39(m, 1H), 5.28-5.21(m, 1H), 5.13-5.08(m, 1H), 4.52(q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.47-4.41(m, 1H), 4.31-4.26(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.98-3.88(m, 2H), 2.50-2.44(m, 1H), 2.20-2.08(m, 2H), 1.74-1.69(m, 1H), 1.40(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39(s, 3H), 1.45-1.28(m, 3H), 0.95-0.84(m, 2H), 0.86(s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー):749.1(M-H)- 751.1(M-H)- 751.2(M+H)+ 753.2(M+H)+。逆相HPLC 均質性(0.06 % TFA;CH3CN: H2O): 97%
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):異性体の約70:30混合物(キャッピング基でのエピマー),主要異性体の説明;δ 10.23(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.76(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 5.68-5.56(m, 1H), 5.48-5.44(m, 1H), 5.29-5.22(m, 1H), 5.13-5.08(m, 1H), 4.47(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.44-4.38(m, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 4.03-3.97(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.92-3.88(m, 1H), 2.56-2.47(m, DMSO下, 1H), 2.44(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.74-1.69(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47-1.30(m, 3H), 1.24(s, 3H), 1.22(s, 3H), 0.97-0.87(m, 2H)。
M.S.(エレクトロスプレー): 717.3(M-H)- 719.3(M+H)+。逆相HPLC 均質性(0.06 % TFA;CH3CN: H2O): 99%
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約95:5混合物,主要異性体の説明;δ 10.52(s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.74(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 5.67-5.56(m, 1H), 5.39-5.35(m, 1H), 5.27-5.21(m, 1H), 5.12-5.07(m, 1H), 4.46(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 3.93-3.86(m, 2H), 3.88(s, 3H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.54-2.44(m, DMSO下, 1H), 2.42(s, 3H), 2.19-2.06(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44-1.13(m, 10H), 1.12-0.98(m, 5H), 0.80(s, 3H)。
M.S.(エレクトロスプレー): 711.3(M-H)- 713.4(M+H)+。逆相HPLC 均質性(0.06 % TFA;CH3CN: H2O): 98%
MS:(M+H)+: 723;(MH+2)+: 725。
実施例4N、工程3及び4で述べた手順を用いるが、N,N-ジメチルスルファミドに代えてN-メトキシ-N-メチルスルファミドを用いて化合物4o6から化合物4w1を合成した。
工程2:
1mLのDMF中のS-2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸(24mg,0.18mmol)、アミン4w1(90mg,0.147mmol)及びDIPEA(127.6μL,0.733mmol)の溶液に0.75mLのDMF中のDIC(32μL,0.074mmol)、HOAt(11mg,0.074mmol)の溶液を加えた。結果溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物をAcOHで希釈し、プレップHPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ;220nm)で線形勾配と0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて化合物1105をトリフルオロ酢酸塩として得た(32mg,32%)。逆相HPLC 均質性(0.06% TFA;CH3CN: H2O):99%;1HNMR(DMSO-d6, 400MHz) −δ 10.78(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.75(d, J = 9Hz, 1H), 7.19( d, J = 9Hz, 1H), 6.38( s, 1H), 5.61-5.52(m, 1H), 5.39(bs, 1H), 5.25(d, J=17Hz, 1H), 5.12(d, J = 10 Hz, 1H), 4.49-4.41(m, 3H), 4.26(d, J = 13 Hz, 1H), 3.95-3.85(m, 5H), 3.65(s,3H), 2.94(s,3H), 2.40-2.55(m,4H), 2.20-2.10(m,2H), 1.72-1.69(m,1H), 1.38(t, J=7Hz, 3H), 1.35-1.31(m, 1H), 0.87(s, 9H);EIMS:(M+H) = 692.0,(M-H) = 691.0。
本化合物を評価するために用いた酵素アッセイは、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
実施例6−細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイ:
細胞培養:
修飾されたルシフェラーゼレポーター遺伝子(ルシフェラーゼ-FMDV2A-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合遺伝子として発現される)をコードする安定なサブゲノムHCVレプリコンを有するHuh-7細胞を、レプリコン細胞を0.25mg/mLのG418と共に選択したことを除き以前に記載されているとおりに確立した(Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113;Vroljik et al., 2003 J.Virol Methods 110:201-209.)。選択した細胞によって発現されるルシフェラーゼの量は、HCV複製のレベルと直接関連がある。MP-1細胞と命名したこれら細胞を10% FBS及び0.25mg/mLのネオマイシンで補充したダルベッコの変性イーグル培地(Dulbecco’s Modified Earle Medium)(DMEM)で維持する(標準培地)。トリプシン処理で細胞を継代し、90% FBS/10% DMSO内で凍らせる。アッセイの間、0.5% DMSOを含有し、ネオマイシンを欠く、10% FBSで補充したDMEM培地を使用した(アッセイ培地)。アッセイの日、MP-1細胞をトリプシン処理し、アッセイ培地中100,000細胞/mLに希釈する。黒の96-ウェル ViewPlateTM(Packard)の各ウェルに100μL分配する。次に、プレートを5% CO2で37℃にて2時間インキュベートする。
100% DMSO中の試験化合物をまずアッセイ培地で0.5%の最終DMSO濃度に希釈した。この溶液を15分間超音波処理して0.22μMのMilliporeろ過装置でろ過した。ポリプロピレンディープウェルタイタープレートのカラム3中、適量をアッセイ培地に移して試験すべき開始濃度(2×)を得る。カラム2及び4〜12には200μLのアッセイ培地(0.5% DMSO含有)を添加する。カラム3からカラム4に200μL移し、次にカラム4からカラム5に、順次カラム11まで移して段階希釈(1/2)を調製する。カラム2と12は非阻害対照である。
試験化合物の細胞への添加:
化合物希釈プレートの各ウェルから体積100μLを細胞プレートの対応するウェル(2個のカラムを“非阻害対照”として使用し;10個のカラムを用量反応のために使用)に移す。この細胞培養プレートを5% CO2で37℃にて72時間インキュベートした。
ルシフェラーゼアッセイ:
72時間のインキュベーション時間後、96-ウェルアッセイプレートから培地を吸引し、予め室温に温めた100μLの1×Glo Lysis Buffer(Promega)を各ウェルに添加した。プレートを室温で10分間、時々振り混ぜながらインキュベートした。プレートの底に黒テープを付けた。予め室温に温めた100μLのBright-Gloルシフェラーゼ基質(Promega)を各ウェルに添加後、穏やかに混合した。1分の計数遅延と2秒の計数時間でデータモードルミネッセンスを用いてPackard TopCount装置でルミネッセンスを定量した(CPS)。
%阻害=100−[CPS(インヒビター)/CPS(対照)×100]
Hillモデルによる非線形曲線フィットを阻害-濃度データに当てはめて、SASソフトウェア(Statistical Software; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)を用いて、50%有効な濃度(EC50)を計算した。
この発明の化合物を前述の酵素アッセイと細胞ベースアッセイで評価すると、本化合物が活性であることが分かる。
実施例7−特異性アッセイ:
この発明の化合物の選択性を評価するために用いた特異性アッセイは、エラスターゼアッセイ用のアッセイ緩衝液が50mM トリス-HCl pH 8, 0.25M NaCitrate, 0.01% n-ドデシルβ-d-マルトシド(maltoside)、及び5.25% DMSOから成ること以外、WO 00/09543に記載されているとおりに行った。
式(I)の化合物は、ヒト白血球エラスターゼアッセイ又はヒト肝臓カテプシンBアッセイで有意な阻害を示さない(30μMまでの濃度で測定可能な活性がない)という点で選択的であることが分かる。
以下の表は、本発明の代表的化合物を列挙する。表1及び2に列挙した多くの化合物が実施例5のNS3-NS4Aプロテアーゼアッセイで0.5μM未満のIC50値を有することが分かった。さらに、表1及び2に列挙した多くの化合物は、実施例6の細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイで1μM未満のEC50値を有する。実施例で述べた標準的な分析HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定した。本技術の当業者には周知なように、保持時間の値は特有の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC装置で測定した場合、保持時間の値は変化しうる。同じ装置で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定したとき、或いは同じ装置及び同じ個々のカラムで測定した場合、例えば、異なる機会に受けた個々の測定間で、値が変化することがある。
Claims (38)
- 下記式(I)の化合物、そのラセミ化合物、ジアステレオマー、光学異性体又はその塩。
nは1又は2であり;
mは1又は2であり;
R1は(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり(前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルは、任意に1個以上の置換可能な位置で1〜3個のハロゲン原子にて置換されていてもよい);
R2は、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-OCH2-R20、及び-CH2O-R20から選択され(ここで、
R20はアリール又はHetであり、前記アリール及びHetは、任意にR200で置換されていてもよく;このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり(前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい);
それぞれR201は、H、(C1-6)アルキル、アリール、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され(前記各アルキル及びアリールは任意にR2000でさらに置換されていてもよい);
R202はH又は(C1-6)アルキルであり;
R2000は、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり(前記アリール及びHetは、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
それぞれR2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され;
それぞれR2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され;
それぞれR2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され(前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);かつ
それぞれR2004は、H及びR2003から独立に選択される);
R3は、以下の基:
(i) -C(O)OR31(R31は(C1-6)アルキル又はアリールであり、前記(C1-6)アルキルは任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい);
(ii) -C(O)NR32R33(R32及びR33は、H、(C1-6)アルキル、及びHetからそれぞれ独立に選択される);
(iii) -SOvR34(vは1又は2であり、R34は、(C1-6)アルキル、アリール、Het、及びNR32R33(R32及びR33は上記定義どおり)から選択される);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキルから選択され、それぞれ任意に、ハロ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール、Het、ヒドロキシル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール及び-SO2-アリールからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール及び-SO2-アリールのアリール部分は、それぞれ任意に1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい)
から選択され;
R4は、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり(ここで、
a) 前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-、及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意に、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、O-アリール、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2(前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい)からそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
それぞれR41は以下の基:
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-;
ii) アリール又はアリールオキシ(それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい);及び
iii) (C1-8)アルキル(任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)
から独立に選択され;かつ
R42は、H及び(C1-6)アルキルから選択される);或いは
R4が-N(RN2)(RN1)であり(ここで、RN1及びRN2は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され;前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)を形成している);
ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環(可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる)を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよく;
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(ここで、R20はHetで、該Hetは以下の基:
前記Hetは、任意にR200で置換されていてもよく、前記R200は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、4-メトキシフェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-シアノフェニル、並びに以下の基:
R4がシクロプロピル(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい)であり;かつ
R3が-COOR31の場合;
R31は、1,1-ジメチルエチルでない。) - 式中、mが2である、請求項1記載の化合物。
- 式中、mが1である、請求項1記載の化合物。
- 式中、nが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R1がエテニル又はエチルである、請求項5記載の化合物。
- 式中、R2が-O-R20及び-S-R20から選択され、前記R20は請求項1の定義どおりであり、該R20は任意にR200(R200は請求項1の定義どおり)で置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R2が-O-R20であり、前記R20は請求項7の定義どおりであり、該R20は、任意にR200(R200は請求項7の定義どおり)で置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。
- R200が、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、アリール、Het、-OR201、-SR201、-SOR201及び-SO2R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり;(C1-6)アルキル、アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R201が、それぞれ独立に(C1-6)アルキル(任意にR2000でさらに置換されていてもよい)から選択され;
R2000が、それぞれ独立に、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり;前記アリール及びHetは、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R2001が、それぞれ独立にアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され;
R2002が、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;
R2003が、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択され、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R2004が、それぞれ独立にH及びR2003から選択され;かつ
Hetが、それぞれ独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員単環式飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環である、請求項9記載の化合物。 - R20が下記式のHetである、請求項9記載の化合物。
R200dはH、アリール、Het、又は-OR201であり、前記Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員単環式飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であり、かつ前記アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R200eはH又は-OR201であり;かつ
R200fはH、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり;前記(C1-6)アルキルは、任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R201は、それぞれ独立に(C1-6)アルキル(任意にR2000でさらに置換されていてもよい)から選択され;
R2000は、それぞれ独立に、ハロゲン、(C3-7)シクロアルキル、アリール、-OR2001、シアノ、及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり;
R2001は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル及び-COR2003から選択され;
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;かつ
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択される。) - 式中、R3が-C(O)OR31(R31は請求項1の定義どおり)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R31が、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい(C1-6)アルキルである、請求項12記載の化合物。
- 式中、R3が、-C(O)NR32R33(R32及びR33は請求項1の定義どおり)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R32及びR33が、H、(C1-6)アルキル、及びHetからそれぞれ独立に選択され、かつHetが、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5-員又は6-員の飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である、請求項14記載の化合物。
- 式中、R3がSOvR34(v及びR34は請求項1の定義どおり)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- vが2であり、かつR34が(C1-6)アルキル及びNR32R33(R32及びR33は、H及び(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される)から選択される、請求項16記載の化合物。
- 式中、R3が-C(O)-R35(R35は請求項1の定義どおり)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R35が以下の基:
(a) (C1-8)アルキル(任意に、ハロ、ヒドロキシル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルのフェニル部分は、それぞれ任意に、1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい);
(b) (C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-(それぞれ任意に、ハロ、(C1-6)アルキル、アリール及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) フェニル、テトラヒドロナフチル、フェニル-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-(それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;Hetは、5-又は6-員単環式ヘテロ環(飽和、不飽和又は芳香族であり、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有)である)
から選択される、請求項18記載の化合物。 - R35が、それぞれ任意にヒドロキシルで置換されていてもよい(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、フェニル-(C1-6)アルキル-及びHet-(C1-6)アルキル-から選択される、請求項19記載の化合物。
- R35が、任意にヒドロキシルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルある、請求項20記載の化合物。
- 式中、R4が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、Het、フェニルメチル、ナフチルメチル及びHet-メチルから選択され;
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく;
このときHetは、チエニル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び下記基から選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R4がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され;
a) それぞれ任意に、1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
d) それぞれ任意に(C1-8)アルキルで置換されていてもよい(前記(C1-8)アルキルは、任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R4が-N(RN2)(RN1)であり、RN1及びRN2が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルからそれぞれ独立に選択され(前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルは、任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい)を形成している、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R4が、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、エテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、Het、フェニル、下記基:
このときHetは以下の基:
- 式中、
nが1又は2であり;
mが1又は2であり;
R1が(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり;前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、及び(C2-6)アルキニルは、任意に、1個以上の置換可能な位置で1〜3個のハロゲン原子にて置換されていてもよく;
R2が、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-OCH2-R20、及び-CH2O-R20から選択され(このとき、
R20はアリール又はHetであり、前記アリール及びHetは、任意にR200で置換されていてもよく、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり;前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R201は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、アリール、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから選択され、前記各アルキル及びアリールは、任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R202はH又は(C1-6)アルキルであり;
R2000は、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり;前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく;
R2001は、それぞれ独立にアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され;
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択され、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
R2004は、それぞれ独立にH又はR2003から選択される);
R3が、以下の基:
(i) -C(O)OR31(R31は(C1-6)アルキル又はアリールであり、前記(C1-6)アルキルは1〜3個のハロゲン置換基で置換されている);
(ii) -C(O)NR32R33(R32及びR33は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、及びHetから選択される);
(iii) -SOvR34(vは1又は2であり、かつR34は、(C1-6)アルキル、アリール、Het、及びNR32R33から選択され、R32及びR33は上記定義どおり);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-から選択され、それぞれ任意に、1〜3個の置換可能な位置で、ハロ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、Het、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシル、及びアリールからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
から選択され;
R4が、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-、又はHet-(C1-4)アルキル-であり(このとき、
a) 前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、Het、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール-(C1-4)アルキル-、及びHet-(C1-4)アルキル-は、任意にニトロで置換されていてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、O-アリール、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく(ここで、前記(C1-6)アルキル及びO-(C1-6)アルキルは、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい);かつ
b) 前記(C3-7)シクロアルキルは、任意に、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-O-(C1-6)アルキル、(C2-4)アルケニル、-OCF3、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、トリ(C1-6)アルキルシリル、R41、-C(=O)-R41、-C(=O)OR41、-C(=O)N(R42)R41、-SO2R41、及び-OC(=O)-R41からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R41は、それぞれ独立に以下の基:
i) H、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、Het、又はアリール-(C1-4)アルキル-O-;
ii) アリール又はアリールオキシ(それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい);及び
iii) (C1-8)アルキル(任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、Het、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記各アリール及びアリールオキシは任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)
から選択され;かつ
R42は、H及び(C1-6)アルキルから選択される);或いは
R4が-N(RN2)(RN1)であり(ここで、RN1及びRN2は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-(前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)からそれぞれ独立に選択され;或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)を形成している);
このときHetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環(可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる)を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよく;
但し、
nが1であり;mが2であり;R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(ここで、R20はHetで、該Hetは以下の基:
前記Hetは、任意にR200(R200は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、4-メトキシフェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-シアノフェニル、並びに以下の基:
で置換されていてもよい);かつ
R4がシクロプロピル(任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよい)であり;かつ
R3が-COOR31の場合;
R31は、1,1-ジメチルエチルでない、
請求項1記載の化合物、そのラセミ化合物、ジアステレオマー、光学異性体又はその医薬的に許容しうる塩。 - 式中、
mが2であり;
nが1であり;
R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルであり;
R2が-O-R20であり、かつR20が、以下の基:
前記Hetは無置換又はR200で置換され、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、アリール、Het、-OR201、-SR201、-SOR201及び-SO2R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり(このとき(C1-6)アルキル、アリール及びHetは、それぞれ任意にR2000でさらに置換されていてもよく;
R201は、それぞれ独立に(C1-6)アルキル(任意にR2000でさらに置換されていてもよい)から選択され;
R2000は、それぞれ独立に、ハロゲン、R2003、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、及び-N(R2002)(R2001)からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり(前記アリール及びHetは、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R2001は、それぞれ独立にアリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から選択され;
R2002は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択され;
R2003は、それぞれ独立に(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選択され(前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
R2004は、それぞれ独立にH及びR2003から選択され;かつ
Hetは、それぞれ独立に、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員単環式飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環である);
R3が以下の基:
(i) -C(O)OR31(R31は、任意に1〜3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい(C1-6)アルキルである);
(ii) -C(O)NR32R33(R32及びR33は、それぞれ独立にH、(C1-6)アルキル、及びHetから選択され、Hetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員飽和、不飽和若しくは芳香族単環式ヘテロ環である);
(iii) SOvR34(vは2であり、かつR34は(C1-6)アルキル及びNR32R33から選択され、R32及びR33は、それぞれ独立にH及び(C1-6)アルキルから選択される);及び
(iv) -C(O)-R35(R35は、以下の基:
(a) (C1-8)アルキル(任意に、ハロ、ヒドロキシル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記-O-フェニル、-S-フェニル、-SO-フェニル及び-SO2-フェニルのフェニル部分は、それぞれ任意に1〜5個のハロ置換基で置換されていてもよい);
(b) (C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-(それぞれ任意に、ハロ、(C1-6)アルキル、アリール及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);及び
(c) フェニル、テトラヒドロナフチル、フェニル-(C1-6)アルキル-又はHet-(C1-6)アルキル-(それぞれ任意に、(C1-6)アルキル及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつHetは、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和又は芳香族である5-又は6-員単環式ヘテロ環である)から選択される)
から選択され;
R4が、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、Het、フェニルメチル、ナフチルメチル及びHet-メチル(
a) それぞれ任意に、フルオロ及びメチルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、CF3、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよい)
から選択され;
このときHetは、チエニル、フリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び下記基:
或いは、R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル(
a) それぞれ任意に1〜3個のフルオロ置換基で置換されていてもよく;かつ
b) それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく;かつ
c) それぞれ任意に、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及び-N(CH3)2から選択される置換基で置換されていてもよく;かつ
d) それぞれ任意に(C1-8)アルキルで置換されていてもよく、前記(C1-8)アルキルは、任意に、-O-(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、(C2-10)アルケニル、(C2-10)アルキニル、(C3-7)シクロアルキル、(C4-7)シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、及びアリール-(C1-4)アルキル-O-(前記アリール及びアリールオキシは、それぞれ任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
から選択され;
或いは、R4が-N(RN2)(RN1)であり(RN1及びRN2は、それぞれ独立にH、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルから選択され;前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル及びフェニルメチルは、任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;或いは
RN2とRN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-、4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環(任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、ハロゲン、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-4)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい)を形成している);
但し、
R1がエチル又はエテニルであり;かつ
R2が-O-R20であり(R20はHetで、該Hetは以下の基:
かつ前記Hetは、任意にR200で置換されていてもよく、R200は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、4-メトキシフェニル、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-シアノフェニル、並びに以下の基:
R4が、任意にプロピル、シクロプロピルメチル又はフェニルメチルで置換されていてもよいシクロプロピルであり;かつ
R3が-COOR31の場合;
R31は1,1-ジメチルエチルでない、請求項1記載の化合物。 - 抗-C型肝炎ウイルスとして有効な量の請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる分散媒又は補助薬とを含んでなる医薬組成物。
- 治療的に有効な量の少なくとも1種の他の抗ウイルス薬をさらに含む、請求項28記載の医薬組成物。
- 哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防方法であって、前記哺乳類に、抗-C型肝炎ウイルスとして有効な量の請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、その医薬的に許容しうる塩、又はその組成物を投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための使用。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物製造のための使用。
- C型肝炎ウイルスを、C型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ阻害量の請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩にさらすことによって、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための使用。
- HCV感染症を治療するため又はHCVのNS3プロテアーゼを阻害するために有効な組成物と、この組成物を用いて、C型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを示す標識を含むパッケージング材料とを含む製品であって、前記組成物が、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む、前記製品。
- 請求項37記載のアザラクトン中間体化合物の、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造での使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58943504P | 2004-07-20 | 2004-07-20 | |
US60/589,435 | 2004-07-20 | ||
PCT/CA2005/001115 WO2006007700A1 (en) | 2004-07-20 | 2005-07-15 | Hepatitis c inhibitor dipeptide analogs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008506719A true JP2008506719A (ja) | 2008-03-06 |
JP2008506719A5 JP2008506719A5 (ja) | 2008-09-04 |
JP4914354B2 JP4914354B2 (ja) | 2012-04-11 |
Family
ID=35784836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007521757A Expired - Fee Related JP4914354B2 (ja) | 2004-07-20 | 2005-07-15 | C型肝炎インヒビターペプチド類似体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7511157B2 (ja) |
EP (1) | EP1771453B1 (ja) |
JP (1) | JP4914354B2 (ja) |
AR (1) | AR050430A1 (ja) |
CA (1) | CA2573219C (ja) |
PE (1) | PE20060381A1 (ja) |
TW (1) | TW200615275A (ja) |
UY (1) | UY29016A1 (ja) |
WO (1) | WO2006007700A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008530096A (ja) * | 2005-02-08 | 2008-08-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルスインヒビター |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4080541B2 (ja) | 1996-10-18 | 2008-04-23 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、特にc型肝炎ウイルスns3プロテアーゼの阻害因子 |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
PT1654261E (pt) * | 2003-05-21 | 2008-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Compostos inibidores da hepatite c |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
EP1771454B1 (en) * | 2004-07-20 | 2011-06-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
UY29016A1 (es) * | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
EP1695973A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-30 | Neuro3D | Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same |
US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP5249028B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2013-07-31 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤 |
EP1915378A4 (en) | 2005-08-12 | 2009-07-22 | Boehringer Ingelheim Int | VIRUS POLYMERASE INHIBITORS |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
DE602006019323D1 (de) | 2005-10-11 | 2011-02-10 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
KR20090024834A (ko) | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
WO2008008776A2 (en) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EA017448B1 (ru) | 2006-07-13 | 2012-12-28 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | 4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды как ингибиторы вирусной репликации |
US7718612B2 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
RU2009109355A (ru) | 2006-08-17 | 2010-09-27 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Ингибиторы вырусной полимеразы |
US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2008059046A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
EP2495249A1 (en) | 2007-02-26 | 2012-09-05 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of HCV replication |
JP2010526834A (ja) | 2007-05-10 | 2010-08-05 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤 |
EP2162431B1 (en) | 2007-06-29 | 2017-06-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
US8513186B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-08-20 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
US8242140B2 (en) | 2007-08-03 | 2012-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
CA2700383A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication |
US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2009064955A1 (en) | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors |
EP2628727A3 (en) | 2007-11-21 | 2013-12-25 | Decode Genetics EHF | Biaryl PDE4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders |
WO2009076173A2 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors |
WO2009079353A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors |
US8476257B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-07-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
CA2709535A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Avila Therapeutics, Inc. | Hcv protease inhibitors and uses thereof |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
WO2009082701A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Avila Therapeutics, Inc. | Hcv protease inhibitors and uses thereof |
EP2250174B1 (en) * | 2008-02-04 | 2013-08-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
CN102015652A (zh) | 2008-03-20 | 2011-04-13 | 益安药业 | 作为丙型肝炎病毒抑制剂的氟化大环化合物 |
US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8188098B2 (en) * | 2008-05-19 | 2012-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | GPR119 receptor agonists |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP5529120B2 (ja) | 2008-05-29 | 2014-06-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
SI2364309T1 (sl) | 2008-12-10 | 2015-03-31 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Novi 4-amino-4-oksobutanoil peptidi kot inhibitorji virusne replikacije |
CA2746265A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
SG172848A1 (en) | 2009-01-07 | 2011-08-29 | Scynexis Inc | Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection |
US8377962B2 (en) | 2009-04-08 | 2013-02-19 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
EP2429568B1 (en) | 2009-05-13 | 2016-08-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
AR077712A1 (es) | 2009-08-05 | 2011-09-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de serina proteasa macrociclica |
SG10201507846YA (en) | 2010-04-02 | 2015-10-29 | Senomyx Inc | Sweet flavor modifier |
PE20140015A1 (es) | 2010-09-21 | 2014-02-16 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores de las proteasas de serina del vhc derivados de prolinas macrociclicas |
AU2011352145A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-18 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
MX2013007677A (es) | 2010-12-30 | 2013-07-30 | Abbvie Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis. |
WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
MY179876A (en) | 2011-08-12 | 2020-11-18 | Firmenich Incorporated | Sweet flavor modifier |
MX360452B (es) | 2012-10-19 | 2018-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores del virus de la hepatitis c. |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014070974A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EA201591722A1 (ru) | 2013-03-14 | 2016-02-29 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | Новые способы получения совапревира |
US9006423B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-04-14 | Achillion Pharmaceuticals Inc. | Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof |
JP6511432B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
WO2014145600A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof |
KR20160005686A (ko) | 2013-03-15 | 2016-01-15 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 소바프레비르 다형체들 및 이의 제조 방법 |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
WO2016073251A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Senomyx, Inc. | Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers |
WO2018026877A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Calitor Sciences, Llc | Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds |
WO2018065288A1 (de) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz |
CN114793434A (zh) | 2019-10-18 | 2022-07-26 | 加利福尼亚大学董事会 | 作为用于治疗病原性血管病症的药剂的3-苯基磺酰基-喹啉衍生物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003064456A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tripeptides having a hydroxyproline ether of a substituted quinoline for the inhibition of ns3 (hepatitis c) |
WO2003064416A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic tripeptides as hepatitis c inhibitors |
WO2003099274A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2004032827A2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2004037855A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
WO2004043339A2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US106559A (en) * | 1870-08-23 | Improvement in plows | ||
US20503A (en) * | 1858-06-08 | Improvement in breech-loading fire-arms | ||
EP0124317B1 (en) | 1983-04-27 | 1990-04-11 | Ici Americas Inc. | Proline derivatives |
US5164402A (en) | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
JPH05155827A (ja) | 1991-12-09 | 1993-06-22 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | cis−2−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法 |
WO1995033763A1 (en) | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Novel elastase inhibitors |
DE4430601A1 (de) * | 1994-08-22 | 1996-02-29 | Beiersdorf Ag | Zelladhäsions-Peptide zur Modifikation des Haftungsverhaltens eukaryontischer Zellen untereinander |
US6159938A (en) * | 1994-11-21 | 2000-12-12 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles |
DE4444893A1 (de) * | 1994-12-16 | 1996-06-20 | Merck Patent Gmbh | Peptide und synthetische Zellmembranen |
GB9517022D0 (en) | 1995-08-19 | 1995-10-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
DE19600034C2 (de) | 1996-01-02 | 2003-12-24 | Degussa | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure |
US5633388A (en) * | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
AU2933797A (en) | 1996-05-10 | 1997-12-05 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
JP4080541B2 (ja) | 1996-10-18 | 2008-04-23 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、特にc型肝炎ウイルスns3プロテアーゼの阻害因子 |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
AU7127298A (en) | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Emory University | Serine protease inhibitors |
GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
JPH10298151A (ja) | 1997-04-30 | 1998-11-10 | Japan Energy Corp | C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤 |
JP2002512625A (ja) | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
JPH1135478A (ja) | 1997-07-17 | 1999-02-09 | Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk | キク科植物の有機抽出物を含有する抗c型肝炎ウイルス剤及びプロテアーゼns3の特異的阻害剤 |
EP1012180B1 (en) * | 1997-08-11 | 2004-12-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
ES2241157T3 (es) | 1997-08-11 | 2005-10-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Peptidos inhibidores de la hepatitis c. |
US6767991B1 (en) * | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
JPH11127861A (ja) | 1997-10-29 | 1999-05-18 | Japan Energy Corp | C型肝炎ウイルス由来のセリンプロテアーゼに対する中和抗体部分ペプチド |
JP3612551B2 (ja) | 1997-11-07 | 2005-01-19 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | C型肝炎ウイルスのns3プロテアーゼを阻害するrna分子 |
SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
ES2281170T3 (es) | 1998-03-31 | 2007-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de serina proteasas, particularmente proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
JPH11292840A (ja) | 1998-04-06 | 1999-10-26 | Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk | ノルスタチン誘導体又はその塩 |
US6455571B1 (en) * | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
GB9809664D0 (en) * | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Hoffmann La Roche | a-Ketoamide derivatives |
GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
AU1099000A (en) | 1998-10-05 | 2000-04-26 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
US6277830B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
GB9825946D0 (en) | 1998-11-26 | 1999-01-20 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease |
US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
AU5788800A (en) | 1999-07-07 | 2001-01-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease |
WO2001007407A1 (en) | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
WO2001016357A2 (en) | 1999-08-30 | 2001-03-08 | K.U. Leuven Research & Development | Novel target for antiparasitic agents and inhibitors thereof |
JP2001103993A (ja) | 1999-10-05 | 2001-04-17 | Japan Energy Corp | 環状ペプチド及びセリンプロテアーゼ阻害剤 |
GB9925955D0 (en) | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Hcv n33 protease inhibitors |
CA2390349A1 (en) | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AU2001234837A1 (en) | 2000-02-08 | 2001-08-20 | Schering Corporation | Azapeptides useful in the treatment of hepatitis c |
WO2001064678A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
AU2001251165A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
AR029903A1 (es) | 2000-04-05 | 2003-07-23 | Schering Corp | Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c, que comprenden partes p2 n-ciclicas, composiciones farmaceuticas y utilizacion de los mismos para la manufactura de un medicamento |
CN1432022A (zh) | 2000-04-19 | 2003-07-23 | 先灵公司 | 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
IT1320536B1 (it) * | 2000-07-13 | 2003-12-10 | Bridgestone Firestone Tech | Tamburo unistadio per la formatura di un pneumatico radiale perveicoli agricoli. |
WO2002008251A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Corvas International, Inc. | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
US7012066B2 (en) | 2000-07-21 | 2006-03-14 | Schering Corporation | Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
CZ2003195A3 (cs) | 2000-07-21 | 2003-04-16 | Schering Corporation | Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
US6846806B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein |
HUP0500456A3 (en) | 2000-11-20 | 2012-05-02 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c tripeptide inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
GB0107924D0 (en) | 2001-03-29 | 2001-05-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease |
US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
ATE481106T1 (de) * | 2002-05-20 | 2010-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer |
US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
EP1601685A1 (en) * | 2003-03-05 | 2005-12-07 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Hepatitis c inhibiting compounds |
DE602004029866D1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
PT1654261E (pt) * | 2003-05-21 | 2008-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Compostos inibidores da hepatite c |
DE602004031645D1 (de) | 2003-09-22 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Makrozyklische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus |
US7132504B2 (en) * | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2556669C (en) | 2004-06-28 | 2012-05-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
EP1771454B1 (en) | 2004-07-20 | 2011-06-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
-
2005
- 2005-07-14 UY UY29016A patent/UY29016A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-15 CA CA2573219A patent/CA2573219C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-15 JP JP2007521757A patent/JP4914354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-15 EP EP05763539A patent/EP1771453B1/en not_active Not-in-force
- 2005-07-15 WO PCT/CA2005/001115 patent/WO2006007700A1/en active Application Filing
- 2005-07-18 PE PE2005000824A patent/PE20060381A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-19 US US11/185,671 patent/US7511157B2/en active Active
- 2005-07-19 TW TW094124344A patent/TW200615275A/zh unknown
- 2005-07-20 AR ARP050102985A patent/AR050430A1/es unknown
-
2009
- 2009-02-10 US US12/368,321 patent/US7767818B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003064456A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tripeptides having a hydroxyproline ether of a substituted quinoline for the inhibition of ns3 (hepatitis c) |
WO2003064416A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic tripeptides as hepatitis c inhibitors |
WO2003099274A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2004032827A2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2004043339A2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
WO2004037855A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008530096A (ja) * | 2005-02-08 | 2008-08-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルスインヒビター |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UY29016A1 (es) | 2006-02-24 |
TW200615275A (en) | 2006-05-16 |
EP1771453B1 (en) | 2012-05-30 |
US7511157B2 (en) | 2009-03-31 |
US7767818B2 (en) | 2010-08-03 |
WO2006007700A1 (en) | 2006-01-26 |
US20060046965A1 (en) | 2006-03-02 |
CA2573219C (en) | 2011-01-18 |
EP1771453A1 (en) | 2007-04-11 |
PE20060381A1 (es) | 2006-06-01 |
AR050430A1 (es) | 2006-10-25 |
CA2573219A1 (en) | 2006-01-26 |
JP4914354B2 (ja) | 2012-04-11 |
US20090156822A1 (en) | 2009-06-18 |
EP1771453A4 (en) | 2009-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4914354B2 (ja) | C型肝炎インヒビターペプチド類似体 | |
JP4914348B2 (ja) | C型肝炎インヒビターペプチド類似体 | |
JP4914355B2 (ja) | C型肝炎インヒビターペプチド類似体 | |
JP4682155B2 (ja) | C型肝炎ウイルスに対して活性な大環状ペプチド | |
EP1910378B1 (en) | Hepatitis c inhibitor peptide analogs | |
CA2536182C (en) | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus | |
JP2012502925A (ja) | C型肝炎阻害化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080715 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110307 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110607 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110614 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110906 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120120 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |