JP2004257922A - 質量分析スペクトルの解析システム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】測定対象となるイオン種の選択と解離および測定をn段階繰り返すタンデム型質量分析装置を用いた質量分析スペクトル解析システムにおいて、MSn−1(n≧2)のスペクトル解析結果の質量電荷比(m/z値)に基づき、MSnで測定すべきイオン種を選定し、これを必要とする数のアミノ酸配列が決定するまで繰り返す。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、質量分析装置を用いた質量分析スペクトルの解析システムに係り、ポリペプチド,糖などの生体高分子の化学構造を高精度で同定する質量分析スペクトル解析システムに関する。
【0002】
【従来の技術】
(1) 一般的な質量分析法では、測定対象をイオン化した後、質量分析装置に送り込んで解離生成物の質量数を測定する。多段解離が可能なタンデム型質量分析装置では、解離反応により生成したイオン種の内、ある質量数のイオン種だけを選定して、更に、ガス分子と衝突させる。
【0003】
これにより2段階目,3段階目,…,n段階目の解離反応を誘発させ、各段階で生成したイオン種の質量数を分析する。この場合、2段階目以降で解離させるイオン種は、測定者の知見に基づいて選択するのが一般的であった。
【0004】
(2) 測定すべきイオン種の選定に関する公知例としては、特許文献1が挙げられる。
【0005】
本特許文献1では、最もスペクトル強度の高いイオン種を選定する方法について述べられている。また、一般にとられている方法として、スペクトル強度が高いものを幾つか選定、または、k番目(kは測定者が指定)にスペクトル強度が高いものを選定すると云った方法がとられることもある。
【0006】
(3) 一般的には予め測定された構造既知のポリペプチドのスペクトルデータをデータベースに蓄えておき、測定したスペクトルとマッチングし、スペクトル同定する方法が用いられている。また、蛋白質以外にも特許文献2にデータベースを利用した構造同定に関するものがある。
【0007】
【特許文献1】
特開2000−171442号公報
【特許文献2】
特開平05−164751号公報
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
(1) 従来法ではn段階目の解離(以降MSnと呼ぶ)を実施する際に、n−1段階目(MSn−1)の解離スペクトルから、測定者の知見に基づいてイオン種を選定していた。このため、MSn測定には手間がかかり、通常は、n=2の段階までのスペクトル解析しか実施しないことが多かった。n=2の段階では、同定上必要なスペクトル情報が十分得られないことがある。
【0009】
(2) 前記の特許文献1は、最適な分析条件の決定に関するものであり、生体高分子、特に、ポリペプチドの同定精度を上げると云う観点からは必ずしも最適とは云えない。
【0010】
また、強度情報に基づきイオンの選定を実施した場合には、構造情報を得る上で最適なイオンを選定できない可能性がある。生成したイオンの質量対電荷比(m/z)の値を有効に利用する必要がある。
【0011】
(3) ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基数をKとし、アミノ酸の種類を20とすると、可能なアミノ酸配列の数はK20にもなる。これに、アミノ酸側鎖の化学修飾を考えると、その数は更に増大する。
【0012】
このため、化学修飾を考えた場合のデータベースを作成し、実用的な時間内で検索することは不可能に近い。
【0013】
一方、化学修飾を外すためには化学的な前処理が必要であり、測定スループットの低下を招く恐れがある。また、現在市販されているデータベースに基づくマッチングソフトでは、MS2までの測定にしか対応していないと云う問題がある。
【0014】
上記の課題を解決するためには、MSn(n≧3)の各段階において最適なイオン種の選定を実施し、MSnスペクトルに含まれる情報を有効に活用する必要がある。
【0015】
【課題を解決するための手段】
前記の課題を解決するため、本発明では、質量分析装置のうち測定対象となる物質をイオン化し、生成したイオン種の中から特定の質量数のイオン種を選択して解離させ、更に、測定対象となるイオン種の選択と解離および測定をn段階繰り返すタンデム型質量分析装置において、
n段階目のタンデム質量分析を実施するか否かを、n−1段階目のスペクトル測定により得られた全ての質量対電荷比(m/z)のピークに基づき、決定することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、必要最低限の測定回数で、測定対象の構造情報を得ることが可能となる。
【0016】
上記手段において、好ましくはn段階目のタンデム質量分析する際、n−1段階目のスペクトル測定により得られた全ての質量対電荷比(m/z)のピークに基づき、装置に内蔵または外部接続された選択手段によって、イオン種を選択することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、多段階の解離を効率よく実施させ、より詳細に測定対象の構造情報を得ることが可能となる。
【0017】
上記手段において、好ましくはn段階目にタンデム質量分析して得たマススペクトルを、データベースと比較して合致する場合には測定を終了し、合致しない場合にはn+1段目のスペクトル測定を実施することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、必要最小限の測定回数で構造同定ができ、また、データベースに登録された構造がない場合には、詳細なスペクトル測定を実施することができる。
【0018】
上記手段において、好ましくはn段階目にタンデム質量分析して得たマススペクトルを、データベースと比較して合致する場合には測定を終了し、合致しない場合にはデータベースと合致するまで、n+1段階目のスペクトル測定を実施することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、データベースとの照合による構造同定を確実に実行可能となる。
【0019】
上記質量分析スペクトル解析システムにおいて、好ましくはイオン種の選択とスペクトルの測定を自動的に繰り返すことを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、測定者がスペクトルを見て、測定すべきイオンを選定する手順を省略することができ、測定ターンアラウンドタイムの短縮が可能となる。
【0020】
好ましくは、上記の測定対象が蛋白質,ポリペプチド,糖,リン酸,酸素,水素,アルキル基,有機酸に類する化合物、または、その他の化合物のいずれかであるか、前記化合物により化学修飾された蛋白質もしくはポリペプチドであることを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、タンデム型質量分析装置を用いた生体関連高分子の精度よい構造決定が可能となる。
【0021】
好ましくは、上記における蛋白質,ポリペプチド,化学修飾された蛋白質、および、化学修飾されたポリペプチドについて解離イオン種の候補構造を予測し、その予測結果からペプチド鎖を構成するアミノ酸残基の配列を予測する。これによりペプチド鎖中に含まれるM残基以上の配列を明らかにできなかった場合には、配列が不明なアミノ酸残基を最も多く含む解離イオン種を選択して解離させ、ペプチド鎖中のM残基以上の配列が、明らかになるまでイオン種の選定と解離,測定を繰り返すことを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。
【0022】
これにより、蛋白質,ポリペプチド,化学修飾された蛋白質,および、化学修飾されたポリペプチドの構造を、望む範囲で高精度に同定することが可能となる。
【0023】
また、更に好ましくは、上記におけるMの値が4,5,6または7のいずれかであることを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、確定したアミノ酸配列を含む蛋白質またはポリペプチドをデータベース検索することで、全体のアミノ酸配列を類推できる。
【0024】
また、更に好ましくは上記におけるMの値を測定時、もしくは、測定前の段階で、測定者が指定することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、測定対象中の任意の個数のアミノ酸残基を、同定することが可能となる。
【0025】
上記において、好ましくは2段階目からn段階目までのマススペクトルを、加算もしくは加重した上で加算し、該加算スペクトルを用いて測定対象の構造を予測することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、多段階の解離スペクトルに対応したデータベースを用意しなくても、2段階目までの解離スペクトルデータと比較することで、構造同定が可能となる。
【0026】
また、上記手段において、更に、好ましくは加算スペクトルのピーク群のうちアミノ酸由来のピーク群の数がトータルでJ以上となるまで、以降の解離,測定を実行することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、必要最低限の解離と測定を実施すればよいので、測定スループットを向上させることができる。
【0027】
また、上記手段において、好ましくはJの値が4,5,6または7のいずれかであることを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、確定したアミノ酸配列を含む蛋白質またはポリペプチドをデータベース検索することで、全体のアミノ酸配列を類推できる。
【0028】
また、更に好ましくは、上記におけるJの値を、測定時または測定前の段階で、測定者が指定することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、測定対象中の任意の個数のアミノ酸残基を、同定することが可能となる。
【0029】
好ましくは、上記の化学修飾された蛋白質または化学修飾されたポリペプチドについて、n段階目の解離において修飾化合物を脱離させ、n+1段階目の解離で修飾化合物が脱離したポリペプチドまたは糖を解離させることを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、化学修飾されていない構造でのマススペクトルを得ることができる。
【0030】
データベースと実測スペクトルデータの比較の際、化学修飾されていない構造のデータベースを使用することができ、また、このため高速な構造検索が可能となる。
【0031】
これにより、蛋白質またはポリペプチドを修飾している化合物を同定することが可能となる。また、化学修飾を外すための化学的な前処理が不要となり、測定スループットを向上させることができる。
【0032】
上記解決手段において、好ましくは脱離した修飾化合物の構造を同定することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより蛋白質またはポリペプチドを修飾している化合物を、同定することが可能となる。
【0033】
上記の解決手段において、好ましくは蛋白質,ポリペプチドもしくは化学修飾された蛋白質、または、化学修飾されたポリペプチドを構成するアミノ酸のうち、質量数が近いために一つのアミノ酸残基であるか、二つのアミノ酸残基であるか判別が困難な場合、判別が困難なアミノ酸を含むイオン種を選択して解離させることを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、アミノ酸残基配列の候補対象を限定することができ、構造同定精度の向上が可能となる。
【0034】
上記手段において、好ましくはイオン種の候補構造中にトリプトファン(Trp),アスパラギン(Asn),グルタミン(Gln),グルタミン酸(Glu),アルギニン(Arg)のいずれかを含むと予測された場合、左記アミノ酸残基を含むと予測されたイオン種を選択して、解離させることを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、アミノ酸残基配列の同定精度を向上させることが可能となる。
【0035】
上記の手段おいて、好ましくは糖および化学修飾された糖について解離イオン種の候補構造を予測し、該予測結果から前駆イオンを構成する単糖の配列あるいは配列の数を予測する。これにより糖鎖中のMa個以上の配列を明らかにできなかった場合には、配列が不明な単糖を最も多く含む解離イオン種を選択して解離させ、糖鎖中のMa個以上の配列が明らかになるまでイオン種の選定と解離,測定を繰り返すことを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、糖鎖構造を構成する単糖を同定することが可能となる。
【0036】
更に、好ましくは、上記解決手段におけるMaの値が4,5,6または7のいずれかであることを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、明らかになった4〜7個の糖鎖配列をデータベースと比較し、全体の糖鎖を類推することが可能となる。
【0037】
また、更に好ましくは、上記解決手段におけるMaの値を測定時もしくは測定前の段階で測定者が指定することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、糖鎖を構成する単糖を、任意の数だけ明らかにすることが可能となる。
【0038】
上記解決手段において、好ましくは加算スペクトルのピーク群のうち、糖に由来するピーク群の数がトータルでJa以上となるまで、以降の解離,測定を実行することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、糖鎖構造を構成する単糖を同定することが可能となる。
【0039】
また、更に好ましくは、上記解決手段におけるJaの値が4,5,6または7のいずれかであることを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、明らかになった4〜7個の糖鎖配列を、データベースと比較し全体の糖鎖を類推することが可能となる。
【0040】
また、更に好ましくは、Jaの値を測定時または測定前の段階で、測定者が指定することを特徴とする質量分析スペクトル解析システムにある。これにより、糖鎖を構成する単糖を任意の数だけ明らかにすることが可能となる。
【0041】
【発明の実施の形態】
〔実施例 1〕
図1は、本発明の質量分析スペクトルの解析システムのフロー図である。ここでは、アミノ酸残基数30のポリペプチドを、消化酵素によって残基数5〜7程度のポリペプチド混合物としたものを試料とする。
【0042】
まず最初に試料が注入され、前処理(LC:液体クロマトグラフィー)により分離された後、イオン化される。ここでのイオン化の方式は、穏和なイオン化方式として知られるエレクトロスプレーイオン化(ESI:Electro Spray Ionization)法である。
【0043】
イオン化した試料は、トラップ型質量分析によって質量検出される。検出したイオンの質量数とスペクトル強度の情報は、データ処理装置に転送され、マススペクトルデータ(MS1と呼ぶ。以降、n回目に測定されたマススペクトルをMSnと呼ぶ)として、ストレージに蓄積される。
【0044】
この測定されたマススペクトル(MS1)は、図2に示すようなスペクトルであり、ほぼ試料がイオン化したもののみが観測されている。
【0045】
データ処理装置に内蔵されたソフトウエアは、検出したイオンの質量数から可能なアミノ酸配列の候補と、構成アミノ酸の個数を列挙して入出力デバイスに表示する。また、各イオンの質量数とアミノ酸配列の候補も、入出力デバイスに表示する。
【0046】
MS1のスペクトルに複数のピークが存在する場合、測定者はアミノ酸候補の情報を参考に、構造を同定したいイオンを選定し、入出力デバイスを介してイオン選定部に指示する。本実施例では、図2のスペクトルにおけるピークaのイオンを選定する。
【0047】
次に、再度試料をイオン化させて、MS2スペクトルを測定する。トラップ型質量分析装置は、MS1スペクトルの指定された質量数のイオンを選定して、ガス分子と衝突させ解離させる。生成した複数のイオン種は、トラップ型質量分析装置に導入され、図3に示すようなマススペクトル(MS2)が得られる。
【0048】
図3のスペクトルデータは、データ処理装置に内蔵されたソフトウエアにより解析される。また、アミノ酸配列の候補とアミノ酸の構成個数が列挙され入出力デバイスに表示される。この時、a,b,cおよびzは、それぞれのピーク群に対応するアミノ酸配列とアミノ酸個数も同時に表示する。
【0049】
この情報から、bおよびcを構成するアミノ酸配列は、候補数が10種以上となり不確定であることが分かった。そこで、b、cのうち、cのピーク群に属するイオン種を選定して更に解離と測定を実施した。こうして得られたマススペクトル(MS3)を図4に示す。
【0050】
図4のスペクトルをデータ処理装置で解析することにより、cのピーク群のアミノ酸配列を決定でき、更に、aを構成するアミノ酸配列を決定することができる。
【0051】
このように測定者はMSn−1(n≧2)のスペクトル解析結果を参考に、MSnで測定すべきイオン種を選定する。これを候補構造が絞られるまで繰り返す。更に、全アミノ酸配列が決定した段階で測定終了する。この際、次の試料を測定する場合には、再び試料を導入し、以上の操作を実施する。
【0052】
以上のように本実施例により、MS3以降の測定において、最適なイオン種を選定することで同定精度の向上が可能となる。
【0053】
〔実施例 2〕
本発明にかかる質量分析スペクトルの解析システムについて図5を用いて以下に説明する。
【0054】
図5は本発明の質量分析スペクトル解析システムのフロー図で、ここでは糖鎖を試料とする。
【0055】
最初に試料が注入され、前処理(LC:液体クロマトグラフィー)により分離処理された後、イオン化される。ここで、イオン化の方式は、穏和なイオン化方式として知られるエレクトロスプレーイオン化(ESI)法である。イオン化した試料は質量分析装置によって測定され、MS1スペクトルが得られる。
【0056】
次に、MS1で得られたイオンの質量数およびLCの保持時間を、図6に示すようなデータベースと比較する。データベースは保持時間とMS1で得られるイオンの質量数、糖鎖の種類の情報で構成されている。図6の場合、A〜Fまでの6種類の糖鎖が登録されている。
【0057】
本実施例で測定した糖鎖は、LCの保持時間が約20秒、MS1で得られたイオン種の質量が1700Daであったので、測定対象とした糖鎖は“B”であることが分かる。データベースとの一致で、得られ糖鎖が特定できたのでこの段階で測定を終了する。もしデータベースとの比較で、一致が見られない場合には更に、MS2以降のスペクトル測定を実施し、測定者が構造同定に必要な情報を十分得るまでMSn測定を繰り返す。
【0058】
上記の本実施例により、データベースを利用することで、最低限の測定回数で構造決定ができ、また、データベースで構造決定できない場合には、構造同定に必要な回数の測定を実施する。
【0059】
〔実施例 3〕
実施例2では、MS1スペクトルをデータベースと比較して以降の測定を実施するかどうか判定していたが、全ての段階の測定において(MSn,n≧1)データベースとの比較を実施しても同様の効果を奏する。但し、この場合、MSn測定に対応したデータベースが必要となる。
【0060】
〔実施例 4〕
実施例1では、イオン種の選定を測定者が実施していたが、データ処理装置にイオン種の選定作業を実行させることにより、自動的に測定および測定対象の同定を繰り返すことができる。
【0061】
本実施例により、測定者が測定すべきイオンを選定する手順を省略することができ、測定ターンアラウンドタイムの短縮が可能となる。
【0062】
〔実施例 5〕
前記実施例ではポリペプチドおよび糖を測定対象としたが、糖,リン酸,酸素,水素,アルキル基,有機酸に類する化合物もしくはその他の化合物のいずれかであるか、前記化合物により化学修飾された蛋白質またはポリペプチドであっても同様の効果を奏する。
【0063】
〔実施例 6〕
本発明の質量分析スペクトルの解析システムについて、図5のフロー図を用いて以下に説明する。
【0064】
図7は実施例1において測定したMS1〜MS3スペクトルにおけるアミノ酸配列の確定の様子を示す図である。図7において、MS1スペクトルでは、親イオン(a)の構造は不確定であり、その質量数だけが明らかである。
【0065】
次に、MS2スペクトルでは、親イオンから一つのアミノ酸残基が脱離したイオン(b)、二つ脱離したイオン(c)、および、親イオンのC末端側二つのアミノ酸から構成されるイオン(z)が観測される。
【0066】
質量数を比較することにより、A4およびA5のアミノ酸残基が確定される。その一方で、A1〜A3の部分は不確定である。そこで、測定すべきイオンとしてA1〜A3の残基を含むbまたはcを選び、更に、解離させMS3スペクトルを測定する。ここで、bは既に確定されたA4の残基を含んでいるため、得られるスペクトルはcよりも複雑になる。これを回避するため、より質量数が小さく残基数が少ないcのイオンを選定する。
【0067】
MS3スペクトルではcが解離してdおよびeのイオンが生成される。それぞれの質量数を比較することにより、A2およびA3の残基が確定される。また、親イオン(a)の質量数も既に明らかなので、A1の残基を決定することができる。
【0068】
本実施例においては、MSn−1(n≧3)のスペクトル解析により、不確定なアミノ酸残基の数が最も多いピーク群、また、好ましくはこの中で最も質量数が小さいピーク群を選定し、MSn(n≧3)スペクトルを測定する。
【0069】
また、この選定作業を自動的に実行し、M個以上(本実施例ではM=5)のアミノ酸配列が明らかになるまで測定を繰り返す。本実施例では、MS3で5残基の配列が決定でき、また、ポリペプチドを構成するアミノ酸残基も5残基であるので、MS3で測定を終了する。
【0070】
以上のように、本実施例によりポリペプチドの構造を、望む範囲で精度良く同定することが可能となる。
【0071】
〔実施例 7〕
本実施例では、確定すべきアミノ酸残基の数Mを4〜7とした場合について説明する。
【0072】
既知の蛋白質のアミノ酸配列情報は、PDB(Protein Data Bank)などのデータベースに蓄積されている。これらの配列情報データベースと測定したアミノ酸配列を比較することにより、酵素消化する以前の試料蛋白全体の配列構造を類推することが可能である。このためには、5残基程度のアミノ酸配列が明らかであればよい。
【0073】
また、試料とした蛋白質の構成残基数が少ない場合、もしくは、特殊なアミノ酸配列である場合には、4残基としても同様に全アミノ酸配列を類推できる。
【0074】
また、試料が様々な蛋白質に共通なアミノ酸配列を含むと予想される場合には、決定すべき残基数を6または7残基とすることにより、全アミノ酸配列を類推できる。
【0075】
以上のように本実施例により、試料中のアミノ酸配列を4〜7残基明らかにすることで、全アミノ酸配列を類推することができる。
【0076】
〔実施例 8〕
実施例6,7において、Mの値を与えることにより、測定対象中の任意の数のアミノ酸配列を明らかにすることができる。
【0077】
〔実施例 9〕
本実施例を図8を用いて説明する。図8はポリペプチドを測定して得たMS2、MS3スペクトルを加算したものである。また、点線で示すものは、左記スペクトルを隣接平均して平滑化処理したものである。
【0078】
ここでは、隣接平均する質量範囲を18Daとしている。これは水(質量数18Da)、または、アンモニア(質量数17Da)の脱離によって生成する派生スペクトルを、一つのアミノ酸残基から派生したスペクトルとして考慮するためである。
【0079】
図8における点線は5つの極大値を持ち、スペクトルを5個のピーク群に分類できることが分かる。また、測定対象がポリペプチドであることから、いずれのピーク群もアミノ酸由来であると考えられる。従って、測定対象には少なくとも5残基以上のアミノ酸残基が含まれていることが分かる。
【0080】
これらのピーク群の質量数を解析することにより、5つのアミノ酸残基を特定し得る。特定すべきアミノ酸残基数Jを5としている場合には、上記のスペクトルを得た段階で測定を終了しても構わない。
【0081】
以上のように本実施例により測定回数を限定し、測定ターンアラウンドタイムを最小限にすることが可能となる。
【0082】
〔実施例 10〕
Jの値が4〜7のうち、いずれかである場合について説明する。既知の蛋白質のアミノ酸配列情報はPDB(Protein Data Bank)などのデータベースに蓄積されている。これらの配列情報データベースと、測定したアミノ酸配列を比較することにより、酵素消化する以前の試料蛋白全体の配列構造を類推することが可能である。このためには、5残基程度のアミノ酸配列が明らかであればよい。
【0083】
また、試料とした蛋白質の構成残基数が少ない場合、または、特殊なアミノ酸配列である場合には、4残基としても同様に全アミノ酸配列を類推できる。
【0084】
また、試料が様々な蛋白質に共通なアミノ酸配列を含むと予想される場合には、決定すべき残基数を6または7残基とすることにより、全アミノ酸配列を類推できる。
【0085】
以上のように本実施例により、試料中のアミノ酸配列を4〜7残基明らかにすることで、全アミノ酸配列を類推できる。
【0086】
〔実施例 11〕
本発明に係り、化学修飾されたポリペプチドの修飾部分を外して測定を実施する方法について説明する。
【0087】
図9は、化学修飾されたポリペプチドのMS2スペクトルである。図9におけるスペクトルはピーク100,101および102の主として3本のピークから構成される。
【0088】
ピーク100とピーク101の差、Δmは80.0Daであり、またピーク102の質量数も同様に80.0Daである。このことから、ピーク100は化学修飾されたポリペプチドに由来し、ピーク101は化学修飾が外れたポリペプチドに由来し、ピーク102は修飾化合物であるリン酸に由来すると考えられる。従って、ピーク101のイオンを選定してMS2以降の測定を実施すれば、リン酸化されていないポリペプチドと、同様のスペクトルが得られる。
【0089】
リン酸化以外に考えられる化学修飾と、Δmの値は表1のようになる。
【0090】
【表1】
【0091】
表1に示した化学修飾を受けたポリペプチドは、いずれも上記に述べたように最大質量数のピークからΔmだけ低い質量数にピークを持ち、更に、低質量数側にはΔmの質量を持つピークが現れる。最大質量数のピークからΔmだけ低い質量数のイオンを測定することにより、化学修飾されていないペプチドを測定することが可能である。
【0092】
以上のように本実施例により、化学修飾を外されたため、化学処理や修飾構造を考慮したデータベースを用いなくても、化学修飾された測定対象の構造同定が可能となる。
【0093】
〔実施例 12〕
実施例11において、修飾化合物を同定する方法について以下に説明する。
【0094】
まず、修飾された測定対象のMS1スペクトルを測定し、図7のようなスペクトルを得る。
【0095】
実施例9で述べたように、図7におけるピーク102は質量数80.0Daであり、またピーク101と100の質量数の差も80.0Daである。従ってピーク102はピーク100から質量数80.0Daの修飾化合物(リン酸に相当)が脱離してイオン化したものと考えられる。
【0096】
修飾化合物がリン酸以外の場合、Δmの値は表2のようになる。
【0097】
【表2】
【0098】
Δmの値が大きくなると(Δm>50Da)、MS1スペクトルだけでは同定が困難になるので、ピーク102を解離させてMS2以降のスペクトルを測定し、データベース検索して構造を同定する。以上のように本実施例により修飾化合物の同定が可能となる。
【0099】
〔実施例 13〕
本発明に係る実施例を表1を用いて説明する。表1は、一つのアミノ酸残基の質量数と、それに近い二つのアミノ酸残基の質量数の和を比較したものである。表1より、例えばリジン(Lys)の質量数とグリシン(Gly)とアラニン(Ala)の質量数の和はほぼ同一であり、分解能の低い装置では区別できない。従って、イオン種の候補構造中にLysが現れた場合、実際のイオン種にはGlyとAlaが同時に含まれている場合もあり得る。
【0100】
このような場合、対応する図10を用いて次に説明する。図10ではMS2の段階で測定されたイオン種について、スペクトルデータ解析システムは候補構造1と候補構造2を与えた。これは上記に述べたようにLysの質量と、Gly,Alaの質量の和が近いため、両者を区別できなかったことによる。
【0101】
このような場合、スペクトルデータ解析システムは、更に、MS3測定を実施する。
【0102】
本実施例では、MS3測定の段階でもLysもしくはGly−Alaを区別できないため、更にLys(もしくはGly−Ala)を含むと考えられるイオン種を選定しMS4測定を実施する。
【0103】
MS4ではGly−Alaの結合が切れて、Gly単独のイオンが観測されるため、候補構造2(もしくは候補構造2’)が実際の構造であることが分かった。
【0104】
このように、質量数が近く判別が困難と考えられるアミノ酸(もしくはアミノ酸ペア)を候補構造中に含む場合には、前記のアミノ酸を含むイオン種を選定することにより、構造を同定することができる。
【0105】
以上のように本実施例により、アミノ酸残基配列の候補対象を限定することができ、構造同定精度の向上が可能となる。
【0106】
〔実施例 14〕
実施例13において、特に、トリプトファンに注目してイオン選定する方法について以下に述べる。
【0107】
トリプトファン(Trp)の質量数は186.2Daであり、表2に示すように、多くの二つのアミノ酸の組合せとほぼ同一、もしくは、全く同一の質量数を持つ。従って、ある特定の質量を持つイオン種の中にトリプトファンが含まれるか、あるいは、上記に挙げた様な、その他の二つのアミノ酸が含まれるか決定するには、Trp、または、Trpに近い質量数を持つと予測されるイオン種を、更に解離させて測定する必要がある。
【0108】
本実施例により、アミノ酸残基配列の候補対象を限定することができ、構造同定精度の向上が可能となる。
【0109】
〔実施例 15〕
本発明の実施例のうち、MS2以降に測定した全てのスペクトルを加算する方法について説明する。
【0110】
図11は、ポリペプチドのMS1〜MS3までのスペクトルである。一般的なデータベースとのマッチングにより、構造解析するソフトではMS3以降のスペクトル解析に対応していないことが多い。
【0111】
そこで、このような解析ソフトによるアミノ酸配列決定を可能とするため、MS2およびMS3のスペクトルを加算して一つのスペクトルを作成する。本実施例ではMS3のスペクトル最大強度がMS2に比較して1/3程度である。もし、MS3のスペクトル最大強度がMS2に比較して1/10以下になる場合にはMS3のスペクトル値に一定の値を乗じ、加重処理してもよい。こうして作成した加算スペクトルを、解析ソフトで処理することにより、アミノ酸配列決定が可能となる。
【0112】
〔実施例 16〕
前記実施例6〜10において、測定対象が糖または化学修飾された糖であっても同様の効果を奏する。
【0113】
糖の場合、構成単位はアミノ酸ではなく単糖であるので、糖鎖中における単糖の配列を明らかにすることができる。
【0114】
〔実施例 17〕
前記実施例11〜12において、測定対象を糖または化学修飾された糖であっても同様の効果を奏する。
【0115】
糖の場合、構成単位はアミノ酸ではなく単糖であるので、化学修飾を脱離させることによって、修飾されていない糖鎖構造を明らかにできる。また、脱離した修飾化合物を計測することで、修飾化合物の構造を同定することができる。
【0116】
【発明の効果】
本発明によれば、より少ない測定時間でMSn(n>2)スペクトルの測定とスペクトル同定が可能となる。特に、蛋白質,ポリペプチド,糖および化学修飾された蛋白質,ポリペプチドの高精度の同定が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明に係る質量分析スペクトル解析システムのフロー図である。
【図2】本発明の実施例1に係る質量分析スペクトル図である。
【図3】本発明の実施例1に係る質量分析スペクトル図である。
【図4】本発明の実施例1に係る質量分析スペクトル図である。
【図5】本発明の実施例2に係る質量分析スペクトルの解析システム図である。
【図6】本発明の実施例に係る糖鎖データベース図である。
【図7】本発明の実施例1に係る質量分析スペクトル解析図である。
【図8】本発明の実施例9に係る質量分析スペクトル解析図である。
【図9】本発明の実施例11に係る質量分析スペクトル解析図である。
【図10】本発明の実施例13に係る質量分析スペクトル解析図である。
【図11】本発明の実施例15に係る質量分析スペクトル解析図である。
【符号の説明】
100…化学修飾されたポリペプチドに由来するマスピーク、101…化学修飾がはずれたポリペプチドに由来するマスピーク、102…リン酸に由来するマスピーク。
Claims (23)
- 質量分析装置の測定対象となる物質をイオン化し、生成したイオン種の中から特定の質量数のイオン種を選択して解離させ、更に、測定対象となるイオン種の選択と解離および測定をn段階繰り返すタンデム型質量分析装置を用いた質量分析スペクトル解析システムにおいて、
n段階目のタンデム質量分析を実施するか否かを、n−1段階目のスペクトル測定により得られた全ての質量対電荷比(m/z)のピークに基づき決定することを特徴とする質量分析スペクトル解析システム。 - n段階目のタンデム質量分析する際、n−1段階目のスペクトル測定により得られた全ての質量対電荷比(m/z)のピークに基づき、装置に内蔵もしくは外部接続された選択手段によってイオン種を選択する請求項1に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- n段階目にタンデム質量分析で得たマススペクトルを、データベースと比較して合致する場合には測定を終了し、合致しない場合にはn+1段階目のスペクトル測定を実施する請求項1に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- n段階目にタンデム質量分析して得たマススペクトルを、データベースと比較して合致する場合には測定を終了し、合致しない場合にはデータベースと合致するまでn+1段階目のスペクトル測定を実施する請求項1に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の質量分析スペクトル解析システムにおいて、イオン種の選択とスペクトルの測定を繰り返すことを特徴とする質量分析スペクトル解析システム。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の質量分析スペクトル解析システムにおいて、測定対象が蛋白質,ポリペプチド,糖,リン酸,酸素,水素,アルキル基,有機酸に類する化合物またはその他の化合物のいずれかであるか、前記化合物により化学修飾された蛋白質,ポリペプチドまたは糖であることを特徴とする質量分析スペクトル解析システム。
- 蛋白質,ポリペプチド,化学修飾された蛋白質,化学修飾されたポリペプチドについて解離イオン種の候補構造を予測し、予測結果から前駆イオンを構成するアミノ酸残基の配列あるいは配列の数を予測し、ペプチド鎖中に含まれるM残基以上の配列を明らかにできなかった場合には、配列が不明なアミノ酸残基を最も多く含む解離イオン種を選択して解離させ、ペプチド鎖中のM残基以上の配列が明らかになるまでイオン種の選定と解離の測定を繰り返す請求項6に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 前記Mの値が4,5,6または7である請求項7に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 前記Mの値を測定時または測定前の段階で測定者が指定する請求項8に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 請求項1〜4,6のいずれかにおいて、2段階目からn段階目までのマススペクトルを加算または加重した上で加算し、左記加算スペクトルを用いて測定対象の構造を予測することを特徴とする質量分析スペクトル解析システム。
- 前記加算スペクトルのピーク群のうちアミノ酸由来のピーク群の数がトータルでJ以上となるまで、以降の解離,測定を実行する請求項10に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 前記Jの値が4,5,6または7である請求項11に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 前記Jの値を測定時または測定前の段階で測定者が指定する請求項11に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 前記化学修飾された蛋白質または化学修飾されたポリペプチドについて、n段階目の解離において修飾化合物を脱離させ、n+1段階目の解離で修飾化合物が脱離したポリペプチドまたは糖を解離させる請求項6に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 前記化学修飾された蛋白質または化学修飾されたポリペプチドについて、n段階目の解離において修飾化合物を脱離させ、n+1段階目の解離で修飾化合物を解離させる請求項6に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- n段階のタンデム質量分析により得られたスペクトルデータから予測される前駆イオンの構成アミノ酸うち、一つのアミノ酸残基の質量数と他の種類の二つのアミノ酸残基の質量数の和を比較した時、両者の値が近いために、一つのアミノ酸残基であるか二つのアミノ酸残基であるか判別が困難な場合、左記判別が困難なアミノ酸を含むイオン種を選択して解離させる請求項6に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- イオン種の候補構造中にトリプトファン(Trp)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、アルギニン(Arg)のいずれかを含むと予測された場合、左記アミノ酸残基を含むと予測されたイオン種を選択して解離させる請求項6に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 糖、および、化学修飾された糖について解離イオン種の候補構造を予測し、予測結果から前駆イオンを構成する単糖の配列または配列の数を予測し、糖鎖中のMa個以上の配列を明らかにできなかった場合には、配列が不明な単糖を最も多く含む解離イオン種を選択して解離させ、糖鎖中のMa個以上の配列が明らかになるまでイオン種の選定と解離,測定を繰り返す請求項6に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- Maの値が4,5,6または7である請求項18に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- Maの値を測定時もしくは測定前の段階で測定者が指定する請求項18に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 加算スペクトルのピーク群のうち糖に由来するピーク群の数がトータルでJa以上となるまで、以降の解離,測定を実行する請求項10に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 前記Jaの値が4,5,6または7である請求項21に記載の質量分析スペクトル解析システム。
- 前記Jaの値を測定時または測定前の段階で測定者が指定する請求項21に記載の質量分析スペクトル解析システム。
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