JP2001086998A - 発酵法によるアミノ酸の製造法 - Google Patents

発酵法によるアミノ酸の製造法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品、化学品、食品および飼料用添加物な
どとして有用なＬ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニル
アラニン、Ｌ−プロリン、グリシン、Ｌ−セリン、Ｌ−
トレオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アス
パラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジ
ン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グ
ルタミン酸からなる群より選ばれるアミノ酸（以下、本
願発明にかかわるアミノ酸と略す）の工業的に効率のよ
い製造法を提供する。 【解決手段】 本願発明にかかわるアミノ酸の生産能を
有し、アミノキノリン誘導体に耐性を有する微生物を培
地に培養し、該微生物培養物中に本願発明にかかわるア
ミノ酸を生成蓄積させ、該培養物から該アミノ酸を採取
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本願発明は、発酵法によるア
ミノ酸の工業的に効率の良い製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖から直接Ｌ−アミノ酸を生成蓄積させ
る直接発酵法としては、コリネバクテリウム属、ブレビ
バクテリウム属、エシェリヒア属、セラチア属、アース
ロバクター属などの微生物の野生株から誘導した突然変
異株を用いる方法が知られている。例えばＬ−アミノ酸
生産性変異株としては、アミノ酸等の栄養要求性を有し
た菌株（特公昭５６-１００３７）、アミノ酸のアナロ
グやビタミン等の耐性変異を有した菌株（特開昭５６-
１３４９９３、特開昭６２-４４１９３）、栄養要求性
変異とアミノ酸のアナログ耐性変異を共有した菌株（特
開昭５０-３１０９３、特開昭５６-１３４９９３）、分
解能の低下した菌株（特開昭６３-２７３４８７、特公
昭５２-４８１９５）、あるいはアミノアシルｔ−ＲＮ
Ａ合成酵素に基質親和性が減少した変異を有する菌株
（特開平４-３３０２７５）等が知られている。
【０００３】さらにアミノ酸の生合成に係わる遺伝子を
含む組換え体ＤＮＡで形質転換された菌株を用いること
で、アミノ酸の生産性を向上することができることが知
られている（特開昭５８-８９３、特開昭６０-１２９９
５、特開昭６０-２１０９９４、特開昭６０-３０６９
３、特開昭６１-１９５６９５、特開昭６１−２７１９
８１、特開平２-４５８、特開平２-４２９８８、特公平
１-４２６７６、特公平５-１１９６０、特公平５-２６
４６７）。
【０００４】Ｌ−トリプトファンの製造においては、ア
ミノキノリン誘導体またはフェノチアジン誘導体に対す
る耐性を付与することでアミノ酸生産性を向上させた例
が報告されている（特開平４−１１２７９５）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本願発明の目的は、医
薬品、化学品、食品および飼料添加物などとして有用な
アミノ酸の工業的に効率のよい製造方法を提供すること
にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】即ち、本願発明は、以下
の（１）〜（１０）に関する。 （１） Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ
−イソロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｌ−プロリン、グリシン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオ
ニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アスパラギ
ン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ
−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グルタミ
ン酸からなる群より選ばれるアミノ酸（以下、本願発明
にかかわるアミノ酸と略す）の生産能を有し、かつアミ
ノキノリン誘導体に対する耐性を有する微生物を培地に
培養し、培養物中に該アミノ酸を生成蓄積させ、該培養
物から該アミノ酸を採取することを特徴とする、該アミ
ノ酸の製造法。 （２） アミノキノリン誘導体が、クロロキン、アモジ
アキン、ペンタキン、プリマキンおよびこれら物質のア
ルカリ金属塩からなる群より選ばれるアミノキノリン誘
導体である、上記（１）のアミノ酸の製造法。 （３） アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、上記（１）
のアミノ酸の製造法。
【０００７】（４） 微生物がセラチア属、コリネバク
テリウム属、アースロバクター属、ミクロバクテリウム
属、バチルス属、エシェリヒア属からなる群より選ばれ
る微生物である、上記（１）のアミノ酸の製造方法。 （５） 微生物がエシェリヒア・コリＨ−９３４１(Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−６６７４)である、上記（４）のアミノ
酸の製造方法。 （６） 本願発明にかかわるアミノ酸の生産能を有し、
かつアミノキノリン誘導体に対する耐性を有する微生
物。 （７） アミノキノリン誘導体が、クロロキン、アモジ
アキン、ペンタキン、プリマキンおよびこれら物質のア
ルカリ金属塩からなる群より選ばれるアミノキノリン誘
導体である、上記（６）の微生物。 （８） アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、上記（６）
の微生物。 （９） 微生物がセラチア属、コリネバクテリウム属、
アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、バチルス
属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微生物であ
る、上記（６）〜（８）いずれか１つに記載の微生物。 （１０） エシェリヒア・コリＨ−９３４１(ＦＥＲＭ
ＢＰ−６６７４)。
【０００８】
【発明の実施の形態】本願発明にかかわるアミノ酸の生
産菌（以下、本願発明の微生物という）としては、本願
発明にかかわるアミノ酸の生産能を有し、かつアミノキ
ノリン誘導体に対する耐性を有する微生物であればいず
れも用いることができる。該微生物としては、例えば、
セラチア属、コリネバクテリウム属、アースロバクター
属、ミクロバクテリウム属、バチルス属、エシェリヒア
属に属する微生物、例えばSerratia ficaria、Serratia
fonticola、Serratia liquefaciens、Serratia marces
cens、Corynebacterium glutamicum、Corynebacterium
mycetoides、Corynebacterium variabilis、Corynebact
erium ammoniagenes、Arthrobacter crystallopoiete
s、Arthrobacter duodecadis、Arthrobacter ramosus、
Arthrobacter sulfureus、Arthrobacter aurescens、Ar
throbacter citreus、Arthrobacter globiformis、Micr
obacterium ammoniaphilum、Bacillus subtilis、Bacil
lus amyloliquefacines、Escherichia coli等をあげる
ことができる。
【０００９】本願発明に用いられるアミノキノリン誘導
体は、アミノキノリン骨格を有する物質であればいずれ
でも用いられる。例えば、クロロキン(chloroquine)、
アモジアキン(amodiaquine)などの４-アミノキノリン誘
導体や、ペンタキン(pentaquine)、プリマキン(primaqu
ine)などの８-アミノキノリン誘導体などが用いられ
る。また、これら物質のアルカリ金属塩などの塩も用い
られる。これら物質は、いずれも抗マラリア薬(antimal
arial drugs)として知られている。ここで、アルカリ金
属はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属であればい
ずれでも用いられる。
【００１０】本願発明の微生物は、本願発明にかかわる
アミノ酸を生産する能力を有する微生物に紫外線照射や
Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（NTG）などの突然変異誘発剤による通常の変異処理を
施し、該変異株を親株が生育できないか、または生育が
不良となる濃度のアミノキノリン誘導体を含む寒天平板
培地上で通常の条件下で培養し、生じたコロニーのうち
で親株よりも生育が速いか大きなコロニーを生ずる株を
選択することにより、アミノキノリン誘導体に対する耐
性の付与された株として取得することができる。
【００１１】上記のアミノ酸生産能を有する微生物とし
て、本願発明にかかわるアミノ酸の生産能を有する微生
物を用いても良いし、また、公知の方法により新たに野
生型株から取得しても良い。公知の方法としては、上記
の変異処理法の他に、細胞融合法、形質導入法、その他
の遺伝子組換え技法[いずれもMolecular Cloning, ALab
oratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor
Laboratory Press (1989)（以下、モレキュラー・クロ
ーニング第２版と略す）]等をあげることができる。
【００１２】また、本願発明の微生物は、アミノキノリ
ン誘導体に対する耐性を有する微生物を通常の変異処理
法を用いて取得した後、該微生物に本願発明にかかわる
アミノ酸生産能を上記方法により付与することによって
も取得することができる。本願発明の微生物として、具
体的にはエシェリヒア・コリＨ−９３４１（ＦＥＲＭ
ＢＰ−６６７４）をあげることができる。
【００１３】本願発明の微生物を用いた本願発明にかか
わるアミノ酸の生産は、通常の細菌培養法にて実施する
ことができる。本願発明にかかわるアミノ酸の生産に用
いる培地としては、炭素源、窒素源、無機物、その他使
用菌株の必要とする微量の栄養素を程よく含有するもの
ならば、合成培地または天然培地いずれも使用可能であ
る。
【００１４】炭素源としては、グルコース、フラクトー
ス、ラクトース、糖蜜、セルロース加水分解物、粗糖加
水分解物、澱粉加水分解物などの炭水化物、ピルビン
酸、酢酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸などの有機酸、グ
リセリン、エタノールなどのアルコールなどが用いられ
る。窒素源としては、アンモニア、塩化アンモニウム、
硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、リン酸アンモニ
ウムなどの各種無機塩類、有機酸のアンモニウム塩、ア
ミン類、ペプトン、肉エキス、コーンスチープリカー、
カゼイン加水分解物、大豆粕加水分解物、各種発酵菌体
およびその消化物などが用いられる。
【００１５】無機物としては、リン酸第一カリウム、リ
ン酸第二カリウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシ
ウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸第一
鉄、硫酸マンガン、硫酸銅、塩化カルシウム、炭酸カル
シウムなどが用いられる。培養は、振盪培養または通気
撹拌培養などの好気的条件下にて行われ、培養温度は２
０〜４０℃で、好ましくは２８〜３７℃の範囲である。
培地のｐＨはｐＨ５〜９の範囲で、好ましくは中性付近
に保持する。培地のｐＨ調整は炭酸カルシウム、無機あ
るいは有機の酸、アルカリ溶液、アンモニア、ｐＨ緩衝
液などによって行う。通常１〜７日間の培養により、培
養液中に本願発明にかかわるアミノ酸が生成蓄積する。
【００１６】培養終了後、培養液から菌体などの沈殿物
を除去し、イオン交換処理法、濃縮法、塩析法などを併
用することにより、培養液から該アミノ酸を回収するこ
とができる。本願発明により得られるアミノ酸としては
先にあげた本願発明にかかわるアミノ酸であれば特に限
定されないが、例えばＬ−ヒスチジンをあげることがで
きる。以下に本願発明の実施例を示すが、本願発明はこ
れらの実施例に限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】実施例１ アミノキノリン誘導体に対する耐
性を有するＬ−ヒスチジン生産性変異株の取得 ブタペスト条約に基いて平成１１年 ３月９日付けで、
ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７３ として工業技術院生命工学工
業技術研究所（日本国茨城県つくば市東１丁目１番３
号）に寄託されている、メチオニン要求性のエシェリヒ
ア・コリＡＴＣＣ２１３１８より誘導した１，２，４−
トリアゾールアラニンに対する耐性を有するＬ−ヒスチ
ジン生産性変異株Ｈ−９３４０に、常法に従って、Ｎ−
メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（NT
G）による変異処理（０．２ｍｇ／ｍｌ、３０℃、３０
分間）を施した後、プリマキン二ナトリウム塩を１５０
ｍｇ／Ｌ含む寒天平板培地〔グルコース ０．２％、リ
ン酸一カリウム ０．３％、リン酸二ナトリウム ０．６
％，硫酸マグネシウム ０．０１％、塩化ナトリウム
０．０５％，塩化アンモニウム ０．１％、 栄養要求物
質（ＤＬ−メチオニン）５０ｍｇ／Ｌ、寒天 １．５
％、ｐＨ７．２〕に塗布した。
【００１８】菌体を塗布した上記寒天平板培地を３０℃
で２〜６日間培養し、生育してきた大きなコロニーを釣
菌分離し、Ｈ−９３４１を取得した。この菌株はブタペ
スト条約に基いて平成１１年３月９日付けで、ＦＥＲＭ
ＢＰ−６６７４ として工業技術院生命工学工業技術研
究所（日本国茨城県つくば市東１丁目１番３号）に寄託
されている。 実施例２ プリマキンを含む寒天平板培地での生育比較
試験 実施例１で取得した変異株Ｈ−９３４１のプリマキン含
有寒天平板培地での生育を親株Ｈ−９３４０と比較し
た。
【００１９】それぞれの変異株を取得した時と同濃度の
プリマキン二ナトリウム塩を含む上記寒天平板培地上
に、天然培地で２４時間培養した各菌体を生理食塩水に
懸濁して１〜１０ｃｅｌｌｓ／ｃｍ2になるように塗布
し、３３℃、４日間培養した。該培養による生育の可否
を第１表に示した。親株であるＨ−９３４０は、プリマ
キンを含む寒天培地上では生育できなかった。
【００２０】
【表１】
【００２１】実施例３ Ｌ−ヒスチジンの製造 実施例１で取得した変異株Ｈ−９３４１または親株Ｈ−
９３４０を用いたＬ−ヒスチジンの製造を以下の方法で
行った。Ｈ−９３４０とＨ−９３４１を、それぞれ太型
試験管中の種培地（グルコース２％、糖蜜０．５％、コ
ーンスチープリカー １％、硫安 １．２％、リン酸一カ
リウム ０．３％、硫酸マグネシウム ０．０１５％、Ｄ
Ｌ−メチオニン ６００ｍｇ／Ｌ、アデニン １００ｍｇ
／Ｌ、炭酸カルシウム ３％、ｐＨ６．２）６ｍｌに接
種して、３０℃で１２時間振盪培養した。
【００２２】得られた種培養液０．１ｍｌを、それぞれ
太型試験管中の生産培地（グルコース ６％、コーンス
チープリカー １％、硫酸アンモニウム ２．４％、リン
酸一カリウム ０．４％、硫酸マグネシウム ０．０１５
％、チアミン塩酸塩 １０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸カル
シウム １０ｍｇ／Ｌ、炭酸カルシウム ３％、ｐＨ６．
５）５ｍｌに接種して、３０℃で４８時間振盪培養し
た。
【００２３】培養後、培養液中のＬ−ヒスチジンの蓄積
量を、高速液体クロマトグラフィー法により定量した。
結果を第２表に示した。親株Ｈ−９３４０に比べ変異株
Ｈ−９３４１のＬ−ヒスチジン生産性は向上していた。
【００２４】
【表２】
【００２５】
【発明の効果】本願発明により、Ｌ−アラニン、Ｌ−バ
リン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−メチオニ
ン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、グリシン、
Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チ
ロシン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−リジ
ン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギ
ン酸およびＬ−グルタミン酸からなる群より選ばれるア
ミノ酸（以下、本願発明にかかわるアミノ酸と略す）の
生産能を有し、かつアミノキノリン誘導体に対する耐性
を有する微生物を取得し、培地で培養することで、本願
発明にかかわるアミノ酸の生産性を向上させることがで
き、本願発明にかかわるアミノ酸を工業的に効率よく、
かつ安価に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｎ 1/21 (Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｒ 1:19） Ｃ１２Ｒ 1:19）

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシ
    ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニル
    アラニン、Ｌ−プロリン、グリシン、Ｌ−セリン、Ｌ−
    トレオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アス
    パラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジ
    ン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グ
    ルタミン酸からなる群より選ばれるアミノ酸の生産能を
    有し、かつアミノキノリン誘導体に対する耐性を有する
    微生物を培地に培養し、培養物中に該アミノ酸を生成蓄
    積させ、該培養物から該アミノ酸を採取することを特徴
    とする、該アミノ酸の製造法。
  2. 【請求項２】 アミノキノリン誘導体が、クロロキン、
    アモジアキン、ペンタキン、プリマキンおよびこれら物
    質のアルカリ金属塩からなる群より選ばれるアミノキノ
    リン誘導体である、請求項１記載のアミノ酸の製造法。
  3. 【請求項３】 アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、請求
    項１記載のアミノ酸の製造法。
  4. 【請求項４】 微生物がセラチア属、コリネバクテリウ
    ム属、アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、バ
    チルス属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微生
    物である、請求項１記載のアミノ酸の製造方法。
  5. 【請求項５】 微生物がエシェリヒア・コリＨ−９３４
    １(ＦＥＲＭ ＢＰ−６６７４)である、請求項４記載の
    アミノ酸の製造方法。
  6. 【請求項６】 Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシ
    ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニル
    アラニン、Ｌ−プロリン、グリシン、Ｌ−セリン、Ｌ−
    トレオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アス
    パラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジ
    ン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−グ
    ルタミン酸からなる群より選ばれるアミノ酸の生産能を
    有し、かつアミノキノリン誘導体に対する耐性を有する
    微生物。
  7. 【請求項７】 アミノキノリン誘導体が、クロロキン、
    アモジアキン、ペンタキン、プリマキンおよびこれら物
    質のアルカリ金属塩からなる群より選ばれるアミノキノ
    リン誘導体である、請求項６記載の微生物。
  8. 【請求項８】 アミノ酸がＬ−ヒスチジンである、請求
    項６記載の微生物。
  9. 【請求項９】 微生物がセラチア属、コリネバクテリウ
    ム属、アースロバクター属、ミクロバクテリウム属、バ
    チルス属、エシェリヒア属からなる群より選ばれる微生
    物である、請求項６〜８いずれか１項に記載の微生物。
  10. 【請求項１０】 エシェリヒア・コリＨ−９３４１(Ｆ
    ＥＲＭ ＢＰ−６６７４)。
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