JP2003511422A5

JP2003511422A5 -

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Publication number: JP2003511422A5
Application number: JP2001529753A
Authority: JP
Filing date: 1999-10-08
Publication date: 2005-05-26
Anticipated expiration: 2019-10-08

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】ヘテロ二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、
Ｗ−Ｏ−ポリ−ＯＨで表され、Ｗが触媒水素化分解または酸触媒加水分解により除去可能な基であり、ポリが二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーを示す、ポリマーを提供するとともに、当該提供工程には、ポリのモノマー単位をＷ−Ｏ^-イオン上に重合することを含む、工程と、
前記−ＯＨ部分を変換して、第一官能基を生成する工程と、
前記Ｗ基を、前記第一官能基とは異なる第二官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする調製方法。
【請求項２】Ｗは、式Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）−を有し、ここでのＡｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を示し、ここでのＲ₁およびＲ₂は、Ｈ、アルキル、または、上記に定義したＡｒであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】ポリは、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（アクリロイルモルホリン）、並びに、そのホモポリマー、ランダムまたはブロックコポリマー、またはターポリマーから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】ポリは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂−ＣＨ₂
−により示されるポリ（エチレングリコール）であり、ここでのｎは約８〜約４０００であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】前記第二官能基は−ＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】前記第一官能基は、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ₃、ここでｎは１〜６、Ｒ₃はアルキル基、
−ＮＨＲ₄、ここでＲ₄はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ₅はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ、および、
−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳ、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】第二官能基は、ヒドロキシル基、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ₃、ここでｎは１〜６、Ｒ₃はアルキル基、
−ＮＨＲ₄、ここでＲ₄はＨ、アルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂、ここでｎは１〜６、ＺはＯまたはＳ、Ｒ₅はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ₂−、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ、および、
−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳ、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】ヘテロ二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、
式Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−ポリ−ＯＨで表され、該式中のＡｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、該式中のＲ₁およびＲ₂は、Ｈ、アルキルまたは上記に定義したＡｒであり、該式中のポリは、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）およびポリ（アクルロモルホリン）からなる群から選択される二官能性ポリマーである、ポリマーを提供するとともに、当該提供工程には、ポリのモノマー単位を、Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ^-イオン上に重合することを含む、工程と、
前記−ＯＨ基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、
前記Ａｒ−ＣＲ₁Ｒ₂Ｏ−基を除去して、新しいヒドロキシル基を生成する工程と、
前記新しいヒドロキシル基を、前記の第一官能基とは異なる第二官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする調製方法。
【請求項１０】ポリは、式ＣＨ₂ＣＨ₂−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂
−を有し、ここでｎは約８〜約４０００である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】前記第一官能基は、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ₃、ここでｎは１〜６、Ｒ₃はアルキル基、
−ＮＨＲ₄、ここでＲ₄はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ₅はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ、および、
−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳ、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】前記の第二官能基は、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ₃、ここでｎは１〜６、Ｒ₃はアルキル基、
−ＮＨＲ₄、ここでＲ₄はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ₅はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ₂−、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６の整数、および、
−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳ、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】前記の第一官能基は、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−であり、前記の第二官能基は−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂であり、
ここでのｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】前記の第一官能基は、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−であり、前記の第二官能基は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯであり、ここでのｎは１〜６である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】前記の第一官能基は、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂
であり、ここでｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基であり、前記の第二官能基は−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆であり、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳである、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】前記の第一官能基は、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨＳであり、ここで前記の第二官能基はＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ₂−である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】式Ｙ−ポリ−Ｘにより示されるヘテロ二官能性ポリマー誘導体であって、ポリは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーを示し、
ＸおよびＹは、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ₃、ここでｎは１〜６、Ｒ₃はアルキル基、
−ＮＨＲ₄、ここでＲ₄はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ₅はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、
−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳ、
からなる群から選択されるとともに、
ＸとＹとは異なることを特徴とする、ヘテロ二官能性ポリマー誘導体。
【請求項１９】ポリは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−により示されるＰＥＧであり、ここでのｎは約８から約４０００である、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。
【請求項２０】ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーである、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。
【請求項２１】Ｘは、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−であり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂であり、ここでｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。
【請求項２２】Ｘは、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−であり、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯであり、ここでのＡｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、ここでｎは１〜６である、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。
【請求項２３】Ｘは、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂であり、ここでｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基であり、Ｙは−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆であり、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳである、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。
【請求項２４】Ｘは、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−であり、ここでＡｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、ここでＹは−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒであり、ここでＲはＨ、アルキルまたはＮＨＳであり、ｎは１〜６である、請求項１８に記載のヘテロ二官能性誘導体。
【請求項２５】式Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−ＰＥＧ−Ｘを有するヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体であって、
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
Ｘは、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ₃、ここでｎは１〜６、Ｒ₃はアルキル基、
−ＮＨＲ₄、ここでＲ₄はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ₅はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−、ここでＡｒは上記に定義した通りであり、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、
−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳ、
からなる群から選択されることを特徴とするヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体。
【請求項２６】式Ｘ−ポリ_a−Ｏ−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂−ポリ_b−Ｘを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリ_aおよびポリ_bは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じであっても異なっていてもよく、ｎは０〜６であり、Ｒ₅はＨまたはアルキルであり、Ｘは官能基であり、
第一ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−ポリ_b−Ｕおよび第二ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−ポリ_a−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ−Ｖで表され、Ｒ₁およびＲ₂は、Ｈ、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、ＵおよびＶは、前記の第一ポリマーが前記の第二ポリマーと反応して、Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−ポリ_a−Ｏ−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂−ポリ_b−ＯＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）−Ａｒのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供するとともに、当該第一ポリマーおよび第二ポリマーを提供する工程には、ポリ_bおよびポリ_aのモノマー単位をそれぞれＡｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ^-イオン上に重合することを含む、工程と、
前記の第一ポリマーを、前記の第二ポリマーと反応させて、前記のＡｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−ポリ_a−Ｏ−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂−ポリ_b−ＯＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）−Ａｒを形成する工程と、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−部分を官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。
【請求項２７】Ｕは−ＯＨであり、Ｖはハロゲンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】ＸはＯＨである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】Ｘは、ＣＨ₂＝ＣＲ₅ＣＯ₂−であり、ここでのＲ₅はＨまたはアルキルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】Ｘは−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ）₂であり、ここでのＲはＨまたはアルキルであり、ＺはＯまたはＳであり、そしてｎは１〜６である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】ＸはＮＨＳ−Ｏ₂ＣＯ−である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】式Ｒ₈Ｏ−ポリ_a−Ｏ−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂−ポリ_b−Ｙを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリ_aおよびポリ_bは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じであっても異なっていてもよく、ｎは０〜６であり、Ｒ₅およびＲ₈はＨまたはアルキルであり、Ｙは官能基であり、
第一ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−ポリ_b−Ｕおよび第二ポリマーがＲ₈Ｏ−ポリ_a−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ−Ｖで表され、Ｒ₈はＨまたはアルキルであり、Ｒ₁およびＲ₂はＨ、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、ＵおよびＶは、前記の第一ポリマーが前記の第二ポリマーと反応して、Ｒ₈Ｏ−ポリ_a−Ｏ−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂−ポリ_b−ＯＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）−Ａｒのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供するとともに、当該ポリマーを提供する工程には、ポリ_bのモノマー単位をＡｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ^-イオン上に重合することを含む、工程と、
前記の第一ポリマーを、前記の第二ポリマーと反応させて、前記のＲ₈Ｏ−ポリ_a−Ｏ−ＣＨＲ₅（ＣＨ₂）_nＣＯ₂−ポリ_b−ＯＣ（Ｒ₁）（Ｒ₂）−Ａｒのポリマーを形成する工程と、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−部分を官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。
【請求項３３】Ｕは−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】ＹはＯＨである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】Ｙは、ＣＨ₂＝ＣＲ₅ＣＯ₂−であり、ここでのＲ₅はＨまたはアルキルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ）₂であり、ここでのＲはＨまたはアルキルであり、ＺはＯまたはＳであり、そしてｎは１〜６である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】Ａｒ−ＣＲ₁Ｒ₂Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの混合物中のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法であって、
ここでＰＥＧは、ポリ（エチレングリコール）であり、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を示し、ここでのＲ₁およびＲ₂は、Ｈ、アルキルまたは上記に定義したＡｒであり、
前記混合物中のＡｒ−ＣＲ₁Ｒ₂Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨおよびＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨをアルキル化して、Ａｒ−ＣＲ₁Ｒ₂Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ₉およびＲ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ₉をそれぞれ形成する工程と、
Ａｒ−ＣＲ₁Ｒ₂Ｏ−部分を、−ＯＨに、酸触媒加水分解または水素化分解により変換する工程と、
Ｒ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨと不活性であるＲ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ₉の新しい混合物を形成する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３８】前記新しい混合物中のＲ₉Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ₉Ｏ−ＰＥ
Ｇ−ＣＨＯに変換することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】ＰＥＧまたは関連ポリマーを、巨大分子にコンジュゲート
する方法であって、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ−ポリ−ＯＨで表され、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、Ｒ₁およびＲ₂は、Ｈ、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは上記に定義した通りであり、ポリは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、およびポリ（アクルロモルホリン）からなる群から選択される、ポリマーを提供するとともに、当該ポリマーを提供する工程には、ポリのモノマー単位をＡｒ−Ｃ（Ｒ₁）（Ｒ₂）Ｏ^-イオン上に重合することを含む、工程と、
前記−ＯＨ基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、
第一巨大分子を、前記の第一官能基に連結する工程と、
Ａｒ−ＣＲ₁Ｒ₂Ｏ−基を除去して、新しいヒドロキシル基を生成する工程と、
前記新しいヒドロキシル基を第二官能基に変換する工程と、
第二巨大分子を、前記の第二官能基に連結する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４０】前記の第一および第二巨大分子は、タンパク質、脂質、多糖、オリゴヌクレオチド、および薬物からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】前記のポリは、−ＣＨ₂ＣＨ₂−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_n−ＣＨ₂ＣＨ₂−により示され、ｎは約８〜約４０００である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】前記の第一官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ₃、ここでｎは１〜６、Ｒ₃はアルキル基、
−ＮＨＲ₄、ここでＲ₄はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ₅はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、
−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳ、
からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】前記の第二官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ₃、ここでｎは１〜６、Ｒ₃はアルキル基、
−ＮＨＲ₄、ここでＲ₄はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ₅はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ₂−、
−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、
−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳ、
からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】前記の第一官能基は、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−であり、前記の第二官能基は、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂であり、ここでのｎは、１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】前記の第一官能基はＡｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂−であり、前記の第二官能基は−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯであり、ここでのｎは１〜６である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】前記の第一官能基は−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（ＺＲ₅）₂であり、ここでｎは１〜６の数であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ₅はＨまたはアルキル基であり、
前記の第二官能基は−Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₆であり、ここでＲ₆はＨまたはＮＨＳである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】前記の第一官能基はＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＯ₂−であり、前記の第二官能基は−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨＳである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｒ’構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアルキル又はアリール基を示し、Ｒ’が官能基を示すポリマー誘導体と、
Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｏ−Ｒ構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアルキル又はアリール基を示すポリマー誘導体と、
の混合物を含むことを特徴とするポリマー組成物。
【請求項５０】前記ポリが、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項４９に記載のポリマー組成物。
【請求項５１】前記Ｒが、メチル基であることを特徴とする請求項４９に記載のポリマー組成物。
【請求項５２】前記Ｒ’が、ヒドロキシル基、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−ＣＯ ₂ Ｒ ₃ 、ここでＲ ₃ はＨ，アルキル基又はＮ−スクシンイミド基、
−Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _n −ＣＯ ₂ Ｒ ₃ 、ここでｎは１〜６、Ｒ ₃ はＨ，アルキル基又はＮ−スクシンイミド基、
−ＮＨＲ ₄ 、ここでＲ ₄ はＨ、アルキル基またはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _n −ＣＨ（ＺＲ ₅ ） ₂ 、ここでｎは１〜６、ＺはＯまたはＳ、Ｒ ₅ はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ ₂ −、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _n −ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ ₂ ＣＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＯ ₂ Ｒ ₆ 、ここでＲ ₆ はＨまたはＮ−スクシンイミド基、
ＣＨ ₂ ＝ＣＨ−ＣＯ ₂ −、および、
−Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＯ ₂ ＣＨ（ＣＨ ₃ ）ＣＨ ₂ ＣＯ ₂ −ＮＨＳ、ここでＮＨＳはＮ−スクシンイミド基、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項４９に記載のポリマー組成物。
【請求項５３】前記Ｒ’が、
−Ｏ−ＣＯ ₂ Ｒ ₃ 、ここでＲ ₃ はＨ，アルキル基又はＮ−スクシンイミド基、又は、
−Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _n −ＣＯ ₂ Ｒ ₃ 、ここでｎは１〜６、Ｒ ₃ はＨ，アルキル基又はＮ−スクシンイミド基、
であることを特徴とする請求項４９に記載のポリマー組成物。
【請求項５４】前記Ｒ’が、
−Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _n −ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、
であることを特徴とする請求項４９に記載のポリマー組成物。
【請求項５５】前記ポリがポリエチレングリコールであり、前記Ｒがメチル基であり、前記Ｒ’が、
−Ｏ−（ＣＨ ₂ ） _n −ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、
であることを特徴とする請求項４９に記載のポリマー組成物。
【請求項５６】Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｍ ₁ 構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアルキル又はアリール基を示し、Ｍ ₁ がタンパク質、ペプチド、脂質、薬物および多糖類からなる群より選択される、共役ポリマーと、
Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｏ−Ｒ構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアルキル又はアリール基を示すポリマー誘導体と、
の混合物を含むことを特徴とする共役ポリマー組成物。
【請求項５７】前記Ｍ ₁ が、巨大分子であることを特徴とする請求項５６に記載の共役ポリマー組成物。
【請求項５８】前記ポリが、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項５６に記載の共役ポリマー組成物。
【請求項５９】前記Ｒが、メチル基であることを特徴とする請求項５６に記載の共役ポリマー組成物。

ｃ）Ｈ_２Ｎ-ＰＥＧ_３４００-ＣＯ_２ ⁻ ＮＨ_４ ^＋の調製：ＭｓＯ−ＰＥＧ-ＯＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３（１３ｇ）を、７０ｍｌのＨ_２Ｏに溶解し、ｐＨを１２に調整した。ｐＨ１２を維持しながら１．５時間撹拌後、５％ＮＨ_４Ｃｌを含む２５０ｍｌのＮＨ_４ＯＨ溶液を添加した。次いで、反応混合物を約４０時間撹拌し、ＮａＣｌを添加して濃度を約８％にした。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＣＨ_２Ｃ１_２層を約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌの冷エチルエーテルで沈殿させた。沈殿した生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量は１２．５ｇであった。純度は^１Ｈｎｍｒでは９７％であり、ＧＰＣでは９５％であった。

ｄ）Ｃｌ⁻ Ｈ_３Ｎ^＋-ＰＥＧ_３４００-Ｏ-ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈの調製：Ｈ_２Ｎ-ＰＥＧ-ＣＯ_２ ⁻ ＮＨ_４ ^＋（１２ｇ）を１５％ＮａＣｌを含むＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。１ＮＨＣｌでｐＨを３．０に調整し、得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌのエチルエーテルで生成物を沈殿させ、室温で減圧乾燥した。^１Ｈｎｍｒでの純度は９５％であった。

ｃ）Ｃ_６Ｈ_５-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯ_２ＰＥＧ-ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＣ _２Ｈ_５）_２の調製：シンナミリデン酢酸（１．７ｇ、０．０１ｍｏｌｅｓ）および塩化チオニル（３ｍｌ，０．０４ｍｏｌｅｓ）の５０ｍｌヘキサン溶液を、Ｎ_２下で４時間還流し、濾過して少量の暗色固体を除去し、濾過物を減圧蒸発させた。残渣を室温で一晩減圧乾燥して、黄色固体として１．５ｇのシンナミリデンアセチルクロリド（融点５１−５２℃）を得た。

ＨＯ-ＰＥＧ-ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＣ_２Ｈ_５）_２（３．４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）のトルエン溶液（５０ｍｌ）を、窒素下で２時間共沸して微量の水を除去し、室温に冷却した。窒素下でＫＯＨからトリエチルアミンを蒸留し、窒素下でＨＯ-ＰＥＧ-ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＣ_２Ｈ_５）_２のトルエン溶液に０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌｅ）の新鮮な蒸留物を注入した。室温および窒素下で得られた溶液を急速に撹拌しながらシンナミリデンアセチルクロリド（Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨＣＯＣｌ）を滴下した。同一の条件下で撹拌を３日間継続し、白色沈殿を濾過によって取り出した。濾過物を減圧下で２０ｍｌに蒸発させ、３００ｍｌの冷エーテルを添加した。淡黄色沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥して、３．４ｇの淡黄色粉末を得た。粉末を塩化メチレンに溶解し、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出し、水で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２５ｍｌに蒸発させ、３００ｍｌの冷エーテルを撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して淡黄色粉末として３．０５ｇ（８６％）のＣ_６Ｈ_５-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯ_２ＰＥＧ−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＣ_２Ｈ_５）_２を得た。^１Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ １．１１ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ _３ＣＨ_２Ｏ-，３．５１ｐｐｍ（ｍ，ＰＥＧ-Ｏ-ＣＨ _２ＣＨ _２-Ｏ＋ＣＨ_３ＣＨ _２Ｏ-）；４．２０ｐｐｍ（ｔ，-ＣＨ _２ＯＯ_２Ｃ-），４．５２ｐｐｍ（ｔ，-ＣＨ（ＯＣ_２Ｈ_５）_２）６．１１（ｄ，＝ＣＨ，７．５７-７．１２（ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ_６Ｈ _５- ＋＝ＣＨ）ｎｍｒによる純度：８９-９６％。

ＣＨ_２＝ＣＨ-ＣＯ_２-ＰＥＧ-ＯＣＨ_２ＣＯ_２-ＰＥＧ-Ｏ_２Ｃ-ＣＨ＝ＣＨ_２の調製：ＨＯ-ＰＥＧ-ＯＣＨ_２ＣＯ_２-ＰＥＧ-ＯＨ（Ｍ．Ｗ．＝６８００，１．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ末端基）を、１００ｍｌのトルエンで２時間共沸乾燥した。溶液をＮ_２下で室温に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ，０．５６ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、溶液にアクリロイルクロリド（１．５ｍｍｏｌｅ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を滴下した。アクリロイルクロリドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。１ｍｌのエタノールを添加して過剰量のアクリロイルクロリドを消費し、塩化メチレンを減圧濃縮した。濾過によって塩を除去し、残りの溶液を１００ｍｌのエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。生成物を５０ｍｌのクロロホルムに溶解し、炭酸ナトリウム（１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌した。塩を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１００ｍｌエチルエーテルに溶液を添加した。得られた沈殿を濾過によって回収し、２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌのエーテルで洗浄した。最後に、生成物を真空乾燥した。収量１．３５ｇ（９０％）。^ｌＨｎｍｒ（ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ ３。５（ｂｒｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｔ，-ＰＥＧＯＣＨ _２ＣＯＯＰＥＧ-），４．１８（ｔ，-ＰＥＧＯＣＨ_２ＣＯＯＣＨ _２ＣＨ_２ＯＰＥＧ-），４．２１（ｔ，ＣＨ_２＝ＣＨ-ＣＯＯ-ＣＨ _２ＣＨ_２-Ｏ-ＰＥＧ-，４Ｈ），５．８５−６．４５（ｍ，ＣＨ _２＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ-）。