JP2005505674A5

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Publication number: JP2005505674A5
Application number: JP2003536325A
Authority: JP
Filing date: 2002-10-17
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2022-10-17

Description

本発明の両親媒性ブロック共重合体の疎水性Ｂブロックは、生体適合性に優れ、生分解性である高分子であり、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル及びポリフォスファジンからなる群より選択される。より好ましくは、疎水性Ｂブロックはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリラクチック−コ−グリコリド、ポリラクチック−コ−ジオキサン−２−オン、ポリラクチック−コ−カプロラクトン及びポリグリコリック−コ−カプロラクトンからなる群より選択されるものである。上記疎水性Ｂブロックの末端水酸基はブチル酸基、プロピオン酸基、酢酸基、ステアリン酸基、またはパルミチン酸基のような脂肪酸で置換できる。好ましくは、両親媒性ブロック共重合体の疎水性Ｂブロックは、５００〜５０，０００ダルトンの数平均分子量を持つ。より好ましくは、両親媒性ブロック共重合体の疎水性Ｂブロックは１，０００〜２０，０００ダルトンの数平均分子量を持つ。

Claims

親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及びポリ乳酸の１個の末端が少なくとも一つのカルボキシル基に共有結合されたポリ乳酸誘導体を含む、水溶液中で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及び下式（Ｉ）のポリ乳酸誘導体を含む、水溶液で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
ＲＯ−ＣＨＺ−［Ａ］_n−［Ｂ］_m−ＣＯＯＭ（Ｉ）
（式中、Ａは−ＣＯＯ−ＣＨＺ−であり、
Ｂは−ＣＯＯ−ＣＨＹ−、−ＣＯＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−または −ＣＯＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂であり、
Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、デカノイル基、パルミトイル基、メチル基またはエチル基であり、
Ｚ及びＹは水素原子、メチル基またはフェニル基であり、
ＭはＨ、Ｎａ、ＫまたはＬｉであり、
ｎは１〜３０の整数であり、
ｍは０〜２０の整数である。）
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及び下式（ＩＩ）のポリ乳酸誘導体を含む、水溶液で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
ＲＯ−ＣＨＺ−［ＣＯＯ−ＣＨＸ］_p−［ＣＯＯ−ＣＨＹ'］_q−ＣＯＯ−ＣＨＺ−ＣＯ
ＯＭ (ＩＩ)
（式中、Ｘはメチル基であり、
Ｙ'は水素原子またはフェニル基であり、
ｐは０〜２５の整数であり、ｑは０〜２５の整数であり、但しｐ＋ｑは５〜２５の整数であり、
Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、デカノイル基、パルミトイル基、メチル基またはエチル基であり、
Ｚは水素原子、メチル基またはフェニル基であり、
ＭはＨ、Ｎａ、ＫまたはＬｉである。）
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及び下式（ＩＩＩ）のポリ乳酸誘導体を含む、水溶液で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
ＲＯ−ＰＬＡ−ＣＯＯ−Ｗ−Ｍ' （ＩＩＩ）
（式中、Ｗ−Ｍ'は

または

であり、
ＰＬＡはＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｄ−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とカプロラクトンの共重合体及びＤ，Ｌ−乳酸と１，４−ジオキサン−２−オンの共重合体からなる群より選択される一つであり、
Ｒは水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、デカノイル基、パルミトイル基、メチル基またはエチル基であり、
ＭはＨ、Ｎａ、ＫまたはＬｉである。）
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体、及び下式（ＩＶ）のポリ乳酸誘導体を含む、水溶液で安定なミセルを形成しうる高分子組成物。
Ｓ−Ｏ−ＰＬＡ−ＣＯＯ−Ｑ（ＩＶ）
（式中、Ｓは

であり、
Ｌは−ＮＲ₁−または−Ｏ−であり、
Ｒ₁は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル基であり、
ＱはＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃またはＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅で
あり、
ａは０〜４の整数であり、
ｂは１〜１０の整数であり、
ＭはＨ、Ｎａ、ＫまたはＬｉであり、
ＰＬＡはＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｄ−ポリ乳酸、ポリマンデル酸、Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とマンデル酸の共重合体、Ｄ，Ｌ−乳酸とカプロラクトンの共重合体及びＤ，Ｌ−乳酸と１，４−ジオキサン−２−オンの共重合体からなる群より選択される一つである。）
上記親水性ブロックがポリアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリアクリルアミドからなる群より選択される一つであり、
上記疎水性ブロックがポリラクチド、ポリグリコリド、ポリジオキサン−２−オン、ポリカプロラクトン、ポリラクチック−コ−グリコリド、ポリラクチック−コ−カプロラクトン、ポリラクチック−コ−ジオキサン−２−オン及びこれらの誘導体からなる群より選択される一つである請求項１に記載の高分子組成物。
上記親水性ブロック及び疎水性ブロックがそれぞれ５００〜５０，０００ダルトンの数平均分子量を持つ請求項６に記載の高分子組成物。
上記両親媒性ブロック共重合体の親水性ブロックは疎水性ブロックに対して２：８〜８：２である請求項１に記載の高分子組成物。
組成物の全重量に対して両親媒性ブロック共重合体は５〜９５重量％であり、ポリ乳酸誘導体は５〜９５重量％である請求項１に記載の高分子組成物。
上記ポリ乳酸誘導体が５００〜２，５００ダルトンの数平均分子量を持つ請求項１に記載の高分子組成物。
上記ポリ乳酸誘導体が触媒不在下で縮合反応によって合成されたものを炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸カリウムで中和させて製造したナトリウム塩またはカリウム塩形態である請求項１に記載の高分子組成物。
前記疎水性ブロックは末端水酸基が脂肪酸で置換されたものである請求項１に記載の高分子組成物。
前記脂肪酸が、ブチル酸、プロピオン酸、酢酸、ステアリン酸、またはパルミチン酸から選ばれる１種である請求項１２に記載の高分子組成物。
請求項１〜１３のいずれかに記載の高分子組成物７０〜９９．９重量％及び難水溶性薬物０．１〜３０重量％を含み、前記薬物が前記ミセルの疎水性コア内に物理的に封入されてなる、水溶液で安定なミセルを形成しうる薬剤組成物。
ポリ乳酸誘導体のカルボキシル末端基１当量に対して０．０１〜０．５当量の二−または三価の金属イオンをさらに含む請求項１〜１３のいずれかに記載の高分子組成物。
上記二価または三価の金属イオンがＣａ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｂａ²⁺、Ｃｒ³⁺、Ｆｅ³⁺、Ｍｎ²⁺、Ｎｉ²⁺、Ｃｕ²⁺、Ｚｎ²⁺及びＡｌ³⁺からなる群より選択される一つである請求項１５に記載の高分子組成物。
請求項１５に記載の高分子ミセル組成物７０〜９９．９重量％及び難水溶性薬物０．１〜３０重量％を含む薬剤組成物。
請求項１〜１３のいずれかに記載の高分子組成物及びポリ乳酸誘導体のカルボキシル末端基１当量に対して０．５〜１０当量の二−または三価の金属イオンを含むナノ粒子−形成高分子組成物。
上記二価または三価の金属イオンがＣａ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｂａ²⁺、Ｃｒ³⁺、Ｆｅ³⁺、Ｍｎ²⁺、Ｎｉ²⁺、Ｃｕ²⁺、Ｚｎ²⁺及びＡｌ³⁺からなる群より選択される一つである請求項１８に記載の高分子組成物。
請求項１８に記載の高分子組成物７０〜９９．９重量％及び難水溶性薬物０．１〜３０重量％を含む薬剤組成物。
両親媒性ブロック共重合体、ポリ乳酸誘導体及び難水溶性薬物を有機溶媒に溶解させる工程、
有機溶媒を揮発させる工程、
水溶液を加えて難水溶性薬物含有高分子ミセルを製造する工程、
からなる難水溶性薬物含有高分子組成物の製造方法。
上記難水溶性薬物含有高分子ミセルに二価または三価の金属イオン塩を添加してポリ乳酸誘導体のカルボキシル末端基を固定する工程、をさらに含む請求項２１に記載の製造方法。
上記有機溶媒はアセトン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、メチレンクロライド、クロロホルム、酢酸及びジオキサンからなる群より選択された一つ以上である請求項２１に記載の製造方法。
親水性ブロックと疎水性ブロックからなる両親媒性ブロック共重合体であって、前記疎水性ブロックの末端水酸基が脂肪酸で置換されている両親媒性ブロック共重合体。
前記脂肪酸が、ブチル酸、プロピオン酸、酢酸、ステアリン酸、またはパルミチン酸から選ばれる１種である請求項２４に記載の両親媒性ブロック共重合体。