JP2010523990A - アネキシンa3による前立腺癌の自己免疫制御 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)良性状態、特に良性の前立腺の状態、例えば良性前立腺肥大(BPH)、線維症及び慢性前立腺炎、
(ii)前癌状態、例えば高グレード前立腺上皮内腫瘍(HGPIN)を含む種々の段階の前立腺上皮内腫瘍(PIN−1−3)、並びに/又は
(iii)悪性状態、例えば前立腺癌、特にGleasonスコア及び/又はpT段階によって示される進行状態における進行前立腺癌
から選択される疾病段階の鑑別診断を可能にする。
(a)脱分化を増加することでPIN及び癌腫において増加された染色強度
(b)先端ANXA3染色が、癌の重症度の増加と反比例して関連される。前立腺の悪性転換の種々の段階での双方のパラメータの相互関係は、ρ値<0.001で、非常に有意である。ANXA3、アネキシンA3;PIN、前立腺上皮内腫瘍。
(a)予後に関連のある亜群に分類することができる、先端部対散在性である染色パターンに関するANXA3陽性腫瘍のサブ分析
(b)リスク群分類によるPSA無増悪生存率
(c)最も大きいコホート(n=969)を示す中間のリスク群の、高い及び低いリスクの亜群(ρ=0.0001)への分類を可能にしたANXA3状態(陰性対陽性)による二段層化。ANXA3、アネキシンA3;PSA、前立腺特異的抗原。
1.材料及び方法
1.1 抗体
この研究において、次の抗体を使用した:
Clone tgc7 ProVII5C5(DSM ACC2780)、モノクローナル、2,4mg/ml;標的タンパク質ANXA3に対する。
3000より多い組織試料を含有する既存の前立腺癌TMAを分析した。その組成物の詳細な説明を、結果の項目において提供する。
ホルマリン固定組織におけるアネキシンA3の検出に好適なIHCプロトコルを開発した。詳細なプロトコルを以下で示す。
スライド作成
・キシレン(GFS 2×5分キシレン)中でTMAを少なくとも1時間脱パラフィン化する
・下降エタノール系列中で蒸留水に近づくまで再水和する
・PBS緩衝液中で5分すすぐ
前処理(エピトープ検索)
・酢酸pH2中で5分間スライドを加圧殺菌する
・PBS緩衝液中で5分すすぐ
ペルオキシダーゼ阻害
・1%H2O2/メタノール中で10分間インキュベートする
・PBS緩衝液中で2×5分すすぐ
抗体インキュベーション
・一次抗体(ANXA3)1:8100(0.3μg/ml)をPBS中で希釈する
・組織/TMA断片を希釈された抗体100〜200μlで覆う
・2時間30℃で湿室でインキュベートする
・TRIS−PBS緩衝液(1:10)中で2×5分すすぐ
・HRP共役二次抗体(EnVision DAKO K4003、抗ウサギ)を30分間30℃で適用する
・TRIS−PBS緩衝液中で2×5分すすぐ
色原体
・スライドを10分間DAB−色原体(Liquid DAB DAKO Code No.:K 3467)で、室温で覆う
・スライドをPBS緩衝液で完全に洗浄する
・1分秒間ヘマトキシリン(Harris Haematoxylin HTX 31000、Medite GmbH)で対比染色する
・水ですすぐ
・HCl−エタノールブルー中で5分間、水増加エタノール系列で識別する
・キシレンで覆う。
ある病理学者が、全ての染色を評価した。バージョンa)それぞれの組織試料及び抗体に関して、膜染色強度を、4段階の尺度(0、1、2、3)における目視検査によって判定した。さらに、腫瘍細胞の染色陰性の断片を、4段階尺度(<20%、>=20<40%、>=40−<90%、>90%)で判定した。最終IHCスコアを、それらの2つのパラメータから確立した。
カイ二乗検定を使用して、種々の腫瘍サブセット間のANXA3発現の相違の確率を算出した。カプラン−マイヤー(Kaplan−Meier)プロットを算出して、患者の予後に対するANXA3発現の影響に対処した。多変量分析のために、Cox回帰分析を実施した。
1679の根治的前立腺切除術誘導検体の癌のコアを含む組織マイクロアレイの分析に基づいて、ANXA3に対する特異的抗体での免疫細胞化学からの典型的な画像(図1)は、良性前立腺肥大の典型的な検体(1A)、中間Gleasonスコアを有する前立腺癌組織(1B)、及び進行癌(1C)におけるANXA3染色強度及び局在化の相違を示す。さらに、135の良性及び125の新生物発生前の病巣(高グレードPIN)のセットを分析した。
良性から悪性の前立腺上皮へ移行中のANXA3の局在化及び細胞内分布における一定変化、並びにその予後の意義は、前立腺組織の生物学におけるANXA3の重要な役割を示唆する。エキソソーム/プロスタソームにおけるタンパク質の報告された存在と一致して、前立腺の細胞外構成要素における分泌されたANXA3の存在(2)、及びこれらの小胞の提案された抗癌活性(4)は、ANXA3が、前立腺患者からの尿又はPC3細胞抽出物における抗体で利用できるかどうかを試験することを導く。FACS分析は、実際に、ANXA3が、潜在的に抗原性の表面タンパク質であることを示した(データは示されていない)。(ANXA3の診断値を評価する大量の臨床研究からの)癌及びBPH患者からの血清をスクリーニングすることで、小さいセットの癌患者の抗体を見出し、かつB細胞を生じる抗ANXA3抗体の対応するクローンを分離した。
Claims (20)
- 試料を、アネキシンA3の細胞内分布に関して分析する、癌の診断方法。
- 前記癌が、尿生殖器及び/又は胃腸管の癌である、請求項1に記載の方法。
- 該癌が、上皮癌である、請求項1又は2に記載の方法。
- 該癌が、前立腺癌である、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。
- 試薬が、抗体である、請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 組織化学的方法である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、組織試料、特に生検材料である、請求項7に記載の方法。
- 前記のアネキシンA3の細胞内分布を、上皮細胞において、特に前立腺上皮細胞において測定する、請求項1から8までのいずれか1項に記載の方法。
- (i)良性状態、
(ii)前癌状態、及び
(iii)悪性状態
から選択される疾病段階の鑑別診断を含む、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。 - 少なくとも1つのさらなるマーカーを測定する、請求項1から10までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記のさらなるマーカーが、前立腺特異的抗原(PSA)及び/又は前立腺特異的膜抗原(PSMA)である、請求項11に記載の方法。
- アネキシンA3に対する自己抗体をさらに測定する、請求項1から12までのいずれか1項に記載の方法。
- 癌、特に前立腺癌の診断方法であって、その際、試料、例えば組織又は体液試料を、アネキシンA3の存在、量及び/又は細胞内分布に関して、並びにアネキシンA3に対する自己免疫反応に関して分析し、その際、該自己免疫反応は、有利には、アネキシンA3及び/又はプロスタソーム/エキソソームに対する自己抗体の存在によって、又はANXA3陽性の制御性T細胞の存在によって特徴付けられる、診断方法。
- 癌、有利には前立腺癌の診断方法であって、その際試料を、アネキシンA3に対する自己抗体の存在及び/又は量に関して、及び場合により制御性T細胞の存在及び/又は量に関して分析する、診断方法。
- アネキシンA3の不在が、特に手術後の進行の高いリスクを有する、前立腺癌の侵襲性の亜群を示す、請求項1から15までのいずれか1項に記載の方法。
- 進行性前立腺癌の中間のリスクを有するように分類させた、被験者の層別化方法であって、その際、該被験者からの試料を、アネキシンA3の存在及び/又は量に関して分析する方法。
- (i)アネキシンA3を測定するための試薬、並びに
(ii)アネキシンA3に対する自己抗体を測定するための試薬及び/又は制御性T細胞を測定するための試薬
を含む、癌の診断のための試験試薬。 - 前立腺癌の診断のための、請求項18に記載の試薬。
- アネキシンA3に対する自己抗体を測定するための試薬を含む、前立腺癌の診断のための試験試薬。
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