JP2003511422A - ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 - Google Patents
ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高純度および高収率で、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ二官能性誘導体を調製する方法を提供する。
【解決手段】 本発明はクロマトグラフィー精製段階を経ることなく、一方の末端に除去可能なＷ基を有する、式Ｗ−ポリ−ＯＨを有する中間体ポリマーを提供でき、まず中間体ポリマーＷ−ポリ−ＯＨを、最初にＯＨ基を第一官能基Ｘに変換し、次いでＷを除去して、第二のヒドロキシル基を生成することにより変化させ、次いで、後者のヒドロキシル基を、第二の官能基Ｙに変換し得、これによって、所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる。
Description
【０００１】
本発明は、ヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体およびその調製
法に関する。
法に関する。
【０００２】
ポリ（エチレンオキシド）略称（ＰＥＯ）としても知られる、親水性ポリマー
ポリ（エチレングリコール）略称（ＰＥＧ）の、分子および表面への共有結合的
付着は、バイオテクノロジーおよび医学における重要な適用を有する。その最も
一般的な形では、ＰＥＧは、各末端にヒドロキシル基を有する線形ポリマーであ
る。 ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ この式は、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとして簡潔に示すことができ、−ＰＥＧ−は、
末端基を有さないポリマー骨格を示すと理解される。 −ＰＥＧ−＝−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2− ＰＥＧは、メトキシ−ＰＥＧ−ＯＨ、すなわち簡潔にはｍＰＥＧして一般的に
使用され、ここでは、一方の末端が、比較的不活性のメトキシ基であり、一方、
他方の末端は、化学修飾を受けることのできるヒドロキシル基である。 ＣＨ3Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ
ポリ（エチレングリコール）略称（ＰＥＧ）の、分子および表面への共有結合的
付着は、バイオテクノロジーおよび医学における重要な適用を有する。その最も
一般的な形では、ＰＥＧは、各末端にヒドロキシル基を有する線形ポリマーであ
る。 ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ この式は、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとして簡潔に示すことができ、−ＰＥＧ−は、
末端基を有さないポリマー骨格を示すと理解される。 −ＰＥＧ−＝−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2− ＰＥＧは、メトキシ−ＰＥＧ−ＯＨ、すなわち簡潔にはｍＰＥＧして一般的に
使用され、ここでは、一方の末端が、比較的不活性のメトキシ基であり、一方、
他方の末端は、化学修飾を受けることのできるヒドロキシル基である。 ＣＨ3Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ
【０００３】
ポリ（エチレングリコール）すなわちＰＥＧなる語は、上記の全ての形および
さらには他の形も示すまたは含むと当業者により理解される。
さらには他の形も示すまたは含むと当業者により理解される。
【０００４】
エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーは、その化学においてＰ
ＥＧに密接に関連し、それらは、その多くの適用においてＰＥＧの代替が可能で
ある。 ＨＯ−ＣＨ2ＣＨＲＯ（ＣＨ2ＣＨＲＯ）nＣＨ2ＣＨＲ−ＯＨ Ｒ＝ＨおよびＣＨ3
ＥＧに密接に関連し、それらは、その多くの適用においてＰＥＧの代替が可能で
ある。 ＨＯ−ＣＨ2ＣＨＲＯ（ＣＨ2ＣＨＲＯ）nＣＨ2ＣＨＲ−ＯＨ Ｒ＝ＨおよびＣＨ3
【０００５】
ＰＥＧは、水溶性、並びに、多くの有機溶媒への溶解性の特性を有する有用な
ポリマーである。ＰＥＧはまた、無毒性で非免疫原性である。ＰＥＧを水不溶性
化合物に化学的に付着すると、得られたコンジュゲートは一般に、水溶性、並び
に、多くの有機溶媒に溶解性である。ＰＥＧが付着した分子が、薬物のように生
物学的に活性である場合、この活性は、ＰＥＧの付着後も一般的に保持され、コ
ンジュゲートは薬物動態の変化を示し得る。例えば、Ｂｅｎｔｌｅｙら、Ｐｏｌ
ｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ、３８（１）、５８４（１９９７）は、ＰＥＧに
結合すると、水不溶性アンテミシニン（ａｎｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）は水溶性とな
り、抗マラリア活性の増加を示すことを実証した。Ｄａｖｉｓらは、米国特許第
４，１７９，３３７号で、ＰＥＧに結合したタンパク質は、腎クリアランスの減
少および免疫原性の減少から、血液循環寿命の増強を示すことを示した。ＰＥＧ
に毒性がないこと、および、生体からのその迅速なクリアランスは、医薬適用に
おいて有利である。
ポリマーである。ＰＥＧはまた、無毒性で非免疫原性である。ＰＥＧを水不溶性
化合物に化学的に付着すると、得られたコンジュゲートは一般に、水溶性、並び
に、多くの有機溶媒に溶解性である。ＰＥＧが付着した分子が、薬物のように生
物学的に活性である場合、この活性は、ＰＥＧの付着後も一般的に保持され、コ
ンジュゲートは薬物動態の変化を示し得る。例えば、Ｂｅｎｔｌｅｙら、Ｐｏｌ
ｙｍｅｒ Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ、３８（１）、５８４（１９９７）は、ＰＥＧに
結合すると、水不溶性アンテミシニン（ａｎｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）は水溶性とな
り、抗マラリア活性の増加を示すことを実証した。Ｄａｖｉｓらは、米国特許第
４，１７９，３３７号で、ＰＥＧに結合したタンパク質は、腎クリアランスの減
少および免疫原性の減少から、血液循環寿命の増強を示すことを示した。ＰＥＧ
に毒性がないこと、および、生体からのその迅速なクリアランスは、医薬適用に
おいて有利である。
【０００６】
ＰＥＧ化学の適用はより洗練されてきたので、ヘテロ二官能性ＰＥＧ、すなわ
ち、異なる末端基を有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ−Ｙ（ここでのＸおよびＹは異な
る基である）の需要は増加している。骨格エステル基および末端基ＸおよびＹを
有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ−ＣＯ2−ＰＥＧ−Ｙは、骨格内の各ＰＥＧ単位が非
対称に置換されているので、ＸおよびＹが同じであってもヘテロ二官能性である
と考えることができる。
ち、異なる末端基を有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ−Ｙ（ここでのＸおよびＹは異な
る基である）の需要は増加している。骨格エステル基および末端基ＸおよびＹを
有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ−ＣＯ2−ＰＥＧ−Ｙは、骨格内の各ＰＥＧ単位が非
対称に置換されているので、ＸおよびＹが同じであってもヘテロ二官能性である
と考えることができる。
【０００７】
適切な官能基を有する前記へテロ二官能性ＰＥＧを使用して、ＰＥＧを、表面
または他のポリマー、例えば多糖またはタンパク質に連結し得、他の末端は、例
えば、薬物、リポソーム、別のタンパク質、またはバイオセンサーに付着してい
る。一方の末端がポリマーに結合し、他方の末端が適切な官能基に結合している
場合、架橋による有用なヒドロゲルの形成が生じ得る。
または他のポリマー、例えば多糖またはタンパク質に連結し得、他の末端は、例
えば、薬物、リポソーム、別のタンパク質、またはバイオセンサーに付着してい
る。一方の末端がポリマーに結合し、他方の末端が適切な官能基に結合している
場合、架橋による有用なヒドロゲルの形成が生じ得る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、既存の方法を使用して、ヘテロ二官能性ＰＥＧを高純度で調製するこ
とは困難または不可能であることが多い。例えば、以下の反応を、等モル量の各
試薬を使用して、示したヘテロ二官能性ＰＥＧアセタール生成物を調製すること
を目標に実施できる： ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＣｌＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2＋ＮａＯＨ→ →ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2＋ＮａＣｌ＋Ｈ2Ｏ しかし、実践的には、いくつかの二置換ＰＥＧジエチルアセタール（Ｃ2Ｈ5Ｏ
）2ＣＨ2Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2も必然的に形成され、いくらか
の未反応ＰＥＧも残るだろう。面倒なクロマトグラフィーがこの混合物の分離に
必要である。
とは困難または不可能であることが多い。例えば、以下の反応を、等モル量の各
試薬を使用して、示したヘテロ二官能性ＰＥＧアセタール生成物を調製すること
を目標に実施できる： ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＣｌＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2＋ＮａＯＨ→ →ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2＋ＮａＣｌ＋Ｈ2Ｏ しかし、実践的には、いくつかの二置換ＰＥＧジエチルアセタール（Ｃ2Ｈ5Ｏ
）2ＣＨ2Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2も必然的に形成され、いくらか
の未反応ＰＥＧも残るだろう。面倒なクロマトグラフィーがこの混合物の分離に
必要である。
【０００９】
クロマトグラフィーアプローチをＺａｌｉｐｓｋｙ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔ
ｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４：２９６〜２９９、１９９３）が使用し、以下のヘ
テロ二官能性ＰＥＧ誘導体：ＨＯ−ＰＥＧ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈを、未反応Ｐ
ＥＧおよび二置換カルボン酸誘導体も含む反応生成物の混合物から精製した。
ｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４：２９６〜２９９、１９９３）が使用し、以下のヘ
テロ二官能性ＰＥＧ誘導体：ＨＯ−ＰＥＧ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈを、未反応Ｐ
ＥＧおよび二置換カルボン酸誘導体も含む反応生成物の混合物から精製した。
【００１０】
特定の適用において、最小量のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨが、モノ官能性活性化ＰＥ
Ｇの調製に使用するモノアルキルＰＥＧに存在することが必須である。なぜなら
、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの存在により、架橋生成物をもたらす、二重に活性化され
たＰＥＧ誘導体が得られるか、または他の望ましくない効果を有するからである
。事実、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨは、モノアルキルＰＥＧにおける一般的な混入物質
である。トリチル（Ｐｈ3Ｃ−誘導体）を形成し、誘導体をクロマトグラフィー
により分離し、そしてＣＨ3Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＰｈ3からトリチル基を除去するこ
とにより、ＣＨ3Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨから分離する、クロマ
トグラフィーアプローチが、米国特許第５，２９８，４１０号に開示されている
。近年の特許出願、Ｓｕｚａｗａら（第ＷＯ９６／３５４５１号）は、ベンジル
ＰＥＧ（Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−ＯＰＥＧ−ＯＨ）を、一方の末端に標的細胞に親和性
を有する基を有し、他方の末端に毒素を有する、ヘテロ二官能性ＰＥＧの調製に
おける中間体として開示している。しかし、ベンジルＰＥＧは、ＰＥＧのベンジ
ル化、次いで骨の折れる徹底的な勾配クロマトグラフィーによりベンジルＰＥＧ
をジベンジルＰＥＧおよび未反応ＰＥＧから分離することにより調製した。手順
は、小規模で実施し、収率は僅か７．８％であった。従って、この方法は、商業
的な製造にはほとんど有用ではない。
Ｇの調製に使用するモノアルキルＰＥＧに存在することが必須である。なぜなら
、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの存在により、架橋生成物をもたらす、二重に活性化され
たＰＥＧ誘導体が得られるか、または他の望ましくない効果を有するからである
。事実、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨは、モノアルキルＰＥＧにおける一般的な混入物質
である。トリチル（Ｐｈ3Ｃ−誘導体）を形成し、誘導体をクロマトグラフィー
により分離し、そしてＣＨ3Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＰｈ3からトリチル基を除去するこ
とにより、ＣＨ3Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨから分離する、クロマ
トグラフィーアプローチが、米国特許第５，２９８，４１０号に開示されている
。近年の特許出願、Ｓｕｚａｗａら（第ＷＯ９６／３５４５１号）は、ベンジル
ＰＥＧ（Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−ＯＰＥＧ−ＯＨ）を、一方の末端に標的細胞に親和性
を有する基を有し、他方の末端に毒素を有する、ヘテロ二官能性ＰＥＧの調製に
おける中間体として開示している。しかし、ベンジルＰＥＧは、ＰＥＧのベンジ
ル化、次いで骨の折れる徹底的な勾配クロマトグラフィーによりベンジルＰＥＧ
をジベンジルＰＥＧおよび未反応ＰＥＧから分離することにより調製した。手順
は、小規模で実施し、収率は僅か７．８％であった。従って、この方法は、商業
的な製造にはほとんど有用ではない。
【００１１】
二官能性ＰＥＧを調製するための、第二の戦略である重合化アプローチは、エ
チレンオキシドのアニオンＸ-へのアニオン性重合を含み、このＸ-は最終的にポ
リマーの末端基となる。
チレンオキシドのアニオンＸ-へのアニオン性重合を含み、このＸ-は最終的にポ
リマーの末端基となる。
【化１】
この方法は、Ｙｏｋｏｙａｍａら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ。３：２７５〜２７６、１９９２）により、一方の末端にヒドロキシル基
を有し、他方にアミノ基を有するＰＥＧの調製に使用されている。Ｃａｍｍａｓ
ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２２６〜２３０、１
９９５）は、この方法を使用して、一方の末端にアミノ基を有し、他方にヒドロ
キシルまたはメトキシ基を有するＰＥＧを調製した。それは、Ｎａｇａｓａｋｉ
ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２３１〜２３３、１
９９５）により、一方の末端にホルミル基を有し、他方にヒドロキシル基を有す
るＰＥＧの調製に使用されている。この方法は、一般に、Ｘが重合を開始するの
に適切で望ましい基である場合にのみ有用であり；そうではない場合が多い。ま
た、この方法の成功裡の適用には、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの形成を防ぐために厳密
な水の除外が必要であり、この問題は、分子量が増加するにつれより深刻となる
。また、所望の分子量のＰＥＧ誘導体を得るためには重合度を注意深く制御する
ことが必要である。この方法は、エチレンオキシド重合を直接薬物分子上に実施
する場合には、過酷な重合条件下における多くのタイプの薬物分子の分解により
制限される。この方法はまた、重合が起こり得る、２つ以上の官能基が存在する
場合には、選択性の欠如により制限される。
ｔｒｙ。３：２７５〜２７６、１９９２）により、一方の末端にヒドロキシル基
を有し、他方にアミノ基を有するＰＥＧの調製に使用されている。Ｃａｍｍａｓ
ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２２６〜２３０、１
９９５）は、この方法を使用して、一方の末端にアミノ基を有し、他方にヒドロ
キシルまたはメトキシ基を有するＰＥＧを調製した。それは、Ｎａｇａｓａｋｉ
ら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２３１〜２３３、１
９９５）により、一方の末端にホルミル基を有し、他方にヒドロキシル基を有す
るＰＥＧの調製に使用されている。この方法は、一般に、Ｘが重合を開始するの
に適切で望ましい基である場合にのみ有用であり；そうではない場合が多い。ま
た、この方法の成功裡の適用には、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの形成を防ぐために厳密
な水の除外が必要であり、この問題は、分子量が増加するにつれより深刻となる
。また、所望の分子量のＰＥＧ誘導体を得るためには重合度を注意深く制御する
ことが必要である。この方法は、エチレンオキシド重合を直接薬物分子上に実施
する場合には、過酷な重合条件下における多くのタイプの薬物分子の分解により
制限される。この方法はまた、重合が起こり得る、２つ以上の官能基が存在する
場合には、選択性の欠如により制限される。
【００１２】
以前の方法の少なくともいくつかの問題および欠点を実質的に排除する、ヘテ
ロ二官能性ＰＥＧを調製するための追加の方法を提供することが望ましい。
ロ二官能性ＰＥＧを調製するための追加の方法を提供することが望ましい。
【００１３】
本発明は、一方の末端に除去可能な基を有するＰＥＧ中間体を介して、ヘテロ
二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体を調製する方法を提供する。Ｗ−Ｐ
ＥＧ−ＯＨ（ここで、Ｗは、温和な化学的方法により除去可能な基である）のク
ラスのＰＥＧ誘導体が提供され、最初に、ＯＨ基を所望の基Ｘに修飾し、ついで
Ｗを除去して第二のヒドロキシル基を作成することにより変化させる。次いで、
後者のヒドロキシル基を、さらに第二の官能基Ｙに変化させ得、よって、所望の
二官能性ＰＥＧが提供される： Ｗ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｗ−ＰＥＧ−Ｘ → ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ → Ｙ−ＰＥＧ−Ｘ
二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体を調製する方法を提供する。Ｗ−Ｐ
ＥＧ−ＯＨ（ここで、Ｗは、温和な化学的方法により除去可能な基である）のク
ラスのＰＥＧ誘導体が提供され、最初に、ＯＨ基を所望の基Ｘに修飾し、ついで
Ｗを除去して第二のヒドロキシル基を作成することにより変化させる。次いで、
後者のヒドロキシル基を、さらに第二の官能基Ｙに変化させ得、よって、所望の
二官能性ＰＥＧが提供される： Ｗ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｗ−ＰＥＧ−Ｘ → ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ → Ｙ−ＰＥＧ−Ｘ
【００１４】
好ましい除去可能な基は、ベンジルオキシ基（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−）であるが
、４−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキ
シベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、または１−ナフチルメチ
ルを含むがこれに限定されない、他のアリールメチル基も使用し得る。ジアリー
ルメチルおよびトリアリールメチル基でもよい。ベンジルオキシ−ＰＥＧ−ＯＨ
（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＰＨ）は、例えば、高純度で、エチレンオキシドの、ベンジ
ルオキシドイオンＢｚＯ-への重合により調製し得る。注意深く制御した無水条
件下で反応を実施することにより、ヘテロ二官能性誘導体生成物は、最少量のＨ
Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨでもって調製し得る。ベンジルおよび他のアリールメチル基の
利点は、それらが、比較的温和な条件下で触媒的水素化分解により、または酸触
媒加水分解により除去し得るということである。 ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｈ2（ｃａｔ）→Ｃ6Ｈ5−ＣＨ3＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｈ2Ｏ（Ｈ+）→Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ 上記の反応において、ｃａｔは炭素パラジウムなどの触媒である。
、４−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキ
シベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、または１−ナフチルメチ
ルを含むがこれに限定されない、他のアリールメチル基も使用し得る。ジアリー
ルメチルおよびトリアリールメチル基でもよい。ベンジルオキシ−ＰＥＧ−ＯＨ
（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＰＨ）は、例えば、高純度で、エチレンオキシドの、ベンジ
ルオキシドイオンＢｚＯ-への重合により調製し得る。注意深く制御した無水条
件下で反応を実施することにより、ヘテロ二官能性誘導体生成物は、最少量のＨ
Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨでもって調製し得る。ベンジルおよび他のアリールメチル基の
利点は、それらが、比較的温和な条件下で触媒的水素化分解により、または酸触
媒加水分解により除去し得るということである。 ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｈ2（ｃａｔ）→Ｃ6Ｈ5−ＣＨ3＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｈ2Ｏ（Ｈ+）→Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ 上記の反応において、ｃａｔは炭素パラジウムなどの触媒である。
【００１５】
本発明の１つの実施形態において、この方法は、ＰＥＧまたは関連ポリマーを
、タンパク質、脂質、多糖または他のポリマーなどの巨大分子または表面にコン
ジュゲートするのに使用する。最初に、即座のＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨのヒドロキ
シル基を、第一の反応性官能基に変換する。この反応性官能基により、ＢｚＯ−
ＰＥＧ−の巨大分子への付着が可能となる。次いで、ベンジル基を、巨大分子に
化学的に影響を及ぼすことなく、水素化分解または加水分解により除去し、従っ
て、ＰＥＧ誘導体上に新しい末端ヒドロキシル基が利用可能となる。この新しい
ヒドロキシル基を直接使用して、ＰＥＧ誘導体の末端を、同じまたは別の巨大分
子に付着し得る。別法として、ヒドロキシル基は、さらに、第二の反応性官能基
に変換し得、次いでこれを使用してＰＥＧ誘導体を巨大分子に連結する。第二の
反応性官能基が別のポリマーに連結されると、ヒドロゲルとして有用な架橋ポリ
マーを作成し得る。反応スキームは、以下のように一般的な形で説明され得る：
（１）ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ（Ｘ＝反応性官能基） （２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1（Ｍ1＝巨大分子、例えば表
面、薬物、タンパク質、またはポリマー） （３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1 または ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1＋Ｈ2Ｏ／Ｈ+ → ＢｚＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1 （４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1 → Ｍ2−ＰＥＧ−Ｍ1（Ｍ2＝巨大分子、例えば表面、
薬物、タンパク質、またはポリマー、またはＭ1上の異なる部位）
、タンパク質、脂質、多糖または他のポリマーなどの巨大分子または表面にコン
ジュゲートするのに使用する。最初に、即座のＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨのヒドロキ
シル基を、第一の反応性官能基に変換する。この反応性官能基により、ＢｚＯ−
ＰＥＧ−の巨大分子への付着が可能となる。次いで、ベンジル基を、巨大分子に
化学的に影響を及ぼすことなく、水素化分解または加水分解により除去し、従っ
て、ＰＥＧ誘導体上に新しい末端ヒドロキシル基が利用可能となる。この新しい
ヒドロキシル基を直接使用して、ＰＥＧ誘導体の末端を、同じまたは別の巨大分
子に付着し得る。別法として、ヒドロキシル基は、さらに、第二の反応性官能基
に変換し得、次いでこれを使用してＰＥＧ誘導体を巨大分子に連結する。第二の
反応性官能基が別のポリマーに連結されると、ヒドロゲルとして有用な架橋ポリ
マーを作成し得る。反応スキームは、以下のように一般的な形で説明され得る：
（１）ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ（Ｘ＝反応性官能基） （２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1（Ｍ1＝巨大分子、例えば表
面、薬物、タンパク質、またはポリマー） （３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1 または ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1＋Ｈ2Ｏ／Ｈ+ → ＢｚＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1 （４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1 → Ｍ2−ＰＥＧ−Ｍ1（Ｍ2＝巨大分子、例えば表面、
薬物、タンパク質、またはポリマー、またはＭ1上の異なる部位）
【００１６】
所望であれば、反応の配列順序を、水素化または加水分解に感受性の化学基の
破壊を回避するように操作できる。 （１）Ｂｚ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｂｚ−ＰＥＧ−Ｘ （２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2（Ｍ2＝薬物、表面、ポリマ
ー、または、水素化または加水分解に感受性でない他の基） （３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋
ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ2 ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2＋Ｈ2Ｏ／Ｈ＋ → ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋ＨＯ−ＰＥ
Ｇ−Ｍ2 （４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ2 → Ｍ1−ＰＥＧ−Ｍ2（Ｍ1＝薬物、表面、ポリマー、
または、水素化または加水分解に感受性である他の基）
破壊を回避するように操作できる。 （１）Ｂｚ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｂｚ−ＰＥＧ−Ｘ （２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2（Ｍ2＝薬物、表面、ポリマ
ー、または、水素化または加水分解に感受性でない他の基） （３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋
ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ2 ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2＋Ｈ2Ｏ／Ｈ＋ → ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋ＨＯ−ＰＥ
Ｇ−Ｍ2 （４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ2 → Ｍ1−ＰＥＧ−Ｍ2（Ｍ1＝薬物、表面、ポリマー、
または、水素化または加水分解に感受性である他の基）
【００１７】
本発明の別の実施形態において、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ
の混合物中のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法が開示される。このア
プローチでは、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨを含むＷ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨのアルキル化は
、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲとＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混合物を生じ、ここでのＲはア
ルキル基である。 ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋Ｒ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｏ
Ｒ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＨＸ Ｘは、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である。 触媒的水素化により、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲはＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨに変換され
る。 ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ） → ＲＯ−Ｐ
ＥＧ−ＯＨ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＢｚＨ 従って、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨとＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混合物が生じる。 ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとは異なり、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲは不活性で非反応性であ
る。従って、この混合物は、大半の化学反応でＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨの純粋な生成
物に等価である。
の混合物中のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法が開示される。このア
プローチでは、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨを含むＷ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨのアルキル化は
、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲとＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混合物を生じ、ここでのＲはア
ルキル基である。 ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋Ｒ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｏ
Ｒ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＨＸ Ｘは、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である。 触媒的水素化により、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲはＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨに変換され
る。 ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ） → ＲＯ−Ｐ
ＥＧ−ＯＨ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＢｚＨ 従って、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨとＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混合物が生じる。 ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとは異なり、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲは不活性で非反応性であ
る。従って、この混合物は、大半の化学反応でＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨの純粋な生成
物に等価である。
【００１８】
前記および本発明の他の目的、利点および特徴、並びにそれを行なう方法は、
以下の本発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に明らかとなろう。
以下の本発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に明らかとなろう。
【００１９】
本発明は、高純度で高収率のポリ（エチレングリコール）または関連ポリマー
のヘテロ二官能性誘導体を提供する。本方法ではクロマトグラフィーでの精製工
程は必要ない。本発明の方法によれば、一方に除去可能な基Ｗを保有するＷ−ポ
リ−ＯＨを有する中間体ポリマーが得られる。中間体ポリマーＷ−ポリ−ＯＨは
、最初にＯＨ基の第１の官能基Ｘへの改変後、Ｗが除去されて第２の水酸基が得
られる。後者の水酸基を、第２の官能基Ｙにさらに変換することができるので、
所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる。 Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
のヘテロ二官能性誘導体を提供する。本方法ではクロマトグラフィーでの精製工
程は必要ない。本発明の方法によれば、一方に除去可能な基Ｗを保有するＷ−ポ
リ−ＯＨを有する中間体ポリマーが得られる。中間体ポリマーＷ−ポリ−ＯＨは
、最初にＯＨ基の第１の官能基Ｘへの改変後、Ｗが除去されて第２の水酸基が得
られる。後者の水酸基を、第２の官能基Ｙにさらに変換することができるので、
所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる。 Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
【００２０】
以下の考察では、Ｐｏｌｙは、しばしば便宜上ＰＥＧまたはポリ（エチレング
リコール）という。しかし、他の関連ポリマーもまた本発明の実施に有用であり
、用語ＰＥＧまたはポリ（エチレングリコール）に含まれるが、この点では含ま
れないと理解すべきである。
リコール）という。しかし、他の関連ポリマーもまた本発明の実施に有用であり
、用語ＰＥＧまたはポリ（エチレングリコール）に含まれるが、この点では含ま
れないと理解すべきである。
【００２１】
ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、非常に望ましい性質を有し、一
般に生物学または生物工学への適用が一般に承認されているために生物学への適
用に有用である。ＰＥＧは典型的には、無色透明、水溶性、熱安定性、多数の化
学薬品に不活性で、加水分解または変質せず、無毒である。ポリ（エチレングリ
コール）は、生体適合性を示す（すなわちＰＥＧは生きている組織または器官と
害を与えることなく共存できる）と考えられている。より詳細には、ＰＥＧは免
疫原性を示さない（すなわち、ＰＥＧは体内で免疫応答を起こす傾向がない）。
体内でいくつかの所望の機能を有する部分と結合した場合、ＰＥＧはその部分を
マスクする傾向があり、器官がその部分の存在に耐性を示すように任意の免疫応
答を減少または消滅させることができる。したがって、本発明のヘテロ二官能性
誘導体は、実質的に無毒であり、免疫応答も凝固または他の望ましくない効果も
実質的に起こさないはずである。
般に生物学または生物工学への適用が一般に承認されているために生物学への適
用に有用である。ＰＥＧは典型的には、無色透明、水溶性、熱安定性、多数の化
学薬品に不活性で、加水分解または変質せず、無毒である。ポリ（エチレングリ
コール）は、生体適合性を示す（すなわちＰＥＧは生きている組織または器官と
害を与えることなく共存できる）と考えられている。より詳細には、ＰＥＧは免
疫原性を示さない（すなわち、ＰＥＧは体内で免疫応答を起こす傾向がない）。
体内でいくつかの所望の機能を有する部分と結合した場合、ＰＥＧはその部分を
マスクする傾向があり、器官がその部分の存在に耐性を示すように任意の免疫応
答を減少または消滅させることができる。したがって、本発明のヘテロ二官能性
誘導体は、実質的に無毒であり、免疫応答も凝固または他の望ましくない効果も
実質的に起こさないはずである。
【００２２】
式−ＣＨ2ＣＨ2−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−（式中、ｎは約８〜４０
００である）を有するＰＥＧは、本発明の実施における有用なポリマーの１つで
ある。ＰＥＧ以外の他の二官能価で水溶性の非ペプチドポリマーもまた本発明に
有用である。これらの他のポリマーには、ポリ（ビニルアルコール）（「ＰＶＡ
」）；他のポリ（アルキレンオキシド（ポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰ
Ｇ」）など）；およびポリ（オキシエチル化ポリオール（ポリ（オキシエチル化
グリセロール）、ポリ（オキシエチル化ソルビトール）、およびポリ（オキシエ
チル化グルコース）など）が含まれる。ポリマーは、ホモポリマーまたは無作為
もしくはブロックコポリマーおよび上記ポリマーのモノマーを基本単位とする直
鎖もしくは分岐ターポリマーであり得る。
００である）を有するＰＥＧは、本発明の実施における有用なポリマーの１つで
ある。ＰＥＧ以外の他の二官能価で水溶性の非ペプチドポリマーもまた本発明に
有用である。これらの他のポリマーには、ポリ（ビニルアルコール）（「ＰＶＡ
」）；他のポリ（アルキレンオキシド（ポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰ
Ｇ」）など）；およびポリ（オキシエチル化ポリオール（ポリ（オキシエチル化
グリセロール）、ポリ（オキシエチル化ソルビトール）、およびポリ（オキシエ
チル化グルコース）など）が含まれる。ポリマーは、ホモポリマーまたは無作為
もしくはブロックコポリマーおよび上記ポリマーのモノマーを基本単位とする直
鎖もしくは分岐ターポリマーであり得る。
【００２３】
適切なさらなるポリマーの特定の例には、ポリ（オキサゾリン）、二官能価ポ
リ（アクリロイルモルホリン）（「ＰＡｃＭ」）、およびポリ（ビニルピロリド
ン）（「ＰＶＰ」）が含まれる。ＰＶＰおよびポリ（オキサゾリン）は当該分野
で周知のポリマーであり、その調製は当業者に容易であるはずである。ＰＡｃＭ
およびその合成ならびに使用は米国特許第５，６２９，３８４号および同第５，
６３１，３２２号（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載
されている。
リ（アクリロイルモルホリン）（「ＰＡｃＭ」）、およびポリ（ビニルピロリド
ン）（「ＰＶＰ」）が含まれる。ＰＶＰおよびポリ（オキサゾリン）は当該分野
で周知のポリマーであり、その調製は当業者に容易であるはずである。ＰＡｃＭ
およびその合成ならびに使用は米国特許第５，６２９，３８４号および同第５，
６３１，３２２号（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載
されている。
【００２４】
用語「基」、「官能基」、「部分」、「活性部分」、および「活性部位」は全
て化学分野で幾らか同義語であり、当該分野で使用されており、本明細書中では
分子の識別および定義可能な部分および幾らかの機能または活性を示す単位をい
い、他の分子または分子の一部と反応性を示す。
て化学分野で幾らか同義語であり、当該分野で使用されており、本明細書中では
分子の識別および定義可能な部分および幾らかの機能または活性を示す単位をい
い、他の分子または分子の一部と反応性を示す。
【００２５】
用語「結合」は、通常化学反応の結果として形成される基をいうために使用し
、典型的には共有結合である。
、典型的には共有結合である。
【００２６】
「薬物」は、ヒトおよび他の動物の実感の診断、治癒、緩和、治療、または予
防を意図するか身体または精神の健康を向上させる任意の物質と理解すべきであ
る。
防を意図するか身体または精神の健康を向上させる任意の物質と理解すべきであ
る。
【００２７】
用語「高分子」を、脂質、多糖類、タンパク質、ヌクレオチド配列、薬物、ポ
リマーなどを含むがこれらに限定されない巨大分子を意味するために使用する。
しばしば上記ポリマーとこのような高分子とを抱合することが望ましい。
リマーなどを含むがこれらに限定されない巨大分子を意味するために使用する。
しばしば上記ポリマーとこのような高分子とを抱合することが望ましい。
【００２８】
本発明によれば、除去可能な基Ｗを、穏やかな化学反応によってポリマーＷ−
Ｐｏｌｙ−Ｘから除去することができる。ポリマーＷ−Ｐｏｌｙ−Ｘの他の部分
（特に、第１の官能基Ｘ）望ましくない改変を起こさない条件下でこのような化
学反応を行うことができる。好ましくは、Ｗは式Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ｏ−
（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環
式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選
択される部分を示し、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキル、または上記定義のＡｒであ
る）を有する。したがって、除去可能な基Ｗの例には、ベンジルオキシ基（Ｃ6
Ｈ5ＣＨ2Ｏ）および他のアリールメチルオキシ基（４−メチルベンジルオキシ、
３−メチルベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、４−メトキシベンジル
オキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、および１−ナフ
チルメチルオキシが含まれるこれらに限定されない）が含まれるが、これらに限
定されない。アリールメチルオキシ基を、触媒による水素化分解または酸触媒加
水分解によって比較的穏やかな条件下でポリマーから除去することができる。
Ｐｏｌｙ−Ｘから除去することができる。ポリマーＷ−Ｐｏｌｙ−Ｘの他の部分
（特に、第１の官能基Ｘ）望ましくない改変を起こさない条件下でこのような化
学反応を行うことができる。好ましくは、Ｗは式Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ｏ−
（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環
式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選
択される部分を示し、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキル、または上記定義のＡｒであ
る）を有する。したがって、除去可能な基Ｗの例には、ベンジルオキシ基（Ｃ6
Ｈ5ＣＨ2Ｏ）および他のアリールメチルオキシ基（４−メチルベンジルオキシ、
３−メチルベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、４−メトキシベンジル
オキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、および１−ナフ
チルメチルオキシが含まれるこれらに限定されない）が含まれるが、これらに限
定されない。アリールメチルオキシ基を、触媒による水素化分解または酸触媒加
水分解によって比較的穏やかな条件下でポリマーから除去することができる。
【００２９】
本発明によれば、Ｗ−ポリ−ＯＨを例えば、適切なポリマーのモノマーのアリ
ールメチルオキシドへの重合に異よって合成することが好ましい。例えば、ベン
ジルオキシ−ＰＥＧ−ＯＨ（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ）を、エチレンオキシドのベ
ンジルオキシイオンＢｚＯ−への重合によって高純度および高収率で調製するこ
とができる。好ましくは、無水条件下で重合反応を行う。本発明のこの態様によ
れば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの生成は最小である。広範な勾配クロマトグラフィー
精製は必要ではなく、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨの収率は高い。これは、ＰＥＧのベ
ンジル化後の骨の折れる広範囲勾配のクロマトグラフィーを行うコスト高および
低収率を回避不可能な量産価値のほとんどない方法である先行技術とは対照的で
ある。
ールメチルオキシドへの重合に異よって合成することが好ましい。例えば、ベン
ジルオキシ−ＰＥＧ−ＯＨ（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ）を、エチレンオキシドのベ
ンジルオキシイオンＢｚＯ−への重合によって高純度および高収率で調製するこ
とができる。好ましくは、無水条件下で重合反応を行う。本発明のこの態様によ
れば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの生成は最小である。広範な勾配クロマトグラフィー
精製は必要ではなく、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨの収率は高い。これは、ＰＥＧのベ
ンジル化後の骨の折れる広範囲勾配のクロマトグラフィーを行うコスト高および
低収率を回避不可能な量産価値のほとんどない方法である先行技術とは対照的で
ある。
【００３０】
本発明によれば、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ二
官能性誘導体の最終生成物は式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘを有する。第１の官能基Ｘおよ
び第２の官能基ＹはＰＥＧ誘導体が例えば他の高分子（タンパク質、脂質、他党
、および他のポリマーが含まれるが、これらに限定されない）と抱合することが
望ましい他の分子と反応することができる反応部分である。第１の官能基Ｘの例
には、メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、
ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝１〜６であり、Ｒ3はアルキ
ル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアルキルまたはｔ−Ｂｏｃおよび
Ｆｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜
６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）；
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニ
ル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およ
びヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2
）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮスクシ
ニミジルを示すＮＨＳである）が含まれるが、これらに限定されない。
官能性誘導体の最終生成物は式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘを有する。第１の官能基Ｘおよ
び第２の官能基ＹはＰＥＧ誘導体が例えば他の高分子（タンパク質、脂質、他党
、および他のポリマーが含まれるが、これらに限定されない）と抱合することが
望ましい他の分子と反応することができる反応部分である。第１の官能基Ｘの例
には、メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、
ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝１〜６であり、Ｒ3はアルキ
ル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアルキルまたはｔ−Ｂｏｃおよび
Ｆｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜
６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）；
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニ
ル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およ
びヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2
）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮスクシ
ニミジルを示すＮＨＳである）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
第２の官能基Ｙの例には、水酸基；メシレート；トシレート；トレシレート、
Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ
＝１〜６であり、Ｒ3はアルキル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはア
ルキルまたはｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5は
Ｈまたはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリー
ル、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される
部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（
式中、Ｒ6はＨまたはＮスクシニミジルを示すＮＨＳである）；およびＣＨ2＝Ｃ
Ｈ−ＣＯ2−が含まれるが、これらに限定されない。式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘのポリ
（エチレングリコール）誘導体では、第１の官能基Ｘおよび第２の官能基Ｙは互
いに異なることが好ましいので、ヘテロ二官能価であることが裏付けられている
。
Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ
＝１〜６であり、Ｒ3はアルキル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはア
ルキルまたはｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5は
Ｈまたはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリー
ル、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される
部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（
式中、Ｒ6はＨまたはＮスクシニミジルを示すＮＨＳである）；およびＣＨ2＝Ｃ
Ｈ−ＣＯ2−が含まれるが、これらに限定されない。式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘのポリ
（エチレングリコール）誘導体では、第１の官能基Ｘおよび第２の官能基Ｙは互
いに異なることが好ましいので、ヘテロ二官能価であることが裏付けられている
。
【００３２】
ＸがＡｒ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（Ａｒは上記のように定義）であり
、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎ
は１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基であ
る）であることが好ましい。ＸがＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜
６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）で
ある場合、Ｙは−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳである
）であることが好ましい。ＸがＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＮＨＳであ
る場合、第２の官能基ＹはＣＨ2＝ＣＨＣＯ2であることが好ましい。
、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎ
は１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基であ
る）であることが好ましい。ＸがＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜
６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）で
ある場合、Ｙは−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳである
）であることが好ましい。ＸがＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＮＨＳであ
る場合、第２の官能基ＹはＣＨ2＝ＣＨＣＯ2であることが好ましい。
【００３３】
本方法の反応スキームは上記で式：
Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
→ Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
と示しているにもかかわらず、式中の任意の２つの生成物の間に１つを超える化
学反応工程が存在し得ると理解すべきである。例えば、Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの末
端の水酸基を第１の官能基Ｘに変換するためにいくつかの連続反応が起こり得る
。同様に、いくつかの反応工程を行って、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘの新規の水酸基を
改変して第２の官能基Ｙを得ることができる。
学反応工程が存在し得ると理解すべきである。例えば、Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの末
端の水酸基を第１の官能基Ｘに変換するためにいくつかの連続反応が起こり得る
。同様に、いくつかの反応工程を行って、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘの新規の水酸基を
改変して第２の官能基Ｙを得ることができる。
【００３４】
さらに、本発明の１つの実施形態では、除去可能な基Ｗの除去工程前に、ポリ
マーＹ−Ｐｏｌｙ−Ｘを高分子表面上で第１の反応性官能基Ｘと適切な部分との
間で形成された結合によって高分子または表面に結合することができる（しがっ
て、ポリマーのＷ−Ｐｏｌｙ−部分と高分子との抱合：Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1（Ｍ1 は、タンパク質、ペプチド、脂質、薬物、多糖類、もしくは他のポリマー、また
は物質（例えば、微生物）の表面などの高分子））。抱合体Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1
中の除去可能な基Ｗは、その後穏やかな化学反応（例えば、触媒による水素化分
解または酸触媒加水分解など）によって除去される。得られた−ＯＨは、例えば
、別の高分子Ｍ2（など、タンパク質、ペプチド、脂質、薬物、多糖類、もしく
は他のポリマー、または物質（例えば、微生物）の表面など））と直接反応して
、Ｍ2−Ｐｏｌｙ−Ｍ1を形成することができる。別の高分子への抱合が好ましい
場合、−ＯＨ基は任意選択的に例えばアルキル化によってキャップされた不活性
の非反応性基に変換することができる。あるいは、得られたＯＨ基を上記の反応
性官能基Ｙに変換することができる：Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1。次いで、官能基Ｙを
Ｍ2と反応させてＭ2−Ｐｏｌｙ−Ｍ1を形成することができる。 （１）ＷＰｏｌｙＯＨ −−→ ＷＰｏｌｙＸ （Ｘ＝反応性官能基） （２）ＷＰｏｌｙＸ −−→ ＷＰｏｌｙＭ1 （Ｍ1＝ 例えば、表面、薬物タ
ンパク質、またはポリマーなどの高分子） （３）ＷＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＷＨ ＋ ＨＯＰｏｌｙＭ1 または ＷＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｈ2０／Ｈ+ → ＷＯＨ ＋ ＨＯＰｏｌｙＭ1 （４）ＨＯＰｏｌｙＭ1 → Ｙ2ＰｏｌｙＭ1 （５）ＹＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｍ2 → Ｍ2ＰｏｌｙＭ1 （Ｍ2＝ 例えば、表面
、薬物、タンパク質、もしくはポリマーなどの高分子またはＭ1上の異なる部位
）
マーＹ−Ｐｏｌｙ−Ｘを高分子表面上で第１の反応性官能基Ｘと適切な部分との
間で形成された結合によって高分子または表面に結合することができる（しがっ
て、ポリマーのＷ−Ｐｏｌｙ−部分と高分子との抱合：Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1（Ｍ1 は、タンパク質、ペプチド、脂質、薬物、多糖類、もしくは他のポリマー、また
は物質（例えば、微生物）の表面などの高分子））。抱合体Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1
中の除去可能な基Ｗは、その後穏やかな化学反応（例えば、触媒による水素化分
解または酸触媒加水分解など）によって除去される。得られた−ＯＨは、例えば
、別の高分子Ｍ2（など、タンパク質、ペプチド、脂質、薬物、多糖類、もしく
は他のポリマー、または物質（例えば、微生物）の表面など））と直接反応して
、Ｍ2−Ｐｏｌｙ−Ｍ1を形成することができる。別の高分子への抱合が好ましい
場合、−ＯＨ基は任意選択的に例えばアルキル化によってキャップされた不活性
の非反応性基に変換することができる。あるいは、得られたＯＨ基を上記の反応
性官能基Ｙに変換することができる：Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1。次いで、官能基Ｙを
Ｍ2と反応させてＭ2−Ｐｏｌｙ−Ｍ1を形成することができる。 （１）ＷＰｏｌｙＯＨ −−→ ＷＰｏｌｙＸ （Ｘ＝反応性官能基） （２）ＷＰｏｌｙＸ −−→ ＷＰｏｌｙＭ1 （Ｍ1＝ 例えば、表面、薬物タ
ンパク質、またはポリマーなどの高分子） （３）ＷＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＷＨ ＋ ＨＯＰｏｌｙＭ1 または ＷＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｈ2０／Ｈ+ → ＷＯＨ ＋ ＨＯＰｏｌｙＭ1 （４）ＨＯＰｏｌｙＭ1 → Ｙ2ＰｏｌｙＭ1 （５）ＹＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｍ2 → Ｍ2ＰｏｌｙＭ1 （Ｍ2＝ 例えば、表面
、薬物、タンパク質、もしくはポリマーなどの高分子またはＭ1上の異なる部位
）
【００３５】
本方法において、ＰＥＧ関連ポリマーＰｏｌｙによる複数の異なる高分子の架
橋によってヒドロゲルを作製することができる。しかし、本発明により、２つの
官能基ＸおよびＹを同一の高分子に結合させることができ、これにより高分子上
でのＰＥＧ関連ポリマーの抱合により高分子上にポリマーの殻を形成することが
できると理解すべきである。
橋によってヒドロゲルを作製することができる。しかし、本発明により、２つの
官能基ＸおよびＹを同一の高分子に結合させることができ、これにより高分子上
でのＰＥＧ関連ポリマーの抱合により高分子上にポリマーの殻を形成することが
できると理解すべきである。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、上記のように作製されたＰＥＧまたは関連ポリマ
ーのヘテロ路二官能価誘導体Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘは、高分子または他の物質上での
官能基ＸおよびＹならびに反応部分を介して高分子または他の分子と反応するこ
とができる。例えば、ＸおよびＹを、異なる型の高分子または他の物質がそれぞ
れＸおよびＹに結合するように選択することができる。同一の型の高分子と反応
するようにＸおよびＹを選択することも可能である。
ーのヘテロ路二官能価誘導体Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘは、高分子または他の物質上での
官能基ＸおよびＹならびに反応部分を介して高分子または他の分子と反応するこ
とができる。例えば、ＸおよびＹを、異なる型の高分子または他の物質がそれぞ
れＸおよびＹに結合するように選択することができる。同一の型の高分子と反応
するようにＸおよびＹを選択することも可能である。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマー
のヘテロ二官能性誘導体が得られる。このようなポリマーを、式Ｙ−Ｐｏｌｙ−
Ｘ（式中、Ｐｏｌｙは、上記定義のポリ（エチレングリコール）または関連化合
物を示す）と示す。ＸおよびＹは、メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝
１〜６であり、Ｒ3はアルキル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアル
キルまたはｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ
（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨ
またはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、Ａ
ｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール
、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部
分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式
中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳであり、ｎは１〜６である）からなる群から選択され
る反応性官能基である。好ましくは、ＸとＹは異なる。
のヘテロ二官能性誘導体が得られる。このようなポリマーを、式Ｙ−Ｐｏｌｙ−
Ｘ（式中、Ｐｏｌｙは、上記定義のポリ（エチレングリコール）または関連化合
物を示す）と示す。ＸおよびＹは、メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ
（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝
１〜６であり、Ｒ3はアルキル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアル
キルまたはｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ
（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨ
またはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、Ａ
ｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール
、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部
分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式
中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳであり、ｎは１〜６である）からなる群から選択され
る反応性官能基である。好ましくは、ＸとＹは異なる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＸがＡｒ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（Ａｒは
上記のように定義）である場合、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ 2 ）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ5はＨまたはアルキル基である）であることが好ましく、ＸがＯ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5は
Ｈまたはアルキル基である）である場合、Ｙは−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式
中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳである）であることが好ましく、ＸがＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＮＨＳである場合、第２の官能基ＹはＣＨ2＝ＣＨＣＯ2で
あることが好ましい。
上記のように定義）である場合、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ 2 ）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ5はＨまたはアルキル基である）であることが好ましく、ＸがＯ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5は
Ｈまたはアルキル基である）である場合、Ｙは−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式
中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳである）であることが好ましく、ＸがＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＮＨＳである場合、第２の官能基ＹはＣＨ2＝ＣＨＣＯ2で
あることが好ましい。
【００３９】
さらに別の態様では、式ＸＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＸ（
式中、ＰｏｌｙaおよびＰｏｌｙbは、上記のＰｏｌｙによって示される同一の型
のポリマーを示し、ｎは０−６であり、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、Ｘは反
応性官能基である）を有するポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーの
調製法を提供する。ヘテロ二官能性誘導体の実質的に純粋な形態を、クロマトグ
ラフィー精製工程に依存することなく高純度且つ高収率で作製することができる
。
式中、ＰｏｌｙaおよびＰｏｌｙbは、上記のＰｏｌｙによって示される同一の型
のポリマーを示し、ｎは０−６であり、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、Ｘは反
応性官能基である）を有するポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーの
調製法を提供する。ヘテロ二官能性誘導体の実質的に純粋な形態を、クロマトグ
ラフィー精製工程に依存することなく高純度且つ高収率で作製することができる
。
【００４０】
本方法では、式ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙbＵの第１のポリマーおよび
式ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙa−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖの第２のポリ
マー（式中、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキル、またはＡｒ（Ａｒは、フェニル、置
換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリー
ル、およびヘテロ環式アリールである）であり、ＵおよびＶは第１のポリマーが
第２のポリマーと反応してＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2
）nＣＯ2ＰｏｌｙbＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポリマーを形成するように選択
した部分である）が得られる。上記のように、第１のポリマーおよび第２のポリ
マーを、アリルメチルオキシドイオンＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-から生成物Ａｒ
Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-Ｐｏｌｙa−ＯＨまたはＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-Ｐｏｌｙb −ＯＨとＰｏｌｙbおよびＰｏｌｙaとの個別の反応、および任意選択的に２つの
ポリマーが例えばエステル結合によって結合するようなその後の末端水酸基の部
分ＵおよびＶへの個別の改変によって作製することができる。次いで、結合した
ポリマーを、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解によるＡｒＣ（Ｒ1）
（Ｒ2）Ｏ−部分の除去により改変することができる。得られたＯＨ基を、任意
選択的に他の反応性官能基に変換することができる。反応性官能基Ｘの例には、
−ＯＨ；ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2（式中、Ｒ5はＨまたはアルキルである）；Ｏ（ＣＨ 2 ）nＣＨ（ＺＲ）2（式中、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、ＺはＯまたはＳであ
り、ｎは１〜６である）；ＮＨＳ−Ｏ2ＣＯ−（式中、ＮＨＳはＮ−スクシニミ
ジルを示す）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、Ｕ
は−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌなどのハロゲン基である。
式ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙa−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖの第２のポリ
マー（式中、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキル、またはＡｒ（Ａｒは、フェニル、置
換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリー
ル、およびヘテロ環式アリールである）であり、ＵおよびＶは第１のポリマーが
第２のポリマーと反応してＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2
）nＣＯ2ＰｏｌｙbＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポリマーを形成するように選択
した部分である）が得られる。上記のように、第１のポリマーおよび第２のポリ
マーを、アリルメチルオキシドイオンＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-から生成物Ａｒ
Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-Ｐｏｌｙa−ＯＨまたはＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-Ｐｏｌｙb −ＯＨとＰｏｌｙbおよびＰｏｌｙaとの個別の反応、および任意選択的に２つの
ポリマーが例えばエステル結合によって結合するようなその後の末端水酸基の部
分ＵおよびＶへの個別の改変によって作製することができる。次いで、結合した
ポリマーを、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解によるＡｒＣ（Ｒ1）
（Ｒ2）Ｏ−部分の除去により改変することができる。得られたＯＨ基を、任意
選択的に他の反応性官能基に変換することができる。反応性官能基Ｘの例には、
−ＯＨ；ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2（式中、Ｒ5はＨまたはアルキルである）；Ｏ（ＣＨ 2 ）nＣＨ（ＺＲ）2（式中、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、ＺはＯまたはＳであ
り、ｎは１〜６である）；ＮＨＳ−Ｏ2ＣＯ−（式中、ＮＨＳはＮ−スクシニミ
ジルを示す）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、Ｕ
は−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌなどのハロゲン基である。
【００４１】
本発明のさらに別の態様では、式Ｒ8ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2Ｐ
ｏｌｙbＹ（式中、Ｐｏｌｙa、Ｐｏｌｙb、ｎ、Ｒ5は、上記定義の通りであり、
Ｒ8はＨまたはアルキル基である）を有するポリ（エチレングリコール）または
関連ポリマーの調製法を提供する。Ｙは反応性官能基である。本方法は、クロマ
トグラフィー工程が必要ない。本方法では、上記のようにＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）
ＯＰｏｌｙbＵの第１のポリマーが得られる。Ｒ8ＯＰｏｌｙa−ＣＨＲ5（ＣＨ2
）nＣＯ−Ｖ（Ｒ8はＨまたはアルキル基であるか、Ａｒ（式中、Ａｒは上記定義
の通り））の第２のポリマーも得られる。第１のポリマーが第２のポリマーと結
合してＲ8ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）
−Ａｒのポリマーを形成するように、部分ＵおよびＶは互いに反応して、例えば
、エステル結合を形成することができる。次いで、ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部
分を、所望の官能基に変換することができる。好ましくは、Ｕは−ＯＨであり、
Ｖは−Ｃｌなどのハロゲン基である。Ｙは、−ＯＨ；ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2（式中
、Ｒ5はＨまたはアルキルである）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ）2（式中、ＲはＨ
またはアルキルであり、ＺはＯまたはＳであり、ｎは１〜６である）；および−
Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ（式中、ｎは１〜６である）などの官能基であり得る
。
ｏｌｙbＹ（式中、Ｐｏｌｙa、Ｐｏｌｙb、ｎ、Ｒ5は、上記定義の通りであり、
Ｒ8はＨまたはアルキル基である）を有するポリ（エチレングリコール）または
関連ポリマーの調製法を提供する。Ｙは反応性官能基である。本方法は、クロマ
トグラフィー工程が必要ない。本方法では、上記のようにＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）
ＯＰｏｌｙbＵの第１のポリマーが得られる。Ｒ8ＯＰｏｌｙa−ＣＨＲ5（ＣＨ2
）nＣＯ−Ｖ（Ｒ8はＨまたはアルキル基であるか、Ａｒ（式中、Ａｒは上記定義
の通り））の第２のポリマーも得られる。第１のポリマーが第２のポリマーと結
合してＲ8ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）
−Ａｒのポリマーを形成するように、部分ＵおよびＶは互いに反応して、例えば
、エステル結合を形成することができる。次いで、ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部
分を、所望の官能基に変換することができる。好ましくは、Ｕは−ＯＨであり、
Ｖは−Ｃｌなどのハロゲン基である。Ｙは、−ＯＨ；ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2（式中
、Ｒ5はＨまたはアルキルである）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ）2（式中、ＲはＨ
またはアルキルであり、ＺはＯまたはＳであり、ｎは１〜６である）；および−
Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ（式中、ｎは１〜６である）などの官能基であり得る
。
【００４２】
本発明のさらに別の態様によれば、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの反応性を有するポ
リマーの汚染のないＲ9Ｏ−Ｐｏｌｙ−ＯＨのポリマーの作製法を提供する。Ｐ
ｏｌｙは上記に定義した通りであり、Ｒ9アルキル基またはアリール基である。
は当該分野で開示のように、ＰＥＧ誘導体の調製由来のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨなど
のＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの除去には、通常、例えばクロマトグラフィーを使用し
た広範で骨の折れる精製工程が必要である。本発明の方法は、その必要がない。
本方法では、ＡｒＣＲ1Ｒ2ＯＰｏｌｙＯＨを、最初にアリールメチルオキシイオ
ンＡｒＣＲ1Ｒ2Ｏ-上へのポリマーＰｏｌｙの形成によって合成する。次いで、
ＡｒＣＲ1Ｒ2ＯＰｏｌｙＯＨをアルキル化してポリマーＡｒ−ＣＲ1Ｒ2−ＯＰＥ
ＧＯＲ9に変換する。ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの任意の不純物を、アルキル化の際
にＲ9ＯＰＥＧＯＲ9に変換する。次の工程は、酸触媒加水分解または水素化分解
によってＡｒＣＲ1Ｒ2Ｏ部分を−ＯＨに変換し、Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＲ9Ｏ−
ＰＥＧ−ＯＲ9との新規の混合物を形成することである。Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9
はほとんどの化学反応に不活性であるので、混合物は、純粋なＲ9Ｏ−ＰＥＧ−
ＯＨと化学的に等価である。任意選択的に、Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ9Ｏ−ＰＥ
Ｇ−ＣＨＯにさらに変換することができる。
リマーの汚染のないＲ9Ｏ−Ｐｏｌｙ−ＯＨのポリマーの作製法を提供する。Ｐ
ｏｌｙは上記に定義した通りであり、Ｒ9アルキル基またはアリール基である。
は当該分野で開示のように、ＰＥＧ誘導体の調製由来のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨなど
のＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの除去には、通常、例えばクロマトグラフィーを使用し
た広範で骨の折れる精製工程が必要である。本発明の方法は、その必要がない。
本方法では、ＡｒＣＲ1Ｒ2ＯＰｏｌｙＯＨを、最初にアリールメチルオキシイオ
ンＡｒＣＲ1Ｒ2Ｏ-上へのポリマーＰｏｌｙの形成によって合成する。次いで、
ＡｒＣＲ1Ｒ2ＯＰｏｌｙＯＨをアルキル化してポリマーＡｒ−ＣＲ1Ｒ2−ＯＰＥ
ＧＯＲ9に変換する。ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの任意の不純物を、アルキル化の際
にＲ9ＯＰＥＧＯＲ9に変換する。次の工程は、酸触媒加水分解または水素化分解
によってＡｒＣＲ1Ｒ2Ｏ部分を−ＯＨに変換し、Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＲ9Ｏ−
ＰＥＧ−ＯＲ9との新規の混合物を形成することである。Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9
はほとんどの化学反応に不活性であるので、混合物は、純粋なＲ9Ｏ−ＰＥＧ−
ＯＨと化学的に等価である。任意選択的に、Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ9Ｏ−ＰＥ
Ｇ−ＣＨＯにさらに変換することができる。
【００４３】
以下の実施例は本発明を例示するために記載するが、本発明の限定と解釈すべ
きではない。 実施例１．ＨＯＰＥＧＮＨ3 +Ｃｌ-の合成 実施例２．ＨＯＰＥＧ ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成 実施例３．Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成 実施例４．Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成 実施例５．Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5） 2 の合成 実施例６．ＮＨＳ０2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳ（ＮＨＳ＝
Ｎｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）の合成 実施例７．ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ０2ＣＣＨ＝ＣＨ2の合
成 実施例８．ＣＨ3０ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの合成 実施例９．ＮＨＳ０2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5
）2の合成 実施例１０．ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＯ2ＮＨＳの合成 実施例１１．ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物からＨＯＰＥＧＯ
Ｈを含まないＣＨ3ＯＰＥＧＯＨを調製するためのアルキル化の適用
きではない。 実施例１．ＨＯＰＥＧＮＨ3 +Ｃｌ-の合成 実施例２．ＨＯＰＥＧ ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成 実施例３．Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成 実施例４．Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成 実施例５．Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5） 2 の合成 実施例６．ＮＨＳ０2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳ（ＮＨＳ＝
Ｎｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ）の合成 実施例７．ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ０2ＣＣＨ＝ＣＨ2の合
成 実施例８．ＣＨ3０ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの合成 実施例９．ＮＨＳ０2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5
）2の合成 実施例１０．ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＯ2ＮＨＳの合成 実施例１１．ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物からＨＯＰＥＧＯ
Ｈを含まないＣＨ3ＯＰＥＧＯＨを調製するためのアルキル化の適用
【００４４】
実施例１
ＨＯＰＥＧＮＨ3 +Ｃｌ-の調製
反応：
【化２】
【００４５】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＭの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，３４ｇ
、１０ｍｍｏｌｅ）の１５０ｍｌのトルエン溶液を、窒素下で２時間共沸し、溶
液を室温に冷却した。この溶液に４０ｍｌの乾燥塩化メチレンおよび２．１ｍｌ
の乾燥トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し
、１．２ｍｌの乾燥メシルクロリド（１５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。溶液を窒素
下、室温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エタノールの添加によって反応を停止させ
た。混合物を減圧蒸発させて特にトルエン以外の溶媒を除去し、濾過し、再び減
圧濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によって
回収し、真空乾燥した。収量は３４ｇ（１００％）であった。1Ｈ ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 2Ｏ
Ｍｓ），？４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌ
ｅｘ ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
、１０ｍｍｏｌｅ）の１５０ｍｌのトルエン溶液を、窒素下で２時間共沸し、溶
液を室温に冷却した。この溶液に４０ｍｌの乾燥塩化メチレンおよび２．１ｍｌ
の乾燥トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し
、１．２ｍｌの乾燥メシルクロリド（１５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。溶液を窒素
下、室温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エタノールの添加によって反応を停止させ
た。混合物を減圧蒸発させて特にトルエン以外の溶媒を除去し、濾過し、再び減
圧濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によって
回収し、真空乾燥した。収量は３４ｇ（１００％）であった。1Ｈ ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 2Ｏ
Ｍｓ），？４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌ
ｅｘ ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００４６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＮＨ2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＭｓ（２５ｇ、７．３５ｍ
ｍｏｌｅ）を、５ｇの塩化アンモニウムを含む５００ｍｌのアンモニア水に溶解
し、溶液を室温で７２時間撹拌した。次いで、溶液を塩化メチレンで３回抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を１００ｍ
ｌのエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した
。収量：２３ｇ（９２％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），２．９（ｔ，ＣＨ 2ＮＨ2），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥ
Ｇ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
ｍｏｌｅ）を、５ｇの塩化アンモニウムを含む５００ｍｌのアンモニア水に溶解
し、溶液を室温で７２時間撹拌した。次いで、溶液を塩化メチレンで３回抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を１００ｍ
ｌのエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した
。収量：２３ｇ（９２％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），２．９（ｔ，ＣＨ 2ＮＨ2），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥ
Ｇ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００４７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＮＨ3 +Ｃｌ-の調製：ＢｚＯＰＥＧＮＨ2（４６ｇ、１４ｍｍ
ｏｌｅｓ）の２００ｍｌ濃ＨＣｌ（１２Ｍ）溶液を、室温で４４時間撹拌した。
次いで、これを水で１２００ｍｌに希釈し、ＮａＣｌを添加して１５％溶液とし
た。水溶液を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥した。塩化メチレンを減圧濃縮し、エーテルの添加によって生成物を沈殿させ
た。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量：４２ｇ（９５％
）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ２．９６（ｔ，ＣＨ2Ｎ），３．５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），４．６（ｂｒ，ＯＨ），７．９（ｂｒ，ＮＨ3 +）。
ｏｌｅｓ）の２００ｍｌ濃ＨＣｌ（１２Ｍ）溶液を、室温で４４時間撹拌した。
次いで、これを水で１２００ｍｌに希釈し、ＮａＣｌを添加して１５％溶液とし
た。水溶液を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥した。塩化メチレンを減圧濃縮し、エーテルの添加によって生成物を沈殿させ
た。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量：４２ｇ（９５％
）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ２．９６（ｔ，ＣＨ2Ｎ），３．５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），４．６（ｂｒ，ＯＨ），７．９（ｂｒ，ＮＨ3 +）。
【００４８】
実施例２
ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製
反応
【化３】
【００４９】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（Ｍ
Ｗ＝３４００，４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ2下で２５０ｍｌのトルエ
ンと共沸した。２時間後、溶液を室温に冷却した。上記ＰＥＧ溶液に９０ｍｌの
ｔｅｒｔ−ブタノールおよび９０ｍｌのトルエンに溶解したカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド（２．８ｇ、２３．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を室温で２時
間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（４ ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を
添加し、溶液をＮ2下の室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、３０
０ｍｌのエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥した
。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．５（ｓ，ｔＢｕ），３．５１（ｍ，Ｐ
ＥＧ），３．９８（ｓ，ＯＣＨ 2ＣＯ2），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2Ｏ），７
．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2Ｏ−）。
Ｗ＝３４００，４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ2下で２５０ｍｌのトルエ
ンと共沸した。２時間後、溶液を室温に冷却した。上記ＰＥＧ溶液に９０ｍｌの
ｔｅｒｔ−ブタノールおよび９０ｍｌのトルエンに溶解したカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド（２．８ｇ、２３．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を室温で２時
間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（４ ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を
添加し、溶液をＮ2下の室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、３０
０ｍｌのエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥した
。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．５（ｓ，ｔＢｕ），３．５１（ｍ，Ｐ
ＥＧ），３．９８（ｓ，ＯＣＨ 2ＣＯ2），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2Ｏ），７
．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2Ｏ−）。
【００５０】
ｂ） ＨＯＰＥＧ ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（Ｃ
Ｈ3）3（１０ ｇ）を、１００ｍｌの塩酸（３７％）に溶解し、溶液を室温で４
８時間撹拌した。溶液を１リットルの蒸留水で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム
でｐＨを２に調整した。次いで、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して塩を除去し、減圧濃縮し、エーテルで沈
殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：８．５ ｇ（８
５％）。 1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５１（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），
４．０１（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯＨ）。
Ｈ3）3（１０ ｇ）を、１００ｍｌの塩酸（３７％）に溶解し、溶液を室温で４
８時間撹拌した。溶液を１リットルの蒸留水で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム
でｐＨを２に調整した。次いで、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して塩を除去し、減圧濃縮し、エーテルで沈
殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：８．５ ｇ（８
５％）。 1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５１（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），
４．０１（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯＨ）。
【００５１】
実施例３
ＣｌＨ3Ｎ＋ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製
【化４】
【００５２】
ａ） ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3の調製：実施例２で調製したＨＯＰ
ＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ（１５ ｇ）を７５ｍｌのメタノールに溶解し、得られた溶
液に３ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、１８０ｍ
ｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液を慎重に添加した。次いで、塩化ナトリウム（２５
ｇ）を添加し、得られた溶液のｐＨを５％Ｎａ2ＨＰＯ4で７に調整した。溶液を
塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。次いで、塩化
メチレン溶液を２０ｍｌに蒸発させ、生成物を３００ｍｌの冷エチルエーテルで
沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して１３．５ｇの生
成物を獲得し、これはＧＰＣによって純度１００％であることが示された。
ＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ（１５ ｇ）を７５ｍｌのメタノールに溶解し、得られた溶
液に３ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、１８０ｍ
ｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液を慎重に添加した。次いで、塩化ナトリウム（２５
ｇ）を添加し、得られた溶液のｐＨを５％Ｎａ2ＨＰＯ4で７に調整した。溶液を
塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。次いで、塩化
メチレン溶液を２０ｍｌに蒸発させ、生成物を３００ｍｌの冷エチルエーテルで
沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して１３．５ｇの生
成物を獲得し、これはＧＰＣによって純度１００％であることが示された。
【００５３】
ｂ） ＭｓＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3の調製：ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2
ＣＨ3（１３．５ ｇ）を、４００ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解し、約２００ｍｌの溶
媒を蒸留した。残りの溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．７２ｍｌ）
を添加後、０．３８ｍｌのＭｓＣｌを添加した。反応混合物をＮ2下の室温で一
晩撹拌し、２ｍｌのエタノールを添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。
減圧下（５５℃の浴）での溶媒の蒸発後、得られた沈殿を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥した。収量は１４ｇであり、1Ｈ ｎｍｒスペクトルにより、１
００％メシル化が示された。
ＣＨ3（１３．５ ｇ）を、４００ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解し、約２００ｍｌの溶
媒を蒸留した。残りの溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．７２ｍｌ）
を添加後、０．３８ｍｌのＭｓＣｌを添加した。反応混合物をＮ2下の室温で一
晩撹拌し、２ｍｌのエタノールを添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。
減圧下（５５℃の浴）での溶媒の蒸発後、得られた沈殿を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥した。収量は１４ｇであり、1Ｈ ｎｍｒスペクトルにより、１
００％メシル化が示された。
【００５４】
ｃ） Ｈ2ＮＰＥＧ3400ＣＯ2 - ＮＨ4 +の調製：ＭｓＯ ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3（
１３ ｇ）を、７０ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、ｐＨを１２に調整した。ｐＨ１２を
維持しながら１．５時間撹拌後、５％ＮＨ4Ｃｌを含む１２，２５０のＮＨ4ＯＨ
溶液を添加した。次いで、反応混合物を約４０時間撹拌し、ＮａＣｌを添加して
濃度を約８％にした。得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
た。ＣＨ2Ｃ１2層を約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌの冷エチルエーテルで
沈殿させた。沈殿した生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量
は１２．５ｇであった。純度は1Ｈ ｎｍｒでは９７％であり、ＧＰＣでは９５
％であった。
１３ ｇ）を、７０ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、ｐＨを１２に調整した。ｐＨ１２を
維持しながら１．５時間撹拌後、５％ＮＨ4Ｃｌを含む１２，２５０のＮＨ4ＯＨ
溶液を添加した。次いで、反応混合物を約４０時間撹拌し、ＮａＣｌを添加して
濃度を約８％にした。得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
た。ＣＨ2Ｃ１2層を約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌの冷エチルエーテルで
沈殿させた。沈殿した生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量
は１２．５ｇであった。純度は1Ｈ ｎｍｒでは９７％であり、ＧＰＣでは９５
％であった。
【００５５】
ｄ） Ｃｌ- Ｈ3Ｎ+ＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：Ｈ2ＮＰＥＧＣＯ2 -
ＮＨ4 +（ｇ）を１５％ＮａＣｌを含むＨ2Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨを３．０に調整し、得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃ
ｌ2抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌのエチ
ルエーテルで生成物を沈殿させ、室温で減圧乾燥した。1Ｈ ｎｍｒでの純度は
９５％であった。
ＮＨ4 +（ｇ）を１５％ＮａＣｌを含むＨ2Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ Ｈ
ＣｌでｐＨを３．０に調整し、得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃ
ｌ2抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌのエチ
ルエーテルで生成物を沈殿させ、室温で減圧乾燥した。1Ｈ ｎｍｒでの純度は
９５％であった。
【００５６】
実施例４
Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製
【化５】
【００５７】
ａ） ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（１０
０ ｇ）を、１００ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、得られた溶液に５ｍｌの４０％のＫ
ＯＨ水溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、
アルゴン下で５０ｍｌのアクリロニトリルを添加した。３時間の撹拌後、２０％
ＮａＣｌ水溶液を添加し、１０％ＮａＨ2ＰＯ4でｐＨを７．０に調整した。つい
で、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒の減圧蒸
発後、残渣を５００ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、室温で６０時間撹拌した。次いで
、２４０ｇのＮａＯＨの１．２ｌ水溶液に溶液を添加し、ＮａＣｌを添加して８
％溶液を作製し、ｐＨを７．０に調整した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物
をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発によって乾燥した。残渣を１．５ｌの８％ＫＯ
Ｈ中で２０時間撹拌し、１８０ｍｌの濃ＨＣｌおよびＮａＣｌ（８％）を添加し
た。ｐＨを３．０に調整し、生成物を塩化メチレンで抽出した。抽出物をＮａ2
ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、生成物をエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾
過によって回収し、減圧乾燥して、ＧＰＣによって収率９１％のＨＯＰＥＧＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈを含む９０ｇの生成物が得られた。
０ ｇ）を、１００ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、得られた溶液に５ｍｌの４０％のＫ
ＯＨ水溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、
アルゴン下で５０ｍｌのアクリロニトリルを添加した。３時間の撹拌後、２０％
ＮａＣｌ水溶液を添加し、１０％ＮａＨ2ＰＯ4でｐＨを７．０に調整した。つい
で、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒の減圧蒸
発後、残渣を５００ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、室温で６０時間撹拌した。次いで
、２４０ｇのＮａＯＨの１．２ｌ水溶液に溶液を添加し、ＮａＣｌを添加して８
％溶液を作製し、ｐＨを７．０に調整した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物
をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発によって乾燥した。残渣を１．５ｌの８％ＫＯ
Ｈ中で２０時間撹拌し、１８０ｍｌの濃ＨＣｌおよびＮａＣｌ（８％）を添加し
た。ｐＨを３．０に調整し、生成物を塩化メチレンで抽出した。抽出物をＮａ2
ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、生成物をエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾
過によって回収し、減圧乾燥して、ＧＰＣによって収率９１％のＨＯＰＥＧＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈを含む９０ｇの生成物が得られた。
【００５８】
ｂ） Ｃｌ- +Ｈ3ＮＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：実施例３のＨＯＰＥ
ＧＯＣＨ2ＣＯ2ＨのＣｌ- Ｈ3Ｎ+ＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈへの変換と同一の
手順によって、ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＨをＣｌ- +Ｈ3ＮＰＥＧＯＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2Ｈに変換した。
ＧＯＣＨ2ＣＯ2ＨのＣｌ- Ｈ3Ｎ+ＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈへの変換と同一の
手順によって、ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＨをＣｌ- +Ｈ3ＮＰＥＧＯＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2Ｈに変換した。
【００５９】
実施例５
Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製
反応：
【化６】
【００６０】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：５００ｍｌの丸底三つ
口フラスコに３００ｍｌのジオキサンおよび１４ｇのＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝
３４００，０．００４０ ｍｏｌｅｓ）を入れた。ついで、得られた溶液を１３
０ｍｌの溶媒とＮ2下で共沸させた。溶液の冷却後、微粉末ＮａＯＨ（０．８ｇ
、０．０２ ｍｏｌｅｓ）およびＣｌＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３ ｍｌ，０．
０２ ｍｏｌｅｓ）をＮ2下で添加し、得られた懸濁液を２４時間還流しながら
急速に撹拌した。次いで、３０ｍｌのジオキサンを蒸留によって除去し、急速に
撹拌した溶液をＮ2下でさらに２４時間還流した。次いで、懸濁液を冷却し、Ｃ
ｅｌｉｔｅ（商品名）の添加によって濾過した。濾過物を減圧蒸発し、残渣のオ
イルに２００ｍｌのエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過によって回
収し、室温で減圧乾燥して黄褐色粉末（１３．６ｇ）を得た。粉末をＣＨ2Ｃｌ2 （３５ ｍｌ）に溶解し、５００ｍｌの冷エチルエーテルの添加によって再沈殿
させた。沈殿物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して白色粉末として１３
．０ｇのＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た（1Ｈ ｎｍｒによれば
純度９４９８％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１１（ｔ，ＯＣＨ2Ｃ Ｈ 3 ）；３．５１（ｂｒ ｍ，Ｏ−ＣＨ2ＣＨ 2Ｏ），４．４８（ｓ，Ｃ6Ｈ5 ＣＨ 2 Ｏ）；４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2），７．３２（ｓ，Ｃ6Ｈ5）。
口フラスコに３００ｍｌのジオキサンおよび１４ｇのＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝
３４００，０．００４０ ｍｏｌｅｓ）を入れた。ついで、得られた溶液を１３
０ｍｌの溶媒とＮ2下で共沸させた。溶液の冷却後、微粉末ＮａＯＨ（０．８ｇ
、０．０２ ｍｏｌｅｓ）およびＣｌＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３ ｍｌ，０．
０２ ｍｏｌｅｓ）をＮ2下で添加し、得られた懸濁液を２４時間還流しながら
急速に撹拌した。次いで、３０ｍｌのジオキサンを蒸留によって除去し、急速に
撹拌した溶液をＮ2下でさらに２４時間還流した。次いで、懸濁液を冷却し、Ｃ
ｅｌｉｔｅ（商品名）の添加によって濾過した。濾過物を減圧蒸発し、残渣のオ
イルに２００ｍｌのエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過によって回
収し、室温で減圧乾燥して黄褐色粉末（１３．６ｇ）を得た。粉末をＣＨ2Ｃｌ2 （３５ ｍｌ）に溶解し、５００ｍｌの冷エチルエーテルの添加によって再沈殿
させた。沈殿物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して白色粉末として１３
．０ｇのＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た（1Ｈ ｎｍｒによれば
純度９４９８％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１１（ｔ，ＯＣＨ2Ｃ Ｈ 3 ）；３．５１（ｂｒ ｍ，Ｏ−ＣＨ2ＣＨ 2Ｏ），４．４８（ｓ，Ｃ6Ｈ5 ＣＨ 2 Ｏ）；４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2），７．３２（ｓ，Ｃ6Ｈ5）。
【００６１】
ｂ） ＨＯＰＥＧＯ ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2
ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（１３ ｇ）を１５０ｍｌの９５％エタノールに溶解し、Ｎ2 下で６．５ｇの１０％炭素担持Ｐｄ触媒を添加した。懸濁液をＨ2下（４０ｐｓ
ｉ）で７０時間震盪し、懸濁液を濾過した。残りの触媒を２×２５ｍｌのボイル
クロロホルムで洗浄し、洗浄物をエタノールと合わせ、濾過し、減圧濃縮して、
無色透明のオイルを得た。オイルに４００ｍｌの冷エチルエーテルを添加し、得
られた沈殿物を濾過によって回収し、室温での減圧乾燥後に白色粉末として１１
．３ｇのＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た（1Ｈ ｎｍｒによれば純
度９２％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０，（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 3
），３．５１（ｂｒ ｍ，ＯＣＨ 2ＣＨ 2Ｏ），４．５５，（ｍ，ＨＯ ＋ ＣＨ （ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（１３ ｇ）を１５０ｍｌの９５％エタノールに溶解し、Ｎ2 下で６．５ｇの１０％炭素担持Ｐｄ触媒を添加した。懸濁液をＨ2下（４０ｐｓ
ｉ）で７０時間震盪し、懸濁液を濾過した。残りの触媒を２×２５ｍｌのボイル
クロロホルムで洗浄し、洗浄物をエタノールと合わせ、濾過し、減圧濃縮して、
無色透明のオイルを得た。オイルに４００ｍｌの冷エチルエーテルを添加し、得
られた沈殿物を濾過によって回収し、室温での減圧乾燥後に白色粉末として１１
．３ｇのＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た（1Ｈ ｎｍｒによれば純
度９２％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０，（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 3
），３．５１（ｂｒ ｍ，ＯＣＨ 2ＣＨ 2Ｏ），４．５５，（ｍ，ＨＯ ＋ ＣＨ （ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
【００６２】
ｃ） Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯC2Ｈ5）2の調
製：シンナミリデン酢酸（１．７ｇ、０．０１ ｍｏｌｅｓ）および塩化チオニ
ル（３ ｍｌ，０．０４ ｍｏｌｅｓ）の５０ｍｌヘキサン溶液を、Ｎ2下で４
時間還流し、濾過して少量の暗色固体を除去し、濾過物を減圧蒸発させた。残渣
を室温で一晩減圧乾燥して、黄色固体として１．５ｇのシンナミリデンアセチル
クロリド（融点５１−５２℃）を得た。
製：シンナミリデン酢酸（１．７ｇ、０．０１ ｍｏｌｅｓ）および塩化チオニ
ル（３ ｍｌ，０．０４ ｍｏｌｅｓ）の５０ｍｌヘキサン溶液を、Ｎ2下で４
時間還流し、濾過して少量の暗色固体を除去し、濾過物を減圧蒸発させた。残渣
を室温で一晩減圧乾燥して、黄色固体として１．５ｇのシンナミリデンアセチル
クロリド（融点５１−５２℃）を得た。
【００６３】
ＨＯＰＥＧＯ ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３．４ｇ、ｍｍｏｌｅ）のトルエン
溶液（５０ｍｌ）を、窒素下で２時間共沸して微量の水を除去し、室温に冷却し
た。窒素下でＫＯＨからトリエチルアミンを蒸留し、窒素下でＨＯＰＥＧＯ Ｃ
Ｈ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2のトルエン溶液に０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌｅ）の新鮮な
蒸留物を注入した。室温および窒素下で得られた溶液を急速に撹拌しながらシン
ナミリデンアセチルクロリド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＣｌ）を滴下し
た。同一の条件下で撹拌を３日間継続し、白色沈殿を濾過によって取り出した。
濾過物を減圧下で２０ｍｌに蒸発させ、３００ｍｌの冷エーテルを添加した。淡
黄色沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥して、３．４ｇの淡黄色粉末を得た。
粉末を塩化メチレンに溶解し、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出
し、水で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２５ｍｌに蒸発させ
、３００ｍｌの冷エーテルを撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過によ
って回収し、室温で減圧乾燥して淡黄色粉末として３．０５ｇ（８６％）のＣ6
Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た。1Ｈ
ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１１ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ 3ＣＨ2Ｏ，３．５１ｐ
ｐｍ（ｍ，ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＨ 2Ｏ ＋ ＣＨ3ＣＨ 2Ｏ）；４．２０ｐｐｍ（ｔ，
ＣＨ 2０2Ｃ），４．５２ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2）６．１１（ｄ，＝Ｃ
Ｈ，７．５７７．１２（ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5 ＋ ＝ＣＨ）ｎｍｒに
よる純度：８９９６％。
溶液（５０ｍｌ）を、窒素下で２時間共沸して微量の水を除去し、室温に冷却し
た。窒素下でＫＯＨからトリエチルアミンを蒸留し、窒素下でＨＯＰＥＧＯ Ｃ
Ｈ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2のトルエン溶液に０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌｅ）の新鮮な
蒸留物を注入した。室温および窒素下で得られた溶液を急速に撹拌しながらシン
ナミリデンアセチルクロリド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＣｌ）を滴下し
た。同一の条件下で撹拌を３日間継続し、白色沈殿を濾過によって取り出した。
濾過物を減圧下で２０ｍｌに蒸発させ、３００ｍｌの冷エーテルを添加した。淡
黄色沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥して、３．４ｇの淡黄色粉末を得た。
粉末を塩化メチレンに溶解し、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出
し、水で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２５ｍｌに蒸発させ
、３００ｍｌの冷エーテルを撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過によ
って回収し、室温で減圧乾燥して淡黄色粉末として３．０５ｇ（８６％）のＣ6
Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た。1Ｈ
ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１１ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ 3ＣＨ2Ｏ，３．５１ｐ
ｐｍ（ｍ，ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＨ 2Ｏ ＋ ＣＨ3ＣＨ 2Ｏ）；４．２０ｐｐｍ（ｔ，
ＣＨ 2０2Ｃ），４．５２ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2）６．１１（ｄ，＝Ｃ
Ｈ，７．５７７．１２（ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5 ＋ ＝ＣＨ）ｎｍｒに
よる純度：８９９６％。
【００６４】
実施例６
ＮＨＳＯ2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳ（ＮＨＳ＝Ｎスクシニ
ミジル）の調製 反応：
ミジル）の調製 反応：
【化７】
【００６５】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（Ｃ
Ｈ3）3（２０ ｇ）を蒸留水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを１２．０に
調整した。ＮａＯＨの継続的添加により溶液をｐＨ１２．０に２時間維持し、溶
液を一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加により溶液のｐＨを２．５に調整
し、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を減圧濃縮し、エチルエーテルで生成物
を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量は１８
ｇ（９０％）であった。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，
ＰＥＧ），４．０１（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯＨ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5Ｃ
Ｈ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍ，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
Ｈ3）3（２０ ｇ）を蒸留水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを１２．０に
調整した。ＮａＯＨの継続的添加により溶液をｐＨ１２．０に２時間維持し、溶
液を一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加により溶液のｐＨを２．５に調整
し、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を減圧濃縮し、エチルエーテルで生成物
を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量は１８
ｇ（９０％）であった。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，
ＰＥＧ），４．０１（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯＨ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5Ｃ
Ｈ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍ，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００６６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの調製：１００ｍｌの丸底フラ
スコに、ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝３４００，３．４ｇ、１ｍｍｏｌ
）のトルエン溶液を共沸によって乾燥した。塩化チオニル（２Ｍ，４ ｍｌ，８
ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液を注入し、混合物をＮ2下で一晩撹拌した。溶
媒を回転式蒸発器で濃縮し、Ｐ2Ｏ5粉末と共にシロップを約４時間真空乾燥した
。残渣に５ｍｌの無水塩化メチレンを添加し、トルエン中（２０ｍｌ）でＢｚＯ
ＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２．５５ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を共沸により
乾燥させた。ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＣｌの溶解後、新たに蒸留したトリエチ
ルアミン（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリエチルアミン塩
を濾過によって取り出し、生成物をエチルエーテルでの沈殿によって回収した。
これを水への溶解および塩化メチレンでの抽出によってさらに精製した。生成物
のゲル浸透クロマトグラフィーにより、１００％のＢｚＯＰＥＧＯＨがエステル
に変換されたことが示された。次いで、混合物をイオン交換カラム（ＤＥＡＥセ
ファロースｆａｓｔ ｆｌｏｗ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でクロマトグラフィーを
行ってＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈを取り出し、純粋なＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2Ｃ
Ｏ2ＰＥＧＯＢｚを得た。収量：４．１グラム（８０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ 2Ｃ
ＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯ−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ），
），４．４８（ｓ，ＡｒＣＨ 2Ｏ）７．３２（ｓ，Ｃ6 Ｈ5 ）。
スコに、ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝３４００，３．４ｇ、１ｍｍｏｌ
）のトルエン溶液を共沸によって乾燥した。塩化チオニル（２Ｍ，４ ｍｌ，８
ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液を注入し、混合物をＮ2下で一晩撹拌した。溶
媒を回転式蒸発器で濃縮し、Ｐ2Ｏ5粉末と共にシロップを約４時間真空乾燥した
。残渣に５ｍｌの無水塩化メチレンを添加し、トルエン中（２０ｍｌ）でＢｚＯ
ＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２．５５ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を共沸により
乾燥させた。ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＣｌの溶解後、新たに蒸留したトリエチ
ルアミン（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリエチルアミン塩
を濾過によって取り出し、生成物をエチルエーテルでの沈殿によって回収した。
これを水への溶解および塩化メチレンでの抽出によってさらに精製した。生成物
のゲル浸透クロマトグラフィーにより、１００％のＢｚＯＰＥＧＯＨがエステル
に変換されたことが示された。次いで、混合物をイオン交換カラム（ＤＥＡＥセ
ファロースｆａｓｔ ｆｌｏｗ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でクロマトグラフィーを
行ってＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈを取り出し、純粋なＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2Ｃ
Ｏ2ＰＥＧＯＢｚを得た。収量：４．１グラム（８０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ 2Ｃ
ＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯ−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ），
），４．４８（ｓ，ＡｒＣＨ 2Ｏ）７．３２（ｓ，Ｃ6 Ｈ5 ）。
【００６７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2
ＰＥＧＯＢｚ（ＭＷ＝６８００，２ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）の１，４−ジオキ
サン溶液（２０ｍｌ）をＨ2（２ ａｔｍ）および１グラムのＰｄ／Ｃ（１０％
）で一晩水素化分解した。濾過によって触媒を除去し、回転式蒸発器でほとんど
の溶媒を沈殿させた後に生成物をエチルエーテルに沈殿させた。濾過によって純
粋なＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ−ＯＨを回収し、室温で減圧乾燥して１．５
ｇ（７５％）のＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨを得た。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭ
ＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ 2Ｃ
ＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
サン溶液（２０ｍｌ）をＨ2（２ ａｔｍ）および１グラムのＰｄ／Ｃ（１０％
）で一晩水素化分解した。濾過によって触媒を除去し、回転式蒸発器でほとんど
の溶媒を沈殿させた後に生成物をエチルエーテルに沈殿させた。濾過によって純
粋なＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ−ＯＨを回収し、室温で減圧乾燥して１．５
ｇ（７５％）のＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨを得た。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭ
ＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ 2Ｃ
ＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００６８】
ｄ） ＮＨＳＯ2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳの調製：ＨＯＰ
ＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨ（２ｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）を１００ｍｌのアセ
トニトリルと共沸し、ゆっくりと室温に冷却した。得られた溶液にジスクシニミ
ジルカーボネート（６２１ ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌｅ）およびピリジン（０．
３ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に
３５ｍｌの乾燥塩化メチレンを添加した。不溶性固体を濾過によって取り出し、
濾過物をｐＨ４．５の塩化ナトリウム飽和酢酸緩衝液で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。エチルエーテルを添加し、
沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：１．８ｇ（９０％）。1Ｈ
ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥ
ＧＯＣＨ 2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰ
ＥＧ），４．４５（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2 ＯＣＯＮＨＳ），２．８１（ｓ，Ｎ
ＨＳ）。
ＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨ（２ｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）を１００ｍｌのアセ
トニトリルと共沸し、ゆっくりと室温に冷却した。得られた溶液にジスクシニミ
ジルカーボネート（６２１ ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌｅ）およびピリジン（０．
３ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に
３５ｍｌの乾燥塩化メチレンを添加した。不溶性固体を濾過によって取り出し、
濾過物をｐＨ４．５の塩化ナトリウム飽和酢酸緩衝液で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。エチルエーテルを添加し、
沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：１．８ｇ（９０％）。1Ｈ
ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥ
ＧＯＣＨ 2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰ
ＥＧ），４．４５（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2 ＯＣＯＮＨＳ），２．８１（ｓ，Ｎ
ＨＳ）。
【００６９】
実施例７
ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯ2ＣＣＨ＝ＣＨ2の調製
反応：
【化８】
【００７０】
ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯ2ＣＣＨ＝ＣＨ2の調製：ＨＯＰ
ＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨ（Ｍ．Ｗ．＝６８００，１．５ｇ、０．４４ｍｍｏ
ｌｅ 末端基）を、１００ｍｌのトルエンで２時間共沸乾燥した。溶液をＮ2下
で室温に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ，０
．５６ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、溶液にアクリロイルク
ロリド（１．５ｍｍｏｌｅ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を滴下した。アクリロイルクロリ
ドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。１ｍｌのエタノール
を添加して過剰量のアクリロイルクロリドを消費し、塩化メチレンを減圧濃縮し
た。濾過によって塩を除去し、残りの溶液を１００ｍｌのエーテルで沈殿させた
。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。生成物を５０ｍｌのクロロホル
ムに溶解し、炭酸ナトリウム（１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩激し
く撹拌した。塩を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ｍｌ
の塩化メチレンに溶解し、１００ｍｌエチルエーテルに溶液を添加した。得られ
た沈殿を濾過によって回収し、２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌ
のエーテルで洗浄した。最後に、生成物を真空乾燥した。収量１．３５ｇ（９０
％）。lＨ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３。５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、
１００ｍｌのエチルエーテルに沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、２０
ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌｎエーテルで洗浄した。５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，
ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯ
ＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ，４Ｈ），５．８５−６．４５（ｍ，ＣＨ 2＝ＣＨＣＯＯＰ
ＥＧ）。
ＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨ（Ｍ．Ｗ．＝６８００，１．５ｇ、０．４４ｍｍｏ
ｌｅ 末端基）を、１００ｍｌのトルエンで２時間共沸乾燥した。溶液をＮ2下
で室温に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ，０
．５６ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、溶液にアクリロイルク
ロリド（１．５ｍｍｏｌｅ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を滴下した。アクリロイルクロリ
ドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。１ｍｌのエタノール
を添加して過剰量のアクリロイルクロリドを消費し、塩化メチレンを減圧濃縮し
た。濾過によって塩を除去し、残りの溶液を１００ｍｌのエーテルで沈殿させた
。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。生成物を５０ｍｌのクロロホル
ムに溶解し、炭酸ナトリウム（１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩激し
く撹拌した。塩を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ｍｌ
の塩化メチレンに溶解し、１００ｍｌエチルエーテルに溶液を添加した。得られ
た沈殿を濾過によって回収し、２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌ
のエーテルで洗浄した。最後に、生成物を真空乾燥した。収量１．３５ｇ（９０
％）。lＨ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３。５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、
１００ｍｌのエチルエーテルに沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、２０
ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌｎエーテルで洗浄した。５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，
ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯ
ＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ，４Ｈ），５．８５−６．４５（ｍ，ＣＨ 2＝ＣＨＣＯＯＰ
ＥＧ）。
【００７１】
実施例８
ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製
反応：
【化９】
【００７２】
ａ） ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの調製：１００ｍｌの丸
底フラスコ中で、ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝２０００，２ｇ、
ｌｍｍｏｌｅ）溶液をトルエンに溶解し、２時間共沸乾燥した。ゆっくりと室温
に冷却後、チオニルクロリド（３ ｍｌ，６ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液に
この溶液を添加し、Ｎ2下で一晩撹拌した。次いで、回転式蒸発器によって溶媒
を除去し、残ったシロップをＰ2Ｏ5粉末と共に約４時間真空乾燥した。固体に５
ｍｌの無水塩化メチレンおよび共沸乾燥ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２
．０４ｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液に０．６ｍｌの新たに蒸留したトリエチルアミンを添加し、溶液を一晩
撹拌した。トリエチルアミン塩を濾過によって除去し、粗生成物をエチルエーテ
ルで沈殿させ、濾過によって回収した。次いで、混合物をイオン交換クロマトグ
ラフィー（ＤＥＡＥセファロースｆａｓｔ ｆｌｏｗカラム、Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）によって精製した。純粋なＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚが
得られた。収量：２．６ｇ（８０％）。lＨ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．
５（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），３．２４（ｓ，ＣＨ3 ＯＰＥＧ），４．４８
（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ 2Ｃ6Ｈ5），７．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，
ＰＥＧＯＣＨ2Ｃ6 Ｈ 5），２．５５（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ2ＰＥＧ），４．１３
（ｔ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ 2ＣＨ2 ＯＰＥＧ）。
底フラスコ中で、ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝２０００，２ｇ、
ｌｍｍｏｌｅ）溶液をトルエンに溶解し、２時間共沸乾燥した。ゆっくりと室温
に冷却後、チオニルクロリド（３ ｍｌ，６ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液に
この溶液を添加し、Ｎ2下で一晩撹拌した。次いで、回転式蒸発器によって溶媒
を除去し、残ったシロップをＰ2Ｏ5粉末と共に約４時間真空乾燥した。固体に５
ｍｌの無水塩化メチレンおよび共沸乾燥ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２
．０４ｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液に０．６ｍｌの新たに蒸留したトリエチルアミンを添加し、溶液を一晩
撹拌した。トリエチルアミン塩を濾過によって除去し、粗生成物をエチルエーテ
ルで沈殿させ、濾過によって回収した。次いで、混合物をイオン交換クロマトグ
ラフィー（ＤＥＡＥセファロースｆａｓｔ ｆｌｏｗカラム、Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）によって精製した。純粋なＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚが
得られた。収量：２．６ｇ（８０％）。lＨ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．
５（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），３．２４（ｓ，ＣＨ3 ＯＰＥＧ），４．４８
（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ 2Ｃ6Ｈ5），７．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，
ＰＥＧＯＣＨ2Ｃ6 Ｈ 5），２．５５（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ2ＰＥＧ），４．１３
（ｔ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ 2ＣＨ2 ＯＰＥＧ）。
【００７３】
ｂ） ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製：２ｇのＣＨ3ＯＰ
ＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの１，４−ジオキサン溶液を１グラムのＰ
ｄ／Ｃ（１０％）上でＨ2（２ａｔｍ）で一晩水素化分解した。濾過によって触
媒を除去し、溶媒を減圧濃縮し、エチルエーテルに溶液を添加した。生成物を濾
過によって回収し、室温で減圧乾燥して、１．５ｇ（７５％）のＣＨ3ＯＰＥＧ
ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨを得た。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５
（ｂｒ．ｍｕｌｔ．ＰＥＧ），３．２４（ｓ，ＣＨ 3０ＰＥＧ），２．５５（ｔ
，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ2ＰＥＧ），４．１３（ｔ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ2ＯＰＥＧ
）。
ＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの１，４−ジオキサン溶液を１グラムのＰ
ｄ／Ｃ（１０％）上でＨ2（２ａｔｍ）で一晩水素化分解した。濾過によって触
媒を除去し、溶媒を減圧濃縮し、エチルエーテルに溶液を添加した。生成物を濾
過によって回収し、室温で減圧乾燥して、１．５ｇ（７５％）のＣＨ3ＯＰＥＧ
ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨを得た。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５
（ｂｒ．ｍｕｌｔ．ＰＥＧ），３．２４（ｓ，ＣＨ 3０ＰＥＧ），２．５５（ｔ
，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ2ＰＥＧ），４．１３（ｔ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ2ＯＰＥＧ
）。
【００７４】
実施例９
ＮＨＳＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製
反応：
【化１０】
【００７５】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＭｓの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２５
ｇ、７．３５ ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌトルエン溶液を、窒素下で１時間共沸し
、溶液を室温に冷却した。溶液に２０ｍｌの乾燥塩化メチレン、１．１４ｍｌの
乾燥トリエチルアミン（８．１６ｍｍｏｌ）、および０．６１ｍｌの乾燥メシル
クロリド（７．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、
５ｍｌの無水エタノールの添加により反応を停止させた。混合物を減圧濃縮し、
濾過し、再度減圧濃縮し、エチルエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によっ
て回収し、真空乾燥した。収量：２３ｇ（１００％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＯＭｓ）
，４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ ｍ．
，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
ｇ、７．３５ ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌトルエン溶液を、窒素下で１時間共沸し
、溶液を室温に冷却した。溶液に２０ｍｌの乾燥塩化メチレン、１．１４ｍｌの
乾燥トリエチルアミン（８．１６ｍｍｏｌ）、および０．６１ｍｌの乾燥メシル
クロリド（７．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、
５ｍｌの無水エタノールの添加により反応を停止させた。混合物を減圧濃縮し、
濾過し、再度減圧濃縮し、エチルエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によっ
て回収し、真空乾燥した。収量：２３ｇ（１００％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＯＭｓ）
，４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ ｍ．
，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００７６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：３，３−ジエト
キシプロパノール（９．８０６ｇ、６６．２ ｍｍｏｌ）を窒素下の９０ｍｌの
トルエン中で１時間共沸した。室温に冷却後、水素化ナトリウム（６０％鉱物油
液、２．７５ｇ、６８．７ ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ無水トルエン分散物に溶液を
添加した。３５℃に穏やかに加熱しながら溶液を２時間混合し、濾過した。Ｂｚ
ＯＰＥＧＯＭｓ（２３ｇ、６．７６ ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌトルエン共沸溶液
に、濾過物を添加した。混合物を１２５℃の窒素雰囲気下で２０時間濃縮し、残
渣を８０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。溶液を濾過し、生成物を１リットルの
冷イソプロピルアルコールで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾
燥した。粉末を１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、２００ｍｌの塩化メチレンで
３回抽出した。混合物を減圧濃縮し、濾過し、エチルエーテルで沈殿させた。生
成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量１９ｇ（１００％）。1Ｈ ｎ
ｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3）2，１．７３
（ｑ，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．４９（ｓ，Ｃ6
Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），４．５６（ｍ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2），７．３３（ｓ
＋ ｃｏｍｐ ｍ，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
キシプロパノール（９．８０６ｇ、６６．２ ｍｍｏｌ）を窒素下の９０ｍｌの
トルエン中で１時間共沸した。室温に冷却後、水素化ナトリウム（６０％鉱物油
液、２．７５ｇ、６８．７ ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ無水トルエン分散物に溶液を
添加した。３５℃に穏やかに加熱しながら溶液を２時間混合し、濾過した。Ｂｚ
ＯＰＥＧＯＭｓ（２３ｇ、６．７６ ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌトルエン共沸溶液
に、濾過物を添加した。混合物を１２５℃の窒素雰囲気下で２０時間濃縮し、残
渣を８０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。溶液を濾過し、生成物を１リットルの
冷イソプロピルアルコールで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾
燥した。粉末を１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、２００ｍｌの塩化メチレンで
３回抽出した。混合物を減圧濃縮し、濾過し、エチルエーテルで沈殿させた。生
成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量１９ｇ（１００％）。1Ｈ ｎ
ｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3）2，１．７３
（ｑ，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．４９（ｓ，Ｃ6
Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），４．５６（ｍ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2），７．３３（ｓ
＋ ｃｏｍｐ ｍ，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００７７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（１０ｇ、２．９４ ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの９
６％エタノールに溶解し、窒素下で５．０ｇの１０％炭素担持Ｐｄ触媒を添加し
た。懸濁液をＨ2（４０ｐｓｉ）下で４８時間震盪し、懸濁液を濾過した。残渣
を塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレンとエタノールとの合わせた濾過物中の
生成物を減圧濃縮し、濾過した。粘性溶液を冷エチルエーテルで沈殿させ、生成
物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：１５ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3）2，１．７２（ｑ，−ＯＣＨ2 ＣＨ 2ＣＨ）．３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．５５（ｍ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3 ）2）。
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（１０ｇ、２．９４ ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの９
６％エタノールに溶解し、窒素下で５．０ｇの１０％炭素担持Ｐｄ触媒を添加し
た。懸濁液をＨ2（４０ｐｓｉ）下で４８時間震盪し、懸濁液を濾過した。残渣
を塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレンとエタノールとの合わせた濾過物中の
生成物を減圧濃縮し、濾過した。粘性溶液を冷エチルエーテルで沈殿させ、生成
物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：１５ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3）2，１．７２（ｑ，−ＯＣＨ2 ＣＨ 2ＣＨ）．３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．５５（ｍ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3 ）2）。
【００７８】
ｄ）ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2の調
製：ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）お
よびＢＨＴ（５ｍｇ）を、２０ｍｌの無水トルエンに溶解し、窒素下、１２０℃
で１時間共沸した。溶液を７５℃に冷却後、ピリジン（０．３６ｍｌ）および無
水コハク酸（０．３５３ｇ）を添加し、７５℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧
濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し
、真空乾燥した。粉末を５０ｍｌの脱イオン水中で再構成し、１Ｍの水酸化ナト
リウムを滴下してｐＨを７．２に１時間維持した。１Ｎ ＨＣｌを即座に滴下し
て、ｐＨ３．０とし、その後すぐに１００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。
有機層中の生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、冷エチルエーテルで
沈殿させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２．０ｇ（８８％）。1
Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3）2，１．
７２（ｑ，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１２（ｔ，
ＣＯ2ＣＨ 2 ），４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
製：ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）お
よびＢＨＴ（５ｍｇ）を、２０ｍｌの無水トルエンに溶解し、窒素下、１２０℃
で１時間共沸した。溶液を７５℃に冷却後、ピリジン（０．３６ｍｌ）および無
水コハク酸（０．３５３ｇ）を添加し、７５℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧
濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し
、真空乾燥した。粉末を５０ｍｌの脱イオン水中で再構成し、１Ｍの水酸化ナト
リウムを滴下してｐＨを７．２に１時間維持した。１Ｎ ＨＣｌを即座に滴下し
て、ｐＨ３．０とし、その後すぐに１００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。
有機層中の生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、冷エチルエーテルで
沈殿させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２．０ｇ（８８％）。1
Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3）2，１．
７２（ｑ，ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１２（ｔ，
ＣＯ2ＣＨ 2 ），４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
【００７９】
ｅ） ＮＨＳＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3） 2
の調製：ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2（
２．０ｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２０ｍｌの無水塩化メチレン
に溶解した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１０５ ｍｇ，０．９１ ｍｍｏ
ｌ）を、最初に溶液に添加し、その後ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７４
ｍｇ，０．８４ ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下の室温で一晩撹
拌した。生成物を減圧濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈殿させ、濾過によ
って回収し、真空乾燥した。収量：１．５ｇ：（９９％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭ
ＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3）2，１．７２（ｑ，ＯＣＨ2 ＣＨ 2ＣＨ），２．８０（ｓ，ＮＨＳ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１
２（ｔ，ＣＯ2ＣＨ 2），４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
２．０ｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２０ｍｌの無水塩化メチレン
に溶解した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１０５ ｍｇ，０．９１ ｍｍｏ
ｌ）を、最初に溶液に添加し、その後ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７４
ｍｇ，０．８４ ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下の室温で一晩撹
拌した。生成物を減圧濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈殿させ、濾過によ
って回収し、真空乾燥した。収量：１．５ｇ：（９９％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭ
ＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ 3）2，１．７２（ｑ，ＯＣＨ2 ＣＨ 2ＣＨ），２．８０（ｓ，ＮＨＳ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１
２（ｔ，ＣＯ2ＣＨ 2），４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
【００８０】
実施例１０
ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2ＮＨＳの調製
反応：
反応：
【化１１】
【００８１】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯ
ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝３４００，１５ｇ、４．４ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ2
下で６０ｍｌのトルエンと共沸した。２時間後、溶液をゆっくりと室温に冷却し
た。この溶液に、チオニルクロリド（１８ ｍｌ，３６ｍｍｏｌｅ）を添加した
。得られた溶液を一晩撹拌し、溶媒を回転式蒸発器で濃縮し、シロップをＰ2Ｏ5 粉末と共に約４時間真空乾燥した。３−ヒドロキシ酪酸（１．４５ｇ、１３．５
ｍｍｏｌｅ）を７０ｍｌの１，４−ジオキサンと共沸乾燥し、乾燥ＢｚＯＰＥＧ
ＯＣＨ2ＣＯＣｌに添加した。ＰＥＧアクリルクロリドを溶解後、４．５ｍｌの
乾燥トリエチルアミンをこの系に注入し、溶液を一晩撹拌した。濾過によって塩
を除去し、濾過物を５５℃の回転式蒸発器で濃縮し、真空乾燥した。次いで、粗
生成物を１００ｍｌの蒸留水に溶解し、溶液のｐＨを３．０に調整した。水層を
全部で８０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、回転式蒸発器で濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテルで沈殿させた
。生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥した。収量：１４ｇ（９３％）
。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．５８（
ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），５．１４（ｈ，ＰＥＧＣＯＯ
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），１．２１（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ 3）Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨ），４．０５５（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯ），４．４９（ｓ，Ｃ6
Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰ
ＥＧ）。
ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝３４００，１５ｇ、４．４ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ2
下で６０ｍｌのトルエンと共沸した。２時間後、溶液をゆっくりと室温に冷却し
た。この溶液に、チオニルクロリド（１８ ｍｌ，３６ｍｍｏｌｅ）を添加した
。得られた溶液を一晩撹拌し、溶媒を回転式蒸発器で濃縮し、シロップをＰ2Ｏ5 粉末と共に約４時間真空乾燥した。３−ヒドロキシ酪酸（１．４５ｇ、１３．５
ｍｍｏｌｅ）を７０ｍｌの１，４−ジオキサンと共沸乾燥し、乾燥ＢｚＯＰＥＧ
ＯＣＨ2ＣＯＣｌに添加した。ＰＥＧアクリルクロリドを溶解後、４．５ｍｌの
乾燥トリエチルアミンをこの系に注入し、溶液を一晩撹拌した。濾過によって塩
を除去し、濾過物を５５℃の回転式蒸発器で濃縮し、真空乾燥した。次いで、粗
生成物を１００ｍｌの蒸留水に溶解し、溶液のｐＨを３．０に調整した。水層を
全部で８０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、回転式蒸発器で濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテルで沈殿させた
。生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥した。収量：１４ｇ（９３％）
。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．５８（
ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），５．１４（ｈ，ＰＥＧＣＯＯ
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），１．２１（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ 3）Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨ），４．０５５（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯ），４．４９（ｓ，Ｃ6
Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰ
ＥＧ）。
【００８２】
ｂ）ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥ
ＧＯＣＨ2ＣＯ2 ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（８ ｇ）のベンゼン（５０ｍ
ｌ）溶液を室温で４８時間４グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上でＨ2（２ａｔｍ）
で水素化分解した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を濃縮し、溶液をエチルエ
ーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥した。収量
：６．６グラム（８３％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），２．５１（ｄ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ 2ＣＯ2Ｈ），５．
１６（ｈ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），１．２２（ｄｓ ＰＥＧ
ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），４．０６（ｓ，ＰＥＧＯＣＨＣＯ2ＣＨ（
ＣＨ3）−。
ＧＯＣＨ2ＣＯ2 ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（８ ｇ）のベンゼン（５０ｍ
ｌ）溶液を室温で４８時間４グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上でＨ2（２ａｔｍ）
で水素化分解した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を濃縮し、溶液をエチルエ
ーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥した。収量
：６．６グラム（８３％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），２．５１（ｄ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ 2ＣＯ2Ｈ），５．
１６（ｈ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），１．２２（ｄｓ ＰＥＧ
ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），４．０６（ｓ，ＰＥＧＯＣＨＣＯ2ＣＨ（
ＣＨ3）−。
【００８３】
ｃ） ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調
製：ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（３ｇ，０．８８ｍｍ
ｏｌｅ）を、約１５ｍｌの溶液となるまでＮ2下で４０ｍｌのトルエンと共沸し
た。次いで、溶液をＮ2下で室温に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンおよびトリ
エチルアミン（１．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、アクリ
ロイルクロリド（２ｍｍｏｌｅ）を滴下した。アクリロイルクロリドの添加後、
氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化メチレンを減圧下で
部分的に除去し、塩を濾過によって除去し、１００ｍｌのエーテルに濾過物を添
加した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。次いで、生成物
を酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ ５．５）に溶解し、３０分間撹拌し
、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収
し、室温で真空乾燥した。収量：２．４ｇ（８０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．５１（ｄ，ＣＨ2 ＣＯ2Ｈ），５．
１６（ｈ，ＣＨ（ＣＨ3），１．２２（ｄ，ＣＨ（ＣＨ 3）），４．０６（ｓ，Ｐ
ＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＯ2ＣＨ 2ＣＨ2Ｏ），５．８５６
．４５（ｍ，ＣＨ 2＝ＣＨ）。
製：ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（３ｇ，０．８８ｍｍ
ｏｌｅ）を、約１５ｍｌの溶液となるまでＮ2下で４０ｍｌのトルエンと共沸し
た。次いで、溶液をＮ2下で室温に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンおよびトリ
エチルアミン（１．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、アクリ
ロイルクロリド（２ｍｍｏｌｅ）を滴下した。アクリロイルクロリドの添加後、
氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化メチレンを減圧下で
部分的に除去し、塩を濾過によって除去し、１００ｍｌのエーテルに濾過物を添
加した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。次いで、生成物
を酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ ５．５）に溶解し、３０分間撹拌し
、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収
し、室温で真空乾燥した。収量：２．４ｇ（８０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．５１（ｄ，ＣＨ2 ＣＯ2Ｈ），５．
１６（ｈ，ＣＨ（ＣＨ3），１．２２（ｄ，ＣＨ（ＣＨ 3）），４．０６（ｓ，Ｐ
ＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＯ2ＣＨ 2ＣＨ2Ｏ），５．８５６
．４５（ｍ，ＣＨ 2＝ＣＨ）。
【００８４】
ｄ） ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2ＮＨＳ
の調製：ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（１
．４ｇ、約０．４ｍｍｏｌｅ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５１ ｍ
ｇ，０．４３ｍｍｏｌｅ）を、３０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した。この溶
液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９５ ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌｅ）の
５ｍｌの乾燥塩化メチレン溶液を添加した。溶液を窒素下で一晩撹拌し、溶媒を
回転式蒸発器によって除去した。得られたシロップを、１０ｍｌの乾燥トルエン
に溶解し、不溶性固体を濾過によって除去した。１００ｍｌの乾燥エチルエーテ
ルに濾過物を添加し、沈殿した生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥し
た。収量０．９４ｇ（９４％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂ
ｒ ｍ，ＰＥＧ），３．０３．２（ｍ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ 2ＣＯＯ
ＮＨＳ），５．２６（ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），１
．３（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ 3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），４．１０（ｓ，Ｐ
ＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯ（ＣＭ）），２．８１（ｓ，ＮＨＳ），４．２１（ｔ，ＣＨ2 ＝ＣＨＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ，４Ｈ），５．８５６．４５（ｍ，ＣＨ 2＝Ｃ
ＨＣＯＯＰＥＧ）。
の調製：ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（１
．４ｇ、約０．４ｍｍｏｌｅ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５１ ｍ
ｇ，０．４３ｍｍｏｌｅ）を、３０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した。この溶
液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９５ ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌｅ）の
５ｍｌの乾燥塩化メチレン溶液を添加した。溶液を窒素下で一晩撹拌し、溶媒を
回転式蒸発器によって除去した。得られたシロップを、１０ｍｌの乾燥トルエン
に溶解し、不溶性固体を濾過によって除去した。１００ｍｌの乾燥エチルエーテ
ルに濾過物を添加し、沈殿した生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥し
た。収量０．９４ｇ（９４％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂ
ｒ ｍ，ＰＥＧ），３．０３．２（ｍ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ 2ＣＯＯ
ＮＨＳ），５．２６（ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），１
．３（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ 3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），４．１０（ｓ，Ｐ
ＥＧＯＣＨ 2ＣＯＯ（ＣＭ）），２．８１（ｓ，ＮＨＳ），４．２１（ｔ，ＣＨ2 ＝ＣＨＣＯＯＣＨ 2ＣＨ2ＯＰＥＧ，４Ｈ），５．８５６．４５（ｍ，ＣＨ 2＝Ｃ
ＨＣＯＯＰＥＧ）。
【００８５】
実施例１１
ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物由来のＨＯＰＥＧＯＨを含まな
いＣＨ3０ＰＥＧＯＨの調製法 反応：
いＣＨ3０ＰＥＧＯＨの調製法 反応：
【化１２】
ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ3の別の合成
【化１３】
いずれかの経路由来の生成物が水素化分解される。
【化１４】
【００８６】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＭｓの調製：６重量％のＨＯＰＥＧＯＨを含むＢｚＯＰ
ＥＧＯＨ（ＭＷ＝５０００，５０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）をトルエンに溶解し、
溶液を窒素下で２時間共沸乾燥し、室温に冷却した。この溶液に５０ｍｌの無水
塩化メチレンおよび２．１ｍｌの無水トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌｅｓ）を
添加した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、１．２ｍｌのメシルクロリド（１５
ｍｍｏｌｅｓ）を滴下した。次いで、溶液を室温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エ
タノールの添加によって反応を停止させた。混合物を減圧濃縮して１００ｍｌの
溶媒を除去し、濾過し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈殿した生成物を
濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量４８．３ｇ（９６．６％）。1Ｈ ｎ
ｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＯＭｓ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏ
ｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
ＥＧＯＨ（ＭＷ＝５０００，５０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）をトルエンに溶解し、
溶液を窒素下で２時間共沸乾燥し、室温に冷却した。この溶液に５０ｍｌの無水
塩化メチレンおよび２．１ｍｌの無水トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌｅｓ）を
添加した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、１．２ｍｌのメシルクロリド（１５
ｍｍｏｌｅｓ）を滴下した。次いで、溶液を室温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エ
タノールの添加によって反応を停止させた。混合物を減圧濃縮して１００ｍｌの
溶媒を除去し、濾過し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈殿した生成物を
濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量４８．３ｇ（９６．６％）。1Ｈ ｎ
ｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ 2 ＣＨ 2ＯＭｓ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏ
ｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００８７】
ｂ） ＭｓＯＰＥＧＯＣＨ3の調製：６重量％のＭｓＯＰＥＧＯＭｓ（ＭＷ＝
５０７８，４５ｇ、８．８６ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＭｓの２５０
ｍｌのトルエン溶液を２時間共沸乾燥した。得られた溶液に２５重量％のナトリ
ウムメトキシド（１１．５ｇ、５３．２ｍｍｏｌｅｓ，６倍過剰）のメタノール
溶液を添加し、得られた溶液を窒素下、１２０〜１２２℃で２０時間加熱した。
次いで、得られた溶液を室温に冷却し、２ｍｌの水を添加し、混合物を１５分間
撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して１００ｍｌの溶媒を除去し、濾過し、
７００ｍｌの冷エーテルに濾過物を添加した。沈殿した生成物を濾過によって回
収し、減圧乾燥した。収量：４２．８ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３
．２４（ｓ，ＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．４９（ｓ
，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2 ＯＰＥＧ）。
５０７８，４５ｇ、８．８６ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＭｓの２５０
ｍｌのトルエン溶液を２時間共沸乾燥した。得られた溶液に２５重量％のナトリ
ウムメトキシド（１１．５ｇ、５３．２ｍｍｏｌｅｓ，６倍過剰）のメタノール
溶液を添加し、得られた溶液を窒素下、１２０〜１２２℃で２０時間加熱した。
次いで、得られた溶液を室温に冷却し、２ｍｌの水を添加し、混合物を１５分間
撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して１００ｍｌの溶媒を除去し、濾過し、
７００ｍｌの冷エーテルに濾過物を添加した。沈殿した生成物を濾過によって回
収し、減圧乾燥した。収量：４２．８ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３
．２４（ｓ，ＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．４９（ｓ
，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2 ＯＰＥＧ）。
【００８８】
ｃ） ＢｚＯＰＥＧＯＨからのＢｚＯＰＥＧＯＣＨ3の調製：６重量％のＨＯ
ＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝１０，０００，５０ｇ、５．０ ｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯ
ＰＥＧＯＨの２５０ｍｌのトルエン溶液を窒素下で２時間共沸し、溶液を室温に
冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍのｔｅｒｔ−ブタノール溶
液、２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで
、ヨウ化メチル（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を暗所で室温の
窒素下で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１００ｍｌの塩化メ
チレンに溶解し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過に
よって回収し、減圧乾燥した。収量：４６．８ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）
：( ３．２４（ｓ，ＣＨ 3ＯＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ）
，４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ
．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
ＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝１０，０００，５０ｇ、５．０ ｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯ
ＰＥＧＯＨの２５０ｍｌのトルエン溶液を窒素下で２時間共沸し、溶液を室温に
冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍのｔｅｒｔ−ブタノール溶
液、２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで
、ヨウ化メチル（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を暗所で室温の
窒素下で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１００ｍｌの塩化メ
チレンに溶解し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈殿した生成物を濾過に
よって回収し、減圧乾燥した。収量：４６．８ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）
：( ３．２４（ｓ，ＣＨ 3ＯＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ）
，４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ 2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ
．，Ｃ6 Ｈ 5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００８９】
ｄ） ＨＯＰＥＧＯＨを含まないＣＨ3ＯＰＥＧＯＨの調製：６重量％のＣＨ3
０ＰＥＧＯＣＨ3（４０ｇ、ＭＷ＝１０，０００，ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯ
ＰＥＧＯＣＨ3を４００ｍｌのエタノールに溶解し、４ｇの活性炭担持Ｐｄ触媒
（１０％Ｐｄ）を添加した。混合物を室温で水素化分解した（８００ｐｓｉ）。
次いで、混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。収量：３７．１ｇ。1Ｈ
ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：(（ｓ，ＣＨ 3ＯＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ
．，ＰＥＧ），４．５８（ｔ，ＯＨ）。
ＰＥＧＯＣＨ3を４００ｍｌのエタノールに溶解し、４ｇの活性炭担持Ｐｄ触媒
（１０％Ｐｄ）を添加した。混合物を室温で水素化分解した（８００ｐｓｉ）。
次いで、混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。収量：３７．１ｇ。1Ｈ
ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：(（ｓ，ＣＨ 3ＯＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ
．，ＰＥＧ），４．５８（ｔ，ＯＨ）。
【００９０】
本発明を特定の実施形態に記載している。しかし、上記は本発明を例示の実施
形態に限定することを意図せず、上記の明細書中に記載の本発明の範囲および目
的の範囲内で変形形態を行うことができることが当業者に認識されるはずである
。それに対して、本発明は、すべての変更形態、修正形態、および等価物を含み
、これは、特許請求の範囲によって定義される本発明の目的および範囲内に含め
ることができる。
形態に限定することを意図せず、上記の明細書中に記載の本発明の範囲および目
的の範囲内で変形形態を行うことができることが当業者に認識されるはずである
。それに対して、本発明は、すべての変更形態、修正形態、および等価物を含み
、これは、特許請求の範囲によって定義される本発明の目的および範囲内に含め
ることができる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１２月８日（２００１．１２．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，
ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ
，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 コズロウスキー，アントーニ
アメリカ合衆国アラバマ州35816，ハンツ
ヴィル，スパークマン・ドライヴ 1500−
13ディー
Ｆターム(参考） 4C076 EE23 FF31 FF34 FF63
Claims (48)
- 【請求項１】 ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ二
官能性誘導体の調製方法であって、 Ｗが触媒水素化分解または酸触媒加水分解により除去可能な基であり、ポリが
二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーを示す、Ｗ−Ｏ−ポリ−ＯＨで表される
ポリマーを提供する工程と、 前記−ＯＨ部分を変換して、第一官能基を生成する工程と、 前記Ｗ基を、前記第一官能基とは異なる第二官能基に変換する工程と を含むことを特徴とする調製方法。 - 【請求項２】 Ｗは、式Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−を有し、ここでのＡｒは
、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置
換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を
示し、ここでのＲ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、または、上記に定義したＡｒで
あることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ポリは、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（オキシエチル
化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（アクルロモルホリン）
、および、これらのポリマーのモノマーに基づいたホモポリマー、ランダム若し
くはブロックコポリマー、または、ターポリマーからなる群から選択される、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 ポリは、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2−ＣＨ2
−により示されるポリ（エチレングリコール）であり、ここでのｎは約８〜約４
０００であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマ
ーであることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記第二官能基は−ＯＨである、請求項１に記載の方法。
- 【請求項７】 前記第一官能基は、メシレート、トシレート、トレシレート
、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、 −ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたは
Ｓ、Ｒ5はＨまたはアルキル基、 Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェ
ニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、お
よびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、および、 −Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳ、 からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 第二官能基は、ヒドロキシル基、メシレート、トシレート、
トレシレート、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、 −ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨ、アルキルまたはアミン保護基、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６、ＺはＯまたはＳ、Ｒ 5 はＨまたはアルキル基、 Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェ
ニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、お
よびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、 ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、および、 −Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳ、 からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 ヘテロ二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、 式Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリ−ＯＨで表され、該式中のＡｒは、フェニ
ル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式
アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、該式中のＲ1お
よびＲ2は、Ｈ、アルキルまたは上記に定義したＡｒであり、該式中のポリは、
ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレ
フィンアルコール）およびポリ（アクルロモルホリン）からなる群から選択され
る二官能性ポリマーである、ポリマーを提供する工程と、 前記−ＯＨ基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、 前記Ａｒ−ＣＲ1Ｒ2Ｏ−基を除去して、新しいヒドロキシル基を生成する工程
と、 前記新しいヒドロキシル基を、前記の第一官能基とは異なる第二官能基に変換
する工程と を含むことを特徴とする調製方法。 - 【請求項１０】 ポリは、式ＣＨ2ＣＨ2−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2
−を有し、ここでｎは約８〜約４０００である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリ
マーである、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記第一官能基は、メシレート、トシレート、トレシレー
ト、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、 −ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたは
Ｓ、Ｒ5はＨまたはアルキル基、 Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェ
ニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、お
よびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、および、 −Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳ、 からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の方法。 - 【請求項１３】 前記の第二官能基は、メシレート、トシレート、トレシレ
ート、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、 −ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたは
Ｓ、Ｒ5はＨまたはアルキル基、 Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェ
ニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、お
よびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、 ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６の整数、および、 −Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳ、 からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記の第一官能基は、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ2−であり、前記の第二官能基は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2であり、
ここでのｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキ
ル基である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１５】 前記の第一官能基は、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ2−であり、前記の第二官能基は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ2）n−ＣＨＯであり、ここで
のｎは１〜６である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記の第一官能基は、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2 であり、ここでｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたは
アルキル基であり、前記の第二官能基は−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6であり、こ
こでＲ6はＨまたはＮＨＳである、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１７】 前記の第一官能基は、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ2ＣＯ−ＮＨＳであり、ここで前記の第二官能基はＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−で
ある、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１８】 式Ｙ−ポリ−Ｘにより示されるヘテロ二官能性ポリマー誘
導体であって、ポリは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーを示し、 ＸおよびＹは、メシレート、トシレート、トレシレート、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、 −ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたは
Ｓ、Ｒ5はＨまたはアルキル基、 Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェ
ニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、お
よびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、 −Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳ、 からなる群から選択されるとともに、 ＸとＹとは異なることを特徴とする、ヘテロ二官能性ポリマー誘導体。 - 【請求項１９】 ポリは、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2
−により示されるＰＥＧであり、ここでのｎは約８から約４０００である、請求
項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。 - 【請求項２０】 ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリ
マーである、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。 - 【請求項２１】 Ｘは、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2であり、ここでｎは１〜６の数であり、
ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である、請求項１８に記載の
ヘテロ二官能性誘導体。 - 【請求項２２】 Ｘは、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、
Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯであり、ここでのＡｒは、フェニル、置換フェニ
ル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよび
ヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、ここでｎは１〜６で
ある、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。 - 【請求項２３】 Ｘは、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2であり、ここで
ｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基であ
り、Ｙは−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6であり、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳである
、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。 - 【請求項２４】 Ｘは、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、
ここでＡｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式
アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択
される部分を示し、ここでＹは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒであり、ここでＲは
Ｈ、アルキルまたはＮＨＳであり、ｎは１〜６である、請求項１８に記載のヘテ
ロ二官能性誘導体。 - 【請求項２５】 式Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ＰＥＧ−Ｘを有するヘテロ
二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体であって、 Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリ
ール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され
る部分を示し、 Ｘは、メシレート、トシレート、トレシレート、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、 −ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたは
Ｓ、Ｒ5はＨまたはアルキル基、 Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒは上記に定義した通り
であり、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、 −Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳ、 からなる群から選択されることを特徴とするヘテロ二官能性ポリ（エチレングリ
コール）誘導体。 - 【請求項２６】 式Ｘ−ポリa−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリb−Ｘを
有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラ
フィー工程を含まず、 前記式中、ポリaおよびポリbは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーであ
り、これは同じであっても異なっていてもよく、ｎは０〜６であり、Ｒ5はＨま
たはアルキルであり、Ｘは官能基であり、 第一ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリb−Ｕおよび第二ポリマーが
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリa−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖで表され、Ｒ1
およびＲ2は、Ｈ、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル、置換フェニ
ル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およ
びヘテロ環式アリールからなる群から選択され、ＵおよびＶは、前記の第一ポリ
マーが前記の第二ポリマーと反応して、Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリa−Ｏ
−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリb−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポリマーを形
成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と、 前記の第一ポリマーを、前記の第二ポリマーと反応させて、前記のＡｒ−Ｃ（
Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリa−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリb−ＯＣ（Ｒ1）（
Ｒ2）−Ａｒを形成する工程と、 Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を官能基に変換する工程と を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。 - 【請求項２７】 Ｕは−ＯＨであり、Ｖはハロゲンである、請求項２６に記
載の方法。 - 【請求項２８】 ＸはＯＨである、請求項２６に記載の方法。
- 【請求項２９】 Ｘは、ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2−であり、ここでのＲ5はＨまた
はアルキルである、請求項２６に記載の方法。 - 【請求項３０】 Ｘは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ）2であり、ここでの
ＲはＨまたはアルキルであり、ＺはＯまたはＳであり、そしてｎは１〜６である
、請求項２６に記載の方法。 - 【請求項３１】 ＸはＮＨＳ−Ｏ2ＣＯ−である、請求項２６に記載の方法
。 - 【請求項３２】 式Ｒ8Ｏ−ポリa−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリb−
Ｙを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマト
グラフィー工程を含まず、 前記式中、ポリaおよびポリbは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーであ
り、これは同じであっても異なっていてもよく、ｎは０〜６であり、Ｒ5および
Ｒ8はＨまたはアルキルであり、Ｙは官能基であり、 第一ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリb−Ｕおよび第二ポリマーが
Ｒ8Ｏ−ポリa−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖで表され、Ｒ8はＨまたはアルキルで
あり、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル、置換
フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール
およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、ＵおよびＶは、前記の第一
ポリマーが前記の第二ポリマーと反応して、Ｒ8Ｏ−ポリa−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2 ）nＣＯ2−ポリb−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポリマーを形成できるように選
択された部分である、ポリマーを提供する工程と、 前記の第一ポリマーを、前記の第二ポリマーと反応させて、前記のＲ8Ｏ−ポ
リa−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリb−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポリマ
ーを形成する工程と、 Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を官能基に変換する工程と を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。 - 【請求項３３】 Ｕは−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌである、請求項３２に記載
の方法。 - 【請求項３４】 ＹはＯＨである、請求項３２に記載の方法。
- 【請求項３５】 Ｙは、ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2−であり、ここでのＲ5はＨまた
はアルキルである、請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３６】 Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ）2であり、ここで
のＲはＨまたはアルキルであり、ＺはＯまたはＳであり、そしてｎは１〜６であ
る、請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３７】 Ａｒ−ＣＲ1Ｒ2Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの
混合物中のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法であって、 ここでＰＥＧは、ポリ（エチレングリコール）であり、Ａｒは、フェニル、置
換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリー
ル、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を示し、ここでの
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキルまたは上記に定義したＡｒであり、 前記混合物中のＡｒ−ＣＲ1Ｒ2Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨおよびＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨを
アルキル化して、Ａｒ−ＣＲ1Ｒ2Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9およびＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ 9 をそれぞれ形成する工程と、 Ａｒ−ＣＲ1Ｒ2Ｏ−部分を、−ＯＨに、酸触媒加水分解または水素化分解によ
り変換する工程と、 Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨと不活性であるＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9の新しい混合物を
形成する工程と を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項３８】 前記新しい混合物中のＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ9Ｏ−ＰＥ
Ｇ−ＣＨＯに変換することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。 - 【請求項３９】 ＰＥＧまたは関連ポリマーを、巨大分子にコンジュゲート
する方法であって、 Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリ−ＯＨで表され、Ａｒは、フェニル、置換フ
ェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールお
よびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキ
ルまたはＡｒであり、Ａｒは上記に定義した通りであり、ポリは、ポリ（エチレ
ングリコール）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオー
ル）、ポリ（オレフィンアルコール）、およびポリ（アクルロモルホリン）から
なる群から選択される、ポリマーを提供する工程と、 前記−ＯＨ基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、 第一巨大分子を、前記の第一官能基に連結する工程と、 Ａｒ−ＣＲ1Ｒ2Ｏ−基を除去して、新しいヒドロキシル基を生成する工程と、 前記新しいヒドロキシル基を第二官能基に変換する工程と、 第二巨大分子を、前記の第二官能基に連結する工程と を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項４０】 前記の第一および第二巨大分子は、タンパク質、脂質、多
糖、オリゴヌクレオチド、および薬物からなる群から選択される、請求項３９に
記載の方法。 - 【請求項４１】 前記のポリは、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2 ＣＨ2−により示され、ｎは約８〜約４０００である、請求項３９に記載の方法
。 - 【請求項４２】 ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリ
マーである、請求項３９に記載の方法。 - 【請求項４３】 前記の第一官能基は、 メシレート、トシレート、トレシレート、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、 −ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたは
Ｓ、Ｒ5はＨまたはアルキル基、 Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェ
ニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、お
よびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、 −Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳ、 からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。 - 【請求項４４】 前記の第二官能基は、 メシレート、トシレート、トレシレート、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、 −ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたは
Ｓ、Ｒ5はＨまたはアルキル基、 Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェ
ニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、お
よびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、 ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−、 −Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、 −Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮＨＳ、 からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。 - 【請求項４５】 前記の第一官能基は、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ2−であり、前記の第二官能基は、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2であり
、ここでのｎは、１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはア
ルキル基である、請求項３９に記載の方法。 - 【請求項４６】 前記の第一官能基はＡｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ 2 −であり、前記の第二官能基は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯであり、ここでのｎ
は１〜６である、請求項３９に記載の方法。 - 【請求項４７】 前記の第一官能基は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2で
あり、ここでｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはア
ルキル基であり、 前記の第二官能基は−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6であり、ここでＲ6はＨまたは
ＮＨＳである、請求項３９に記載の方法。 - 【請求項４８】 前記の第一官能基はＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、前記の
第二官能基は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ−ＮＨＳである、請求
項３９に記載の方法。
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