CN1228768A - 驱虫制剂 - Google Patents

驱虫制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1228768A
CN1228768A CN97197620A CN97197620A CN1228768A CN 1228768 A CN1228768 A CN 1228768A CN 97197620 A CN97197620 A CN 97197620A CN 97197620 A CN97197620 A CN 97197620A CN 1228768 A CN1228768 A CN 1228768A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound shown
compound
hexane
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97197620A
Other languages
English (en)
Inventor
D·J·舒尔茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Pfizer Ltd
Pfizer Inc
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1228768A publication Critical patent/CN1228768A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/10—Insect repellent

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

本发明提供了一种包括式(Ⅰ)所示化合物的驱虫剂或驱螨剂制剂,化合物中R表示直链或支链的C2－10烷基、直链或支链的C2－10链烯基或者直链或支链的C2－10链炔基,这些基团可任选地被一种或多种选自卤素、C4－8环烷基和C4－8环烯基的取代基取代;以及合适的辅助剂、稀释剂或载体。

Description

驱虫制剂
本发明涉及驱虫和驱螨制剂。用于这些制剂的新化合物及驱除昆虫和螨虫的方法。
国际专利申请WO87/04594公开了适合用作昆虫驱避剂的一组1-取代氮杂环烷烃。(见第51和52页)。
日本专利申请59031702、58120878、58072504和58072503要求保护作为昆虫驱避剂使用的一组1-取代氮杂环烯烃。
日本专利申请7118112、7046955、6263605、4225902和4036205，及欧洲专利申请EP525893公开了作为昆虫驱避剂使用的三环氮杂环烷烃。
Tufariello等公开了3-正丁基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮化学中间体，参见四面体通讯(Tetrahedron Letters)，第28卷，N03，第267-270页，1987。已经可以使用非保密的方法制备3-正辛基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。
在本发明中提供了一种包括式Ⅰ所示化合物的驱虫剂或驱螨剂制剂，
Figure A9719762000041
其中R表示直链或支链的C2-10烷基、直链或支链的C2-10链烯基或者直链或支链的C2-10链炔基，这些基团可任选地被一个或多个选自卤素、C4-8环烷基和C4-8环烯基的取代基取代；以及合适的辅助剂、稀释剂或载体。
本发明的制剂具有下列优势，即它与现有技术的那些制剂相比效能更强或作用更持久。式Ⅰ所示化合物的特性还会使制剂产生让人感觉舒服的气味。
优选的制剂包含其中R为下列基团的化合物：
(a)R表示直链C2-10链烯基(例如6-庚烯-1-基)；
(b)R表示可被氯取代的直链C2-10烷基(例如C8H17)；和
(c)R包含C4-6环烷基(例如R表示2-环己基乙基)。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。尤其感兴趣的是氟和氯。
在本发明中还提供了如上定义的式Ⅰ所示化合物，前提是R不表示正丁基或正辛基。
本发明还提供了驱除昆虫或螨虫的方法，它包括在哺乳动物体外施用如上定义的式Ⅰ所示化合物。哺乳动物可以是人、宠物(companionanimal)(如狗或猫)或家畜。昆虫尤其是蚊子、蚋和蠓。螨尤其是壁虱。优选以制剂的形式使用如上定义的式Ⅰ所示化合物。
此外，本发明提供了生产如上定义的式Ⅰ所示化合物的方法，前提条件是R不表示正丁基或正辛基，其中包括：
(a)在碱存在下，将式Ⅱ所示化合物
Figure A9719762000051
与式RX的化合物反应，其中R定义同上，X是卤素；
(b)将式Ⅲ所示化合物
Figure A9719762000052
与式RNH2的化合物反应，其中R的定义同上；
(c)在Mitsunobu反应中，将式Ⅱ所示化合物与偶氮二羧酸二乙酯、三苯基膦和式ROH的化合物反应，其中R的定义同上；或
(d)式Ⅳ所示化合物，
Figure A9719762000061
其中Rd除了被OH取代或氧代之外，与上文R的定义相同，与二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfurtrifluoride)反应，得到相应的式Ⅰ所示化合物，其中各OH或氧代基分别被一个或两个氟原子代替。
方法(a)中，反应优选在室温或低于室温下以及在不会对所述反应产生不利影响的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行。合适的碱包括氢化钠。
方法(b)中，反应可以用过量的胺作为溶剂，在高温下进行。
方法(c)中，首先在低于室温下，将偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦放在一起反应，然后加入式ROH的化合物，再加入式Ⅱ所示化合物。然后让反应混合物升至室温。反应优选在不会对反应起有害作用的溶剂(例如四氢呋喃)中进行。对Mitsunobu反应的更为详细的描述见美国化学会会志(J Am Chem Soc),94,679(1972)。
方法(d)中，反应优选在室温或室温附近及在不会对所述反应起有害作用的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
式Ⅱ、Ⅲ、RX、ROH和RNH2所示化合物是已知的或可以用已知的技术获得。例如，式Ⅱ所示化合物的合成可以从合成通讯(Synthetic Communications)1981,11(6)，第447-54页中了解到。式Ⅲ所示化合物的合成可以从合成(Synthesis),1983,(6)，第469-70页中了解到。
式Ⅳ所示化合物可以通过上述用于制备式Ⅰ所示化合物的方法制备。式Ⅳ所示化合物还构成了本发明的一个方面。
对于本领域的熟练技术人员来说，在式Ⅰ所示化合物的合成过程中很明显要对敏感的官能团进行保护和去保护。通过常规方法就可以达到这个目的，例如参见TW Greene和P G M Wuts所著的‘有机合成中的保护基团’(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wileyand Sons出版公司，1991年。
式Ⅰ所示化合物的效率可以通过下述试验测试。试验A-体外驱避壁虱
将试验化合物溶于合适的溶剂中，并施用到试管的底部。然后在32℃条件下用1-24小时干燥除去溶剂。把壁虱幼虫放入试管口，然后用棉绒堵住。将试管放在合适的光源下，记录壁虱沿着试管移动的距离。活性通过按(A-B)/A×100％计算的‘驱避性百分比’表示，这里A是试管的长度，B是壁虱沿试管壁移动的距离。试验B-体外驱避蚊
将试验化合物溶于合适的溶剂中，并施用到一块外科用脱脂纱布上。然后在32℃用1-24小时干燥除去溶剂。把纱布绷在装有蚊子的塑料管的管口。驱避性是这样测量的：即通过从管口吹入二氧化碳从而提供‘寻找宿主的刺激’(host seeking stimulus)，记数落在被处理的纱布上的蚊子数量。活性通过以(C-D)/C×100％计算的‘驱避性百分比’表示，这里C是试管中蚊子的数量，D是用二氧化碳刺激后落在纱布上的蚊子数量。
本发明的制剂可以采用已知技术用已知的辅助剂、稀释剂或载体制备。例如，当吸收制剂的哺乳动物是除人以外的动物时，制剂形式可以是浇泼(pour-on)剂、点喷洒(spot-on)制剂、喷雾剂、洗发剂、粉剂(dusting powder)、浸渍条(impregnated strip)、肥皂、耳标或尾标(earor tail tag)或者凝胶。当吸收制剂的哺乳动物是人时，制剂可以是粉剂、软膏剂、涂剂(lotion)、擦洗剂(wipe)、霜剂(cream)、肥皂、可侵蚀的棒(stick)或裹伤布(Clothes patch)。制剂中可以含有抗氧化剂和紫外吸收剂。尤其感兴趣的是洗剂和霜剂(Cream)，它们适合于皮肤的施用。
下面的实施例是对本发明的说明，其中熔点是使用未经校正的Gallenkamp熔点仪测定。核磁共振数据是使用Bruker AC300或AM300得到的。质谱数据是通过Finnigan Mat.TSQ7000或Fisonsinstruments Trio1000得到。所给出的计算和观察到的离子是指最小质量的同位素组成。红外光谱是通过Perkin Elmer Paragon1000 FT-IR光谱仪得到的。实施例A13-正癸基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
室温搅拌下，将1-碘癸烷(1.21g)加入到3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.5g)、碳酸钾(0.62g)和溴化四丁基铵(1.45g)于二氯甲烷(50ml)中的混合物中，并把所得混合物搅拌24小时。过滤混合物，然后用水(2×100ml)洗涤滤液，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到棕色的油。以己烷为淋洗剂通过柱色谱在硅胶(100g)上提纯该油。合并并蒸发合适的洗脱级分，得到无色油状的标题化合物。NMR(CDCl3)0.8(t,3H),1.0-1.6(m,18H),2.46(dd,
      2H),3.34(t,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+NH4]269,C15H25NO2+NH4与269相符IR(聚乙烯)2940,2856,1775,1710,1440,1395实施例A23-(4-氯丁-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
在室温氮气保护下，将氢化钠(0.11g,60％油分散液)加入搅拌的3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.5g)和1-氯-4-碘辛烷(0.98g)在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。所得的混合物搅拌48小时，然后滴加水(50ml)。用二氯甲烷(2×200ml)萃取含水混合物，合并有机萃取液，然后用水(2×400ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到一种油。以1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在二氧化硅(80g)上提纯该油，得到无色油状的标题化合物。NMR(CDCl3)1.35(m,1H),1.54(m,1H),1.6-1.8(m,
      4H),2.44(dd,2H),3.39(t,2H)3.53
      (t,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+NH4]219,C9H12ClNO2+NH4与219相符IR(聚乙烯)2952,2872,1770,1714,1445,1397.5实施例A33-正辛基-3-氮杂二环[3.1,0]己烷-2,4-二酮在0℃氮气保护下，将氢化钠(1.48g,60％的油分散液)加入搅拌的3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4.0g)和1-碘辛烷(8.88g)于无水二甲基甲酰胺(70ml)中的溶液中。反应混合物在0℃继续搅拌30分钟，然后再室温搅拌16小时。用水(100ml)稀释混合物，然后用醚(150ml)萃取。用水(2×70ml)洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到棕色的油。减压蒸馏提纯该油(沸点146-147℃@0.1mmHg)，得到浅黄色油状标题化合物。NMR(CDCl3)0.83(t,3H),1.15-1.30(m,10H),1.30-1.40
      (m,2H),1.40-1.56(m,4H),2.44(dd,
      2H),3.31(t,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+NH4]241,C13H21NO2+NH4与241相符IR(聚乙烯)2955,2916,2848,1771,1715,1445,1395实施例A43-正庚基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
在室温氮气保护下，将氢化钠(0.11g)加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.3g)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液。搅拌悬浮液5分钟，然后把1-碘庚烷(0.61g)一次加入反应混合物。在室温搅拌2小时后，加入二甲基甲酰胺(5ml)并继续室温搅拌反应混合物16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用水(20ml)分液。用二氯甲烷(20ml)萃取水相并用水(2×20ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发。以25-30％乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在硅胶(50g)上提纯残余物，得到无色油状标题化合物。NMR(CDCl3)0.88(t,3H),1.12-1.37(m,9H),1.37-1.55
      (m,3H),2.45(dd,2H),3.34(t,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+NH4]227,C12H19NO2+NH4与227相符IR(聚乙烯)2956,2917,2848,1771,1715实施例A53-[2-(环己基)乙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
将氢化钠(0.11g)加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.3g)和1-溴-2-环己基乙烷(0.52g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并在氮气保护下室温搅拌所得的混合物16小时。用水(15ml)稀释混合物，然后用甲苯(20ml)萃取。用水(15ml)洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发。通过克氏(Kugelrohr)蒸馏提纯所得残余物(沸点130-140℃@0.1mmHg)，得到无色油状标题化合物。NMR(CDCl3)0.78-1.78(m,15H),2.43(dd,2H),3.34
      (t,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+NH4]239,C13H19NO2+NH4与239相符IR(聚乙烯)2915,2848,1771,1714实施例A63-(2-乙基已-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
将氢化钠(0.11g)加入3-氮杂二环[3.1.0]已烷-2,4-二酮(0.3g)和1-溴-2-乙基己烷(0.52g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并在氮气保护下室温搅拌所得的混合物16小时。用水(15ml)稀释混合物，然后用甲苯(20ml)萃取。用水(15ml)洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发。通过克氏(Kugelrohr)蒸馏提纯所得残余物(沸点140-160℃@0.1mmHg)，得到无色油状标题化合物。NMR(CDCl3)0.80-0.95(m,6H),1.05-1.40(m,9H),1.51
      (m,1H),1.56-1.70(m,1H),2.45(dd,
      2H),3.25(d,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+H]224,C13H21NO2+H与224相符IR(聚乙烯)2915,2848,1777,1715实施例A73-(7-辛烯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
将氢化钠(0.11g)加入3-氮杂二环[3.1.0]已烷-2,4-二酮(0.3g)和7-辛烯基溴(0.52g)于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，并在氮气保护下室温搅拌所得的混合物16小时。用水(15ml)稀释所得混合物，然后用甲苯(20ml)萃取。用水(15ml)洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发。通过克氏(Kugelrohr)蒸馏提纯所得残余物(沸点130-140℃@0.1mmHg)，得到无色油状标题化合物。NMR(CDCl3)1.11-1.58(m,10H),2.00(dt,2H),2.43
      (dd,2H),3.32(t,2H),4.90(dd,
      1H),4.95(dd,1H),5.75(m,1H)IR(聚乙烯)3078,2916,2848,1772,1714,1641实施例A83-(3-甲基丁-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
在室温氮气保护下，将氢化钠(0.11g)加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.3g)于无水四氢呋喃(10ml)的溶液中。所得悬浮液搅拌5分钟，然后将1-碘-3-甲基丁烷(0.53g)一次加入反应混合物中。在室温搅拌2小时后，加入二甲基甲酰胺(5ml)并继续室温搅拌反应混合物16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用水(20ml)分液。用二氯甲烷(20ml)萃取水相，并用水(2×20ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发。以25％乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在硅胶(50g)上提纯所得残余物，得到无色油状标题化合物。NMR(CDCl3)0.89(d,6H),1.29-1.39(m,3H),1.42-1.56
      (m,2H),2.45(dd,2H),3.36(d,2H)IR(聚乙烯)2958,2873,1772,1715实施例A93-(2-辛基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
将氢化钠(0.11g)加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.3g)和2-溴辛烷(0.52g)于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，并在氮气保护下室温搅拌所得的混合物48小时。用水(15ml)稀释混合物，然后用甲苯(20ml)萃取。用水(15ml)洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发。通过克氏(Kugelrohr)蒸馏提纯所得残余物(沸点130-140℃@0.1mmHg)，得到无色油状标题化合物。NMR(CDCl3)0.87(t,3H),1.03-1.40(m,8H),1.30(d,
      3H),1.42-1.66(m,3H),1.79-1.95(m,
      1H),2.42(dd,2H),3.96(tq,1H)MS(热喷雾)M/Z[M+H]224,C13H21NO2+H与224相符IR(聚乙烯)2956,2916,2848,1771,1715实施例B13-正辛基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(替代路线)
将正辛胺(24.2g)和3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(20.0g)的混合物在180℃加热2.5小时，然后冷却至室温。减压蒸馏所得混合物(沸点140-142℃@0.1mmHg)，得到无色油状标题化合物。NMR(CDCl3)0.83(t,3H),1.15-1.30(m,10H),1.30-1.40
      (m,2H),1.40-1.56(m,4H),2.44(dd,
      2H),3.31(t,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+NH4]241,C13H21NO2+NH4与241相符IR(聚乙烯)2955,2916,2848,1771,1715,1445,1395实施例B23-[2-(环己烯-1-基)乙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
将2-(环己烯-1-基)乙胺(0.59g)和3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.5g)的混合物在180℃加热3小时。把所得的混合物冷却至室温，得到黄色固体的标题化合物，熔点60-61℃。NMR(CDCl3)1.33(dt,1H),1.41-1.65(m,5H),1.87-2.00
      (m,4H),2.13(t,2H),2.41(dd,2H),
      3.44(t,2H),5.30-5.37(m,1H)MS(热喷雾)M/Z[M+H]220,C13H17NO2+H与220相符IR(聚乙烯)3100,2915,2848,1761,1714实施例C13-(6-庚烯-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
在-78℃氮气保护下，用大约1分钟的时间向搅拌的三苯基膦(0.75g)于四氢呋喃(20ml)的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.5g)。搅拌反应混合物5分钟，然后用大约1分钟的时间滴加6-庚烯-1-醇(0.36g)，随后在-78℃继续搅拌5分钟。依次把新戊醇(0.12g)、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.32g)加入反应混合物中，继续在-78℃搅拌5分钟。反应混合物升至室温并搅拌过夜。真空蒸发除去挥发组分，用己烷/二氯甲烷研磨残余物，然后过滤。真空蒸发滤液，然后以20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在硅胶上提纯。得到无色油状标题化合物(沸点150-160℃@1mmHg)。NMR(CDCl3)1.17-1.59(m,8H),1.96-2.08(m,2H),2.45
      (dd,2H),3.33(t,2H),4.93(dd,
      1H),4.98(dd,1H),5.78(m,1H)MS(热喷雾)M/Z[M+NH4]225,C12H17NO2+NH4与225相符IR(聚乙烯)3463,3078,2937,2916,2861,1771,1715实施例D13-(6-氟己-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(a)3-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)己-1-基]-3-氮杂二环[3.1.0]
己烷-2.4-二酮
在0℃氮气保护下，将氢化钠(0.55g,60％的油分散液)加入到搅拌的3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(1.5g)和1-氯-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)己烷(3.46g)于无水二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中。在最初的起泡结束后，反应混合物升至室温并在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入水(20ml)，并用醚(3×20ml)萃取含水的混合物，然后用水(2×40ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸发。通过克氏(Kugelrohr)蒸馏提纯所得残余物，得到无色油状副标题化合物。NMR(CDCl3)0.05(s,6H),0.88(s,9H),1.18-1.39(m，
      5H),1.40-1.58(m,5H),2.45(dd,2H),
      3.34(t,2H),3.57(t,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+H]326,C17H31NO3Si+H与326相符IR(聚乙烯)3094,2951,2915,2862,1776,1714(b)3-(6-羟基己-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
将3-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)己-1-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(从步骤(a)中得到，2.2g)溶于2∶1的乙酸/水(15ml)中并室温搅拌7天。用碳酸氢钠水溶液使反应混合物呈碱性，然后用醚(3×50ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的醚萃取液，真空蒸发，得到黄色的油。真空蒸馏该油，然后以70％乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在二氧化硅上提纯，得到无色油状副标题化合物。NMR(CDCl3)1.19-1.43(m,5H),1.44-1.61(m,6H),2.45
      (dd,2H),3.34(t,2H),3.62(dt,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+H]212,C11H17NO3+H与212相符IR(聚乙烯)3457,3096,2947,2867,1770,1704,1694(c)3-(6-氟己-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
在室温氮气保护下，将二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfurtrifluoride)(76mg)滴加到搅拌的3-(6-羟基己-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(从步骤(b)中得到，100mg)于二氯甲烷(2.0ml)的溶液中。反应混合物室温搅拌过夜，然后加入水(3ml)。用醚(2×10ml)萃取反应混合物，干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并真空蒸发。以40％乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在二氧化硅(5g)上提纯所得残余物，得到浅黄色油状标题化合物。NMR(CDCl3)1.19-1.75(m,10H),2.44(dd,2H),3.34
      (t,2H),4.39(dt,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+H]214,C11H16FNO2+H与214相符IR(聚乙烯)3462.5,3096,2945,2856,1771,1705实施例D23-(7,7-二氟庚-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(a)3-(7-羟基庚-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
在氮气保护下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.94g)加入到3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.5g)、1,7-庚二醇(2.46g)、三苯基膦(1.42g)和4埃分子筛(Sieves)(1.5g)于无水四氢呋喃(10ml)的混合物中。室温搅拌反应混合物2天，然后过滤。用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤固体并真空蒸发合并的滤液。以60-70％乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在二氧化硅上提纯所得残余物，然后进行克氏(kugelrohr)蒸馏(沸点200-220℃@1mmHg)，得到粘稠的油状副标题化合物。NMR(CDCl3)1.18-1.65(m,13H),2.45(dd,2H),3.33
      (t,2H),3.63(t,2H)MS(热喷雾)M/Z[M+H]226,C12H19NO3+H与226相符IR(聚乙烯)3391,2916,2848,1770,1714.5,1695(b)3-(7-氧代庚-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
在-60℃氮气保护下，用大约5分钟的时间将二甲亚砜(0.28ml)于二氯甲烷(2ml)中的溶液滴加到搅拌的草酰氯(0.16g)于二氯甲烷(8ml)的溶液中。在-60℃搅拌所得的混合物15分钟，然后用大约5分钟的时间滴加3-(7-羟基庚-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(从步骤(a)中得到，0.37g)。继续在-60℃搅拌15分钟，然后加入三乙胺(1.15ml)，并在-60℃继续搅拌5分钟后，反应混合物升至室温。在大约60分钟后，向反应混合物中加入水(10ml)，继续搅拌10分钟。分离有机相，用二氯甲烷(20ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并真空蒸发得到黄色的油，以40％乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在二氧化硅(10g)上提纯所得的黄色油，得到浅黄色油状副标题化合物。NMR(CDCl3)1.20-1.40(m,5H),1.41-1.70(m,5H),
      2.37-2.51(m,4H),3.34(t,2H),9.75(s,
      1H)MS(热喷雾)M/Z[M+NH4]241,C12H17NO3+NH4与241相符IR(聚乙烯)3460,3096,2949,2917,2862,1770.5,1714,1694(c)3-(7,7-二氟-1-庚基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮
在室温氮气保护下，用大约5分钟的时间将二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfurtrifluoride)(48ml)滴加到搅拌的3-(7-氧代庚-1-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(从步骤(b)中得到，77mg)于二氯甲烷(10ml)的溶液中，并在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。将水(5ml)加入反应混合物中，然后用醚(2×20ml)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并真空蒸发。以50％乙酸乙酯/己烷为洗脱液通过色谱法在二氧化硅(5g)上提纯所得粗产品，得到标题化合物。NMR(CDCl3)1.20-1.91(m,12H),2.47(dd,2H),3.34
      (t,2H),5.78(tt,1H)MS(热喷雾)M/Z[M+H]294,C12H17F2NO2+H与294相符IR(聚乙烯)3097,2918,2850,1772,1714实施例E生物试验结果
在上面试验A中测试了实施例A3(和B1)的化合物。2.5μg/cm2的剂量时，发现该化合物表现出49％的驱避性(repellence)。在24小时后该化合物仍表现出33％的驱避性。实施例F昆虫驱避性霜剂乳化油膏BP                                 300g3-正辛基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮    200g苯氧基乙醇                                  10g新蒸馏并冷却的纯化水                       490g
可以借助于微热使苯氧基乙醇溶于纯化水中来制备霜剂。融熔乳化油膏，然后趁油膏还是热的时候，将苯氧基乙醇溶液和3-正辛基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮一起加入到其中。温和搅拌混合物直至冷却。
在人使用时，通常的方式是将霜剂涂敷在裸露的皮肤上，形成一层薄的覆盖层。

Claims (13)

1．一种驱虫或驱螨制剂，它包括式Ⅰ所示化合物，
其中R表示直链或支链的C2-10烷基、直链或支链的C2-10链烯基，或直链或支链的C2-10链炔基，这些基团可任选地被一个或多个选自卤素、C4-8环烷基和C4-8环烯基的取代基取代；以及合适的辅助剂、稀释剂或载体。
2．根据权利要求1的制剂，其中R表示直链C2-10链烯基。
3．根据权利要求2的制剂，其中R表示6-庚烯-1-基。
4．根据权利要求1的制剂，其中R表示直链C2-10烷基，该烷基可被氯取代。
5．根据权利要求1的制剂，其中R包含C4-6环烷基。
6．根据上述权利要求任一项中所述的制剂，它是霜剂或洗剂。
7．如权利要求1所定义的式Ⅰ所示化合物，前提是其中R不表示正丁基或正辛基。
8．驱除昆虫或螨虫的方法，它包括将如权利要求1所定义的式Ⅰ所示化合物施用在哺乳动物的外表。
9．根据权利要求8的方法，其中所述的哺乳动物是人、宠物或家畜。
10．根据权利要求8或9的方法，其中所述的昆虫是蚊子、蚋或蠓。
11．根据权利要求8或9的方法，其中所述的螨虫是壁虱。
12．如权利要求7所定义的式Ⅰ所示化合物的生产方法，它包括：
(a)在碱的存在下，将式Ⅱ所示化合物
Figure A9719762000031
与式RX的化合物反应，其中R如权利要求1中所定义，X是卤素；(b)将式Ⅲ所示化合物
Figure A9719762000032
与式RNH2的化合物反应，其中R如权利要求1中所定义；(c)通过Mitsunobu反应，将式Ⅱ所示化合物与偶氮二羧酸二乙酯、三苯基膦及式ROH的化合物反应，其中R如上定义；或(d)式Ⅳ所示化合物，其中Rd除了被OH取代或氧代外，与权利要求1中R的定义相同，与二乙氨基三氟化硫反应，得到相应的式Ⅰ所示化合物，其中各个OH或氧代基分别被一个或两个氟原子代替。
13．如权利要求12中所定义的式Ⅳ所示化合物。
CN97197620A 1996-09-26 1997-09-09 驱虫制剂 Pending CN1228768A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9620049.8A GB9620049D0 (en) 1996-09-26 1996-09-26 Repellent formulations
GB9620049.8 1996-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1228768A true CN1228768A (zh) 1999-09-15

Family

ID=10800504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97197620A Pending CN1228768A (zh) 1996-09-26 1997-09-09 驱虫制剂

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6130241A (zh)
EP (1) EP0929522B1 (zh)
JP (1) JP3162408B2 (zh)
KR (1) KR100324454B1 (zh)
CN (1) CN1228768A (zh)
AP (1) AP1014A (zh)
AR (1) AR009812A1 (zh)
AT (1) ATE229939T1 (zh)
AU (1) AU716292B2 (zh)
BG (1) BG103088A (zh)
BR (1) BR9712127A (zh)
CA (1) CA2266627A1 (zh)
CO (1) CO5070676A1 (zh)
CZ (1) CZ291905B6 (zh)
DE (1) DE69718024D1 (zh)
DK (1) DK0929522T3 (zh)
DZ (1) DZ2315A1 (zh)
EA (1) EA001880B1 (zh)
ES (1) ES2188980T3 (zh)
GB (1) GB9620049D0 (zh)
HN (1) HN1997000119A (zh)
HR (1) HRP970527B1 (zh)
HU (1) HUP9903910A3 (zh)
ID (1) ID21339A (zh)
IL (1) IL127753A0 (zh)
IS (1) IS4984A (zh)
MA (1) MA24327A1 (zh)
MY (1) MY131533A (zh)
NO (1) NO991430D0 (zh)
NZ (1) NZ333623A (zh)
OA (1) OA10984A (zh)
PA (1) PA8438001A1 (zh)
PE (1) PE102298A1 (zh)
PL (1) PL332574A1 (zh)
PT (1) PT929522E (zh)
SI (1) SI0929522T1 (zh)
SK (1) SK38699A3 (zh)
TN (1) TNSN97159A1 (zh)
TW (1) TW474787B (zh)
WO (1) WO1998013345A1 (zh)
YU (1) YU17399A (zh)
ZA (1) ZA978585B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002368152A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
KR100978848B1 (ko) * 2008-01-17 2010-08-31 정웅선 차량 통과 저지 바 구조체
US10370385B2 (en) 2014-07-10 2019-08-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Tricyclic mosquitocides and methods of making and using thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770674A1 (de) * 1968-06-21 1970-02-19 Schering Ag Pyrimidinbasen
US4183857A (en) * 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
SE7713314L (sv) * 1976-12-17 1978-06-18 Rohm & Haas Artropodrepellenter
ATE84667T1 (de) * 1986-01-31 1993-02-15 Whitby Research Inc Hautpenetration verbessernde zusammensetzungen.
JPH024702A (ja) * 1988-06-22 1990-01-09 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫忌避剤
IL102433A (en) * 1991-07-24 1996-08-04 Colgate Palmolive Co Liquid preparation for home cleaning with insect repellent

Also Published As

Publication number Publication date
EP0929522B1 (en) 2002-12-18
AP1014A (en) 2001-09-28
NO991430L (no) 1999-03-24
JP3162408B2 (ja) 2001-04-25
CO5070676A1 (es) 2001-08-28
ATE229939T1 (de) 2003-01-15
DE69718024D1 (de) 2003-01-30
HUP9903910A3 (en) 2001-02-28
YU17399A (sh) 2002-11-15
PA8438001A1 (es) 2000-05-24
ID21339A (id) 1999-05-27
KR100324454B1 (ko) 2002-02-27
EA199900230A1 (ru) 1999-10-28
GB9620049D0 (en) 1996-11-13
SI0929522T1 (en) 2003-04-30
AU4384497A (en) 1998-04-17
PL332574A1 (en) 1999-09-27
KR20000048640A (ko) 2000-07-25
BR9712127A (pt) 1999-08-31
HRP970527A2 (en) 1998-08-31
HRP970527B1 (en) 2002-06-30
CZ98599A3 (cs) 2000-02-16
IL127753A0 (en) 1999-10-28
TNSN97159A1 (fr) 2005-03-15
JP2000502362A (ja) 2000-02-29
BG103088A (bg) 1999-11-30
EA001880B1 (ru) 2001-10-22
ZA978585B (en) 1999-03-25
WO1998013345A1 (en) 1998-04-02
HN1997000119A (es) 1997-12-26
NO991430D0 (no) 1999-03-24
DK0929522T3 (da) 2003-04-14
MY131533A (en) 2007-08-30
AU716292B2 (en) 2000-02-24
IS4984A (is) 1999-02-26
AR009812A1 (es) 2000-05-03
PT929522E (pt) 2003-03-31
HUP9903910A2 (hu) 2000-03-28
US6130241A (en) 2000-10-10
ES2188980T3 (es) 2003-07-01
NZ333623A (en) 2000-04-28
PE102298A1 (es) 1999-01-08
CZ291905B6 (cs) 2003-06-18
OA10984A (en) 2001-11-05
DZ2315A1 (fr) 2002-12-28
AP9701108A0 (en) 1997-10-31
EP0929522A1 (en) 1999-07-21
SK38699A3 (en) 2000-05-16
MA24327A1 (fr) 1998-04-01
TW474787B (en) 2002-02-01
CA2266627A1 (en) 1998-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1855530B1 (en) Compositions having sustained-release insect repellency
US7067678B2 (en) Derivatives of dihydronepetalactone and method for preparation
JP2012509351A (ja) 有機化合物のフッ素化
US20060228387A1 (en) Dihydronepetalactams and N-substituted derivatives thereof
JP2012036224A (ja) アゼチジノンの合成のためのプロセス
US7435851B2 (en) Puleganic amides
CN1228768A (zh) 驱虫制剂
US20050137252A1 (en) Production of dihydronepetalactone
US5892133A (en) Repellent agent against harmful insects and perfume composition containing the same
US4837349A (en) Tertiary-butyldimethylsilyl carbamate derivative and process for producing the same
DE69830850T2 (de) Aminderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0223397B1 (en) Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
JPS5824558A (ja) ピロリジン誘導体
CN1203586A (zh) 手性3－羟基－2－吡咯烷酮衍生物的制备
EP0791598A2 (de) Alkylalkoxysilyl-1,3-oxazoline, ein Verfahren zur Herstellung und Verwendung
JPH01226855A (ja) 光学活性（ｒ）４‐ヒドロキシ‐５‐テトラデシン酸メチルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication