CN1374875A - 杂双官能聚乙二醇衍生物和它们的制备方法 - Google Patents
杂双官能聚乙二醇衍生物和它们的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1374875A CN1374875A CN99816971A CN99816971A CN1374875A CN 1374875 A CN1374875 A CN 1374875A CN 99816971 A CN99816971 A CN 99816971A CN 99816971 A CN99816971 A CN 99816971A CN 1374875 A CN1374875 A CN 1374875A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- poly
- peg
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
Abstract
本发明提供了以高纯度和高收率制备聚乙二醇或相关聚合物的杂双官能衍生物的方法。在该方法中不需要色谱法纯化步骤。根据本发明的方法,提供在一个终端携带可除去基团W的具有结构式W－Poly－OH的中间体聚合物。该中间体聚合物W－Poly－OH首先通过将OH基团改性成第一官能团X,随后通过除去W以产生第二羟基来改变。后一羟基然后可以进一步转化成第二官能团Y,如此提供了所需的杂双官能衍生物。
Description
本发明的领域
本发明涉及杂双官能聚乙二醇衍生物和它们的制备方法。
本发明的背景
亲水聚合物聚乙二醇，(缩写(PEG)，也称为聚环氧乙烷，缩写(PEO))至分子和表面的共价连接在生物技术和医药中具有重要的应用价值。最通常形式的PEG是在各终端具有羟基的线性聚合物：
HO-CH2-CH2O(CH2CH2O)nCH2CH2-OH
该式能够简单表示为HO-PEG-OH，很清楚，其中-PEG-表示没有端基的聚合物骨架：
-PEG-等于-CH2CH2O(CH2CH2O)nCH2CH2-
PEG通常作为甲氧基-PEG-OH，或者mPEG(简写)使用，其中一个终端是相对惰性的甲氧基，而另一个终端是容易进行化学改性的羟基。
CH3O-(CH2CH2O)nCH2CH2-OH
本领域中的那些技术人员将会理解，术语聚乙二醇或PEG表示或包括所有以上形式和还有其它形式。
环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物在它们的化学性质上与PEG紧密相关，以及它们能够在PEG的许多应用中代替它们。
HO-CH2CHRO(CH2CHRO)nCH2CHR-OH
R＝H和CH3
PEG是具有水溶性以及在许多有机溶剂中具有溶解性的有用聚合物。PEG还是无毒的和非致免疫的。当PEG化学连接于水不溶性化合物时，所得缀合物一般是水溶性的以及可溶于许多有机溶剂。当PEG所连接的分子具有生物活性时，如药物，该活性通常在连接PEG之后得到保留，以及该缀合物可以显示改变的药物动力学。例如，Bentley
等人在Polymer Preprints，38(1)，584(1997)证实，当偶联于PEG时，水不溶性antemisinin变成水溶性并表现了增加的抗疟疾活性。Davis等人在U.S.专利No.4,179,337中已经表明，偶联于PEG的蛋白质由于肾廓清率降低和免疫原性降低而具有增加的血液循环时间。PEG的无毒性和它的快速从体内清除有利于药物应用。
因为PEG化学性质的应用已经变得更加成熟，所以对杂双官能PEG，即携带不同端基的PEG存在着递增的需求：
X-PEG-Y
其中X和Y是不同的基团。具有骨架酯基和端基X和Y的PEG：
X-PEG-CO2-PEG-Y
能够被认为是杂双官能的，即使X和Y是相同的，因为在骨架内的各PEG单元被不对称取代。
这种携带适宜官能团的杂双官能PEG可以用于将PEG连接于表面或其它聚合物，如多糖或蛋白，其中另一终端例如连接于药物，脂质体，其它蛋白或生物传感器。如果一个终端连接于聚合物，和另一个终端键接于适宜的官能团，能够发生交联以形成有用的水凝胶。
然而，利用现有方法，杂双官能PEG通常难以或不可能以高纯度制备。例如，人们能够使用摩尔当量的各试剂来进行以下反应，目的是制备以下所示的杂双官能PEG乙缩醛产物：
然而，在实践中，还不可避免地形成了一些二取代的PEG二乙基乙缩醛(C2H5O)2CH2O-PEG-OCH2CH(OC2H5)2，以及还保留了一些未反应的PEG。将需要繁杂的色谱法以分离该混合物。
Zalipsky(Bioconjugate Chemistry，4：296-299，1993)已经用色谱法从还含有未反应PEG和二取代的羧酸衍生物的反应产物混合物中纯化以下杂双官能PEG衍生物：
HO-PEG-CONHCH2CO2H。
在某些应用中，要求HO-PEG-OH以最少的量存在于用于制备单官
能活化PEG的单烷基PEG中，因为HO-PEG-OH的存在将产生交联产物和具有其它不希望的效果的双活化PEG衍生物。事实上，HO-PEG-OH是在单烷基PEG中的常见污染物。在U.S.专利No.5,298,410中已经公开了色谱法，通过形成三苯甲基(Ph3C-衍生物)，色谱法分离该衍生物，和从CH3O-PEG-OCPh3中除去三苯甲基，以从HO-PEG-OH中分离CH3O-PEG-OH。Suzawa等人的最新专利申请(WO 96/35451)公开了在制备在一个终端携带具有目标细胞亲合力的基团和在另一终端具有毒素的杂双官能PEG中作为中间体的苄基PEG(C6H5-CH2-OPEG-OH)。然而，苄基PEG通过PEG的苄基化来制备，随后需要大工作量的梯度色谱法以从二苄基PEG和未反应的PEG中分离苄基PEG。该操作程序以小规模进行，仅有7.8％的收率。该方法因此对于有用的工业生产几乎没有任何价值。
用于制备杂双官能PEG的第二条路线，即聚合法包括将环氧乙烷阴离子聚合至阴离子X-上，它最终变成聚合物的端基：
Yokoyama等人已经使用该方法(Bioconjugate Chemistry，3：275-276，1992)来制备在一个终端具有羟基和在另一终端具有氨基的PEG。Cammas等人(Bioconjugate Chemistry，6：226-230，1995)已使用该方法来制备在一个终端具有氨基和在另一终端具有羟基或甲氧基的PEG。Nagasaki等人也使用了该方法(Biocojugate Chemistry，6：231-233，1995)来制备在一个终端具有甲酰基和在另一终端具有羟基的PEG。该方法是可通用的，只要X是在其上可引发聚合的适合和理想基团；通常，事实不是这样。还有，该方法的成功应用需要严格地排除水以避免HO-PEG-OH的形成，以及当分子量增加时，该问题变得更加严重。还必需小心控制聚合度以便获得PEG衍生物的所需分子量。该方法受到了许多种药物分子在苛刻的聚合条件下降解的限制，假如环氧乙烷聚合直接在药物分子上进行的话。该方法也受到了缺乏
选择性的限制，假如一个以上的官能团存在于能够发生聚合的地方。
希望提供基本上消除了前述方法的至少一些问题和缺陷的用于制备杂双官能PEG的其它方法。
本发明的概述
本发明提供了经在一个终端携带可除去基团的PEG中间体来制备杂双官能聚乙二醇衍生物的方法。提供了这类的PEG衍生物，即W-PEG-OH，其中W是可通过温和的化学方法除去的基团，和首先通过改性OH基团为所需基团X，随后通过除去W以产生第二羟基来变换。后一羟基然后可以进一步转换成第二官能团Y，如此提供了所需的杂双官能PEG：W-PEG-OH→W-PEG-X→HO-PEG-X→Y-PEG-X
优选的可除去基团是苄氧基(C6H5CH2-O-)，尽管可以使用其它芳甲基，包括，但不限于4-甲基苄基，3-甲基苄基，4-氯苄基，4-甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，或1-萘基甲基。二芳基甲基和三芳基甲基也将是可以的。例如，苄氧基-PEG-OH(BzO-PEG-OH)可通过环氧乙烷聚合至苄氧根离子BzO-上来以高纯度制备。通过在小心控制、无水的条件下进行反应，能够以具有最少量的HO-PEG-OH来制备杂双官能衍生物产物。苄基和其它芳甲基的优点是它们可以在相对温和的条件下通过催化氢解或通过酸催化的水解从PEG中去除。
在以上反应中，cat是催化剂如Pd/C。
在本发明的一个实施方案中，该方法在将PEG或相关聚合物缀合于大分子如蛋白、脂肪、多糖，或其它聚合物或表面中使用。首先，将中间体聚合物BzO-PEG-OH的羟基转化成第一反应相官能团。该反应性官能团使BzO-PEG-连接于大分子。苄基然后通过氢解或水解来除去，不会在化学性质上影响大分子，如此使得可以获得在PEG衍生物上的新端部羟基。该新羟基可以直接用于将PEG衍生物的终端连接于
相同或另一大分子。另外，该羟基可以进一步转化成第二反应性官能团，然后用于将PEG衍生物连接于大分子。如果第二反应性官能团连接于另一聚合物，可以产生用作水凝胶的交联聚合物。该反应路线可以以通用形式例示如下：
(1) (X＝反应性官能团)
(2) (M1＝大分子，例如表面，药物，蛋白或聚合物)
(3)
或者
(4) (M2＝大分子，例如表面，药物，蛋白，或聚合物，或在M1上的不同部位)
如果需要，能够控制反应次序以避免破坏对氢化或水解敏感的化学基团：
(1)
(2) (M2＝药物，表面，聚合物，或对氢化或水解不敏感的其它基团)
(3)
或者
(4) (M1＝药物，表面，聚合物，或对氢化或水解不敏感的其它基团)
在本发明的另一实施方案中，公开了在W-O-PEG-OH和HO-PEG-OH的混合物中抑制HO-PEG-OH的反应性的方法。在该方法中，含HO-PEG-OH的W-O-PEG-OH的烷基化产生了W-O-PEG-OR和RO-PEG-OR的混合物，其中R是烷基。
X是离去基团如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
催化氢化将BzO-PEG-OR转化为RO-PEG-OH。
因此，获得了RO-PEG-OH和RO-PEG-OR的混合物。
不象HO-PEG-OH，RO-PEG-OR是惰性和非反应性的。因此，该混合物等同于在大多数化学反应中的RO-PEG-OH的纯产物。
本发明的前述和其它目的，优点和特征，以及它们的实现方式在思考了本发明的以下详细描述之后将变得更加清楚。
本发明的详细描述
本发明提供了以高纯度和高收率制备聚乙二醇或相关聚合物的杂双官能衍生物的方法。在该方法中不需要色谱法纯化步骤。根据本发明的方法，提供了在一个终端携带可除去基团W的具有W-Poly-OH的结构式的中间体聚合物。中间体聚合物W-Poly-OH首先通过将OH基团改性成第一官能团X，随后除去W以产生第二羟基来转换。后一羟基然后可以进一步转化成第二官能团Y，如此提供了所需的杂双官能衍生物：
为方便起见，在以下的论述中，Poly通常用来指代PEG或聚乙二醇。然而，应该清楚的是，在本发明的实施中，其它相关聚合物也适合于使用，在这一点上，名词PEG或聚乙二醇的使用意图是包涵性的，而不是排他性的。
聚乙二醇或PEG可用于生物应用，因为它具有高度理想和一般被认可用于生物或生物技术应用的性能。PEG一般是透明、无色、无味的，可溶于水中，对热稳定，与许多化学试剂不起作用，不水解或变质，以及是无毒的。聚乙二醇据信具有生物相容性，也就是说，PEG能够与活组织或生物体共存，不会引起伤害。更尤其是，PEG是非免疫原性的，也就是说，PEG不趋向于在体内产生免疫应答。当在体内连接于具有一些理想功能的结构部分时，PEG趋向于掩蔽该结构部分和能够降低或消除任何免疫应答，致使生物体能够耐受该结构部分的存在。因此，本发明的杂双官能衍生物应该基本上是无毒性的和基本
不趋向于产生免疫应答或引起凝固或其它不希望的效果。
具有结构式-CH2CH2-(CH2CH2O)n-CH2CH2-的PEG在本发明的实施中是一种有用的聚合物，其中n是大约8至大约4000。除了PEG以外的其它二官能、水溶性、非肽聚合物也适合于本发明。这些其它聚合物包括聚(乙烯醇)(“PVA”)；其它聚(氧化烯)如聚(丙二醇)(“PPG”)等；和聚(氧乙基化多元醇)如聚(氧乙基化甘油)，聚(氧乙基化山梨醇)，和聚(氧乙基化葡萄糖)，以及其它等等。聚合物能够是均聚物，或者是直链或支化的以上述聚合物的单体为基础的无规或嵌段共聚物和三元共聚物。
适合的其它聚合物的具体实例包括聚(噁唑啉)，二官能聚(丙烯酰基吗啉)(“PAcM”)，和聚(乙烯基吡咯烷酮)(“PVP”)。PVP和聚(噁唑啉)是本领域中众所周知的聚合物和它们的制备对熟练技术人员来说应是非常清楚的。在U.S.专利Nos.5,629,384和5,631,322中描述了PAcM及它的合成和用途，它们的内容在这里全面引入供参考。
术语“基团”，“官能团”，“结构部分”，“活性结构部分”和“反应部位”在化学领域中在某种程度上同义，并在本领域中使用，这里是指分子的不同的、可定义的部分或单元和指具有一些功能或活性并与其它分子或分子的一部分反应的单元。
术语“键”用来指正常作为化学反应的结果而形成的基团和一般是共价键。
应该清楚的是，所谓“药物”是指用来诊断、治疗、减轻、处理或预防人和其它动物的疾病，或用来提高身体或精神健康的任何物质。
术语“大分子”用来指大分子物质，包括、但不限于脂类、多糖、蛋白、核酸序列，药物，聚合物等等。通常希望将上述聚合物缀合于这些大分子。
根据本发明，可除去基团W能够通过温和的化学反应从聚合物W-Poly-X中除去。这些化学反应能够在聚合物W-Poly-X的其它结构部分，尤其第一官能团X不被不良地改变的条件下进行。优选W具有Ar-C(R1)(R2)-O-的结构式，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、
取代的联苯基、多环芳基、取代的多环芳基、和杂环芳基中的结构部分，其中R1和R2是H、烷基，或如上定义的Ar。因此，可除去基团W的示例包括、但不限于苄氧基(C6H5CH2-O-)，和其它芳基甲氧基，包括、但不限于4-甲基苄氧基，3-甲基苄氧基，4-氯苄氧基，4-甲氧基苄氧基，二苯基甲氧基，三苯基甲氧基，和1-萘基甲氧基。芳基甲氧基能够在相对缓和的条件下通过催化氢解或酸催化的水解从聚合物中除去。
根据本发明，优选通过例如将适合的聚合物的单体聚合至芳基甲基氧根离子上来合成W-Poly-OH的中间体聚合物。例如，苄氧基-PEG-OH(BzO-PEG-OH)可以高纯度和高收率通过环氧乙烷聚合至苄基氧根离子BzO-上来制备。优选的是，聚合反应在无水条件下进行。根据本发明的该方面，使HO-PEG-OH的形成减至最少。不需要大工作量的梯度色谱法，以及BzO-PEG-OH的收率是高的。这与PEG的苄基化而后进行大工作量的梯度色谱法的现有技术方法形成鲜明对比，现有技术的方法不可避免地导致了高成本和低收率，使得该方法的商业生产价值很低。
根据本发明，聚乙二醇或相关聚合物的杂双官能衍生物的最终产物具有Y-Poly-X的结构式。第一官能团X和第二官能团Y是能够与需要PEG衍生物缀合于其的其它分子反应的反应性结构部分，所述其它分子例如是大分子，包括、但不限于蛋白、脂类、多糖和其它聚合物。第一官能团X的实例包括、但不限于甲磺酸酯；甲苯磺酸酯；tresylate；-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6；-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基；-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团如t-Boc和Fmoc；-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基；Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分；-O-(CH2)n-CHO；和-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS，表示N-丁二酰亚胺基。
第二官能团Y的实例包括，但不限于羟基；甲磺酸酯；甲苯磺酸
酯；tresylate；-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6；-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基；-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团如t-Boc和Fmoc；-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基；Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分；-O-(CH2)n-CHO；-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS，表示N-丁二酰亚胺基；和CH2＝CH-CO2-。在式Y-Poly-X的聚乙二醇衍生物中，第一官能团X和第二官能团Y优选彼此不相同，如此确保了聚合物是杂双官能的。
优选，当X是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-时，其中Ar如以上所定义，Y是-O-(CH2)n-CHO或-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，和R5是H或烷基。当X是-O-(CH2)n-CH(ZR5)2时，其中n是1-6的数值，Z是O或S，和R5是H或烷基，Y优选是-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。当X是-O-CH2-CO2CH(CH3)CH2CONHS时，第二官能团Y优选是CH2＝CH-CO2-。
虽然本发明方法的反应路线在以上按下面的反应式示范： ，
但应清楚的是，在该反应式中的任意两种产物之间能够有一个以上化学反应步骤。例如，可以进行几个按序反应步骤来将W-Poly-OH的端部羟基转化成第一官能团X。同样，可以进行几个反应步骤来改变HO-Poly-X的新羟基以产生第二官能团Y。
此外，在本发明的一个实施方案中，在去除可除去基团W的步骤之前，聚合物W-Poly-X能够经在第一反应性官能团X和在大分子表面上的适合结构部分之间形成的键连接于大分子或表面，如此将W-Poly-聚合物的一部分缀合于大分子：W-Poly-M1，其中M1是大分子如蛋白、肽、脂类、药物、多糖或其它聚合物，或物质例如微生物的表面。在缀合物W-Poly-M1中的可除去基团W此后通过温和的化学反应，例如催化氢解或通过酸催化的水解来除去。所得-OH能够直接与例如另一大分子M2如蛋白、肽、脂类、药物、多糖或其它聚合物，或
物质例如微生物的表面反应以形成M2-Poly-M1。如果不需要缀合于另一大分子，该-OH基能够任选被转化成惰性非反应性基团，例如通过烷基化封端。另外，所得-OH基能够如上述那样被转化成反应性官能团Y：Y-Poly-M1。官能团Y然后能够与M2反应以形成M2-Poly-M1。
(1) (X＝反应性官能团)
(2) (M1＝大分子，例如表面，药物，蛋白或聚合物)
(3)
或者
(4)
(5) (M2＝大分子，例如表面，药物，蛋白，或聚合物，或在M1上的不同部位)
在该方法中，通过多种不同大分子用PEG相关聚合物Poly的交联能够产生水凝胶。然而，应该清楚的是，根据本发明，两个官能团X和Y还能够连接于相同的大分子，其中PEG相关聚合物在大分子上的缀合可以在大分子上形成聚合物外壳。
在本发明的另一实施方案中，如上所述制备的PEG或相关聚合物Y-Poly-X的杂双官能衍生物能够通过官能团X和Y与在大分子或其它物质上的反应性结构部分与大分子或其它物质反应。例如，能够选择X和Y，以使得两种不同类型的大分子或其它物质能够分别连接于X和Y。还可能选择X和Y使得它们与相同类型的大分子反应。
根据本发明的另一方面，提供了聚乙二醇或相关聚合物的杂双官能衍生物。这种聚合物用式Y-Poly-X表示，其中Poly表示如上所述的聚乙二醇或相关聚合物。X和Y是选自以下中的反应性官能团：甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate、-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，如t-Boc和Fmoc，-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1
-6的数值，和Z是O或S，R5是H或烷基，Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，-O-(CH2)n-CHO，和-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS，n是l-6。优选X不同于Y。
在一些实施方案中，当X是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-时，其中Ar如以上定义，Y是-O-(CH2)n-CHO或者-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，和R5是H或烷基；当X是-O-(CH2)n-CH(ZR5)2时，其中n是1-6的数值，Z是O或S，和R5是H或烷基，Y优选是-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS；当X是-O-CH2-CO2CH(CH3)CH2CONHS时，第二官能团Y优选是CH2＝CH-CO2-。
在本发明的还另一个方面，提供了制备具有结构式X-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-X的聚乙二醇或相关聚合物的杂双官能衍生物的方法，其中Polya和Polyb表示相同类型的由如上所述的Poly表示的聚合物，n是0-6，和R5是H或烷基，X是反应性官能团。基本纯的杂双官能衍生物能够以高纯度和高收率生产，不需采用色谱法纯化步骤。
在该方法中，提供了具有结构式Ar-C(R1)(R2)O-Polyb-U的第一聚合物和ArC(R1)(R2)O-Polya-CHR5(CH2)nCO-V的第二聚合物，其中R1和R2是H，烷基或Ar，其中Ar如以上所定义，并选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基，以及其中U和V是如此选择使得第一聚合物能够与第二聚合物反应以形成Ar-C(R1)(R2)O-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-OC(R1)(R2)-Ar的聚合物的结构部分。如上所述，第一聚合物和第二聚合物能够通过以下方法来制备：单独将Polyb和Polya直接形成至芳基甲基氧根离子Ar-C(R1)(R2)O-上以产生Ar-C(R1)(R2)O-Polya-OH或Ar-C(R1)(R2)O-Polyb-OH，以及任选随后将端部羟基分别改变为结构部分U和V，使得两种聚合物能够例如以酯键来连接。连接的聚合物然后能够通过用催化氢解或用酸催化的水解除去Ar-C(R1)(R2)O-部分来改性。所得-OH基能够任选被转化成其它反应性官能团。反应性官能
团X的实例包括、但不限于-OH；CH2＝CR5CO2-，其中R5是H或烷基；-O-(CH2)n-CH(ZR)2，其中R是氢或烷基，Z是O或S和n是1-6；NHS-O2CO-，其中NHS表示N-丁二酰亚胺基。在优选的实施方案中，U是-OH和V是卤素基团如-Cl。
在本发明的又一个方面，提供了制备具有结构式R8O-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-Y的聚乙二醇或相关聚合物的双官能衍生物的方法，其中Polya和Polyb，n，R5如以上所定义，和R8是H或烷基。Y是反应性官能团。该方法不含色谱法步骤。在该方法中，如上所述提供了Ar-C(R1)(R2)O-Polyb-U的第一聚合物。也提供了R8O-Polya-CHR5(CH2)nCO-V的第二聚合物，其中R8是H或烷基，或Ar，其中Ar如以上所定义。结构部分U和V能够相互反应，例如形成了酯键，使得第一聚合物能够与第二聚合物连接以形成R8O-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-OC(R1)(R2)-Ar的聚合物。Ar-C(R1)(R2)O-结构部分然后能够被转化为所需的官能团。优选，U是-OH，和V是卤素基团如-Cl。Y能够是官能团如-OH；CH2＝CR5CO2-，其中R5是H或烷基；和-O-(CH2)n-CH(ZR)2，其中R是H或烷基，Z是O或S和n是1-6；和-O-(CH2)n-CO2H，其中n是1-6。
根据本发明的还一个方面，提供了制备R9O-Poly-OH的聚合物的方法，其中没有反应性的HO-Poly-OH污染该聚合物。Poly如以上所定义，和R9是烷基或芳基。如在现有技术中公开的那样，从PEG衍生物的制备中除去HO-Poly-OH如HO-PEG-OH正常需要大工作量的纯化步骤如色谱法。本发明的方法免除了该需要。在该方法中，首先通过将聚合物Poly形成至芳基甲基氧根Ar-CR1R2O-上来合成Ar-CR1R2O-Poly-OH。然后将Ar-CR1R2O-Poly-OH烷基化以使该聚合物转化为Ar-CR1R2-O-PEG-OR9。任何HO-Poly-OH的杂质在烷基化时被转化成R9O-PEG-OR9。第二步是将Ar-CR1R2-O-结构部分通过酸催化的水解或氢解转化成-OH和形成了R9O-PEG-OH和R9O-PEG-OR9的新混合物。因为R9O-PEG-OR9在大多数化学反应中是惰性的，该混合物在化学性质上等同于纯R9O-PEG-OH。任选，R9O-PEG-OH能够进一步被转化为
R9O-PEG-CHO。
给出以下实施例来说明本发明，但不应被认为是本发明的限制。
实施例1 HO-PEG-NH3 +Cl-的合成
实施例2 HO-PEG-OCH2CO2H的合成
实施例3 Cl+H3N+-PEG-O-CH2CO2H的合成
实施例4 Cl-H3N+-PEG-O-CH2CH2CO2H的合成
实施例5 C6H5-CH＝CH-CH＝CH-CO2PEG-OCH2CH(OC2H5)2的合成
实施例6 NHS-O2CO-PEG-OCH2CO2-PEG-O-CO2NHS(NHS＝N-丁二酰亚胺基)的合成
实施例7 CH2＝CH-CO2-PEG-OCH2CO2-PEG-O2C-CH＝CH2的合成
实施例8 CH3O-PEG-O-CH2CH2CO2-PEG-OH的合成
实施例9 NHS-O2CCH2CH2COO-PEG-OCH2CH2CH(OC2H5)2的合成
实施例10 CH2＝CHCO2-PEG-OCH2CO2-PEG-OCH(CH3)CH2CO2NHS的合成
实施例11 从BzO-PEG-OH和HO-PEG-OH的混合物中制备无HO-PEG-OH的CH3O-PEG-OH的烷基化的应用
实施例1
HO-PEG-NH3 +Cl-的制备
反应：
a)BzO-PEG-OMs的制备：BzO-PEG-OH(MW＝3400，34g，10mmol)在150ml的甲苯中在氮气氛下共沸蒸馏2小时，再将该溶液冷却到室温。向该溶液添加40ml干燥二氯甲烷和2.1ml干燥三乙胺(15mmol)。溶液在冰浴中冷却，再滴加1.2ml的干燥甲磺酰氯(15mmol)。溶液在室温和氮气氛下搅拌一整夜，以及反应通过添加2ml无水乙醇来骤冷。在真空下蒸发混合物以除去溶剂，主要是除了甲苯以外的那些，过滤，
再次在真空下浓缩，和然后沉淀到100ml的乙醚中。产物通过过滤来收集并在真空中干燥。产量34g(100％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(brm，PEG)，4.31(t，OCH2CH2OMs)，\4.49(s，C6H5-CH2-OPEG-)，7.33(s+complex mult.，C6H5-CH2-OPEG-)。
b)BzO-PEG-NH2的制备：将BzO-PEG-OMs(25g，7.35mmol)溶解在含有5g氯化铵的500ml氨水溶液中，溶液再于室温下搅拌72小时。然后用二氯甲烷萃取溶液三次。有机相用硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，以及产物用100ml的乙醚沉淀。通过过滤收集产物，以及在真空中干燥。产量23g(92％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，2.9(t，-CH2NH2)，4.49(s，C6H5-CH2-OPEG-)，7.33(s+complex mult.，C6H5-CH2-OPEG-)。
c)HO-PEG-NH3 +Cl-的制备：将BzO-PEG-NH2(46g，14mmol)在200ml浓HCl(12M)中的溶液在室温下搅拌44h。然后用水稀释至1200ml，再加入NaCl以制成15％溶液。水溶液用二氯甲烷萃取三次以及合并的萃取物用硫酸钠干燥。在真空下浓缩二氯甲烷和产物通过加入醚来进行沉淀。通过过滤收集产物，并在室温和真空下进行干燥。产量：42g(95％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ2.96(t，CH2-N)，3.5(br m，PEG)，4.6(br，OH)，7.9(br，NH3 +)。
实施例2
HO-PEG-OCH2CO2H的制备
反应：
a)BzO-PEG-O-CH2CO2C(CH3)3的制备：在N2下将BzO-PEG-OH(MW＝3400，40g，11.7mmol)与250ml甲苯共沸干燥。在2小时后，将溶液冷却到室温。将叔丁醇钾(2.8g，23.5mmol)溶解在90ml叔丁醇中，
以及将90ml甲苯加入到以上PEG溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。加入溴乙酸叔丁酯(4ml，26.3mmol)，以及溶液在N2和室温下搅拌一整夜。过滤溶液，在真空下浓缩，以及沉淀到300ml醚中。产物通过过滤收集，并在真空下干燥。1H nmr(DMSO-d6)：δ1.5(s，t-Bu)，3.51(m，PEG)，3.98(s，-OCH2CO2-)，4.49(s，C6H5CH2-O-)，7.33(s+comp.mult.，C6H5CH2O-)。
b)HO-PEG-O-CH2CO2H的制备：将BzO-PEG-O-CH2CO2C(CH3)3(10g)溶解在100ml盐酸(37％)中，以及该溶液在室温下搅拌48小时。溶液用一升蒸馏水稀释，以及用1N氢氧化钠溶液将pH调节至2。然后用二氯甲烷萃取溶液三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤以除去盐，在真空下浓缩，和沉淀到醚中。产物通过过滤收集和在真空下干燥。产量：8.5g(85％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.51(br m，PEG)，4.01(s，-PEGOCH2COOH)。
实施例3
Cl-H3N+-PEG-O-CH2CO2H的制备
a)HO-PEG3400-OCH2CO2CH3的制备：将如实施例2制备的HO-PEG-OCH2CO2H(15g)溶解在75ml的甲醇中，再将3ml浓H2SO4加入到所得溶液中。溶液在室温下搅拌1.5h，和小心加入180ml的5％NaHCO3水溶液。然后加入氯化钠(25g)以及用5％Na2HPO4将所得溶液的pH调节至7.0。溶液用二氯甲烷萃取和合并的有机相用Na2SO4干燥。然后将二氯甲烷溶液蒸发至20ml和产物用300ml冷乙醚沉淀。通过过滤收集产物，并在室温和真空下进行干燥，获得了13.5g的产物，通过GPC表明是100％纯。
b)MsO-PEG-O-CH2CO2CH3的制备：将HO-PEG3400-OCH2CO2CH3(13.5g)溶解在400ml CHCl3中，再蒸馏掉大约200ml溶剂。将残余溶液冷却至室温，再先后加入三乙胺(0.72ml)和0.38ml MsCl。反应混合物在N2和室温下搅拌一整夜，加入2ml乙醇，以及所得混合物搅拌15分钟。在真空下蒸发溶剂(55℃浴)，加入300ml冷乙醚以及所得沉淀通过过滤收集并在真空和室温下干燥。产量是14g，1H nmr波谱表明为100％甲磺酰化。
c)H2N-PEG3400-CO2-NH4 +的制备：将MsO-OCH2CO2CH3(13g)溶解在70ml H2O中，将pH调节至12。在保持pH在12的同时搅拌1.5h，之后加入含5％NH4Cl的250ml NH4OH溶液。然后将反应混合物搅拌大约40h。加入NaCl，使其浓度达到大约8％。所得溶液用CH2Cl2萃取和用Na2SO4干燥。将CH2Cl2相蒸发至大约20ml，并用大约300ml冷乙醚沉淀。沉淀产物通过过滤来收集，再于真空和室温下进行干燥。产量是12.5g。纯度是97％(1H nmr)和95％(GPC)。
d)Cl-H3N+-PEG3400-O-CH2CO2H的制备：将H2N-PEG-CO2 -NH4 +(g)溶解在含15％NaCl的H2O(50ml)中。用1N HCl将pH调至3.0，以及所得溶液用CH2Cl2萃取。CH2Cl2萃取物用Na2SO4干燥，蒸发至大约20ml，以及产物用大约300ml乙醚沉淀并在室温和真空下进行干燥。纯度是95％(根据1H nmr)。
实施例4
Cl-H3N+-PEG-O-CH2CH2CO2H的制备
a)HO-PEG3400-O-CH2CH2CO2H的制备：将BzO-PEG-OH(100g)溶解在100ml的H2O中，将5ml的40％KOH水溶液加入到所得溶液中和将混合物搅拌1h。然后将溶液冷却到0℃，并在氩气下加入50ml丙烯腈。在搅拌3h后，加入1L的20％NaCl水溶液，和用10％NaH2PO4调节pH至7.0。溶液然后用CH2Cl2萃取和萃取物用Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂后，将残余物溶解在500ml浓HCl中，并在室温下搅拌60h。然后将溶液加入到240g NaOH在1.2L H2O中的溶液中，加入NaCl以制备8％溶液，以及调节pH至7.0。溶液用CH2Cl2萃取，萃取物用Na2SO4干燥并在真空下蒸发至干燥。残余物在1.5L的8％KOH中搅拌20h，然后加入180ml浓HCl和NaCl(8％)。将pH调至3.0和产物用二氯甲烷萃取。萃取物用NaSO4干燥，蒸发，和产物用乙醚进行沉淀。产物通过过滤来收集并在真空下干燥，获得了90g，含91％的HO-PEG-O-CH2CH2CO2H(根据GPC)。
b)Cl-+H3N-PEG-O-CH2CH2CO2H的制备
通过与在实施例3中用于将HO-PEG-O-CH2CO2H转化为Cl-+H3N-PEG3400-O-CH2CO2H所述相同的操作程序，将HO-PEG-O-CH2CH2CO2H转化为Cl-+H3N-PEG-O-CH2CH2CO2H。
实施例5
C6H5-CH＝CH-CH＝CH-CO2PEG-OCH2CH(OC2H5)2的制备
反应：
a)BzO-PEG-OCH2CH(OC2H5)2的制备：在三颈500ml圆底烧瓶中投入300ml二噁烷和14gBzO-PEG-OH(MW＝3400，0.0040mol)。所得溶液然后通过在N2下蒸馏掉130ml溶剂来进行共沸干燥。在冷却溶液后，在N2下加入精细粉状NaOH(0.8g，0.02mol)和ClCH2CH(OC2H5)2(3ml，0.02mol)，所得悬浮液在回流24h的同时进行快速搅拌。然后通过蒸馏除去30ml二噁烷，以及快速搅拌的溶液在N2下回流另外24h。然后冷却该悬浮液，和添加CeliteR进行过滤。滤液在真空下蒸发和将200ml乙醚加入到残留油中。所得沉淀物通过过滤来收集以及在室温和真空下干燥，获得了黄褐色粉末(13.6g)。将粉末溶解在CH2Cl2(35ml)中和通过添加500ml的冷乙醚来进行再沉淀。沉淀物通过过滤收集及在真空和室温下干燥，获得了13.0g的呈白色粉末的BzO-PEG-OCH2CH(OC2H5)2(纯度94-98％，根据1H nmr)。1H nmr(DMSO-d6)：δ1.11(t，OCH2CH3)；3.51(br m，O-CH2CH2-O)，4.48(s，C6H5-CH2O-)；4.55(t，-CH(OC2H5)2)，7.32(s，C6H5-)。
b)HO-PEG-OCH2CH(OC2H5)2的制备：将BzO-PEG-OCH2CH(OC2H5)2(13g)溶解在150ml的95％乙醇中，再于N2下加入6.5g 10％Pd/C。该悬浮液在H2(40psi)下摇动70h，再过滤悬浮液。残余催化剂用2×25ml沸腾氯仿洗涤，洗涤物与乙醇滤液合并以及在真空下蒸发，获得了透明无色油。向该油添加400ml的冷乙醚和所得沉淀物通过过滤收集，在室温下真空干燥后，获得了11.3g呈白色粉末的HO-PEG-OCH2CH(OC2H5)2(92％纯，根据1H nmr)。1H nmr(DMSO-d6)：δ1.10(t，OCH2CH3)；3.51(br m，O-CH2CH2-O)，4.55(m，HO+-CH(OCH2CH3)2)。
c)C6H5-CH＝CH-CH＝CH-CO2-PEG-OCH2CH(OC2H5)2的制备：亚肉桂基乙酸(1.7g，0.01mol)和亚硫酰氯(3ml，0.04mol)在50ml己烷中的溶液在N2下回流4h，然后过滤以除去小量的黑色固体和滤液在真空下蒸发。残余物在真空和室温下干燥一整夜，获得了1.5g呈黄色固体的亚肉桂基乙酰氯，m.p.51-52℃。
将HO-PEG-OCH2CH(OC2H5)2(3.4g，mmol)在甲苯(50ml)中的溶液在氮气下共沸蒸馏2h，以除去痕量的水，然后冷却到室温。在氮气下从KOH中蒸馏掉三乙胺，以及在氮气下将0.28ml(2mmol)新鲜馏出物注入到HO-PEG-OCH2CH(OC2H5)2在甲苯中的溶液中。在快速搅拌的同时，在室温和氮气氛下向所得溶液滴加亚肉桂基乙酰氯(C6H5-CH＝CH-CH＝CH-COCl)。使搅拌在相同的条件下持续3天，以及通过过滤除去白色沉淀。将滤液在真空下蒸发至20ml和加入300ml冷醚。通过过滤收集浅黄色沉淀物并在真空下干燥，以获得3.4g的浅黄色粉末。将粉末溶解在二氯甲烷中，和用50ml饱和氯化钠水溶液萃取一次和用水萃取一次。有机相用硫酸钠干燥，蒸发至25ml，和在旋流的同时加入300ml冷醚。所得沉淀物通过过滤收集，并在真空和室温下干燥，获得了3.05g(86％)的呈浅黄色粉末的C6H5-CH＝CH-CH＝CH-CO2-PEG-OCH2CH(OC2H5)2。1H nmr(DMSO-d6)：δ1.11ppm(t，CH3CH2O-)；3.51ppm(m，PEG-O-CH2CH2-O+CH3CH2O-)；4.20ppm(t，-CH2O2C-)；4.52ppm(t，-CH(OC2H5)2)，6.11(d，＝CH，7.57-7.12(comp.Mult. C6H5-+＝CH)。根据nmr的纯度：89-96％。
实施例6
NHS-O2CO-PEG-OCH2CO2-PEG-O-CO2NHS(NHS＝N-丁二酰亚胺基)的制备
反应：
a)BzO-PEG-OCH2CO2H的制备：
将BzO-PEG-O-CH2CO2C(CH3)3(20g)溶解在蒸馏水中，并用1N NaOH溶液将pH调至12.0。通过连续添加NaOH溶液将该溶液保持在12.0pH达2小时以及将溶液搅拌一整夜。溶液的pH通过添加1N HCl溶液调至2.5和溶液用二氯甲烷萃取三次。合并的有机二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，和滤液在真空下浓缩，之后用乙醚沉淀产物。产物通过过滤收集和在室温和真空下干燥。产量18g(90％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，4.01(s，-PEGOCH2COOH)，4.49(s，C6H5-CH2-OPEG-)，7.33(s+com，C6H5-CH2-OPEG-)。
b)BzO-PEG-O-CH2CO2-PEG-OBz的制备：在100ml圆底烧瓶中，通过共沸蒸馏干燥在甲苯中的BzO-PEG-OCH2CO2H(MW＝3400，3.4g，1mmol)。注入亚硫酰氯(2M，4ml，8mmol)在二氯甲烷中的溶液和混合物在N2下搅拌一整夜。溶剂通过旋转蒸发来浓缩，浆液在真空中用P2O5粉末干燥大约4小时。向残余物添加5ml的无水二氯甲烷和在甲苯(20ml)中的共沸干燥BzO-PEG-OH(MW＝3400，2.55g，0.75mmol)。在BzO-PEG-O-CH2COCl溶解后，添加新鲜蒸馏三乙胺(0.6ml)和将混合物搅拌一整夜。通过过滤除去三乙胺盐和产物通过用乙醚沉淀来收集。通过溶解在水中和用二氯甲烷萃取来进一步纯化。产物的凝胶渗透色谱法表明，100％的BzO-PEG-OH已经被转化为酯。然后用离子交换柱对混合物进行色谱分析(DEAE sepharose fast flow，Pharmacia)以除去BzO-PEG-OCH2CO2H，获得了纯BzO-PEG-OCH2CO2-PEG-OBz。产量：4.1g(80％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，4.14(s，-PEGOCH2COOPEG-)，4.18(t，-PEGO-CH2COOCH2CH2OPEG-)，4.48(s，Ar-CH2O)，7.32(s，C6H5-)。
c)HO-PEG-O-CH2-CO2PEG-OH的制备：BzO-PEG-OCH2CO2-PEG-OBz(MW＝6800，2g，0.59mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液用H2(2atm)和1g Pd/C(10％)氢解一整夜。催化剂通过过滤除去，在大多数溶剂
用旋转蒸发仪除去后，产物沉淀到乙醚中。通过过滤收集了纯的HO-PEG-OCH2CO2-PEG-OH，并在真空和室温下进行干燥，获得了1.5g(75％)HO-PEG-O-CH2CO2-PEG-OH。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，4.14(s，-PEGOCH2COOPEG-)，4.18(t，-PEGO-CH2COOCH2CH2OPEG-)。
d)NHS-O2CO-PEG-O-CH2CO2-PEG-O-CO2NHS的制备：将HO-PEG-O-CH2CO2-PEG-OH(2g，0.29mmol)与100ml乙腈一起共沸蒸馏和然后缓慢冷却至室温。向所得溶液添加二丁二酰亚胺基碳酸酯(621mg，1.17mmol)和吡啶(0.3ml)，以及溶液在室温下搅拌一整夜。然后在真空下除去溶剂和将35ml干燥二氯甲烷加入到残余物中。不溶性固体通过过滤除去和滤液用pH 4.5氯化钠饱和乙酸盐缓冲剂洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，和溶剂在真空下除去。加入乙基醚和沉淀物通过过滤收集和在真空下干燥。产量：1.8g(90％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，4.14(s，-PEGOCH2COOPEG-)，4.18(t，-PEGO-CH2COOCH2CH2OPEG-)，4.45(t，-PEGOCH2CH2OCONHS)，2.81(s，NHS)。
实施例7
CH2＝CH-CO2-PEG-OCH2CO2-PEG-O2C-CH＝CH2的制备
反应：
将HO-PEG-OCH2CO2-PEG-OH(M.W.＝6800，1.5g，0.44mmol端基)与100ml甲苯共沸干燥达2小时。在N2下将溶液冷却至室温，再加入25ml的二氯甲烷和三乙胺(TEA，0.56mmol)。在冰浴中冷却溶液，再将在CH2Cl2中的丙烯酰氯(1.5mmol)滴加到该溶液中。在添加丙烯酰氯后，除去冰浴，和溶液在室温下搅拌一整夜。加入1ml的乙醇以消耗掉过量的丙烯酰氯，然后在真空下浓缩二氯甲烷。盐通过过滤除去，以及剩余的溶液沉淀到100ml醚中。产物通过过滤来收集和在真空中干燥。将产物溶解在50ml氯仿中和加入碳酸钠(1.3g)。混合物在室温下强烈搅拌一整夜。盐通过过滤除去和溶剂在真空下除去。残余物溶
解在5ml二氯甲烷中，以及将溶液加入到100ml乙醚中。所得沉淀物通过过滤收集，再先后用20ml的2-丙醇和40ml醚洗涤。产物最后在真空中干燥。溶解在5ml二氯甲烷中，然后沉淀到100ml乙醚中。产物通过过滤收集，用20ml的2-丙醇和然后用40ml的醚洗涤。产量：1.35g(90％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，4.14(t，-PEGOCH2COOPEG-)，4.18(t，-PEGOCH2COOCH2CH2OPEG-)，4.21(t，CH2＝CH-COO-CH2CH2-O-PEG-，4H)，5.85-6.45(m，CH2＝CHCOOPEG-)。
实施例8
CH3O-PEG-O-CH2CH2CO2-PEG-OH的制备
反应：
a)CH3O-PEG-OCH2CH2CO2-PEG-OBz的制备：在100ml圆底烧瓶中，将CH3O-PEG-OCH2CH2CO2H(MW＝2000，2g，1mmol)的溶液溶解在甲苯中，并共沸干燥2小时。在缓慢冷却至室温后，将溶液加入到在二氯甲烷中的亚硫酰氯(3ml，6mmol)中，和然后在N2下搅拌一整夜。然后通过旋转蒸发除去溶剂和残余浆液在真空中用P2O5粉末干燥约4小时。向该固体加入5ml的无水二氯甲烷和共沸干燥BzO-PEG-OH(Mw＝3400，2.04g，0.60mmol)在甲苯中的溶液(20ml)。向所得溶液加入0.6ml的新鲜蒸馏的三乙胺，再将溶液搅拌一整夜。通过过滤除去三乙胺盐，粗产物用乙醚沉淀和通过过滤收集。混合物然后通过离子交换色谱法(DEAE sepharose fast flow柱，Pharmacia)来纯化。获得了纯CH3O-PEG-OCH2CH2CO2-PEG-OBz。产量：2.6g(80％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br mult.，PEG)，3.24(s，CH3OPEG-)， 4.48(s，-PEGOCH2C6H5)，7.33(s+comp.mult.，-PEGOCH2C6H5)，2.55(t，-OCH2CH2CO2PEG-)，
4.13(t，-PEG-CO2CH2CH2O-PEG)。
b)CH3O-PEG-O-CH2CH2CO2-PEG-OH的制备：将2gCH3O-PEG-OCH2CH2CO2PEG-OBz在1，4-二噁烷中的溶液用H2(2atm)和1克Pd/C(10％)氢解一整夜。通过过滤除去催化剂，将溶剂在真空下浓缩和将溶液加入到乙醚中。产物通过过滤收集以及在真空和室温下干燥，获得了1.5g(75％)的CH3O-PEG-O-CH2CH2CO2-PEG-OH。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br mult.，PEG)，3.24(s，CH3OPEG-)，2.55(t，-OCH2CH2CO2PEG-)，4.13(t，-PEG-CO2CH2CH2O-PEG)。
实施例9
NHS-O2CCH2CH2COO-PEG-OCH2CH2CH(OC2H5)2的制备
反应：
BzO-PEG-OCH2CH2CH(OC2H5)2+H2(Pd，C)→→BzH+HO-PEG-OCH2CH2CH(OC2H5)2
a)BzO-PEG-OMs的制备：BzO-PEG-OH(MW＝3400，25g，7.35mmol)在150ml甲苯中在氮气下共沸蒸馏达1小时，再将该溶液冷却到室温。向该溶液滴加20ml干燥二氯甲烷，1.14ml干燥三乙胺(8.16mmol)和0.61ml的干燥甲磺酰氯(7.86mmol)。溶液在室温和氮气下搅拌一整夜和反应通过添加5ml无水乙醇来骤冷。混合物在真空下浓缩，过滤，再次在真空下浓缩和沉淀到乙醚中。产物通过过滤收集和在真空中干燥。产量23g(100％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，4.31(t，OCH2CH2OMs)，4.49(s，C6H5-CH2-O-PEG-)，7.33(s，comp m.，
C6H5-CH2-O-PEG-)。
b)BzO-PEG-OCH2CH2CH(OC2H5)2的制备：
3，3-二乙氧基丙醇(9.806g，66.2mmol)的溶液在氮气氛下在90ml甲苯中共沸蒸馏1小时。在冷却至室温后，将溶液加入到氢化钠(在矿物油中的60％浓度，2.75g，68.7mmol)在50ml无水甲苯中的分散体中。溶液在35℃的缓和加热下混合2h，然后过滤。将滤液加入到BzOPEG-OMs(23g，6.76mmol)在150ml甲苯中的共沸蒸馏溶液中。混合物在125℃和氮气氛下搅拌20小时。在真空下浓缩混合物，再将残余物溶解在80ml二氯甲烷中。过滤溶液和产物用1升的冷异丙醇沉淀。产物通过过滤收集，再于真空中干燥。将粉末溶解在100ml的去离子水中和用200ml二氯甲烷萃取3次。混合物在真空下浓缩，过滤和沉淀到乙醚中。产物通过过滤收集，再在真空中干燥。产量19g(100％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ1.10(t，-CH(OCH2CH3)2)，1.73(q，-OCH2CH2-CH)，3.5(br m，PEG)，4.49(s，C6H5-CH2-O-PEG-)，4.56(m，-CH(OCH2CH3)2)，7.33(s，comp m.，C6H5-CH2-O-PEG-)。
c)HO-PEG-OCH2CH2CH(OC2H5)2的制备：将BzO-PEG-OCH2CH2CH(OC2H5)2(10g，2.94mmol)溶解在100ml的96％乙醇中，再于氮气下加入5.0g的10％Pd/C。该悬浮液在H2(40psi)下摇动48h，再过滤悬浮液。残余催化剂用二氯甲烷洗涤。将在二氯甲烷和乙醇的合并滤液中的产物在真空下浓缩，再过滤。粘性溶液沉淀到冷乙醚中，产物通过过滤回收，然后于真空中干燥。产量15g。1H nmr(DMSO-d6)：δ1.10(t，-CH(OCH2CH3)2)，1.72(q，-OCH2CH2-CH)，3.5(br m，PEG)，4.55(m，-CH(OCH2CH3)2)。
d)HO2CCH2CH2CO2-PEG-OCH2CH2CH(OCH2CH3)2的制备：将HO-PEG-OCH2CH2CH(OC2H5)2(3g，0.88mmol)和BHT(5mg)溶解在20ml无水甲苯中，并在氮气下在120℃共沸蒸馏1小时。在将溶液冷却至75℃后，加入吡啶(0.36ml)和丁二酸酐(0.353g)，并在75℃下搅拌24小时。在真空下浓缩溶液，过滤，和沉淀到冷乙醚中。沉淀物通过过滤回收和在真空中干燥。粉末重新溶解在50ml去离子水中，再滴加
1M氢氧化钠，以保持7.2的恒定pH达1小时。快速滴加1N HCl以获得3.0的pH，并立即3次萃取到100ml二氯甲烷中。在有机相中的产物用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，沉淀到冷乙醚中，通过过滤回收和在真空中干燥。产量2.0g(88％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ1.10(t，-CH(OCH2CH3)2)，1.72(q，-OCH2CH2-CH)，3.5(br m，PEG)，4.12(t，-CO2CH2-)，4.55(m，-CH(OCH2CH3)2)。
e)NHS-O2CCH2CH2CO2-PEG-OCH2CH2CH(OCH2CH3)2的制备：在氮气氛围下将HO2CCH2CH2CO2-PEG-OCH2CH2CH(OCH2CH3)2(2.0g，0.56mmol)溶解在20ml无水二氯甲烷中。首先将N-羟基丁二酰亚胺(105mg，0.91mmol)加入到溶液中，然后加入二环己基碳化二亚胺(174mg，0.84mmol)。溶液在室温和氮气氛围下搅拌一整夜。产物在真空下浓缩，过滤，沉淀到冷乙醚中，通过过滤回收和在真空中干燥。产量1.5g(99％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ1.10(t，-CH(OCH2CH3)2)，1.72(q，-OCH2CH2-CH)，2.80(s，NHS)，3.5(br m，PEG)，4.12(t，-CO2CH2-)，4.55(t，-CH(OCH2CH3)2)。
实施例10
CH2＝CHC2-PEG-OCH2CO2CH(CH3)CH2CO2NHS的制备
反应：
a)BzO-PEG-OCH2CO2-CH(CH3)CH2CO2H的制备：BzO-PEG-OCH2CO2H(MW＝3400，15g，4.4mmol)与60ml甲苯在N2下共沸干燥。在2小时后，将溶液缓慢冷却至室温。向该溶液添加亚硫酰氯(18ml，36mmol)。所得溶液搅拌一整夜，溶剂通过旋转蒸发浓缩，以及浆液用P2O5粉末在真空中干燥大约4小时。3-羟基丁酸(1.45g，13.5mmol)与70ml的1，4-二噁烷进行共沸干燥，然后加入到干燥的BzO-PEG-OCH2COCl中。在PEG酰氯已经溶解后，将4.5ml的干燥三乙胺注入到体系中，以及将溶液彻夜搅拌。通过过滤除去盐，以及滤液用旋转蒸发仪在55℃下浓缩和在真空中干燥。然后将粗产物溶解在100ml蒸馏水中和将溶液的pH调至3.0。水相用总计80ml的二氯甲烷萃取三次。有机相用硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩，和沉淀到100ml乙醚中。产物通过过滤来收集以及在真空和室温下干燥。产量14g(93％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(brm，PEG)，2.58(d，-PEGCOOCH(CH3)CH2COOH)，5.14(h，-PEG-COOCH(CH3)CH2COOH)，1.21(d，-PEGCOOCH(CH3)CH2COOH)，4.055(s，PEGOCH2COO，4.49(s，C6H5-CH2-O-PEG-)，7.33(s，comp.mult.，C6H5-CH2-O-PEG-)。
b)HO-PEG-OCH2CO2-CH(CH3)CH2CO2H的制备：将BzO-PEG-OCH2CO2-OCH(CH3)CH2CO2H(8g)在苯(50ml)中的溶液用H2(2atm)和4g Pd/C(10％)在室温下氢解48小时。催化剂通过过滤除去，浓缩溶剂，以及使溶液沉淀到乙醚中。产物通过过滤收集并在真空和室温下干燥。产量：6.6g(83％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，2.51(d，-PEGCO2CH(CH3)CH2CO2H)，5.16(h，-PEG-CO2CH(CH3)CH2CO2H)，1.22(ds，PEGCO2CH(CH3)CH2CO2H)，4.06(s，-PEGOCHCO2CH(CH3)-)。
c)CH2＝CHCO2-PEG-OCH2CO2-CH(CH3)CH2CO2H的制备：HO-PEG-OCH2CO2CH(CH3)CH2CO2H(3g，0.88mmol)与40ml甲苯在N2下共沸蒸馏，直至保留大约15ml的溶液为止。然后在N2下将溶液冷却至室温，再加入25ml二氯甲烷和三乙胺(1.5mmol)。溶液在冰浴中冷却，再滴加丙烯酰氯(2mmol)。在添加丙烯酰氯后，除去冰浴和溶液在室温下彻夜搅拌。然后在真空下部分除去二氯甲烷，通过过滤除去盐，以及将滤液加入到100ml的醚中。通过过滤收集沉淀产物并在真空中干燥。然后
将产物溶解在乙酸钠缓冲剂(0.1M，pH5.5)中，搅拌半小时，和用二氯甲烷萃取三次。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，和在100ml乙醚中沉淀。沉淀物通过过滤收集，以及在真空中和室温下干燥。产量2.4g(80％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，2.51(d，CH2CO2H)，5.16(h，-CH(CH3)-)，1.22(ds，-CH(CH3)-)，4.06(s，-PEGOCH2CO2PEG-)，4.21(t，-CO2CH2CH2O-)，5.85-6.45(m，CH2＝CH-)。
d)CH2＝CHCO2-PEG-OCH2CO2CH(CH3)CH2CO2NHS的制备：将CH2＝CH-CO2-PEG-OCH2CO2CH(CH3)CH2CO2H(1.4g，约0.4mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(51mg，0.43mmol)溶解在30ml干燥二氯甲烷中。向该溶液添加在5ml的干燥二氯甲烷中的二环己基碳化二亚胺(95mg，0.45mmol)。溶液在氮气氛下彻夜搅拌，以及通过旋转蒸发除去溶剂。所得浆液溶解在10ml干燥甲苯中，并通过过滤除去不溶性固体。将滤液加入到100ml的干燥乙醚中，沉淀产物通过过滤收集，并在真空和室温下干燥。产量0.94g(94％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，3.0-3.2(m，-PEGCOO-CH(CH3)CH2COONHS)，5.26(h，PEGCOOCH(CH3)CH2COONHS)，1.3(d，-PEG-COOCH(CH3)CH2COONHS)，4.10(s，-PEGOCH2COO(CM))，2.81(s，NHS)，4.21(t，CH2＝CH-COO-CH2CH2-O-PEG，4H)，5.85-6.45(m，CH2＝CHCOOPEG-)。
实施例11
从BzO-PEG-OH和HO-PEG-OH的混合物制备不含HO-PEG-OH的CH3O-PEG-OH的方法
反应：
BzO-PEG-OCH3+CH3O-PEG-OCH3的替代合成方法：
氢解来自两条反应路线的产物：
a)BzO-PEG-OMs的制备：将含有6wt％HO-PEG-OH的BzO-PEG-OH(Mw＝5000，50g，10mmol)溶解在甲苯中，溶液在氮气下共沸干燥2小时，再冷却至室温。向该溶液添加50ml无水二氯甲烷和2.1ml无水三乙胺(15mmol)。所得溶液在冰浴中冷却，再滴加1.2ml的甲磺酰氯(15mmol)。然后将溶液在室温下彻夜搅拌和反应通过添加2ml的无水乙醇来骤冷。混合物然后在减压下浓缩以除去100ml的溶剂，过滤，再加入到800ml的冷醚中。沉淀产物通过过滤收集和在减压下干燥。产量：48.3g(96.6％)。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.5(br m，PEG)，4.31(t，OCH2CH2OMs)，4.49(s，C6H5-CH2-OPEG-)，7.33(s+comp.mult.，C6H5-CH2-O-PEG)。
b)BzO-PEG-OCH3的制备：含有6wt％的MsO-PEG-OMs的BzO-PEG-OMs(MW＝5078，45g，8.86mmol)在250ml的甲苯中共沸干燥达2h。向所得溶液添加甲醇钠(11.5g，53.2mmol，6倍过量)在甲醇中的25wt％溶液，所得溶液再于氮气氛围下在120-122℃加热20h。然后将所得溶液冷却至室温，加入2ml水，再将混合物搅拌15分钟。然后在减压下浓缩混合物以除去100ml溶剂，过滤，再将滤液加入到700ml冷醚中。沉淀产物通过过滤收集和在减压下干燥。产量：42.8g。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.24(s，PEG)，3.51(br.mult.，PEG)，4.49(s，C6H5-CH2-OPEG-)，7.33(s+comp.mult.，C6H5-CH2-O-PEG-)。
c)从BzO-PEG-OH制备BzO-PEG-OCH3：含6wt％HO-PEG-OH的BzO-PEG-OH(MW＝10,000，50g，5.0mol)在250ml的甲苯中在氮气下共沸蒸馏2h，再将溶液冷却至室温。加入叔丁醇钾(在叔丁醇中的1.0M溶液，25ml，25mmol)，再搅拌混合物15分钟。然后加入甲基碘(7.1g，50mmol)，混合物再于黑暗中在室温和氮气下搅拌20h。在减压下除去
溶剂，残余物溶解在100ml二氯甲烷中，再加入到800ml的冷醚中。沉淀产物通过过滤收集，并在减压干燥。产量：46.8g。1H nmr(DMSO-d6)：δ3.24(s，CH3O-PEG)，3.51(br.mult.，PEG)，4.49(s，C6H5-CH2-OPEG-)，7.33(s+comp.mult.，C6H5-CH2-O-PEG-)。
d)不含HO-PEG-OH的CH3OPEG-OH的制备：将含6wt％的CH3O-PEG-OCH3的BzO-PEG-OCH3(40g，MW＝10,000，mmol)溶解在400ml的乙醇中，再加入4g Pd/C(10％Pd)。混合物在室温下氢化(800psi)。然后过滤混合物以及在真空下除去溶剂。产量：37.1g。1H nmr(DMSO-d6)：δ(s，CH3O-PEG)，3.51(br.mult.，PEG)，4.58(t，OH)。
本发明已在特定示例实施方案中被描述。然而，前面的描述不是用来将本发明限制于这些示例实施方案，和技术人员应该认识到，能够在如前面说明书中描述的本发明的范围和精神内做出许多变化。相反，如所附权利要求书定义的那样，本发明包括了可以包括在本发明精神和范围内的所有这些供选择方案，修改，和等同物。
Claims (48)
1、制备聚乙二醇或相关聚合物的杂双官能衍生物的方法，包括：
提供W-O-Poly-OH的聚合物，其中W是可通过催化氢解或通过酸催化的水解除去的基团，和Poly表示二官能、水溶性、非肽聚合物；
改性-OH结构部分以产生第一官能团；和
将所述W基团转化为第二官能团，所述第二官能团不同于所述第一官能团。
2、权利要求1的方法，其中W具有Ar-C(R1)(R2)-的结构式，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代的联苯基、多环芳基、取代的多环芳基、和杂环芳基中的结构部分，其中R1和R2是H、烷基，或如上定义的Ar。
3、权利要求1的方法，其中Poly选自聚(氧化烯)，聚(氧乙基化多元醇)，聚(烯属醇)，聚(丙烯酰基吗啉)，和以这些聚合物的单体为基础的均聚物，无规或嵌段共聚物，或三元共聚物。
4、权利要求1的方法，其中Poly是由-CH2CH2-(CH2CH2O)n-CH2CH2-表示的聚乙二醇，其中n是大约8-大约4000。
5、权利要求1的方法，其中Poly是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
6、权利要求1的方法，其中所述第二官能团是-OH。
7、权利要求1的方法，其中所述第一官能团选自以下基团：
甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate，
-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，
-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，
-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，和
-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基，
Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，
-O-(CH2)n-CHO，和
-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
8、权利要求1的方法，其中第二官能团选自以下基团：
羟基，
甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate，
-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，
-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，
-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，和
-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基，
Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，
CH2＝CH-CO2-，
-O-(CH2)n-CHO，
-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
9、用于制备杂双官能聚合物衍生物的方法，包括：
提供式Ar-C(R1)(R2)O-Poly-OH的聚合物，
其中Ar选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基，
其中R1和R2是H、烷基，或Ar，其中Ar如以上所定义，和
其中Poly是选自聚(氧化烯)，聚(氧乙基化多元醇)，聚(烯属醇)和聚(丙烯酰基吗啉)中的二官能聚合物；
化学改性-OH基团以产生第一官能团；
除去Ar-CR1R2O-基团以产生新羟基；
将新羟基转化为第二官能团，所述第二官能团不同于所述第一官能团。
10、权利要求9的方法，其中Poly具有结构式-CH2CH2-(CH2CH2O)n-CH2CH2-，其中n是大约8-大约4000。
11、权利要求9的方法，其中Poly是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚
物。
12、权利要求9的方法，其中所述第一官能团选自以下基团：
甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate，
-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，
-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，
-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，和
-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基，
Ar-CH＝CH-CH＝CH-C2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，
-O-(CH2)n-CHO，和
-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
13、根据权利要求9的方法，其中所述第二官能团选自以下基团：
甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate，
-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，
-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，
-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，和
-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基，
Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，
CH2＝CH-CO2-，
-O-(CH2)n-CHO，其中n是1-6，和
-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
14、权利要求9的方法，其中所述第一官能团是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-和所述第二官能团是-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，和Z是O或S，R5是H或烷基。
15、权利要求9的方法，其中所述第一官能团是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-和所述第二官能团是-O-(CH2)n-CHO，其中n是1
-6。
16、权利要求9的方法，其中所述第一官能团是-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，和Z是O或S，R5是H或烷基，所述第二官能团是-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
17、权利要求9的方法，其中所述第一官能团是-O-CH2-CO2CH(CH3)CH2CO-NHS，其中所述第二官能团是CH2＝CH-CO2-。
18、用结构式Y-Poly-X表示的杂双官能聚合物衍生物，其中Poly表示二官能、水溶性、非肽聚合物，和其中X和Y是选自以下基团的官能团：
甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate，
-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，
-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，
-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，
-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基，
Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，
-O-(CH2)n-CHO，其中n是1-6，和
-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS，X不同于Y。
19、权利要求18的杂双官能衍生物，其中Poly是由-CH2CH2-(CH2CH2O)n-CH2CH2-表示的PEG，其中n是大约8-大约4000。
20、权利要求18的杂双官能衍生物，其中Poly是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
21、权利要求18的杂双官能衍生物，其中X是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-和Y是-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，和Z是O或S，R5是H或烷基。
22、权利要求18的杂双官能衍生物，其中X是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-和Y是-O-(CH2)n-CHO，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳
基中的结构部分，和其中n是1-6。
23、权利要求18的杂双官能衍生物，其中X是-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，和Z是O或S，R5是H或烷基，以及Y是-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
24、权利要求18的杂双官能衍生物，其中X是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，和其中Y是-O-(CH2)n-CO2R，其中R是H、烷基或NHS，n是1-6。
25、具有Ar-C(R1)(R2)O-PEG-X的结构式的聚乙二醇的杂双官能衍生物，其中Ar表示表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，其中X选自以下基团：
甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate，
-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，
-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，
-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，
-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基，
Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar如以上所定义，
-O-(CH2)n-CHO，其中n是1-6，和
-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
26、制备具有X-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-X结构式的二官能聚合物衍生物的方法，其中Polya和Polyb是二官能、水溶性、非肽聚合物，它们能够是相同或不同的，n是0-6，和R5是H或烷基，X是官能团，所述方法没有色谱法步骤，以及包括：
提供Ar-C(R1)(R2)O-Polyb-U的第一聚合物和ArC-(R1)(R2)O-Polya-CHR5(CH2)nCO-V的第二聚合物，其中R1和R2是H，烷基或Ar，其中Ar选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基，U和V是如此选择使得所述第一
聚合物能够与所述第二聚合物反应以形成Ar-C(R1)(R2)O-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-OC(R1)(R2)-Ar的聚合物的结构部分；
使所述第一聚合物与所述第二聚合物反应以形成所述Ar-C(R1)(R2)O-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-OC(R1)(R2)-Ar的聚合物；
将Ar-C(R1)(R2)O-结构部分转化为官能团。
27、权利要求26的方法，其中U是-OH，和V是卤素。
28、权利要求26的方法，其中X是OH。
29、权利要求26的方法，其中X是CH2＝CR5CO2-，其中R5是H或烷基。
30、权利要求26的方法，其中X是-O-(CH2)n-CH(ZR)2，其中R是H或烷基，Z是O或S，和n是1-6。
31、权利要求26的方法，其中X是NHS-O2CO-。
32、制备具有结构式R8O-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-Y的二官能聚合物衍生物的方法，其中Polya和Polyb是二官能、水溶性、非肽聚合物，它们能够是相同或不同的，n是0-6，R5和R8是H或烷基，Y是官能团，所述方法没有色谱法步骤，以及包括：
提供Ar-C(R1)(R2)O-Polyb-U的第一聚合物，和R8O-Polya-CHR5(CH2)nCO-V的第二聚合物，其中R8是H或烷基，R1和R2是H、烷基或Ar，其中Ar选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基，U和V如此选择使得所述第一聚合物能够与所述第二聚合物反应以形成R8O-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-OC(R1)(R2)-Ar的聚合物的结构部分；
使所述第一聚合物与所述第二聚合物反应以形成所述R8O-Polya-O-CHR5(CH2)nCO2-Polyb-OC(R1)(R2)-Ar的聚合物；和
将Ar-C(R1)(R2)O-结构部分转化为官能团。
33、权利要求32的方法，其中U是-OH，和V是-Cl。
34、权利要求32的方法，其中Y是OH。
35、权利要求32的方法，其中Y是CH2＝CR5CO2-，其中R5是H或
烷基。
36、权利要求32的方法，其中Y是-O-(CH2)n-CH(ZR)2，其中R是H或烷基，Z是O或S，和n是1-6。
37、在Ar-CR1R2O-PEG-OH和HO-PEG-OH的混合物中抑制HO-PEG-OH的反应活性的方法，其中PEG是聚乙二醇，Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，其中R1和R2是H、烷基或以上定义的Ar，包括：
将在所述混合物中的Ar-CR1R2O-PEG-OH和HO-PEG-OH烷基化以分别形成Ar-CR1R2-O-PEG-OR9和R9O-PEG-OR9；
将Ar-CR1R2-O-结构部分通过酸催化的水解或氢解转化成-OH和形成了R9O-PEG-OH和R9O-PEG-OR9的新混合物，其中R9O-PEG-OR9是惰性的。
38、权利要求37的方法，进一步包括将在新混合物中的R9O-PEG-OH转化为R9O-PEG-CHO。
39、将PEG或相关聚合物缀合于大分子的方法，包括：
提供式Ar-C(R1)(R2)O-Poly-OH的聚合物，
其中Ar选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基，
其中R1和R2是H、烷基，或Ar，其中Ar如以上所定义，和
其中Poly是选自聚(乙二醇)，聚(氧化烯)，聚(氧乙基化多元醇)，聚(烯属醇)和聚(丙烯酰基吗啉)中的聚合物；
化学改性-OH基团以产生第一官能团；
将第一大分子连接于所述第一官能团；
除去Ar-CR1R2O-基团以产生新羟基；
将新羟基转化为第二官能团，
以及将第二大分子连接于所述第二官能团。
40、权利要求39的方法，其中所述第一和第二大分子选自蛋白、脂类、多糖、低聚核苷酸和药物。
41、权利要求39的方法，其中所述Poly用
-CH2CH2-(CH2CH2O)n-CH2CH2-表示，其中n是大约8-大约4000。
42、权利要求39的方法，其中所述Poly是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
43、权利要求39的方法，其中所述第一官能团选自以下基团：
甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate，
-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，
-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，
-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，和
-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基，
Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，
-O-(CH2)n-CHO，其中n是1-6，和
-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
44、权利要求39的方法，其中所述第二官能团选自以下基团：
甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，tresylate，
-O-(CH2)n-CO2H，其中n＝1-6，
-O-(CH2)n-CO2R3，其中n＝1-6和R3是烷基，
-NHR4，其中R4是H或烷基或胺保护基团，
-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，Z是O或S，R5是H或烷基，
Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-，其中Ar表示选自苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基、多环芳基、取代多环芳基和杂环芳基中的结构部分，
CH2＝CH-CO2-，
-O-(CH2)n-CHO，其中n是1-6，和
-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
45、权利要求39的方法，其中所述第一官能团是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-和所述第二官能团是-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，和Z是O或S，R5是H或烷基。
46、权利要求39的方法， 其中所述第一官能团是Ar-CH＝CH-CH＝CH-CO2-和所述第二官能团是-O-(CH2)n-CHO，其中n是1-6。
47、权利要求39的方法，其中所述第一官能团是-O-(CH2)n-CH(ZR5)2，其中n是1-6的数值，和Z是O或S，R5是H或烷基，所述第二官能团是-O2CCH2CH2CO2R6，其中R6是H或NHS。
48、权利要求39的方法，其中所述第一官能团是CH2＝CH-CO2-，其中所述第二官能团是-O-CH2-CO2CH(CH3)CH2CO-NHS。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1999/023536 WO2001026692A1 (en) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1374875A true CN1374875A (zh) | 2002-10-16 |
| CN1284603C CN1284603C (zh) | 2006-11-15 |
Family
ID=22273776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB998169714A Expired - Lifetime CN1284603C (zh) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | 杂双官能聚乙二醇衍生物和它们的制备方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1455839B1 (zh) |
| JP (1) | JP4344110B2 (zh) |
| KR (1) | KR100499655B1 (zh) |
| CN (1) | CN1284603C (zh) |
| AU (1) | AU781336B2 (zh) |
| BR (1) | BR9917517A (zh) |
| CA (1) | CA2386762C (zh) |
| CY (1) | CY1114128T1 (zh) |
| DK (1) | DK1455839T3 (zh) |
| ES (1) | ES2404685T3 (zh) |
| HU (1) | HU228491B1 (zh) |
| IL (2) | IL148890A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA02003540A (zh) |
| NO (1) | NO331781B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ518143A (zh) |
| PT (1) | PT1455839E (zh) |
| WO (1) | WO2001026692A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103044677A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-17 | 上海景宇生物科技有限公司 | 一种异端基遥爪聚乙二醇及其制备方法 |
| CN104774161B (zh) * | 2014-01-13 | 2017-08-25 | 成都福瑞康生物科技有限公司 | 多肽、蛋白质peg修饰剂合成方法 |
| CN108699236A (zh) * | 2016-02-26 | 2018-10-23 | 韩美精密化学株式会社 | 聚乙二醇二醛衍生物的制备方法 |
| CN113583230A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-11-02 | 苏州欣影生物医药技术有限公司 | 一种peg双胺选择性反应制备异双官能团的方法 |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6761824B2 (en) | 2000-08-17 | 2004-07-13 | Reeve Lorraine E | Process for the fractionation of polymers |
| US7829074B2 (en) | 2001-10-18 | 2010-11-09 | Nektar Therapeutics | Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers |
| TW593427B (en) * | 2000-12-18 | 2004-06-21 | Nektar Therapeutics Al Corp | Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives |
| US7053150B2 (en) | 2000-12-18 | 2006-05-30 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Segmented polymers and their conjugates |
| US7550512B2 (en) | 2001-11-28 | 2009-06-23 | Keio University | Medical polymers and uses thereof |
| JP3493608B2 (ja) * | 2001-11-28 | 2004-02-03 | 学校法人慶應義塾 | 医用高分子及びその用途 |
| GB0209539D0 (en) * | 2002-04-26 | 2002-06-05 | Avecia Ltd | Monomer Polymer and process |
| CA2492775C (en) | 2002-07-24 | 2011-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polyalkylene glycol acid additives |
| US8129330B2 (en) | 2002-09-30 | 2012-03-06 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
| US20040062748A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-01 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
| WO2004035657A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Baxter International Inc. | Process for the preparation of polyethylene glycol bis amine |
| WO2004061094A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Water-soluble thioester and selenoester compounds and methods for making and using the same |
| WO2004060967A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Methods for the formation of hydrogels using thiosulfonate compositions and uses thereof |
| AU2004229461A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Pr Pharmaceuticals Inc. | Method for preparation of site-specific protein conjugates |
| EP1725572B1 (de) | 2003-11-05 | 2017-05-31 | AGCT GmbH | Makromolekulare nukleotidverbindungen und methoden zu deren anwendung |
| US20050214250A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-09-29 | Harris J M | Method of preparing carboxylic acid functionalized polymers |
| JP2008534640A (ja) | 2005-04-05 | 2008-08-28 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | タンパク質の機能部位またはエピトープの遮蔽方法 |
| WO2007022780A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Novo Nordisk A/S | A method of modifying a macromolecular system |
| ES2605022T3 (es) | 2006-07-06 | 2017-03-10 | Daewoong Co., Ltd. | Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana |
| US7985783B2 (en) | 2006-09-21 | 2011-07-26 | The Regents Of The University Of California | Aldehyde tags, uses thereof in site-specific protein modification |
| IN2012DN00407A (zh) | 2009-08-05 | 2015-08-21 | Pieris Ag | |
| WO2011050938A1 (de) | 2009-10-26 | 2011-05-05 | Genovoxx Gmbh | Konjugate von nukleotiden und methoden zu deren anwendung |
| AU2012278944B2 (en) | 2011-07-05 | 2015-09-17 | Bioasis Technologies Inc. | p97-antibody conjugates and methods of use |
| JP6433424B2 (ja) | 2012-07-31 | 2018-12-05 | バイオアシス テクノロジーズ インコーポレイテッド | 脱リン酸化されたリソソーム蓄積症タンパク質およびその使用方法 |
| AU2013341711A1 (en) | 2012-11-12 | 2015-05-21 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| JP2016505528A (ja) | 2012-11-16 | 2016-02-25 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | タンパク質の化学修飾のためのピクテ−スペングラーライゲーション |
| US9310374B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-04-12 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate |
| WO2014160438A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Bioasis Technologies Inc. | Fragments of p97 and uses thereof |
| US20150093399A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-04-02 | Bioasis Technologies, Inc. | Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof |
| WO2015081282A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| PL3636691T3 (pl) * | 2015-10-07 | 2021-09-27 | Elementis Specialties, Inc. | Środek zwilżający i przeciwpieniący |
| CN111094462A (zh) | 2017-12-26 | 2020-05-01 | 贝克顿·迪金森公司 | 深紫外线可激发的水溶剂化聚合物染料 |
| JP2021519841A (ja) | 2018-03-30 | 2021-08-12 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニーＢｅｃｔｏｎ， Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | ペンダントクロモフォアを有する水溶性ポリマー色素 |
| EP3813867A1 (en) | 2018-07-22 | 2021-05-05 | Bioasis Technologies Inc. | Treatment of lymmphatic metastases |
| KR20210149046A (ko) | 2019-03-29 | 2021-12-08 | 니치유 가부시키가이샤 | 헤테로형 단분산 폴리에틸렌글리콜 유도체의 제조 방법 |
| US20210355468A1 (en) | 2020-05-18 | 2021-11-18 | Bioasis Technologies, Inc. | Compositions and methods for treating lewy body dementia |
| US20210393787A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Bioasis Technologies, Inc. | Compositions and methods for treating frontotemporal dementia |
| EP4155349A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-29 | Becton, Dickinson and Company | Water-soluble yellow green absorbing dyes |
| WO2024007016A2 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Beckman Coulter, Inc. | Novel fluorescent dyes and polymers from dihydrophenanthrene derivatives |
| WO2024044327A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Beckman Coulter, Inc. | Dhnt monomers and polymer dyes with modified photophysical properties |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996035451A1 (fr) * | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nouveau complexe de toxines |
| US5672662A (en) * | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
| US20020064546A1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
| CA2316834C (en) * | 1998-01-07 | 2006-01-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Degradable heterobifunctional poly(ethylene glycol) acrylates and gels and conjugates derived therefrom |
| ES2307865T3 (es) * | 1998-03-12 | 2008-12-01 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Metodo para preparar conjugados polimericos. |
-
1999
- 1999-10-08 CN CNB998169714A patent/CN1284603C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 MX MXPA02003540A patent/MXPA02003540A/es active IP Right Grant
- 1999-10-08 JP JP2001529753A patent/JP4344110B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 AU AU64230/99A patent/AU781336B2/en not_active Expired
- 1999-10-08 NZ NZ518143A patent/NZ518143A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CA CA002386762A patent/CA2386762C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 PT PT99951885T patent/PT1455839E/pt unknown
- 1999-10-08 WO PCT/US1999/023536 patent/WO2001026692A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-08 IL IL14889099A patent/IL148890A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-08 BR BR9917517-7A patent/BR9917517A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-08 ES ES99951885T patent/ES2404685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 EP EP99951885A patent/EP1455839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 DK DK99951885.5T patent/DK1455839T3/da active
- 1999-10-08 HU HU0203149A patent/HU228491B1/hu unknown
- 1999-10-08 KR KR10-2002-7004507A patent/KR100499655B1/ko active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-26 IL IL148890A patent/IL148890A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 NO NO20021555A patent/NO331781B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-23 CY CY20131100332T patent/CY1114128T1/el unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103044677A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-17 | 上海景宇生物科技有限公司 | 一种异端基遥爪聚乙二醇及其制备方法 |
| CN104774161B (zh) * | 2014-01-13 | 2017-08-25 | 成都福瑞康生物科技有限公司 | 多肽、蛋白质peg修饰剂合成方法 |
| CN108699236A (zh) * | 2016-02-26 | 2018-10-23 | 韩美精密化学株式会社 | 聚乙二醇二醛衍生物的制备方法 |
| US10781285B2 (en) | 2016-02-26 | 2020-09-22 | Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing polyethylene glycol dialdehyde derivative |
| CN113583230A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-11-02 | 苏州欣影生物医药技术有限公司 | 一种peg双胺选择性反应制备异双官能团的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2386762A1 (en) | 2001-04-19 |
| AU6423099A (en) | 2001-04-23 |
| NO20021555D0 (no) | 2002-04-02 |
| NO331781B1 (no) | 2012-03-26 |
| BR9917517A (pt) | 2002-07-30 |
| HUP0203149A2 (en) | 2002-12-28 |
| EP1455839A1 (en) | 2004-09-15 |
| CY1114128T1 (el) | 2016-07-27 |
| IL148890A0 (en) | 2002-09-12 |
| EP1455839B1 (en) | 2013-01-23 |
| CA2386762C (en) | 2009-06-16 |
| IL148890A (en) | 2007-09-20 |
| CN1284603C (zh) | 2006-11-15 |
| KR20020040841A (ko) | 2002-05-30 |
| JP4344110B2 (ja) | 2009-10-14 |
| WO2001026692A1 (en) | 2001-04-19 |
| MXPA02003540A (es) | 2003-09-12 |
| ES2404685T3 (es) | 2013-05-28 |
| AU781336B2 (en) | 2005-05-19 |
| KR100499655B1 (ko) | 2005-07-07 |
| HU228491B1 (en) | 2013-03-28 |
| DK1455839T3 (da) | 2013-05-06 |
| JP2003511422A (ja) | 2003-03-25 |
| NZ518143A (en) | 2004-04-30 |
| NO20021555L (no) | 2002-06-04 |
| PT1455839E (pt) | 2013-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1284603C (zh) | 杂双官能聚乙二醇衍生物和它们的制备方法 | |
| CN100337689C (zh) | 聚亚烷基二醇酸加合物 | |
| US6448369B1 (en) | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation | |
| EP1675620B1 (en) | Polymer derivatives | |
| CN1188450C (zh) | 聚亚苯基醚的再分布和具有新的结构的聚亚苯基醚 | |
| US7601798B2 (en) | Methods of preparing polymers having terminal amine groups using protected amine salts | |
| US20160326317A1 (en) | Multi-arm polyethylene glycol derivative, intermediate thereof, and method for producing same | |
| CN1110974A (zh) | 聚胺化的配位体及其金属配合物 | |
| CN101044188A (zh) | 制备格拉太咪尔的方法 | |
| US7432239B2 (en) | Polyoxyalkylene compound and method for making | |
| CN1934143A (zh) | 丙酸封端聚合物的制备方法 | |
| US20150107489A1 (en) | Heterobifunctional Poly(ethylene glycol) Derivatives and Methods for Their Preparation | |
| US7897698B2 (en) | Method of modifying a macromolecular system | |
| CN1671769A (zh) | 聚乙二醇醛衍生物 | |
| JP5150297B2 (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| CN1837191A (zh) | 一种n－乙酰基半胱氨酸衍生物与应用 | |
| JP6184462B2 (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| JP6361083B2 (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| JP6500318B2 (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| JP2012158759A (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| CN113646291A (zh) | 异型单分散聚乙二醇衍生物的制备方法 | |
| KR20090127010A (ko) | 고순도의 메톡시폴리에틸렌글리콜에틸말레이마이드의분석방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NEKTAR THERAPEUTICS AL CORP Free format text: FORMER OWNER: NEKTAR ALABAMA COMPANY Effective date: 20100527 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20100527 Address after: Alabama Patentee after: Nektar Therapeutics Address before: Alabama Patentee before: Shearwater Incorporated |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20061115 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |