JP3162408B2 - 昆虫忌避製剤 - Google Patents
昆虫忌避製剤Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
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- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、昆虫およびコナダニ忌避製剤、このような
製剤で用いるための新規化合物並びに昆虫およびコナダ
ニを忌避する方法に関する。
製剤で用いるための新規化合物並びに昆虫およびコナダ
ニを忌避する方法に関する。
国際特許出願WO 87/04594号は、昆虫忌避剤として有
用である１−置換アザシクロアルカンの群を示している
（51頁および52頁を参照されたい）。
用である１−置換アザシクロアルカンの群を示している
（51頁および52頁を参照されたい）。
日本国特許出願第59031702号、第58120878号、第5807
2504号および第58072503号は、昆虫忌避剤としての１−
置換アザシクロアルケンの群を請求の範囲に記載してい
る。
2504号および第58072503号は、昆虫忌避剤としての１−
置換アザシクロアルケンの群を請求の範囲に記載してい
る。
日本国特許出願第7118112号、第7046955号、第626360
5号、第4225902号および第4036205号並びに欧州特許出
願第EP 525893号は、昆虫忌避剤として示された三環式
アザシクロアルカンを開示している。
5号、第4225902号および第4036205号並びに欧州特許出
願第EP 525893号は、昆虫忌避剤として示された三環式
アザシクロアルカンを開示している。
３−ｎ−ブチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−2,4−ジオンは、タファリエロ（Tufariello）ら、T
etrahedron Letters,28巻,N03,267−270頁,1987年によ
って中間体として開示されている。３−ｎ−オクチル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオンは、
守秘義務無しに入手可能にされている。
ン−2,4−ジオンは、タファリエロ（Tufariello）ら、T
etrahedron Letters,28巻,N03,267−270頁,1987年によ
って中間体として開示されている。３−ｎ−オクチル−
３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオンは、
守秘義務無しに入手可能にされている。
本発明により、式Ｉ （式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルキル、
直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルケニルまたは直鎖若し
くは分岐鎖状C2-10アルキニルであり、これら基は、場
合により、ハロゲン、C4-8シクロアルキルおよびC4-8シ
クロアルケニルより選択される１個またはそれ以上の基
で置換されている） を有する化合物および適当なアジュバント、希釈剤また
は担体を含む昆虫またはコナダニ忌避製剤を提供する。
直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルケニルまたは直鎖若し
くは分岐鎖状C2-10アルキニルであり、これら基は、場
合により、ハロゲン、C4-8シクロアルキルおよびC4-8シ
クロアルケニルより選択される１個またはそれ以上の基
で置換されている） を有する化合物および適当なアジュバント、希釈剤また
は担体を含む昆虫またはコナダニ忌避製剤を提供する。
本発明の製剤は、それらが先行技術の製剤より強力で
あるまたは長期間作用するという利点を有する。式Ｉを
有する化合物の性状は、ヒトにとって好ましい匂いをそ
の製剤に与える。
あるまたは長期間作用するという利点を有する。式Ｉを
有する化合物の性状は、ヒトにとって好ましい匂いをそ
の製剤に与える。
好ましい製剤には、 （ａ）Ｒが直鎖C2-10アルケニル（例えば、６−ヘプタ
ン−１−イル）である； （ｂ）Ｒが直鎖C2-10アルキル（例えば、C8H17）であっ
て、場合により、塩素で置換されたものである；および （ｃ）ＲがC4-6シクロアルキル基を含む（例えば、Ｒが
２−シクロヘキシルエチルである）ものが含まれる。
ン−１−イル）である； （ｂ）Ｒが直鎖C2-10アルキル（例えば、C8H17）であっ
て、場合により、塩素で置換されたものである；および （ｃ）ＲがC4-6シクロアルキル基を含む（例えば、Ｒが
２−シクロヘキシルエチルである）ものが含まれる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を意味する。フッ素および塩素は特に興味深い。
を意味する。フッ素および塩素は特に興味深い。
本発明により、上に定義の通りであるが、Ｒはｎ−ブ
チルでもｎ−オクチルでもないという条件付きである式
Ｉを有する化合物を更に提供する。
チルでもｎ−オクチルでもないという条件付きである式
Ｉを有する化合物を更に提供する。
本発明は、更に、昆虫またはコナダニを忌避する方法
であって、上に定義の式Ｉを有する化合物を哺乳動物の
外部に与えることを含む上記方法を提供する。その哺乳
動物は、ヒト、愛玩動物（例えば、イヌまたはネコ）ま
たは家畜動物であってよい。特に関心を呼ぶ昆虫は、
蚊、ブヨおよびユスリカである。特に関心を呼ぶコナダ
ニはマダニである。好ましくは、式Ｉを有する化合物
は、上に定義の製剤中で与えられるであろう。
であって、上に定義の式Ｉを有する化合物を哺乳動物の
外部に与えることを含む上記方法を提供する。その哺乳
動物は、ヒト、愛玩動物（例えば、イヌまたはネコ）ま
たは家畜動物であってよい。特に関心を呼ぶ昆虫は、
蚊、ブヨおよびユスリカである。特に関心を呼ぶコナダ
ニはマダニである。好ましくは、式Ｉを有する化合物
は、上に定義の製剤中で与えられるであろう。
更に、本発明は、上に定義の通りであるが、Ｒはｎ−
ブチルでもｎ−オクチルでもないという条件付きである
式Ｉを有する化合物の製造方法であって、 （ａ）式II を有する化合物と、式RX（式中、Ｒは上に定義の通りで
あり、そしてＸはハロゲンである）を有する化合物とを
塩基の存在下で反応させること； （ｂ）式III を有する化合物と、式RNH2（式中、Ｒは上に定義の通り
である）を有する化合物とを反応させること； （ｃ）式IIを有する化合物と、アゾジカルボン酸ジエチ
ル、トリフェニルホスフィンおよび式ROH（式中、Ｒは
上に定義の通りである）を有する化合物とをミツノブ
（Mitsunobu）反応で反応させること；または （ｄ）式IV （式中、Rdは、それがOHまたはオキソで置換されている
ことを除いて上のＲと同じ定義を有する） を有する化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄とを反応
させて、それぞれのOH基またはオキソ基が１個または２
個のフッ素原子でそれぞれ置換されている式Ｉを有する
対応する化合物を与えることを含む上記方法を更に提供
する。
ブチルでもｎ−オクチルでもないという条件付きである
式Ｉを有する化合物の製造方法であって、 （ａ）式II を有する化合物と、式RX（式中、Ｒは上に定義の通りで
あり、そしてＸはハロゲンである）を有する化合物とを
塩基の存在下で反応させること； （ｂ）式III を有する化合物と、式RNH2（式中、Ｒは上に定義の通り
である）を有する化合物とを反応させること； （ｃ）式IIを有する化合物と、アゾジカルボン酸ジエチ
ル、トリフェニルホスフィンおよび式ROH（式中、Ｒは
上に定義の通りである）を有する化合物とをミツノブ
（Mitsunobu）反応で反応させること；または （ｄ）式IV （式中、Rdは、それがOHまたはオキソで置換されている
ことを除いて上のＲと同じ定義を有する） を有する化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄とを反応
させて、それぞれのOH基またはオキソ基が１個または２
個のフッ素原子でそれぞれ置換されている式Ｉを有する
対応する化合物を与えることを含む上記方法を更に提供
する。
方法（ａ）において、その反応は、好ましくは、反応
に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド）中において室温でまたは室温未満で行われる。適当
な塩基には水素化ナトリウムが含まれる。
に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド）中において室温でまたは室温未満で行われる。適当
な塩基には水素化ナトリウムが含まれる。
方法（ｂ）において、その反応は、溶媒としての過剰
のアミン中において高温で行うことができる。
のアミン中において高温で行うことができる。
方法（ｃ）では、最初にアゾジカルボン酸ジエチルお
よびトリフェニルホスフィンを室温未満で互いに反応さ
せた後、式ROHを有する化合物を加え、更に続いて式II
を有する化合物を加える。次に、その混合物を室温まで
暖める。その反応は、好ましくは、反応に悪影響を与え
ない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で行われ
る。ミツノブ反応は、J Am Chem Soc,94,679（1972）で
更に充分に記載されている。
よびトリフェニルホスフィンを室温未満で互いに反応さ
せた後、式ROHを有する化合物を加え、更に続いて式II
を有する化合物を加える。次に、その混合物を室温まで
暖める。その反応は、好ましくは、反応に悪影響を与え
ない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で行われ
る。ミツノブ反応は、J Am Chem Soc,94,679（1972）で
更に充分に記載されている。
方法（ｄ）において、その反応は、好ましくは、反応
に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジクロロメタン）中
において室温またはほぼ室温で行われる。
に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジクロロメタン）中
において室温またはほぼ室温で行われる。
式II、III、RX、ROHおよびRNH2を有する化合物は、知
られているかまたは既知の技法を用いて入手可能であ
る。例えば、式IIを有する化合物の合成は、Synthetic
Communications,1981,11（６）,447−54から分かる。式
IIIを有する化合物の合成は、Synthesis,1983,（６）,4
69−70から分かる。
られているかまたは既知の技法を用いて入手可能であ
る。例えば、式IIを有する化合物の合成は、Synthetic
Communications,1981,11（６）,447−54から分かる。式
IIIを有する化合物の合成は、Synthesis,1983,（６）,4
69−70から分かる。
式IVを有する化合物は、式Ｉの化合物に製造に関する
上記の方法によって製造することができる。式IVを有す
る化合物は、本発明のもう一つの態様を成す。
上記の方法によって製造することができる。式IVを有す
る化合物は、本発明のもう一つの態様を成す。
感受性官能基を、式Ｉの化合物の合成中に保護し且つ
脱保護する必要がありうるということは、当業者に明ら
かであろう。これは、慣用的な技法によって、例えば、
TWグリーン（Greene）およびPGMウッツ（Wuts）による
“Protective Groups in Organic Synthesis",ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（Jo
hn Wiley and Sons Inc.）,1991年で記載されたように
行うことができる。
脱保護する必要がありうるということは、当業者に明ら
かであろう。これは、慣用的な技法によって、例えば、
TWグリーン（Greene）およびPGMウッツ（Wuts）による
“Protective Groups in Organic Synthesis",ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（Jo
hn Wiley and Sons Inc.）,1991年で記載されたように
行うことができる。
式Ｉを有する化合物の効力は、下記の試験で調べるこ
とができる。
とができる。
試験Ａ−in vitroマダニ忌避 適当な溶媒中に溶解された試験化合物を、試験管の底
に入れる。次に、その溶媒を32℃で１〜24軸関乾燥除去
する。マダニ幼虫をその試験管の口に入れた後、試験管
に原綿で栓をする。その試験管を適当な光源の下に書
き、そしてマダニが試験管を上る距離を記録する。活性
は、（Ａ−Ｂ）/A×100％（式中、Ａは試験管の長さで
あり、そしてＢはマダニが試験管を上る距離である）と
して計算される「忌避百分率」として表される。
に入れる。次に、その溶媒を32℃で１〜24軸関乾燥除去
する。マダニ幼虫をその試験管の口に入れた後、試験管
に原綿で栓をする。その試験管を適当な光源の下に書
き、そしてマダニが試験管を上る距離を記録する。活性
は、（Ａ−Ｂ）/A×100％（式中、Ａは試験管の長さで
あり、そしてＢはマダニが試験管を上る距離である）と
して計算される「忌避百分率」として表される。
試験Ｂ−in vitro蚊忌避 適当な溶媒中に溶解された試験化合物を、１枚の外科
用吸収ガーゼに吸収させる。次に、その溶媒を32℃で１
〜24時間乾燥除去する。そのガーゼを、蚊が入っている
プラスチック試験管の口に張る。忌避は、試験管の口か
ら二酸化炭素を吹込んで「宿主捜索刺激」を与え且つ処
理されたガーゼに止まる蚊の数を数えることによって測
定される。活性は、（Ｃ−Ｄ）/C×100％（式中、Ｃは
試験管中に存在する蚊の数であり、そしてＤは二酸化炭
素刺激後にガーゼに止まる数である）として計算される
「忌避百分率」として表される。
用吸収ガーゼに吸収させる。次に、その溶媒を32℃で１
〜24時間乾燥除去する。そのガーゼを、蚊が入っている
プラスチック試験管の口に張る。忌避は、試験管の口か
ら二酸化炭素を吹込んで「宿主捜索刺激」を与え且つ処
理されたガーゼに止まる蚊の数を数えることによって測
定される。活性は、（Ｃ−Ｄ）/C×100％（式中、Ｃは
試験管中に存在する蚊の数であり、そしてＤは二酸化炭
素刺激後にガーゼに止まる数である）として計算される
「忌避百分率」として表される。
本発明の製剤は、既知の技法を用いて既知のアジュバ
ント、希釈剤または担体から製造することができる。例
えば、製剤を受容する哺乳動物が非ヒト動物である場
合、その製剤は、注入製剤、スポットオン製剤、噴霧
剤、シャンプー、微粉剤、含浸片、石鹸、耳若しくは尾
用タグまたはゲルであってよい。製剤を受容する哺乳動
物がヒトである場合、その製剤は、散剤、軟膏剤、ロー
ション剤、ワイプ（wipe）、クリーム剤、石鹸、浸食性
スティックまたは布パッチであってよい。その製剤は、
抗酸化剤およびUV吸収剤を含んでいてよい。クリーム剤
およびローション剤は特に興味深く、皮膚への塗布に適
応できる。
ント、希釈剤または担体から製造することができる。例
えば、製剤を受容する哺乳動物が非ヒト動物である場
合、その製剤は、注入製剤、スポットオン製剤、噴霧
剤、シャンプー、微粉剤、含浸片、石鹸、耳若しくは尾
用タグまたはゲルであってよい。製剤を受容する哺乳動
物がヒトである場合、その製剤は、散剤、軟膏剤、ロー
ション剤、ワイプ（wipe）、クリーム剤、石鹸、浸食性
スティックまたは布パッチであってよい。その製剤は、
抗酸化剤およびUV吸収剤を含んでいてよい。クリーム剤
およびローション剤は特に興味深く、皮膚への塗布に適
応できる。
本発明を次の実施例で更に詳しく説明するが、ここに
おいて、融点はガレンカンプ（Gallenkamp）融点装置を
用いて測定されたが、補正されていない。核磁気共鳴デ
ータは、ブルカー（Bruker）AC300またはAM300を用いて
得られた。質量スペクトルデータは、フィンニガン・マ
ト（Finnigan Mat.）TSQ7000またはフィソンズ・インス
ツルメンツ・トリオ（Fisons Instruments Trio）1000
で得られた。引用された計算および観測イオンは、最低
質量の同位体組成を意味する。赤外スペクトルは、パー
キン・エルマー・パラゴン（Perkin Elmer Paragon）10
00FT−IRスペクトロメーターで得られた。
おいて、融点はガレンカンプ（Gallenkamp）融点装置を
用いて測定されたが、補正されていない。核磁気共鳴デ
ータは、ブルカー（Bruker）AC300またはAM300を用いて
得られた。質量スペクトルデータは、フィンニガン・マ
ト（Finnigan Mat.）TSQ7000またはフィソンズ・インス
ツルメンツ・トリオ（Fisons Instruments Trio）1000
で得られた。引用された計算および観測イオンは、最低
質量の同位体組成を意味する。赤外スペクトルは、パー
キン・エルマー・パラゴン（Perkin Elmer Paragon）10
00FT−IRスペクトロメーターで得られた。
実施例A1 ３−ｎ−デシル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン
−2,4−ジオン １−ヨードデカン（1.21g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.5g）、炭酸カリウ
ム（0.62g）および臭化テトラブチルアンモニウム（1.4
5g）のジクロロメタン（50ml）中撹拌混合物に対して室
温で加え、そして得られた混合物を24時間撹拌した。そ
の混合物を濾過した後、その濾液を水（２×100ml）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発させ
て褐色油状物を与えた。その油状物を、シリカゲル（10
0g）上でヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマト
グラフィーによって精製した。適当な画分の混合および
蒸発は、標題化合物を無色油状物として与えた。
−2,4−ジオン １−ヨードデカン（1.21g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.5g）、炭酸カリウ
ム（0.62g）および臭化テトラブチルアンモニウム（1.4
5g）のジクロロメタン（50ml）中撹拌混合物に対して室
温で加え、そして得られた混合物を24時間撹拌した。そ
の混合物を濾過した後、その濾液を水（２×100ml）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発させ
て褐色油状物を与えた。その油状物を、シリカゲル（10
0g）上でヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマト
グラフィーによって精製した。適当な画分の混合および
蒸発は、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR（CDCl3） 0.8（t,3H）,1.0−1.6（m,18H）,2.46
（dd,2H）,3.34（t,2H）。
（dd,2H）,3.34（t,2H）。
MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］269,C15H25NO2
＋NH4の計算値269。
＋NH4の計算値269。
IR（ポリエチレン） 2940,2856,1775,1710,1440,139
5。
5。
実施例A2 ３−（４−クロロブト−１−イル）−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g,油中60％分散液）を、３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.5g）
および１−クロロ−４−ヨードオクタン（0.98g）の乾
燥ジメチルホルムアミド（50ml）中撹拌溶液に対して窒
素雰囲気下において室温で加えた。得られた混合物を48
時間撹拌した後、水（50ml）を滴加した。その水性混合
物をジクロロメタン（２×200ml）で抽出した後、合わ
せた有機抽出物を水（２×400ml）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、そして真空中で蒸発させて油状物を与え
た。その油状物を、シリカ（80g）上で1:1の酢酸エチル
／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を無色油状物として与え
た。
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g,油中60％分散液）を、３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.5g）
および１−クロロ−４−ヨードオクタン（0.98g）の乾
燥ジメチルホルムアミド（50ml）中撹拌溶液に対して窒
素雰囲気下において室温で加えた。得られた混合物を48
時間撹拌した後、水（50ml）を滴加した。その水性混合
物をジクロロメタン（２×200ml）で抽出した後、合わ
せた有機抽出物を水（２×400ml）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO4）、そして真空中で蒸発させて油状物を与え
た。その油状物を、シリカ（80g）上で1:1の酢酸エチル
／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を無色油状物として与え
た。
NMR（CDCl3） 1.35（m,1H）,1.54（m,1H）,1.6−1.8
（m,4H）,2.44（dd,2H）,3.39（t,2H）,3.53（t,2H）。
（m,4H）,2.44（dd,2H）,3.39（t,2H）,3.53（t,2H）。
MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］219,C9H12ClNO2
＋NH4の計算値219。
＋NH4の計算値219。
IR（ポリエチレン） 2952,2872,1770,1724,1445,1397.
5 実施例A3 ３−ｎ−オクチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（1.48g,油中60％）を、３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（4.0g）および
１−ヨードオクタン（8.88g）の乾燥ジメチルホルムア
ミド（70ml）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において
０℃で加えた。その反応混合物を０℃で更に30分間、続
いて室温で16時間撹拌した。その混合物を水（100ml）
で希釈した後、エーテル（150ml）で抽出した。その有
機抽出物を水（２×70ml）で洗浄した、乾燥させ（MgSO
4）、そして真空中で蒸発させて褐色油状物を残した。
その油状物を、真空中での蒸留によって精製して（沸点
146〜147℃＠0.1mmHg）、標題化合物を淡黄色油状物と
して与えた。
5 実施例A3 ３−ｎ−オクチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（1.48g,油中60％）を、３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（4.0g）および
１−ヨードオクタン（8.88g）の乾燥ジメチルホルムア
ミド（70ml）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において
０℃で加えた。その反応混合物を０℃で更に30分間、続
いて室温で16時間撹拌した。その混合物を水（100ml）
で希釈した後、エーテル（150ml）で抽出した。その有
機抽出物を水（２×70ml）で洗浄した、乾燥させ（MgSO
4）、そして真空中で蒸発させて褐色油状物を残した。
その油状物を、真空中での蒸留によって精製して（沸点
146〜147℃＠0.1mmHg）、標題化合物を淡黄色油状物と
して与えた。
NMR（CDCl3） 0.83（t,3H）,1.15−1.30（m,10H）,1.3
0−1.40（m,2H）,1.40−1.56（m,4H）,2.44（dd,2H）,
3.31（t,2H）。
0−1.40（m,2H）,1.40−1.56（m,4H）,2.44（dd,2H）,
3.31（t,2H）。
MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］241,C13H21NO2
＋NH4の計算値241 IR（ポリエチレン） 2955,2916,2848,1771,1715,1445,
1395 実施例A4 ３−ｎ−ヘプチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）中溶液に対して窒素雰囲気下にお
いて窒素で加えた。その懸濁液を５分間撹拌した後、１
−ヨードヘプタン（0.61g）をその反応混合物に対して
一度に加えた。室温で２時間撹拌した後、ジメチルホル
ムアミド（5ml）を加え、そしてその反応混合物を室温
で更に16時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈した後、水（20ml）で分配した。その水性相を
ジクロロメタン（20ml）で抽出し、そして合わせた有機
抽出物を水（２×20ml）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シリ
カゲル（50g）上において25〜30％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を無色油状物として与えた。
＋NH4の計算値241 IR（ポリエチレン） 2955,2916,2848,1771,1715,1445,
1395 実施例A4 ３−ｎ−ヘプチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）中溶液に対して窒素雰囲気下にお
いて窒素で加えた。その懸濁液を５分間撹拌した後、１
−ヨードヘプタン（0.61g）をその反応混合物に対して
一度に加えた。室温で２時間撹拌した後、ジメチルホル
ムアミド（5ml）を加え、そしてその反応混合物を室温
で更に16時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈した後、水（20ml）で分配した。その水性相を
ジクロロメタン（20ml）で抽出し、そして合わせた有機
抽出物を水（２×20ml）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シリ
カゲル（50g）上において25〜30％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR（CDCl3） 0.88（t,3H）,1.12−1.37（m,9H）,1.37
−1.55（m,3H）,2.45（dd,2H）,3.34（t,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］227,C12H19NO2
＋NH4の計算値227 IR（ポリエチレン） 2956,2917,2848,1771,1715 実施例A5 ３−［２−（シクロヘキシル）エチル］−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）および１−ブ
ロモ−２−シクロヘキシルエタン（0.52g）のジメチル
ホルムアミド（5ml）中溶液に対して加え、そして得ら
れた混合物を窒素雰囲気下において室温で16時間撹拌し
た。その混合物を水（15ml）で希釈した後、トルエン
（20ml）で抽出した。その有機抽出物を水（15ml）で洗
浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発させ
た。その残留物をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留に
よって精製して（沸点130〜140℃＠0.1mmHg）、標題化
合物を無色油状物として与えた。
−1.55（m,3H）,2.45（dd,2H）,3.34（t,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］227,C12H19NO2
＋NH4の計算値227 IR（ポリエチレン） 2956,2917,2848,1771,1715 実施例A5 ３−［２−（シクロヘキシル）エチル］−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）および１−ブ
ロモ−２−シクロヘキシルエタン（0.52g）のジメチル
ホルムアミド（5ml）中溶液に対して加え、そして得ら
れた混合物を窒素雰囲気下において室温で16時間撹拌し
た。その混合物を水（15ml）で希釈した後、トルエン
（20ml）で抽出した。その有機抽出物を水（15ml）で洗
浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発させ
た。その残留物をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留に
よって精製して（沸点130〜140℃＠0.1mmHg）、標題化
合物を無色油状物として与えた。
NMR（CDCl3） 0.78−1.78（m,15H）,2.43（dd,2H）,3.
34（t,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］239,C13H19NO2
＋NH4の計算値239 IR（ポリエチレン） 2915,2848,1771,1714 実施例A6 ３−［２−エチルヘクス−１−イル］−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）および１−ブ
ロモ−２−エチルヘキサン（0.52g）のジメチルホルム
アミド（5ml）中溶液に対して加え、そして得られた混
合物を窒素雰囲気下において室温で16時間撹拌した。そ
の混合物を水（15ml）で希釈した後、トルエン（20ml）
で抽出した。その有機抽出物を水（15ml）で洗浄し、乾
燥させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発させた。その残
留物をクーゲルロール蒸留によって精製して（沸点140
〜160℃＠0.1mmHg）、標題化合物を無色油状物として与
えた。
34（t,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］239,C13H19NO2
＋NH4の計算値239 IR（ポリエチレン） 2915,2848,1771,1714 実施例A6 ３−［２−エチルヘクス−１−イル］−３−アザビシク
ロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）および１−ブ
ロモ−２−エチルヘキサン（0.52g）のジメチルホルム
アミド（5ml）中溶液に対して加え、そして得られた混
合物を窒素雰囲気下において室温で16時間撹拌した。そ
の混合物を水（15ml）で希釈した後、トルエン（20ml）
で抽出した。その有機抽出物を水（15ml）で洗浄し、乾
燥させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発させた。その残
留物をクーゲルロール蒸留によって精製して（沸点140
〜160℃＠0.1mmHg）、標題化合物を無色油状物として与
えた。
NMR（CDCl3） 0.80−0.95（m,6H）,1.05−1.40（m,9
H）,1.51（m,1H）,1.56−1.70（m,1H）,2.45（dd,2H）,
3.25（d,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］224,C13H21NO2＋
Ｈの計算値224 IR（ポリエチレン） 2915,2848,1777,1715 実施例A7 ３−（７−オクテニル）−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）および臭化７
−オクテニル（0.52g）のジメチルホルムアミド（5ml）
中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒素雰囲
気下において室温で16時間撹拌した。その混合物を水
（15ml）で希釈した後、トルエン（20ml）で抽出した。
その有機抽出物を水（15ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）、そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲ
ルロール蒸留によって精製して（沸点130〜140℃＠0.1m
mHg）、標題化合物を無色油状物として与えた。
H）,1.51（m,1H）,1.56−1.70（m,1H）,2.45（dd,2H）,
3.25（d,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］224,C13H21NO2＋
Ｈの計算値224 IR（ポリエチレン） 2915,2848,1777,1715 実施例A7 ３−（７−オクテニル）−３−アザビシクロ［3.1.0］
ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）および臭化７
−オクテニル（0.52g）のジメチルホルムアミド（5ml）
中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒素雰囲
気下において室温で16時間撹拌した。その混合物を水
（15ml）で希釈した後、トルエン（20ml）で抽出した。
その有機抽出物を水（15ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）、そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲ
ルロール蒸留によって精製して（沸点130〜140℃＠0.1m
mHg）、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR（CDCl3） 1.11−1.58（m,10H）,2.00（dt,2H）,2.
43（dd,2H）,3.32（t,2H）,4.90（dd,1H）,4.95（dd,1
H）,5.75（m,1H） IR（ポリエチレン） 3078,2916,2848,1772,1714,1641 実施例A8 ３−（３−メチルブト−１−イル）−３−アザビシクロ
［3.1.H］ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）中溶液に対して窒素雰囲気下にお
いて室温で加えた。その懸濁液を５分間撹拌した後、１
−ヨード−３−メチルブタン（0.53g）をその反応混合
物に対して一度に加えた。室温で２時間撹拌した後、ジ
メチルホルムアミド（5ml）を加え、そしてその反応混
合物を室温で更に16時間撹拌した。その混合物をジクロ
ロメタンで希釈した後、水（20ml）で分配した。その水
性相をジクロロメタン（20ml）で抽出し、そして合わせ
た有機抽出物を水（２×20ml）で洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シ
リカゲル（50g）上において25％酢酸エチル／ヘキサン
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を無色油状物として与えた。
43（dd,2H）,3.32（t,2H）,4.90（dd,1H）,4.95（dd,1
H）,5.75（m,1H） IR（ポリエチレン） 3078,2916,2848,1772,1714,1641 実施例A8 ３−（３−メチルブト−１−イル）−３−アザビシクロ
［3.1.H］ヘキサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）中溶液に対して窒素雰囲気下にお
いて室温で加えた。その懸濁液を５分間撹拌した後、１
−ヨード−３−メチルブタン（0.53g）をその反応混合
物に対して一度に加えた。室温で２時間撹拌した後、ジ
メチルホルムアミド（5ml）を加え、そしてその反応混
合物を室温で更に16時間撹拌した。その混合物をジクロ
ロメタンで希釈した後、水（20ml）で分配した。その水
性相をジクロロメタン（20ml）で抽出し、そして合わせ
た有機抽出物を水（２×20ml）で洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シ
リカゲル（50g）上において25％酢酸エチル／ヘキサン
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR（CDCl3） 0.89（d,6H）,1.29−1.39（m,3H）,1.42
−1.56（m,2H）,2.45（dd,2H）,3.36（d,2H）。
−1.56（m,2H）,2.45（dd,2H）,3.36（d,2H）。
IR（ポリエチレン） 2958,2873,1772,1715。
実施例A9 ３−（２−オクチル）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘ
キサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）および２−ブ
ロモオクタン（0.52g）のジメチルホルムアミド（5ml）
中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒素雰囲
気下において室温48時間撹拌した。その混合物を水（15
ml）で希釈した後、トルエン（20ml）で抽出した。その
有機抽出物水（15ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、
そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロー
ル蒸留によって精製して（沸点130〜140℃＠0.1mmH
g）、標題化合物を無色油状物として与えた。
キサン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.11g）を、３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.3g）および２−ブ
ロモオクタン（0.52g）のジメチルホルムアミド（5ml）
中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒素雰囲
気下において室温48時間撹拌した。その混合物を水（15
ml）で希釈した後、トルエン（20ml）で抽出した。その
有機抽出物水（15ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、
そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロー
ル蒸留によって精製して（沸点130〜140℃＠0.1mmH
g）、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR（CDCl3） 0.87（t,3H）,1.03−1.40（m,8H）,1.30
（d,3H）,1.42−1.66（m,3H）,1.79−1.95（m,1H）,2.4
2（dd,2H）,3.96（tq,1H）。
（d,3H）,1.42−1.66（m,3H）,1.79−1.95（m,1H）,2.4
2（dd,2H）,3.96（tq,1H）。
MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］224,C13H21NO2＋
Ｈの計算値224。
Ｈの計算値224。
IR（ポリエチレン） 2956,2916,2848,1771,1715。
実施例B1 ３−ｎ−オクチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−2,4−ジオン（別の経路） ｎ−オクチルアミン（24.2g）および３−オキサビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（20.0g）の混合
物を、180℃で2.5時間加熱した後、室温まで冷却した。
その混合物を真空中で蒸留して（沸点140〜142℃＠0.1m
mHg）、標題化合物を無色油状物として与えた。
ン−2,4−ジオン（別の経路） ｎ−オクチルアミン（24.2g）および３−オキサビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（20.0g）の混合
物を、180℃で2.5時間加熱した後、室温まで冷却した。
その混合物を真空中で蒸留して（沸点140〜142℃＠0.1m
mHg）、標題化合物を無色油状物として与えた。
NMR（CDCl3） 0.83（t,3H）,1.15−1.30（m,10H）,1.3
0−1.40（m,2H）,1.40−1.56（m,4H）,2.44（dd,2H）,
3.31（t,2H）。
0−1.40（m,2H）,1.40−1.56（m,4H）,2.44（dd,2H）,
3.31（t,2H）。
MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］241,C13H21NO2
＋NH4の計算値241 IR（ポリエチレン） 2955,2916,2848,1771,1715,1445,
1395 実施例B2 ３−［２−（シクロヘキセン−１−イル）エチル］−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン ２−（シクロヘキセン−１−イル）エチルアミン（0.
59g）および３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,
4−ジオン（0.5g）の混合物を、180℃で３時間加熱し
た。得られた混合物を室温まで冷却して、標題化合物を
黄色固体,m.p.60〜61℃として与えた。
＋NH4の計算値241 IR（ポリエチレン） 2955,2916,2848,1771,1715,1445,
1395 実施例B2 ３−［２−（シクロヘキセン−１−イル）エチル］−３
−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン ２−（シクロヘキセン−１−イル）エチルアミン（0.
59g）および３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,
4−ジオン（0.5g）の混合物を、180℃で３時間加熱し
た。得られた混合物を室温まで冷却して、標題化合物を
黄色固体,m.p.60〜61℃として与えた。
NMR（CDCl3） 1.33（dt,1H）,1.41−1.65（m,5H）,1.8
7−2.00（m,4H）,2.13（t,2H）,2.41（dd,2H）,3.44
（t,2H）,5.30−5.37（m,1H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］220,C13H17NO2＋
Ｈの計算値220 IR（ポリエチレン） 3100,2915,2848,1761,1714 実施例C1 ３−（６−ヘプテン−１−イル）−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン アゾジカルボン酸ジエチル（0.5g）を、トリフェニル
ホスフィン（0.75g）のテトラヒドフラン（20ml）中撹
拌溶液に対して窒素雰囲気下において−78℃で１分間に
わたって滴加した。その反応混合物を５分間撹拌した
後、６−ヘプテン−１−オール（0.36g）を１分間にわ
たって滴加し、続いて−78℃で更に５分間撹拌した。ネ
オペンタノール（0.12g）をその反応混合物に対して加
えた後、３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジ
オン（0.32g）を加え、そして−78℃で更に５分間撹拌
を続けた。その反応混合物を室温まで加温し且つ一晩中
撹拌した。揮発性物質を真空中での蒸発によって除去
し、そして残留物をヘキサン／ジクロロメタンで研和し
た後、濾過した。その濾液を真空中で蒸発させた後、シ
リカゲル上において20％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤
として用いるクロマトグラフィーによって精製した。標
題化合物は、無色油状物（沸点150〜160℃＠1mmHg）と
して得られた。
7−2.00（m,4H）,2.13（t,2H）,2.41（dd,2H）,3.44
（t,2H）,5.30−5.37（m,1H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］220,C13H17NO2＋
Ｈの計算値220 IR（ポリエチレン） 3100,2915,2848,1761,1714 実施例C1 ３−（６−ヘプテン−１−イル）−３−アザビシクロ
［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン アゾジカルボン酸ジエチル（0.5g）を、トリフェニル
ホスフィン（0.75g）のテトラヒドフラン（20ml）中撹
拌溶液に対して窒素雰囲気下において−78℃で１分間に
わたって滴加した。その反応混合物を５分間撹拌した
後、６−ヘプテン−１−オール（0.36g）を１分間にわ
たって滴加し、続いて−78℃で更に５分間撹拌した。ネ
オペンタノール（0.12g）をその反応混合物に対して加
えた後、３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジ
オン（0.32g）を加え、そして−78℃で更に５分間撹拌
を続けた。その反応混合物を室温まで加温し且つ一晩中
撹拌した。揮発性物質を真空中での蒸発によって除去
し、そして残留物をヘキサン／ジクロロメタンで研和し
た後、濾過した。その濾液を真空中で蒸発させた後、シ
リカゲル上において20％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤
として用いるクロマトグラフィーによって精製した。標
題化合物は、無色油状物（沸点150〜160℃＠1mmHg）と
して得られた。
NMR（CDCl3） 1.17−1.59（m,8H）,1.96−2.08（m,2
H）,2.45（dd,2H）,3.33（t,2H）,4.93（dd,1H）,4.98
（dd,1H）,5.78（m,1H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］225,C12H17NO2
＋NH4の計算値225 IR（ポリエチレン） 3463,3078,2937,2916,2861,1771,
1715 実施例D1 ３−（６−フルオロヘクス−１−イル）−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン （ａ）３−［６−（ｔブチルジメチルシリルオキシ）ヘ
クス−１−イル）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.55g,油中60％）を、３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（1.5g）および
１−クロロ−６−（ｔ−ブチルジメチルイリルオキシ）
−ヘキサン（3.46g）の乾燥ジメチルホルムアミド（15m
l）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において０℃で加
えた。その反応混合物を、最初の発泡が止んだ後に室温
まで加温し、そして室温で３日間撹拌した。水（20ml）
をその反応混合物に対して加え、そしての水性混合物を
エーテル（３×20ml）で抽出した後、合わせた有機抽出
物を水（２×40ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そ
して真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロール
蒸留によって精製して、副題化合物を無色油状物として
与えた。
H）,2.45（dd,2H）,3.33（t,2H）,4.93（dd,1H）,4.98
（dd,1H）,5.78（m,1H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］225,C12H17NO2
＋NH4の計算値225 IR（ポリエチレン） 3463,3078,2937,2916,2861,1771,
1715 実施例D1 ３−（６−フルオロヘクス−１−イル）−３−アザビシ
クロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン （ａ）３−［６−（ｔブチルジメチルシリルオキシ）ヘ
クス−１−イル）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ
ン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（0.55g,油中60％）を、３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（1.5g）および
１−クロロ−６−（ｔ−ブチルジメチルイリルオキシ）
−ヘキサン（3.46g）の乾燥ジメチルホルムアミド（15m
l）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において０℃で加
えた。その反応混合物を、最初の発泡が止んだ後に室温
まで加温し、そして室温で３日間撹拌した。水（20ml）
をその反応混合物に対して加え、そしての水性混合物を
エーテル（３×20ml）で抽出した後、合わせた有機抽出
物を水（２×40ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そ
して真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロール
蒸留によって精製して、副題化合物を無色油状物として
与えた。
NMR（CDCl3） 0.05（s,6H）,0.88（s,9H）,1.18−1.39
（m,5H）,1.40−1.58（m,5H）,2.45（dd,2H）,3.34（t,
2H）,3.57（t,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］326,C17H31NO3Si
＋Ｈの計算値326 IR（ポリエチレン） 3094,2951,2915,2862,1776,1714 （ｂ）３−（６−ヒドロキシヘクス−１−イル）−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン ３−［６−（ｔブチルジメチルシリルオキシ）ヘクス
−１−イル］−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−
2,4−ジオン（工程（ａ）から,2.2g）を、2:1の酢酸／
水（15ml）中に溶解させ且つ室温で７日間撹拌した。そ
の反応混合物を、重炭酸ナトリウムで水溶液でアルカリ
性にした後、エーテル（３×50ml）で抽出した。合わせ
たエーテル抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そして真空中
で蒸発させて黄色油状物を残した。その油状物を真空中
で蒸留した後、シリカ上において70％酢酸エチル／ヘキ
サンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって
精製して、副題化合物を無色油状物として与えた。
（m,5H）,1.40−1.58（m,5H）,2.45（dd,2H）,3.34（t,
2H）,3.57（t,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］326,C17H31NO3Si
＋Ｈの計算値326 IR（ポリエチレン） 3094,2951,2915,2862,1776,1714 （ｂ）３−（６−ヒドロキシヘクス−１−イル）−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン ３−［６−（ｔブチルジメチルシリルオキシ）ヘクス
−１−イル］−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−
2,4−ジオン（工程（ａ）から,2.2g）を、2:1の酢酸／
水（15ml）中に溶解させ且つ室温で７日間撹拌した。そ
の反応混合物を、重炭酸ナトリウムで水溶液でアルカリ
性にした後、エーテル（３×50ml）で抽出した。合わせ
たエーテル抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そして真空中
で蒸発させて黄色油状物を残した。その油状物を真空中
で蒸留した後、シリカ上において70％酢酸エチル／ヘキ
サンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって
精製して、副題化合物を無色油状物として与えた。
NMR（CDCl3） 1.19−1.43（m,5H）,1.44−1.61（m,6
H）,2.45（dd,2H）,3.34（t,2H）,3.62（dt,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］212,C11H17NO3＋
Ｈの計算値212 IR（ポリエチレン） 3457,3096,2947,2867,1170,1704,
1694 （ｃ）３−（６−フルオロヘクス−１−イル）−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（76mg）を、３−（６−
ヒドロキシヘクス−１−イル）−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（工程（ｂ）から,100mg）
のジクロロメタン（2.0ml）中撹拌溶液に対して窒素雰
囲気下において室温で滴加した。その反応混合物を室温
で一晩中撹拌した後、水（3ml）を加えた。その反応混
合物をエーテル（２×10ml）で抽出し、そして合わせた
有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発
させた。その残留物を、シリカ（5g）上において40％酢
酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を淡黄色油状物と
して与えた。
H）,2.45（dd,2H）,3.34（t,2H）,3.62（dt,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］212,C11H17NO3＋
Ｈの計算値212 IR（ポリエチレン） 3457,3096,2947,2867,1170,1704,
1694 （ｃ）３−（６−フルオロヘクス−１−イル）−３−ア
ザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（76mg）を、３−（６−
ヒドロキシヘクス−１−イル）−３−アザビシクロ［3.
1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（工程（ｂ）から,100mg）
のジクロロメタン（2.0ml）中撹拌溶液に対して窒素雰
囲気下において室温で滴加した。その反応混合物を室温
で一晩中撹拌した後、水（3ml）を加えた。その反応混
合物をエーテル（２×10ml）で抽出し、そして合わせた
有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発
させた。その残留物を、シリカ（5g）上において40％酢
酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を淡黄色油状物と
して与えた。
NMR（CDCl3） 1.19−1.75（m,10H）,2.44（dd,2H）,3.
34（t,2H）,4.39（dt,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］214,C11H16FNO2
＋Ｈの計算値214 IR（ポリエチレン） 3462,3096,2945,2856,1771,1705 実施例D2 ３−（7,7−ジフルオロヘプト−１−イル）−３−アザ
ビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン （ａ）３−（７−ヒドロキシヘプト−１−イル）−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン アゾジカルボン酸ジエチル（0.94g）を、３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.5g）、1,7
−ヘプタンジオール（2.46g）、トリフェニルホスフィ
ン（1.42g）および４オングストロームシーブ（1.5g）
の乾燥テトラヒドフラン（10ml）中混合物に対して窒素
雰囲気下で加えた。その反応混合物を室温で２日間撹拌
した後、濾過した。その固体を酢酸エチル（２×50ml）
で洗浄し、そして合わせた濾液を真空中で蒸発させた。
その残留物を、シリカ上において60〜70％酢酸エチル／
ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーに続
いてクーゲルロール蒸留によって精製して（b.p.200〜2
20℃＠1mmHg）、副題化合物を粘稠油状物として与え
た。
34（t,2H）,4.39（dt,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］214,C11H16FNO2
＋Ｈの計算値214 IR（ポリエチレン） 3462,3096,2945,2856,1771,1705 実施例D2 ３−（7,7−ジフルオロヘプト−１−イル）−３−アザ
ビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン （ａ）３−（７−ヒドロキシヘプト−１−イル）−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン アゾジカルボン酸ジエチル（0.94g）を、３−アザビ
シクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン（0.5g）、1,7
−ヘプタンジオール（2.46g）、トリフェニルホスフィ
ン（1.42g）および４オングストロームシーブ（1.5g）
の乾燥テトラヒドフラン（10ml）中混合物に対して窒素
雰囲気下で加えた。その反応混合物を室温で２日間撹拌
した後、濾過した。その固体を酢酸エチル（２×50ml）
で洗浄し、そして合わせた濾液を真空中で蒸発させた。
その残留物を、シリカ上において60〜70％酢酸エチル／
ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーに続
いてクーゲルロール蒸留によって精製して（b.p.200〜2
20℃＠1mmHg）、副題化合物を粘稠油状物として与え
た。
NMR（CDCl3） 1.18−1.55（m,13H）,2.45（dd,2H）,3.
33（t,2H）,3.63（t,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］226,C12H19NO3＋
Ｈの計算値226 IR（ポリエチレン） 3391,2916,2848,1770,1714.5,169
5 （ｂ）３−（７−オキソヘプト−１−イル）−３−アザ
ビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン ジメチルスルホキシド（0.28ml）のジクロロメタン
（2ml）中溶液を、塩化オキサリル（0.16ml）のジクロ
ロメタン（8ml）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下にお
いて−60℃で５分間にわたって滴加した。得られた混合
物を−60℃で15分間撹拌した後、３−（７−ヒドロキシ
ヘプト−１−イル）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン−2,4−ジオン（工程（ａ）から,0.37g）を５分間
にわたって滴加した。撹拌を−60℃で更に15分間続けた
後、トリエチルアミン（1.15ml）を加え、そして−60℃
で更に５分間、その反応混合物を室温まで暖めた。約60
分間、水（10ml）をその反応混合物に対して加え、そし
て撹拌を10分間続けた。有機相を分離し、そして水性相
をジクロロメタン（20ml）で抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥させ（Na2SO4）、そして真空中で蒸発させて
黄色油状物を与え、これを、シリカ（10g）上において4
0％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーによって精製して、副題化合物を淡黄色油
状物として与えた。
33（t,2H）,3.63（t,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］226,C12H19NO3＋
Ｈの計算値226 IR（ポリエチレン） 3391,2916,2848,1770,1714.5,169
5 （ｂ）３−（７−オキソヘプト−１−イル）−３−アザ
ビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン ジメチルスルホキシド（0.28ml）のジクロロメタン
（2ml）中溶液を、塩化オキサリル（0.16ml）のジクロ
ロメタン（8ml）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下にお
いて−60℃で５分間にわたって滴加した。得られた混合
物を−60℃で15分間撹拌した後、３−（７−ヒドロキシ
ヘプト−１−イル）−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキ
サン−2,4−ジオン（工程（ａ）から,0.37g）を５分間
にわたって滴加した。撹拌を−60℃で更に15分間続けた
後、トリエチルアミン（1.15ml）を加え、そして−60℃
で更に５分間、その反応混合物を室温まで暖めた。約60
分間、水（10ml）をその反応混合物に対して加え、そし
て撹拌を10分間続けた。有機相を分離し、そして水性相
をジクロロメタン（20ml）で抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥させ（Na2SO4）、そして真空中で蒸発させて
黄色油状物を与え、これを、シリカ（10g）上において4
0％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーによって精製して、副題化合物を淡黄色油
状物として与えた。
NMR（CDCl3） 1.20−1.40（m,5H）,1.41−1.70（m,5
H）,2.37−2.51（m,4H）,3.34（t,2H）,9.75（s,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］241,C12H17NO3
＋NH4の計算値241 IR（ポリエチレン） 3460,3096,2949,2917,2862,1770.
5,1714,1694 （ｃ）３−（7,7−ジフルオロ−１−ヘプチル）−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（48ml）を、３−（７−
オキソヘプト−１−イル）−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン−2,4−ジオン（工程（ｂ）から,77mg）の
ジクロロメタン（10ml）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気
下において室温で５分間にわたって滴加し、そして得ら
れた混合物を室温で一晩中撹拌した。水（5ml）をその
反応混合物に対して加えた後、これをエーテル（２×20
ml）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、そして真空中で蒸発させた。その粗生成物
を、シリカ（5g）上において50％酢酸エチル／ヘキサン
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製
して標題化合物を与えた。
H）,2.37−2.51（m,4H）,3.34（t,2H）,9.75（s,2H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋NH4］241,C12H17NO3
＋NH4の計算値241 IR（ポリエチレン） 3460,3096,2949,2917,2862,1770.
5,1714,1694 （ｃ）３−（7,7−ジフルオロ−１−ヘプチル）−３−
アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−ジオン 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（48ml）を、３−（７−
オキソヘプト−１−イル）−３−アザビシクロ［3.1.
0］ヘキサン−2,4−ジオン（工程（ｂ）から,77mg）の
ジクロロメタン（10ml）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気
下において室温で５分間にわたって滴加し、そして得ら
れた混合物を室温で一晩中撹拌した。水（5ml）をその
反応混合物に対して加えた後、これをエーテル（２×20
ml）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ
（MgSO4）、そして真空中で蒸発させた。その粗生成物
を、シリカ（5g）上において50％酢酸エチル／ヘキサン
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製
して標題化合物を与えた。
NMR（CDCl3） 1.20−1.91（m,12H）,2.47（dd,2H）,3.
34（t,2H）,5.78（tt,1H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］294,C12H17F2NO2
＋Ｈの計算値294 IR（ポリエチレン） 3097,2918,2850,1772,1714 実施例Ｅ 生物学的試験結果 実施例A3（およびB1）の化合物を上の試験Ａで調べ
た。2.5μg/cm2の用量で、その化合物は49％忌避を示す
ことが判った。その化合物は、24時間でも33％忌避を示
した。
34（t,2H）,5.78（tt,1H） MS（サーモスプレイ） M/Z［Ｍ＋Ｈ］294,C12H17F2NO2
＋Ｈの計算値294 IR（ポリエチレン） 3097,2918,2850,1772,1714 実施例Ｅ 生物学的試験結果 実施例A3（およびB1）の化合物を上の試験Ａで調べ
た。2.5μg/cm2の用量で、その化合物は49％忌避を示す
ことが判った。その化合物は、24時間でも33％忌避を示
した。
実施例Ｆ 昆虫忌避クリーム剤 乳化用軟膏BF 300g ３−ｎ−オクチル−３−アザビシクロ［3.1.0］−ヘ
キサン−2,4−ジオン 200g フェノキシエタノール 10g 新たに沸騰・冷却された精製水 490g このクリーム剤は、フェノキシエタノールを穏やかな
加熱に助けられながら精製水中に溶解させることによっ
て製造できる。乳化用軟膏を溶融させた後、その軟膏が
まだ暖かい内に、フェノキシエタノール溶液を３−ｎ−
オクチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−
ジオンと一緒にそれ対して加える。その混合物を冷却す
るまで静かに撹拌する。
キサン−2,4−ジオン 200g フェノキシエタノール 10g 新たに沸騰・冷却された精製水 490g このクリーム剤は、フェノキシエタノールを穏やかな
加熱に助けられながら精製水中に溶解させることによっ
て製造できる。乳化用軟膏を溶融させた後、その軟膏が
まだ暖かい内に、フェノキシエタノール溶液を３−ｎ−
オクチル−３−アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン−2,4−
ジオンと一緒にそれ対して加える。その混合物を冷却す
るまで静かに撹拌する。
ヒトに対する使用の場合、このクリーム剤は、慣用的
な方法で露出した皮膚に対して塗布されて、薄い被膜を
与える。
な方法で露出した皮膚に対して塗布されて、薄い被膜を
与える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−72504（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，（1987），28（３），ｐ．267− 70 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/52 A01N 43/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルキル、
直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルケニルまたは直鎖若し
くは分岐状鎖C2-10アルキニルであり、これら基は、場
合により、ハロゲン、C4-8シクロアルキルおよびC4-8シ
クロアルケニルより選択される１個またはそれ以上の基
で置換されている） を有する化合物および適当なアジュバント、希釈剤また
は担体を含む昆虫またはコナダニ忌避製剤。 - 【請求項２】Ｒが直鎖C2-10アルケニルである請求項１
に記載の製剤。 - 【請求項３】Ｒが６−ヘプテン−１−イルである請求項
２に記載の製剤。 - 【請求項４】Ｒが、場合により塩素で置換された直鎖C
2-10アルキルである請求項１に記載の製剤。 - 【請求項５】ＲがC4-6シクロアルキル基を含む請求項１
に記載の製剤。 - 【請求項６】クリーム剤またはローション剤である請求
項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項７】式Ｉ （式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルキル、
直鎖若しくは分岐状鎖C2-10アルケニルまたは直鎖若し
くは分岐状鎖C2-10アルキニルであり、これら基は、場
合により、ハロゲン、C4-8シクロアルキルおよびC4-8シ
クロアルケニルより選択される１個またはそれ以上の基
で置換されているが、但し、Ｒはｎ−ブチルまたはｎ−
オクチルであることはない） を有する化合物。 - 【請求項８】昆虫またはコナダニを忌避する方法であっ
て、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物をヒトを除く
哺乳動物の外部に与えることを含む上記方法。 - 【請求項９】哺乳動物が、愛玩動物または家畜動物であ
る請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】昆虫が、蚊、ブヨまたはユスリカである
請求項８または請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】コナダニ（acarids）がマダニ（ticks）
である請求項８または請求項９に記載の方法。 - 【請求項１２】請求項７に記載の式Ｉを有する化合物の
製造方法であって、式II を有する化合物と、式RX（式中、Ｒは請求項７で定義の
通りであり、そしてＸはハロゲンである）を有する化合
物とを塩基の存在下で反応させることからなる上記方
法。 - 【請求項１３】請求項７に記載の式Ｉを有する化合物の
製造方法であって、式III を有する化合物と、式RNH2（式中、Ｒは請求項７で定義
の通りである）を有する化合物とを反応させることから
なる上記方法。 - 【請求項１４】請求項７に記載の式Ｉを有する化合物の
製造方法であって、式IIを有する化合物と、アゾジカル
ボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび式ROH
（式中、Ｒは請求項７で定義の通りである）を有する化
合物とをミツノブ反応で反応させることからなる上記方
法。 - 【請求項１５】請求項７に記載の式Ｉを有する化合物の
製造方法であって、式IV （式中、Rdは、それがOHまたはオキソで置換されている
ことを除いて請求項７のＲと同じ定義を有する） を有する化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄とを反応
させて、それぞれのOH基またはオキソ基が１個または２
個のフッ素原子でそれぞれ置換されている式Ｉを有する
対応する化合物を与えることからなる上記方法。 - 【請求項１６】式IV （式中、Rdは、それがOHまたはオキソで置換されている
ことを除いて請求項７のＲと同じ定義を有する） を有する化合物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP51520798A Expired - Fee Related JP3162408B2 (ja) | 1996-09-26 | 1997-09-09 | 昆虫忌避製剤 |
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