JP2006506612A - 腫瘍マーカータンパク質およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)腫瘍が存在するもしくは存在していた、または腫瘍が関連しているもしくは関連していた体腔または体空から採取したものであり、かつ
(ii)前記体液が2人以上の癌患者のプールした体液試料を表す
方法に関する。
(i)前記排泄物またはその任意の成分が腫瘍または腫瘍細胞と接触したことがあり、かつ
(ii)前記排泄物が2人以上の癌患者のプールした排泄物試料を表す
方法に関する。
p53およびMUC1と、任意選択でc−erbB2、c−myc、BRCA1、BRCA2およびPSAのうち少なくとも一つ;
p53およびc−mycと、任意選択でc−erbB2、MUC1、BRCA1、BRCA2およびPSAのうち少なくとも一つ;
p53およびBRCA1と、任意選択でc−erB2、MUC1、c−myc、BRCA2およびPSAのうち少なくとも一つ;
p53およびBRCA2と、任意選択でc−erbB2、MUC1、c−myc、BRCA1およびPSAのうち少なくとも一つ;
c−erbB2およびMUC1と、任意選択でp53、c−myc、BRCA1、BRCA2およびPSAのうち少なくとも一つ;
c−erbB2およびc−mycと、任意選択でp53、MUC1、BRCA1、BRCA2およびPSAのうち少なくとも一つ;
c−erbB2およびBRCA1と、任意選択でp53、MUC1、c−myc、BRCA2およびPSAのうち少なくとも一つ;
c−erbB2およびBRCA2と、任意選択でp53、MUC1、c−myc、BRCA1およびPSAのうち少なくとも一つ。
p53およびrasと、任意選択でc−erbB2およびAPCのうち少なくとも一つ;
p53およびAPCと、任意選択でc−erbB2およびRasのうち少なくとも一つ;
RasおよびAPCと、任意選択でp53およびc−erbB2のうち少なくとも一つ。
このようなパネルは、CEAまたはCA19−9も含み得る。
p53およびPSAと、任意選択でBRCA1、BRCA2およびc−erbB2のうち少なくとも一つ;
c−erbB2およびPSAと、任意選択でp53、BRCA1およびBRCA2のうち少なくとも一つ。
p53およびCA125と、任意選択でc−erbB2、BRCA1およびBRCA2のうち少なくとも一つ;
c−erbB2およびCA125と、任意選択でp53、BRCA1およびBRCA2のうち少なくとも一つ。
a)それぞれが前記所定の腫瘍マーカータンパク質を含み、それぞれが他の前記試料のそれぞれとは異なる腫瘍マーカータンパク質の濃度を有する、本発明の方法に従って調製した腫瘍マーカータンパク質の試料を少なくとも2つ調製するステップと、
b) i)分光測定もしくは分光光度方法、および/または
ii)前記腫瘍マーカータンパク質に対する抗体試薬
を用いて、前記試料それぞれの前記腫瘍マーカータンパク質の濃度の定量的測定を実施するステップと、
c)ステップ(b)で得られた測定値に基づいて腫瘍マーカータンパク質の濃度の検量線を構築するステップと
を含む方法。
モノクローナル抗MUC1抗体B55(NCRC11、Xoma Corporationとしても知られる)をCNBr−セファロースビーズとコンジュゲートさせる。B55の代わりに他の抗MUC1モノクローナル抗体でもよい。
ビーズを遠心分離によって充填し、上清を除去する。
ビーズを5〜10mlのPBSに再懸濁させ、10分間回転させ、その後、遠心分離によって充填して上清を除去する。5回(またはA280nm〜0になるまで)繰り返す。
ビーズを5mlの100mM DEA、pH11に再懸濁させ、室温で10分間回転させる。
ビーズを遠心分離によって充填して上清を除去し、pH7のトリス緩衝液を加えることによってpHを7に調節し、最低24時間の間PBSに対して透析する(100DEA画分)。
ビーズを5mlのPBSに再懸濁させ、10分間回転させ、その後、ビーズを遠心分離によって充填して上清を除去し、pH7のトリス緩衝液を加えることによってpHを7に調節し、最低24時間の間PBSに対して透析する(DEA後画分)。
この2つの画分をプールして−20℃で保存する前に、各画分のMUC1の含有量を、たとえばモノクローナル抗MUC1抗体C595(Cancer Research Campaign Laboratories、英国から入手可能)(詳細は実施例5を参照)またはB55を用いて、ELISAによって確認する。
カラムを5倍カラム容積のPBSで、または溶出液の読取値がA280nmで約0になるまで洗浄する。
1倍カラム容積の100 mM DEA、pH11を流し、次いで5倍カラム容積のPBSを流す。
DEAを流す時点からPBSを流す時点まで溶出液画分を回収する(2ml)。
画分を終夜PBSに対して透析する。
画分を、たとえばモノクローナル抗MUC1抗体C595またはB55を用いて、ELISAによってMUC1の含有量についてアッセイし、MUC1の陽性画分をプールして−20℃で保存する。
汚染免疫グロブリンを除去するために、MUC1のプールした画分を50mMまでのジチオスレイトール(DTT)と共に30分間インキュベートし、その後、ヨードアセトアミド(75mMまで)と共にインキュベートした後、S300カラムでゲル濾過を行う。
MUC1およびヒト免疫グロブリン(Ig)含有量について、生じる画分(5ml)をELISAによってアッセイする。
MUC1含有画分(ヒトIgで汚染されていない)をプールし、−20℃で保存する。
1体積(たとえば50ml)の飽和硫酸アンモニウムを、1体積(たとえば50ml)の腫瘍誘発体液(たとえば胸水、腹水、漿液腫または創傷ドレナージ液)に加え、終夜4℃でインキュベートした。
生じた沈殿物を遠心分離(標準のベンチトップ遠心分離機で、3500rpmで30分間)によって回収し、1/2体積のPBS中に再懸濁させる。
PBSを溶出緩衝液として用いて、この再懸濁をS300カラム(2.5×100cm)のゲル濾過クロマトグラフィーに供する。
画分(5または10ml)を回収し、たとえばICNの抗CA125または抗MUC16抗体VK8(Memorial Sloane Kettering、ニューヨーク)を用いて、ELISAによってMUC16についてアッセイし、MUC16の陽性画分をプールして−20℃で保存する。
汚染免疫グロブリンを除去するために、MUC16のプールをNaSCN(1.5Mまで)と共に10分間、DTT(50mMまで)と共に30分間、次いでヨードアセトアミド(75mMまで)と共に30分間インキュベートし、その後、たとえばS300またはSuperdex(商標)75カラムでゲル濾過を行う。
MUC16およびヒト免疫グロブリン(Ig)含有量について、生じた画分(5ml)をELISAによってアッセイする。
MUC16含有画分(ヒトIgで汚染されていない)をプールし、−20℃で保存する。
上述の様式で調製した試料で、Ig後破壊ゲル濾過からの画分を、抗MUC16抗体VK8を用いてMUC16について、および抗ヒトIgを用いてヒトIgについてアッセイした。結果を図1に示す。明らかに示されているように、実質的に免疫グロブリンを含まない2つのMUC16ピークが溶出されている。
以下以外は、MUC1の精製方法(実施例1)に従う。
モノクローナル抗c−myc抗体9E10(ATCC)を使用する(または同等の抗c−myc抗体)。
ゲル濾過をSuperdex(商標)75カラムで行う。
MUC1、MUC16およびc−myc画分の純度を、BioRad(商標)Mini Protean III(商標)システムおよびDryBlot(商標)システムを使用して、標準のプロトコルに従って、変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびウエスタンブロットによって評価する。
銀染色によってc−mycのタンパク質パターンがゲル上に現された(図2)。モノクローナル抗体9E10を用いてc−mycのウエスタンブロットをイムノプロービングした(図3)。それぞれの場合で、c−mycならびに免疫グロブリン重鎖および軽鎖を同定する。
PBSで適切に希釈した腫瘍抗原(たとえば実施例1〜3に従って調製されるMUC1、MUC16またはc−myc)を標準の96ウェルマイクロタイタープレートに1ウェルあたり50μl入れ、終夜空気乾燥させた。
残留塩の結晶を除去するためにプレートをPBS/Tween(商標)で1回洗浄する。
プレートを0.1%カゼインまたは1%BSAのPBS溶液で60分間ブロックする。
プレートをPBS/Tween(商標)で3回洗浄する。
血清(PBS/0.1%カゼインで1/100に希釈した)を3つ組(1ウェルあたり50μl)で入れ、モノクローナル抗体対照も入れる。
60分間室温で、振盪しながらインキュベートする。
プレートをPBS/Tween(商標)で4回洗浄する。
西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)−コンジュゲート抗Ig抗体(Dako)を、各ウェル(1ウェルあたり50μl)に、抗ヒトには1/8000の希釈率で、抗マウスには1/1000の希釈率で加える。
60分間室温で、振盪しながらインキュベートする。
プレートをPBS/Tween(商標)で4回洗浄する。
1ウェルあたり50μlのTMB(テトラメチルベンザジン)を加え、10分間の間A650nmで動力学的に読み取った。
実施例4に記載の方法を使用して、MUC1およびMUC16に対する癌関連の自己抗体を、本明細書中に記載した様々な源から単離したMUC1およびMUC16を用いて、様々な血清中で測定した。得られた結果を図4〜6に示す。
癌に罹患している患者の血清中に見つかるMUC1レベルを、それぞれの場合で血清試料を採取した患者と同じ患者中の腹水、胸水、創傷ドレナージ液または漿液腫中に見つかるレベルと比較した。試料中のMUC1を以下のプロトコルに従って定量した。
1ウェルあたり50μlの抗体溶液をマイクロタイタープレートの3つ組のウェルに分配し(通常1μg ml−1のC595(IgG)および適切な陰性対照)、室温で振盪しながら1時間インキュベートし、タンパク質をプレートに吸着させる。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて4回洗浄する。
1%のBSAを1ウェルあたり100μl使用してプレートをブロックし、室温で振盪しながら1時間インキュベートする。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて4回洗浄する。
1ウェルあたり50μlの試験する体液(PBSで1/10に希釈)を入れ、室温で振盪しながら1時間インキュベートする。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて4回洗浄する。
1ウェルあたり50μlのビオチン標識したC595(1μg/ml)を加え、室温で振盪しながら1時間インキュベートする。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて4回洗浄する。
1ウェルあたり50μlのエキストラアビジンペルオキシダイスを1/1000の希釈率で加え、室温で振盪しながら1時間インキュベートする。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて4回洗浄する。
1ウェルあたり50μlのTMB基質を加え、650nmで10分間動的に読み取った。
患者Mの漿液腫由来のヒト抗体を、イムノアフィニティークロマトグラフィーで、同じ癌患者Mの漿液腫液由来のMUC1に対して精製した。その後、精製した抗体をBSAにコンジュゲートしたMUC1タンパク質コアペプチドならびに癌の診断の2年間に採取した患者Mの尿および癌の診断後に採取した患者Mの漿液腫由来のMUC1に対して試験した。漿液腫からの抗体の精製は、以下のプロトコルに従って実施した。
ヒト抗MUC1自己抗体の精製は、アフィニティークロマトグラフィーによって行った。
PBS、pH7.6で10倍に希釈した漿液腫液を、(製造者の指示に従って)Pt−MUC1に結合させたCNBrセファロース(Pharmacia)からなるカラムの形式でアフィニティーマトリックスに載せ、0.5ml/分で終夜4℃で再循環させた。
漿液腫液を適用させた後、カラムを15mlのPBSで洗浄し(A280nmの読取値が0に戻ることを確実にする)、10mlの3M NaSCNを1m/分で用いて抗体を溶出させた。
全体を通して1mlの画分を回収し、PBSに対して透析することによって脱塩し、ELISAによって抗体の存在について試験した。
陽性の画分をプールし、抗体の純度を確認し(PAGEによる)、抗体の濃度を決定した。
上記で同定した3つのMUC1抗原に対する精製した抗体のアッセイを、以下のプロトコルに従って実施した。
1ウェルあたり50μlのMUC1抗原溶液をマイクロタイタープレートの3つ組のウェルに分配し、室温で終夜乾燥する。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて2回洗浄する。
1%のBSAを1ウェルあたり100μl使用してプレートをブロックし、室温で振盪しながら1時間インキュベートする。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて2回洗浄する。
1ウェルあたり50μlの精製した抗体溶液を1μg/mlで加え、室温で振盪しながら1時間インキュベートする。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて4回洗浄する。
製造者の指示に従って新しく希釈した1ウェルあたり50μlのα−ヒトIg HRP(DAKO)を加え、室温で振盪しながら1時間インキュベートする。
プレートをPBS/Tweenで、1ウェルあたり250μlを用いて4回洗浄する。
1ウェルあたり50μlのTMB基質を加え、650nmで10分間動的に読み取る。
MUC1を、実施例1に記載のプロトコルを用いて進行乳癌に罹患している患者のプールした腹水およびプールした胸水から精製し、原発性乳癌に罹患している患者由来の血清に対するその反応性を、実施例4に記載のように測定した。プールした体液由来の抗原を、それぞれの場合でそれぞれABCに罹患している患者の腹水または胸水の3つの個別の試料から単離した抗原と比較した。結果を図10および11に示す。
胸水から単離したMUC1の段階希釈液を調製した。これらのMUC1の濃度は、ヒト血清を使用しない以外は実施例4に示した方法によって測定した。検出は、マウスB55抗体、次いでDako抗マウスHRPによって行い、動的な読取りではなく終点を読み取った。
以下にアフィニティークロマトグラフィーによる腫瘍マーカータンパク質の精製に使用し得る抗体の源を示す。アフィニティークロマトグラフィーは、(MUC1に関して)実施例1に記載した一般的な方法に従って、適切な改変を用いて行い得る。関連するマーカータンパク質に特異的な他の抗体も使用し得ることが理解されよう。
1116NS−3d、ATCC番号CRL−8019、CEAに対するモノクローナル抗体産生Bリンパ球ハイブリドーマ;T84.66A3.1A.1F2、ATCC番号HB−8747、CEAに対するモノクローナル抗体産生Bリンパ球ハイブリドーマ。
Serotec Ltd、Kidlington、オックスフォードOX5 1JE、英国、から市販されているウサギ抗ヒトp53ポリクローナル。
Sigmaから市販されているモノクローナル抗p53、クローンBP53−12。
Serotec Ltd、Kidlington、オックスフォードOX5 1JE、英国、から市販されているマウス抗ヒトCA19−9モノクローナル、クローン1116−NS−19−9タイプ、IgG1。
Santa Cruz Biotechnology,Inc.、サンタクルーズ、カリフォルニア州、米国、から市販されているウサギポリクローナルIgG。
Santa Cruz Biotechnology,Inc.、サンタクルーズ、カリフォルニア州、米国、から市販されているウサギポリクローナルIgG。
Santa Cruz Biotechnology,Inc.、サンタクルーズ、カリフォルニア州、米国、から市販されているヤギポリクローナルIgG。
Santa Cruz Biotechnology,Inc.、サンタクルーズ、カリフォルニア州、米国、から市販されているウサギポリクローナルIgG。
Santa Cruz Biotechnology,Inc.、サンタクルーズ、カリフォルニア州、米国、から市販されているマウスモノクローナルIgG。
Claims (38)
- 癌関連の抗腫瘍性自己抗体を検出する方法であって、
このような自己抗体の存在について試験する試料を免疫アッセイ試薬と接触させること、および
前記免疫アッセイ試薬と前記試料中に存在する任意の癌関連の抗腫瘍性自己抗体との特異的結合によって形成された複合体の存在を検出すること
を含む免疫アッセイであり、
前記免疫アッセイ試薬が、1人もしくは複数の癌患者の、腫瘍が存在するもしくは存在していた、または腫瘍が関連しているもしくは関連していた体腔または体空由来の体液から調製した腫瘍マーカータンパク質、および/あるいは1人または複数の癌患者の排泄物から調製した腫瘍マーカータンパク質を含み、
前記腫瘍マーカータンパク質が癌関連の抗腫瘍性自己抗体と選択的反応性を示す、方法。 - それぞれが異なる腫瘍マーカータンパク質または同一の腫瘍マーカータンパク質の2種以上のエピトープに免疫学的に特異的な、2種以上の自己抗体の存在を検出および/または定量的に測定するために免疫アッセイを行うことを含み、
前記免疫アッセイを、試薬の少なくとも1種が1人もしくは複数の癌患者の体腔または体空由来の体液から調製した腫瘍マーカータンパク質、および/または1人または複数の癌患者の排泄物から調製した腫瘍マーカータンパク質を含む、2種以上の免疫アッセイ試薬のパネルを用いて実施する、請求項1に記載の方法。 - 前記免疫アッセイを用いて試験する前記試料が前記患者から採取した体液の試料であり、
正常対照個体と比較して自己抗体のレベルが上昇していることは、前記個体が癌に罹患しているまたは癌を発生中であることの指標として捉えられる、
患者において癌を検出または診断するための請求項1または請求項2に記載の方法の使用。 - 前記免疫アッセイを用いて試験する前記試料が前記患者から採取した体液の試料であり、
正常対照と比較して自己抗体のレベルが上昇していることは、前記患者において癌が存在することの指標として捉えられる、
患者において癌または他の新生物性疾患の進行を監視することにおける請求項1または請求項2に記載の方法の使用。 - 前記免疫アッセイを用いて試験する前記試料が前記対象から採取した体液の試料であり、
正常対照個体と比較して自己抗体のレベルが上昇していることは、前記対象における初期の新生物性または初期の発癌性変化の指標として捉えられる、
無症候性対象において初期の新生物性または初期の発癌性変化を検出することにおける請求項1または請求項2に記載の方法の使用。 - 前記免疫アッセイを用いて試験する前記試料が前記対象から採取した体液の試料であり、
正常対照個体と比較して対象の自己抗体のレベルが上昇していることは、癌を発生する危険性があると同定される、
癌を発症する危険性が高い対象を同定するための無症候性ヒト対象の集団のスクリーニングにおける請求項1または請求項2に記載の方法の使用。 - 前記免疫アッセイを用いて試験する前記試料が前記患者から採取した体液の試料であり、
治療後に自己抗体のレベルが低下していることは、前記患者が前記治療に肯定的に応答したことの指標として捉えられる、
癌患者の抗癌治療に対する応答を監視することにおける請求項1または請求項2に記載の方法の使用。 - 患者が存在する癌の量を低減させるために抗癌治療を受けており、
前記免疫アッセイを用いて試験する前記試料が前記患者から採取した体液の試料であり、
正常対照と比較して前記患者の自己抗体のレベルが上昇していることは、疾患が再発したことの指標として捉えられる、
既に癌に罹患していると診断されたことがある患者において再発性疾患を検出することにおける請求項1または請求項2に記載の方法の使用。 - 前記免疫アッセイを、異なる腫瘍マーカータンパク質のそれぞれに対する前記患者の免疫応答の相対強度を決定するためにそれぞれが前記異なる腫瘍マーカータンパク質に対応する2種以上の免疫アッセイ試薬のパネルを用いて実施し、
前記患者において最も強力な1つまたは複数の免疫応答を誘発させると同定された1種または複数種の腫瘍マーカータンパク質を選択して前記患者で使用する抗癌ワクチンの基盤を形成する、
特定の患者で使用する抗癌ワクチンの選択における請求項2に記載の方法の使用。 - 腫瘍マーカータンパク質もしくはその抗原性断片または前記腫瘍マーカータンパク質を発現する核酸配列を含む免疫原性調製物を患者に投与することを含むワクチン接種手順が、前記患者において前記腫瘍マーカータンパク質に対する癌関連の抗体の誘発に成功したかどうかを決定する方法であって、
前記患者の体液の試料を免疫アッセイ試薬と接触させること、および
前記免疫アッセイ試薬と前記試料中に存在する任意の癌関連の抗体との特異的結合によって形成された複合体の存在を検出すること
を含む免疫アッセイであり、
前記免疫アッセイ試薬が1人もしくは複数の癌患者の、腫瘍が存在するもしくは存在していた、または腫瘍が関連しているもしくは関連していた体腔または体空から調製した腫瘍マーカータンパク質の試料、および/あるいは1人または複数の癌患者の排泄物から調製した腫瘍マーカータンパク質を含み、
前記腫瘍マーカータンパク質が癌関連の抗腫瘍抗体と選択的反応性を示す、方法。 - 前記体腔または体空由来の体液が腹水、胸水、漿液腫、水瘤または創傷ドレナージ液である、請求項1、2または10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体腔または体空由来の体液が腹水、胸水、漿液腫、水瘤または創傷ドレナージ液である、請求項3〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記排泄物が尿、糞便または精液である、請求項1、2または10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記排泄物が尿、糞便または精液である、請求項3〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記腫瘍マーカータンパク質がMUC1、MUC16またはc−mycから選択される、請求項11または13に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカータンパク質がMUC1、MUC16またはc−mycから選択される、請求項12または14に記載の使用。
- 前記腫瘍マーカータンパク質がc−erbB2、p53、ras、BRCA1、BRCA2、APC、PSA、CEA、およびCA19.9から選択される、請求項1、2、10、11または13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカータンパク質がc−erbB2、p53、ras、BRCA1、BRCA2、APC、PSA、CEAおよびCA19.9から選択される、請求項3〜9、12または14のいずれか一項に記載の使用。
- 癌関連の抗腫瘍性自己抗体と選択的反応性を示す免疫アッセイ試薬の製造における、1人もしくは複数の癌患者の、腫瘍が存在するもしくは存在していた、または腫瘍が関連しているもしくは関連していた体腔または体空由来の体液から調製した腫瘍マーカータンパク質、および/あるいは1人または複数の癌患者の排泄物由来の腫瘍マーカータンパク質の使用。
- 腫瘍マーカータンパク質を調製する方法であって、
前記腫瘍マーカータンパク質を体液から単離することを含み、
前記体液が、
(i)腫瘍が存在するもしくは存在していた、または腫瘍が関連しているもしくは関連していた体腔または体空から採取したものであり、かつ
(ii)前記体液が2人以上の癌患者のプールした体液試料を表す
方法。 - 前記体液が腹水、胸水、漿液腫、水瘤もしくは創傷ドレナージ液またはそれらの混合物である、請求項20に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカータンパク質がMUC1である、請求項21に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカータンパク質がc−erbB2、p53、ras、BRCA1、BRCA2、APC、PSA、CEA、CA19.9、MUC16またはc−mycである、請求項20または21に記載の方法。
- 腫瘍マーカータンパク質を調製する方法であって、
腫瘍が存在するもしくは存在していた、または腫瘍が関連しているもしくは関連していた体腔または体空から採取した体液由来の前記腫瘍マーカータンパク質を単離することを含み、
前記体液が創傷ドレナージ液、漿液腫、水瘤またはそれらの混合物である方法。 - 腫瘍マーカータンパク質を調製する方法であって、
前記腫瘍マーカータンパク質を排泄物から単離することを含み、
(i)前記排泄物またはその任意の成分が以前に腫瘍または腫瘍細胞と接触したことがあり、かつ
(ii)前記排泄物が2人以上の癌患者のプールした排泄物試料を表す
方法。 - 前記排泄物が尿、糞便または精液である、請求項25に記載の方法。
- 前記排泄物の関連する成分が胆汁である、請求項25または26に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカータンパク質がMUC1、c−erbB2、p53、ras、BRCA1、BRCA2、APC、PSA、CEA、CA19.9、MUC16またはc−mycである、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカーを前記体液または排泄物からアフィニティークロマトグラフィーによって精製する、請求項20〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカータンパク質から汚染免疫グロブリンを除去するステップを含む、請求項20〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記単離した腫瘍マーカータンパク質を固体担体に固定するさらなるステップを含む、請求項20〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 実質的に免疫グロブリンを含まない、請求項20〜31のいずれか一項に記載の方法によって調製した腫瘍マーカータンパク質の調製物。
- 固体担体に固定した請求項31に記載の腫瘍マーカータンパク質の調製物を含む、免疫アッセイの実施に適切なキットまたは試薬。
- 前記固体担体がマルチウェルプレートのウェルの表面またはビーズである、請求項33に記載のキットまたは試薬。
- 前記固定した腫瘍マーカータンパク質が前記固体担体に吸収されている、吸着しているまたは共有結合している、請求項32または33に記載のキットまたは試薬。
- 前記腫瘍マーカータンパク質の治療上の有効性または安全性のin vitro試験の評価における、請求項32に記載の調製物の使用。
- 前記腫瘍マーカータンパク質の治療上の有効性または安全性のin vivo試験を評価するための組成物の製造における、請求項32に記載の調製物の使用。
- 臨床試料中の所定の腫瘍マーカータンパク質を測定または検出するためのアッセイを較正する方法であって、
a)それぞれが前記所定の腫瘍マーカータンパク質を含み、それぞれが他の前記試料のそれぞれとは異なる腫瘍マーカータンパク質の濃度を有する、請求項32に記載の調製物の少なくとも2つの試料を調製するステップと、
b) (i)分光光度方法、および/または
(ii)前記腫瘍マーカータンパク質に対する抗体試薬
を用いて、前記試料それぞれの前記腫瘍マーカータンパク質の濃度の定量的測定を実施するステップと、
c)前記ステップ(b)で得られた測定値に基づいて腫瘍マーカータンパク質の濃度の検量線を構築するステップと
を含む方法。
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