【発明の詳細な説明】
昆虫忌避製剤
本発明は、昆虫およびコナダニ忌避製剤、このような製剤で用いるための新規
化合物並びに昆虫およびコナダニを忌避する方法に関する。
国際特許出願WO 87/04594号は、昆虫忌避剤として有用である1−置換アザシ
クロアルカンの群を示している(51頁および52頁を参照されたい)。
日本国特許出願第59031702号、第58120878号、第58072504号および第58072503
号は、昆虫忌避剤としての1−置換アザシクロアルケンの群を請求の範囲に記載
している。
日本国特許出願第7118112号、第7046955号、第6263605号、第4225902号および
第4036205号並びに欧州特許出願第EP 525893号は、昆虫忌避剤として示された三
環式アザシクロアルカンを開示している。
3−n−ブチル-3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
は、タファリエロ(Tufariello)ら、Tetrahedron Letters,28巻,ポ3,267-270頁
,1987年によって中間体として開示されている。3−n-オクチル-3−アザビシ
クロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオンは、守秘義務無しに入手可能にさ
れている。
本発明により、式I
(式中、Rは、直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルキル、直鎖若しくは分岐状鎖C2-10
アルケニルまたは直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルキニルであり、これら基
は、場合により、ハロゲン、C4-8シクロアルキルおよびC4-8シクロアルケニル
より選択される1個またはそれ以上の基で置換されている)
を有する化合物および適当なアジュバント、希釈剤または担体を含む昆虫または
コナダニ忌避製剤を提供する。
本発明の製剤は、それらが先行技術の製剤より強力であるまたは長期間作用す
るという利点を有する。式Iを有する化合物の性状は、ヒトにとって好ましい匂
いをその製剤に与える。
好ましい製剤には、
(a)Rが直鎖C2-10アルケニル(例えば、6−ヘプタン−1−イル)である
;
(b)Rが直鎖C2-10アルキル(例えば、C8H17)であって、場合により、
塩素で置換されたものである;および
(c)RがC4-6シクロアルキル基を含む(例えば、Rが2−シクロヘキシル
エチルである)ものが含まれる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。フッ素およ
び塩素は特に興味深い。
本発明により、上に定義の通りであるが、Rはn−ブチルでもn-オクチルで
もないという条件付きである式Iを有する化合物を更に提供する。
本発明は、更に、昆虫またはコナダニを忌避する方法であって、上に定義の式
Iを有する化合物を啼乳動物の外部に与えることを含む上記方法を提供する。そ
の哺乳動物は、ヒト、愛玩動物(例えば、イヌまたはネコ)または家畜動物であ
ってよい。特に関心を呼ぶ昆虫は、蚊、ブヨおよびユスリカである。特に関心を
呼ぶコナダニはマダニである。好ましくは、式Iを有する化合物は、上に定義の
製剤中で与えられるであろう。
更に、本発明は、上に定義の通りであるが、Rはn−ブチルでもn−オクチル
でもないという条件付きである式Iを有する化合物の製造方法であって、
(a)式II
を有する化合物と、式RX(式中、Rは上に定義の通りであり、そしてXはハロ
ゲンである)を有する化合物とを塩基の存在下で反応させること;
(b)式III
を有する化合物と、式RNH2(式中、Rは上に定義の通りである)を有する化
合物とを反応させること;
(c)式IIを有する化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホス
フィンおよび式ROH(式中、Rは上に定義の通りである)を有する化合物とを
ミツノブ(Mitsunobu)反応で反応させること;または
(d)式IV
(式中、Rdは、それがOHまたはオキソで置換されることを除いて上のRと同
じ定義を有する)
を有する化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄とを反応させて、それぞれのOH
基またはオキソ基が1個または2個のフッ素原子でそれぞれ置換されている式I
を有する対応する化合物を与えることを含む上記方法を更に提供する。
方法(a)において、その反応は、好ましくは、反応に悪影響を与えない溶媒
(例えば、ジメチルホルムアミド)中において室温でまたは室温未満で行われる
。適当な塩基には水素化ナトリウムが含まれる。
方法(b)において、その反応は、溶媒としての過剰のアミン中において高温
で行うことができる。
方法(c)では、最初にアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフ
ィンを室温未満で互いに反応させた後、式ROHを有する化合物を加え、更に続
いて式IIを有する化合物を加える。次に、その混合物を室温まで暖める。その反
応は、好ましくは、反応に悪影響を与えない溶媒(例えば、テトラヒドロフラン
)中で行われる。ミツノブ反応は、JAm Chem Soc,94,679(1972)で更に充分に記
載
されている。
方法(d)において、その反応は、好ましくは、反応に悪影響を与えない溶媒
(例えば、ジクロロメタン)中において室温またはほぼ室温で行われる。
式II、III、RX、ROHおよびRNH2を有する化合物は、知られているかま
たは既知の技法を用いて入手可能である。例えば、式IIを有する化合物の合成は
、Synthetic Communications,1981,11(6),447-54 から分かる。式IIIを有する化
合物の合成は、Synthesis,1983,(6),469-70 から分かる。
式IVを有する化合物は、式Iの化合物に製造に関する上記の方法によって製造
することができる。式IVを有する化合物は、本発明のもう一つの態様を成す。
感受性官能基を、式Iの化合物の合成中に保護し且つ脱保護する必要がありう
るということは、当業者に明らかであろう。これは、慣用的な技法によって、例
えば、TWグリーン(Greene)およびPGMウッツ(Wuts)による“Protective
Groups in Organic Synthesis”,ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレーテッド(John Wiley and Sons Inc.),1991年で記載されたように行う
ことができる。
式Iを有する化合物の効力は、下記の試験で調べることができる。試験A-in vitro マダニ忌避
適当な溶媒中に溶解された試験化合物を、試験管の底に入れる。次に、その溶
媒を32℃で1〜24時間乾燥除去する。マダニ幼虫をその試験管の口に入れた
後、試験管に原綿で栓をする。その試験管を適当な光源の下に置き、そしてマダ
ニが試験管を上る距離を記録する。活性は、(A−B)/A×100%(式中、
Aは試験管の長さであり、そしてBはマダニが試験管を上る距離である)として
計算される「忌避百分率」として表される。試験B-in vitro 蚊忌避
適当な溶媒中に溶解された試験化合物を、1枚の外科用吸収ガーゼに吸収させ
る。次に、その溶媒を32℃で1〜24時間乾燥除去する。そのガーゼを、蚊が
入っているプラスチック試験管の口に張る。忌避は、試験管の口から二酸化炭素
を吹込んで「宿主捜索刺激」を与え且つ処理されたガーゼに止まる蚊の数を数え
ることによって測定される。活性は、(C−D)/C×100%(式中、Cは試
験管中に存在する蚊の数であり、そしてDは二酸化炭素刺激後にガーゼに止まる
数である)として計算される「忌避百分率」として表される。
本発明の製剤は、既知の技法を用いて既知のアジュバント、希釈剤または担体
から製造することができる。例えば、製剤を受容する哺乳動物が非ヒト動物であ
る場合、その製剤は、注入製剤、スポットオン製剤、噴霧剤、シャンプー、微粉
剤、含浸片、石鹸、耳若しくは尾用タグまたはゲルであってよい。製剤を受容す
る哺乳動物がヒトである場合、その製剤は、散剤、軟膏剤、ローション剤、ワイ
プ(wipe)、クリーム剤、石鹸、浸食性スティックまたは布パッチであってよい
。その製剤は、抗酸化剤およびUV吸収剤を含んでいてよい。クリーム剤および
ローション剤は特に興味深く、皮膚への塗布に適応できる。
本発明を次の実施例で更に詳しく説明するが、ここにおいて、融点はガレンカ
ンプ(Gallenkamp)融点装置を用いて測定されたが、補正されていない。核磁気
共鳴データは、ブルカー(Bruker)AC300またはAM300を用いて得られ
た。質量スペトクルデータは、フィンニガン・マト(Firmigan Mat.)TSQ7
000またはフィソンズ・インスツルメンツ・トリオ(Fisons Instruments Tri
o)1000で得られた。引用された計算および観測イオンは、最低質量の同位
体組成を意味する。赤外スペクトルは、パーキン・エルマー・パラゴン(Perkin
Elmer Paragon)1000FT−IRスペクトロメーターで得られた。
実施例A1
3−n−デシル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
1−ヨードデカン(1.21g)を、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
−2,4−ジオン(0.5g)、炭酸カリウム(0.62g)および臭化テトラ
ブチルアンモニウム(1.45g)のジクロロメタン(50ml)中撹拌混合物
に対して室温で加え、そして得られた混合物を24時間撹拌した。その混合物を
濾過した後、その濾液を水(2×100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4
)、そして真空中で蒸発させて褐色油状物を与えた。その油状物を、シリカゲル
(100g)上でヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。適当な画分の混合および蒸発は、標題化合物を無色油状物として
与えた。
NMR(CDCl3) 0.8(t,3H),1.0−1.6(m,18H),2
.46(dd,2H),3.34(t,2H)。
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+NH4]269,
C15H25NO2+NH4の計算値269。
IR(ポリエチレン) 2940,2856,1775,1710,1440,
1395。
実施例A2
3−(4−クロロブト−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
−2,4−ジオン
水素化ナトリウム(0.11g,油中60%分散液)を、3−アザビシクロ[
3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(0.5g)および1−クロロ−4−ヨ
ードオクタン(0.98g)の乾燥ジメチルホルムアミド(50ml)中撹拌溶
液に対して窒素雰囲気下において室温で加えた。得られた混合物を48時間撹拌
した後、水(50ml)を滴加した。その水性混合物をジクロロメタン(2×2
00ml)で抽出した後、合わせた有機抽出物を水(2×400ml)で洗浄し
、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で蒸発させて油状物を与えた。その油
状物を、シリカ(80g)上で1:1の酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用
いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として与え
た。
NMR(CDCl3) 1.35(m,1H),1.54(m,1H),1.6
−1.8(m,4H),2.44(dd,2H),3.39(t,2H),3.
53(t,2H)。
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+NH4]219,
C9H12ClNO2+NH4の計算値219。
IR(ポリエチレン) 2952,2872,1770,1714,1445,
1397.5
実施例A3
3−n−オクチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
水素化ナトリウム(1.48g,油中60%)を、3−アザビシクロ[3.1
.
0]ヘキサン−2,4−ジオン(4.0g)および1−ヨードオクタン(8.8
8g)の乾燥ジメチルホルムアミド(70ml)中撹拌溶液に対して窒素雰囲気
下において0℃で加えた。その反応混合物を0℃で更に30分間、続いて室温で
16時間撹拌した。その混合物を水(100ml)で希釈した後、エーテル(1
50ml)で抽出した。その有機抽出物を水(2×70ml)で洗浄し、乾燥さ
せ(MgSO4)、そして真空中で蒸発させて褐色油状物を残した。その油状物
を、真空中での蒸留によって精製して(沸点146〜147℃@0.1mmHg
)、標題化合物を淡黄色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 0.83(t,3H),1.15−1.30(m,10
H),1.30−1.40(m,2H),1.40−1.56(m,4H),2
.44(dd,2H),3.31(t,2H)。
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+NH4]241,
C13H21NO2+NH4の計算値241
IR(ポリエチレン) 2955,2916,2848,1771,1715,
1445,1395
実施例A4
3−n−ヘプチル-3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
水素化ナトリウム(0.11g)を、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−2,4−ジオン(0.3g)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中溶液
に対して窒素雰囲気下において室温で加えた。その懸濁液を5分間撹拌した後、
1−ヨードヘプタン(0.61g)をその反応混合物に対して一度に加えた。室
温で2時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、そしてその反
応混合物を室温で更に16時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希
釈した後、水(20ml)で分配した。その水性相をジクロロメタン(20ml
)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水(2×20ml)で洗浄し、乾燥さ
せ(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル(5
0g)上において25〜30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 0.88(t,3H),1.12−1.37(m,9H
)
,1.37−1.55(m,3H),2.45(dd,2H),3.34(t,
2H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+NH4]227,
C12H19NO2+NH4の計算値227
IR(ポリエチレン) 2956,2917,2848,1771,1715実
施例A5
3−[2−(シクロヘキシル)エチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキ
サン−2,4−ジオン
水素化ナトリウム(0.11g)を、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−2,4−ジオン(0.3g)および1−ブロモ−2−シクロヘキシルエタン
(0.52g)のジメチルホルムアミド(5ml)中溶液に対して加え、そして
得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で16時間撹拌した。その混合物を
水(15ml)で希釈した後、トルエン(20ml)で抽出した。その有機抽出
物を水(15ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で蒸発さ
せた。その残留物をクーゲルロール(Kugelrohr)蒸留によって精製して(沸点
130〜140℃@0.1mmHg)、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 0.78−1.78(m,15H),2.43(dd,
2H),3.34(t,2H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+NH4]239,
C13H19NO2+NH4の計算値239
IR(ポリエチレン) 2915,2848,1771,1714
実施例A6
3−[2−エチルヘクス−1−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−2,4−ジオン
水素化ナトリウム(0.11g)を、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−2,4−ジオン(0.3g)および1−ブロモ−2−エチルヘキサン(0.
52g)のジメチルホルムアミド(5ml)中溶液に対して加え、そして得られ
た混合物を窒素雰囲気下において室温で16時間撹拌した。その混合物を水(1
5ml)で希釈した後、トルエン(20ml)で抽出した。その有機抽出物を水
(15ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。
その残留物をクーゲルロール蒸留によって精製して(沸点140〜160℃@0
.1mmHg)、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 0.80−0.95(m,6H),1.05−1.40
(m,9H),1.51(m,1H),1.56−1.70(m,1H),2.
45(dd,2H),3.25(d,2H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+H]224,
C13H21NO2+Hの計算値224
IR(ポリエチレン) 2915,2848,1777,1715
実施例A7
3−(7−オクテニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−
ジオン
水素化ナトリウム(0.11g)を、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−2,4−ジオン(0.3g)および臭化7−オクテニル(0.52g)のジ
メチルホルムアミド(5ml)中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒
素雰囲気下において室温で16時間撹拌した。その混合物を水(15ml)で希
釈した後、トルエン(20ml)で抽出した。その有機抽出物を水(15ml)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。その残留物を
クーゲルロール蒸留によって精製して(沸点130〜140℃@0.1mmHg
)、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 1.11−1.58(m,10H),2.00(dt,
2H),2.43(dd,2H),3.32(t,2H),4.90(dd,1
H),4.95(dd,1H),5.75(m,1H)
IR(ポリエチレン) 3078,2916,2848,1772,1714,
1641
実施例A8
3−(3−メチルブト−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
−2,4−ジオン
水素化ナトリウム(0.11g)を、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−2,4−ジオン(0.3g)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中溶液
に対して窒素雰囲気下において室温で加えた。その懸濁液を5分間撹拌した後、
1−ヨード−3−メチルブタン(0.53g)をその反応混合物に対して一度に
加えた。室温で2時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、そ
してその反応混合物を室温で更に16時間撹拌した。その混合物をジクロロメタ
ンで希釈した後、水(20ml)で分配した。その水性相をジクロロメタン(2
0ml)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水(2×20ml)で洗浄し、
乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シリカゲ
ル(50g)上において25%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 0.89(d,6H),1.29−1.39(m,3H
),1.42−1.56(m,2H),2.45(dd,2H),3.36(d
,2H)。
IR(ポリエチレン) 2958,2873,1772,1715。
実施例A9
3−(2−オクチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジ
オン
水素化ナトリウム(0.11g)を、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−2,4−ジオン(0.3g)および2−ブロモオクタン(0.52g)のジ
メチルホルムアミド(5ml)中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒
素雰囲気下において室温で48時間撹拌した。その混合物を水(15ml)で希
釈した後、トルエン(20ml)で抽出した。その有機抽出物を水(15ml)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。その残留物を
クーゲルロール蒸留によって精製して(沸点130〜140℃@0.1mmHg
)、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 0.87(t,3H),1.03−1.40(m,8H
),1.30(d,3H),1.42−1.66(m,3H),1.79−1.
95(m,1H),2.42(dd,2H),3.96(tq,1H)。
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+H]224,
C13H21NO2+Hの計算値224。
IR(ポリエチレン) 2956,2916,2848,1771,1715。
実施例B1
3−n−オクチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
(別の経路)
n−オクチルアミン(24.2g)および3−オキサビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−2,4−ジオン(20.0g)の混合物を、180℃で2.5時間加
熱した後、室温まで冷却した。その混合物を真空中で蒸留して(沸点140〜1
42℃@0.1mmHg)、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 0.83(t,3H),1.15−1.30(m,10
H),1.30−1.40(m,2H),1.40−1.56(m,4H),2
.44(dd,2H),3.31(t,2H)。
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+NH4]241,
C13H21NO2+NH4の計算値241
IR(ポリエチレン) 2955,2916,2848,1771,1715,
1445,1395
実施例B2
3−[2−(シクロヘキセン−1−イル)エチル]−3−アザビシクロ[3.1
.0]ヘキサン−2,4−ジオン
2−(シクロヘキセン−1−イル)エチルアミン(0.59g)および3−オ
キサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(0.5g)の混合物を
、180℃で3時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却して、標題化合物
を黄色固体,m.p.60〜61℃として与えた。
NMR(CDCl3) 1.33(dt,1H),1.41−1.65(m,5
H),1.87−2.00(m,4H),2.13(t,2H),2.41(d
d,2H),3.44(t,2H),5.30−5.37(m,1H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+H]220,
C13H17NO2+Hの計算値220
IR(ポリエチレン) 3100,2915,2848,1761,1714
実施例C1
3−(6−ヘプテン−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−
2,4−ジオン
アゾジカルボン酸ジエチル(0.5g)を、トリフェニルホスフィン(0.7
5g)のテトラヒドフラン(20ml)中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下におい
て−78℃で1分間にわたって滴加した。その反応混合物を5分間撹拌した後、
6-ヘプテン−1-オール(0.36g)を1分間にわたって滴加し、続いて−7
8℃で更に5分間撹拌した。ネオペンタノール(0.12g)をその反応混合物
に対して加えた後、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
(0.32g)を加え、そして−78℃で更に5分間撹拌を続けた。その反応混
合物を室温まで加温し且つ一晩中撹拌した。揮発性物質を真空中での蒸発によっ
て除去し、そして残留物をヘキサン/ジクロロメタンで研和した後、濾過した。
その濾液を真空中で蒸発させた後、シリカゲル上において20%酢酸エチル/ヘ
キサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物
は、無色油状物(沸点150〜160℃@1mmHg)として得られた。
NMR(CDCl3) 1.17−1.59(m,8H),1.96−2.08
(m,2H),2.45(dd,2H),3.33(t,2H),4.93(d
d,1H),4.98(dd,1H),5.78(m,1H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+NH4]225,
C12H17NO2+NH4の計算値225
IR(ポリエチレン) 3463,3078,2937,2916,28611
,1771,1715
実施例D1
3−(6−フルオロヘクス−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキ
サン−2,4−ジオン
(a)3−[6−(tブチルジメチルシリルオキシ)ヘクス−1−イル)−3− アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン
水素化ナトリウム(0.55g,油中60%)を、3−アザビシクロ[3.1
.0]ヘキサン−2,4−ジオン(1.5g)および1−クロロ−6−(t−ブ
チ
ルジメチルイリルオキシ)−ヘキサン(3.46g)の乾燥ジメチルホルムアミ
ド(15ml)中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において0℃で加えた。その反
応混合物を、最初の発泡が止んだ後に室温まで加温し、そして室温で3日間撹拌
した。水(20ml)をその反応混合物に対して加え、そしてその水性混合物を
エーテル(3×20ml)で抽出した後、合わせた有機抽出物を水(2×40m
l)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。その残留
物をクーゲルロール蒸留によって精製して、副題化合物を無色油状物として与え
た。
NMR(CDCl3) 0.05(s,6H),0.88(s,9H),1.1
8−1.39(m,5H),1.40−1.58(m,5H),2.45(dd
,2H),3.34(t,2H),3.57(t,2H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+H]326,
C17H31NO3Si+Hの計算値326
IR(ポリエチレン) 3094,2951,2915,2862,1776,
1714
(b)3−(6−ヒドロキシヘクス−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1. 0]ヘキサン−2,4−ジオン
3−[6−(tブチルジメチルシリルオキシ)ヘクス−1−イル]−3−アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(工程(a)から,2.2g
)を、2:1の酢酸/水(15ml)中に溶解させ且つ室温で7日間撹拌した。
その反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、エーテル(
3×50ml)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)
、そして真空中で蒸発させて黄色油状物を残した。その油状物を真空中で蒸留し
た後、シリカ上において70%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーによって精製して、副題化合物を無色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 1.19−1.43(m,5H),1.44−1.61
(m,6H),2.45(dd,2H),3.34(t,2H),3.62(d
t,2H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+H]212,
C11H17NO3+Hの計算値212
IR(ポリエチレン) 3457,3096,2947,2867,1770,
1704,1694
(c)3−(6−フルオロヘクス−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0 ]ヘキサン−2,4−ジオン
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(76mg)を、3−(6−ヒドロキシヘクス−
1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(工程
(b)から,100mg)のジクロロメタン(2.0ml)中撹拌溶液に対して
窒素雰囲気下において室温で滴加した。その反応混合物を室温で一晩中撹拌した
後、水(3ml)を加えた。その反応混合物をエーテル(2×10ml)で抽出
し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で蒸発
させた。その残留物を、シリカ(5g)上において40%酢酸エチル/ヘキサン
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄
色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 1.19−1.75(m,10H),2.44(dd,
2H),3.34(t,2H),4.39(dt,2H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+H]214,
C11H16FNO2+Hの計算値214
IR(ポリエチレン) 3462.5,3096,2945,2856,177
1,1705
実施例D2
3−(7,7−ジフルオロヘプト−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0
]ヘキサン−2,4−ジオン
(a)3−(7−ヒドロキシヘプト−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1. 0]ヘキサン−2,4−ジオン
アゾジカルボン酸ジエチル(0.94g)を、3−アザビシクロ[3.1.0
]ヘキサン−2,4−ジオン(0.5g)、1,7-ヘプタンジオール(2.4
6g)、トリフェニルホスフィン(1.42g)および4オングストロームシー
ブ(1.5g)の乾燥テトラヒドフラン(10ml)中混合物に対して窒素雰囲
気
下で加えた。その反応混合物を室温で2日間撹拌した後、濾過した。その固体を
酢酸エチル(2×50ml)で洗浄し、そして合わせた濾液を真空中で蒸発させ
た。その残留物を、シリカ上において60〜70%酢酸エチル/ヘキサンを溶離
剤として用いるクロマトグラフィーに続いてクーゲルロール蒸留によって精製し
て(b.p.200〜220℃@1mmHg)、副題化合物を粘稠油状物として
与えた。
NMR(CDCl3) 1.18−1.65(m,13H),2.45(dd,
2H),3.33(t,2H),3.63(t,2H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+H]226,
C12H19NO3+Hの計算値226
IR(ポリエチレン) 3391,2916,2848,1770,1714.
5,1695
(b)3−(7−オキソヘプト−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0] ヘキサン−2,4−ジオン
ジメチルスルホキシド(0.28ml)のジクロロメタン(2ml)中溶液を
、塩化オキサリル(0.16ml)のジクロロメタン(8ml)中撹拌溶液に対
して窒素雰囲気下において−60℃で5分間にわたって滴加した。得られた混合
物を−60℃で15分間撹拌した後、3−(7−ヒドロキシヘプト−1−イル)
−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(工程(a)から
,0.37g)を5分間にわたって滴加した。撹拌を−60℃で更に15分間続
けた後、トリエチルアミン(1.15ml)を加え、そして−60℃で更に5分
後、その反応混合物を室温まで暖めた。約60分後、水(10ml)をその反応
混合物に対して加え、そして撹拌を10分間続けた。有機相を分離し、そして水
性相をジクロロメタン(20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
(Na2So4)、そして真空中で蒸発させて黄色油状物を与え、これを、シリカ
(10g)上において40%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーによって精製して、副題化合物を淡黄色油状物として与えた。
NMR(CDCl3) 1.20−1.40(m,5H),1.41−1.70
(m,5H),2.37−2.51(m,4H),3.34(t,2H),9.
75(s,2H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+NH4]241,
C12H17NO3+NH4の計算値241
IR(ポリエチレン) 3460,3096,2949,2917,2862,
1770.5,1714,1694
(c)3−(7,7−ジフルオロ−1−ヘプチル)−3−アザビシクロ[3.1 .0]ヘキサン−2,4−ジオン
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(48ml)を、3−(7−オキソヘプト−1ー
イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(工程(b
)から,77mg)のジクロロメタン(10ml)中撹拌溶液に対して窒素雰囲
気下において室温で5分間にわたって滴加し、そして得られた混合物を室温で一
晩中撹拌した。水(5ml)をその反応混合物に対して加えた後、これをエーテ
ル(2×20ml)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4
)、そして真空中で蒸発させた。その粗生成物を、シリカ(5g)上において
50%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって
精製して標題化合物を与えた。
NMR(CDCl3) 1.20−1.91(m,12H),2.47(dd,
2H),3.34(t,2H),5.78(tt,1H)
MS(サーモスプレイ) M/Z[M+H]294,
C12H17F2NO2+Hの計算値294
IR(ポリエチレン) 3097,2918,2850,1772,1714
実施例E
生物学的試験結果
実施例A3(およびB1)の化合物を上の試験Aで調べた。2.5μg/cm2
の用量で、その化合物は49%忌避を示すことが判った。その化合物は、24
時間後でも33%忌避を示した。
実施例F
昆虫忌避クリーム剤
乳化用軟膏BP 300g
3−n−オクチル−3−アザビシクロ[3.1.0]−
ヘキサン−2,4−ジオン 200g
フェノキシエタノール 10g
新たに沸騰・冷却された精製水 490g
このクリーム剤は、フェノキシエタノールを穏やかな加熱に助けられながら精
製水中に溶解させることによって製造できる。乳化用軟膏を溶融させた後、その
軟膏がまだ暖かい内に、フェノキシエタノール溶液を3−n-オクチル-3−アザ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオンと一緒にそれ対して加える。
その混合物を冷却するまで静かに撹拌する。
ヒトに対する使用の場合、このクリーム剤は、慣用的な方法で露出した皮膚に
対して塗布されて、薄い被膜を与える。
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