CN113583230A - 一种peg双胺选择性反应制备异双官能团的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,PEG双胺与保护基PG反应,生成PG2N‑PEG‑NHPG,留有唯一反应位点,且该位点能够与多种亲电试剂E反应,生成PG2N‑PEG‑N(E)PG,最后水解去除保护基得到H2N‑PEG‑NH(E)。本发明先通过保护且只保留一个反应位点,其后与另一底物反应生成一中间体,而后再水解该中间体达到脱除保护,进而达到同双官能团反应其一的目的,具有较强的可操作性。
Description
技术领域
本发明涉及一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,属于化学合成技术领域。
背景技术
PEG双胺末端基团分别有两个反应位点,即氮原子接有两个氢原子。长链末端具有相同的基团NH2,而因为链太长使得底物无法选择性直接与目标试剂反应达到选择性一端反应的效果。当一个高聚物分子或长链分子到达一定数量级时,通过选择性反应已经变得越发困难,所以通过与底物直接反应往往是达不到预期效果的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服PEG双胺无法直接选择性反应的技术缺陷,提供一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,先通过保护且只保留一个反应位点,其后与另一底物反应生成一中间体,而后再水解该中间体达到脱除保护,进而达到同双官能团反应其一的目的,具有较强的可操作性。
为解决上述技术问题,本发明提供一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,PEG双胺与保护基PG反应,生成PG2N-PEG-NHPG,留有唯一反应位点,且该位点能够与多种亲电试剂E反应,生成PG2N-PEG-N(E)PG,最后水解去除保护基得到H2N-PEG-NH(E)。
优选地,所述PG为Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Tfa、Trt、DMB、PMB、Bn、SEM中的一种。
优选地,所述PEG的分子量在400以上。
优选地,具体反应过程为:
优选地,所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
优选地,所述第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂为二氯甲烷、水、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选地,所述脱保护剂为盐酸(或盐酸气体溶液)、三氟乙酸、氢气、氢氧化钠中的一种或多种。
优选地,所述PEG双胺、碱、PG的摩尔比为1:(3.5~20):(3~15),所述PEG双胺、碱、PG的反应温度不超过5℃,随后升至室温,反应3~5小时。
优选地,所述中间体A、碱、6-马来酰亚胺己酰氯的摩尔比为1:(1.2~10):(1~8),所述中间体A、碱、6-马来酰亚胺己酰氯在-5~5℃下反应,随后升至室温搅拌反应1~5小时。
优选地,所述中间体B与脱保护剂的摩尔比为1:(3~20),所述中间体B与脱保护剂在室温反应4~6小时。
本发明所达到的有益效果:本发明让PEG双胺与保护基反应,使其处于保护和全保护之间,即保护生成PG2N-PEG-NHPG留有唯一反应位点,且该位点可与多种亲电试剂E反应,生成PG2N-PEG-N(E)PG,最后水解去除保护基得到H2N-PEG-NH(E),进而达到选择性反应的目的,具有较强的可操作性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明以聚乙二醇胺(2000)为实例进行了下面的实验验证了该方法的可行性,当然其他的对成性的或者无选择性的同双官能团皆可按照该方法。
PG即Protection Group的首字母缩写,可以是Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Tfa、Trt、DMB、PMB、Bn、SEM中的一种。
碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
脱保护剂为盐酸(或盐酸气体溶液)、三氟乙酸、氢气、氢氧化钠中的一种或多种。
实施例1
称取5.0g聚乙二醇胺(分子量2000)及3.5个当量碱(三乙胺、碳酸钠)30mL放入第一溶剂(DCM、H2O、DMF)中并搅拌使之溶解,随后分三批加入3.2个当量PG,控制反应温度不超过5℃,随后慢慢升至室温,反应3小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体A5.1g。
取中间体A4.0g及1.2当量碱(三乙胺、碳酸钠)溶于第二溶剂(DCM、DMF)中,0℃下缓慢滴加1.1当量6-马来酰亚胺己酰氯,滴加完毕后升至室温搅拌1小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体B 4.1g。
取中间体B 3.2g溶于第三溶剂(DCM、DMF)中,室温搅拌下加入4个当量脱保护剂(HCl/Dioxane或TFA)4小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体C 2.1g。
实施例2
称取5.0g聚乙二醇胺(分子量2000)及4个当量碱(三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾)30mL放入第一溶剂(DCM、H2O、DMF)中并搅拌使之溶解,随后分三批加入3.5个当量Boc2O,控制反应温度不超过5℃,随后慢慢升至室温,反应4小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体A 5.6g。
取中间体A 5.0g及1.5当量碱(三乙胺、N,N-二异丙基乙胺)溶于第二溶剂(DCM、DMF)中,0℃下缓慢滴加1.3当量6-马来酰亚胺己酰氯,滴加完毕后升至室温搅拌1小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体B 5.3g。
取中间体B 4.5g溶于第三溶剂(DCM)中,室温搅拌下加入5个当量脱保护剂(HCl/Dioxane或TFA)4小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体C 3.4g。
实施例3
称取5.0g聚乙二醇胺(分子量2000)及4.5个当量碱(三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶)30mL放入第一溶剂(DCM、DMF、ACN、THF)中并搅拌使之溶解,随后分三批加入3.2个当量PG(CbzCl),控制反应温度不超过5℃,随后慢慢升至室温,反应3小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体A 5.4g。
取中间体A 5.0g及1.3当量碱(三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶)溶于第二溶剂(DCM、DMF、ACN、THF)中,0℃下缓慢滴加1.2当量6-马来酰亚胺己酰氯,滴加完毕后升至室温搅拌1小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体B 5.2g。
取中间体B 4.7g溶于第三溶剂(DCM)中,室温搅拌下加入4个当量脱保护剂(HCl/Dioxane或TFA)4小时后反应完全,减压浓缩后得到的液体通过无水乙醚打浆纯化,得中间体C 3.6g。
综上所述,本发明先通过保护且只保留一个反应位点,其后与另一底物反应生成一中间体,而后再水解该中间体达到脱除保护,进而达到同双官能团反应其一的目的,具有很强的可操作性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变形,这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,PEG双胺与保护基PG反应,生成PG2N-PEG-NHPG,留有唯一反应位点,且该位点能够与多种亲电试剂E反应,生成PG2N-PEG-N(E)PG,最后水解去除保护基得到H2N-PEG-NH(E)。
2.根据权利要求1所述的一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,所述PG为Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Tfa、Trt、DMB、PMB、Bn、SEM中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,所述PEG的分子量在400以上。
5.根据权利要求4所述的一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,所述第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂为二氯甲烷、水、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,所述脱保护剂为盐酸、三氟乙酸、氢气、氢氧化钠中的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,所述PEG双胺、碱、PG的摩尔比为1:(3.5~20):(3~15),所述PEG双胺、碱、PG的反应温度不超过5℃,随后升至室温,反应3~5小时。
9.根据权利要求4所述的一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,所述中间体A、碱、6-马来酰亚胺己酰氯的摩尔比为1:(1.2~10):(1~8),所述中间体A、碱、6-马来酰亚胺己酰氯在-5~5℃下反应,随后升至室温搅拌反应1~5小时。
10.根据权利要求4所述的一种PEG双胺选择性反应制备异双官能团的方法,其特征在于,所述中间体B与脱保护剂的摩尔比为1:(3~20),所述中间体B与脱保护剂在室温反应4~6小时。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211102 |